MODY: Diabetes del adulto de inicio juvenil

A pesar de la amplia disponibilidad de las pruebas genticas moleculares, la identificacin de los pacientes con MODY sigue siendo un desafo para los mdicos.

Dres. Gaya Thanabalasingham, Katharine R Owen BMJ 2011;343:d6044

La diabetes del adulto de inicio juvenil (MODY) comprende un grupo heterogneo de enfermedades monognicas que se caracterizan por la disfuncin de las clulas . Se estima que MODY es la causa del 1-2% de la diabetes en los pacientes con dicho diagnstico, pero la estimacin de la prevalencia no ser precisa hasta que se hayan hecho estudios de deteccin en la poblacin general. Es importante distinguir MODY tipo 1 de la diabetes tipo 2 porque el tratamiento ptimo es diferente. Por otra parte, los familiares de primer grado de estos pacientes tienen el 50% de probabilidad de heredar la misma mutacin, que de hecho confiere un riesgo de desarrollar diabetes.2 superior al 95%. El diagnstico diferencial de las formas raras de la diabetes, como MODY, y distinguirla de la diabetes tipo 1 o tipo 2 es un reto diagnstico ya que sus caractersticas clnicas son similares. En esta revisin de analizan las caractersticas de MODY y cmo identificar a los pacientes a quienes deben hacerse anlisis genticos. Los autores se centraron en el reconocimiento de las formas comunes de MODY en las personas de 10-45 aos con diagnstico de diabetes, sobre la base de datos que proceden principalmente de ensayos pequeos y estudios de observacin y transversal. Otras causas de diabetes monognica, como la diabetes neonatal, estn ms all del alcance de esta revisin. Qu es MODY y quin la desarrolla? Los casos reportados en la dcada de 1970 permitieron describir una forma familiar de diabetes no insulinodependiente que se presenta antes de los 25 aos de edad. La base gentica molecular de MODY fue reconocida en la dcada de 1990, a partir de lo cual rpidamente se desarrollaron pruebas de diagnstico gentico para los subtipos ms comunes. Las causas ms comunes de MODY son las mutaciones en los genes que codifican la enzima glucocinasa (GCK) y los factores de transcripcin nuclear factor nuclear del hepatocitos 1 (HNF1A) y factor nuclear del hepatocito 4 (HNF4A). En el Reino Unido representan el 32%, 52% y 10% de los casos de MODY, respectivamente. La prevalencia de los subtipos de MODY difiere entre los pases: las mutaciones de la GCK se diagnostican ms en los pases donde se usa la glucemia como prueba de rutina para las personas asintomticas es (como Francia, Espaa e Italia) mientras que en los pases en desarrollo, donde rara vez se hacen glucemias al azar, la ms comnmente diagnosticada es la HNF1A-MODY. Hasta la fecha, al fenotipo MODY responde a 10 mutaciones genticas diferentes

Caractersticas clnicas asociadas a mutaciones en los genes que causan la diabetes madurez inicio de la de los jvenes (MODY) Prevalencia Gen Otras manifetaciones clnicas relativa 5-10% de Bajo umbral renal para la glucosuria, marcada HNF1A HNF4Asensibilidad a las sulfonilureas

MODY Umbral renal normal, marcada sensibilidad a las sulfonilureas, la hipoglucemia neonatal y la Comn hiperinsulinemia asociado con macrosoma, bajas HNF4A (30-70% de concentraciones de lipoprotenas de MODY) altadensidad/alta concentracin de lipoproteinas de baja densidad Hiperglucemia leve en ayunas toda la vida; a Comn menudo detectada durante el cribado; pequeo GCK (30-70% de aumento del aumento de la glucosa despus de la MODY) carga de hidratos de carbono Malformaciones genitourinarias (quistes renales y 5-10 % de otras anomalas renales, especialmente en el HNF1B MODY desarrollo); atrofia pancretica, insuficiencia exocrina Agenesia de pncreas en IPF1 Muy raro homocigotos/heterocigotos compuestos Raro: <1% de Ms usualmente asociado a la diabetes MODY INS MODY neonatal Muy raro: <5 CEL familias Disfuncin pancretica endocrina reportadas Muy raro: <5 NEURO1 familias reportadas Raro: <1% de Ms usualmente asociado con diabetes MODY KCNJ11 MODY neonatal, responde a las sulfonilureas Raro: <1% de Ms usualmente asociado con diabetes MODY ABCC8 MODY neonatal, responde a las sulfonilureas
Utilizando la base de datos de los centros de diagnstico especializados del Reino Unido, se estima que la prevalencia mnima de subtipos de MODY en ese pas es de 68-108 casos/milln de personas. Esto es comparable con las cifras que surgen de en estudios de poblacin de corte transversal realizados en Oxfordshire, Reino Unido, y Trndelag Norte, Noruega, donde se estima que en la prctica hay una prevalencia mnima de HNF1A-MODY 63 y 84 casos/milln, respectivamente. Aunque los casos de MODY se han descrito en la mayora de los grupos tnicos, solo el 0,5% de las personas derivadas para pruebas de MODY en el Reino Unido eran originarias de Asia. Esta baja tasa de derivacin puede reflejar la poca utilizacin de las pruebas genticas para los pacientes de Asia, o que se asume ms rpidamente que los pacientes asiticos, incluso con caractersticas clnicas que indican MODY, tienen diabetes tipo 2. Cules son las caractersticas clnicas de MODY?

Los pacientes con MODY por lo general muestran una o ms de las siguientes caractersticas: fuerte antecedente familiar de diabetes (de cualquier tipo), aparicin de diabetes en la segunda a quinta dcada de la vida, independencia de insulina (aunque la insulina sea necesaria para un control ptimo), ausencia de caractersticas de resistencia a la insulina y, ausencia de autoinmunidad de las clulas . Los subtipos genticos especficos de MODY determinan la presentacin clnica, el pronstico y la respuesta al tratamiento. El reconocimiento de MODY es difcil debido a su prevalencia relativamente baja y a la superposicin en la presentacin y el cuadro clnico de MODY y otros subtipos de diabetes

Manifestaciones clnicas y bioqumicas de la diabetes 1 y 2 y subtipos comunes de MODY Diabetes MODY- MODY/HDF1ACuadro Diabetes tipo 2 tipo 1 GCK HDF4A Presente desde el Edad tpico nacimiento, 10-30 15-45 al diagnstico >25 presente (aos) desde cualquier edad Cetoacidosis diabtica Insulinodependiente Comn SI Raro No Raro Raro No

No Si se estudia un familiar suele tener >50% diabetes Historia familiar intolerancia a <15% 2 de comienzo de diabetes la glucosa juvenil (puede ser previamente desconocida) Obesidad Infrecuente Infrecuente Comn Infrecuente Resistencia a la Infrecuente Comn Infrecuente insulina infrecuente ResisAnticuerpos de >90% Negativo Raro clulas No Concentraciones de Normal/elevado detectable/ Normal pptido C baja Tratamiento optimo Insulina Metformina Ninguno

60-90%

Infrecuente Infrecuente Raro Normal Sulfonilurea

de primera lnea
La historia familiar suele ser parte del criterio para las pruebas. Mutaciones en el gen GCK Los pacientes con GCK-MODY tienen un umbral elevado para la Iniciacin de la secrecin de insulina estimulada por la glucosa, lo que provoca hiperglucemia leve y estable durante toda la vida, con glucemias en ayunas de 99 a 144 mg /dL. Un gran estudio de observacin mostr que los pacientes con GCK- MODY tienen hiperglucemia despus de la prueba de tolerancia a la glucosa, y su hemoglobina glicosilada (HbA1c) est habitualmente por debajo del 8%. Normalmente, los pacientes se son asintomticos y la hiperglucemia es descubierta en forma accidental, por ejemplo, durante los estudios de rutina del embarazo. De este modo, la GCKMODY se puede diagnosticar a cualquier edad. La evidencia de los estudios de observacin (incluyendo un estudio de 95 personas con GCK-MODY que fueron expuestos a una hiperglucemia promedio durante 50 aos) sugiere que estos pacientes no desarrollan complicaciones micro vasculares relacionadas con la diabetes. No hay grandes estudios a largo plazo que evalen los resultados macro vasculares, pero parece que los pacientes que tienen mutaciones GCK tienen un perfil de riesgo cardiovascular normal. Mutaciones de los genes HNF1A y HNF4A Los pacientes con MODY-HNF1A-y MODY-HNF4A son tpicamente normoglucmicos en la infancia, pero tienen un defecto progresivo de la secrecin de insulina, y en general, la diabetes es diagnosticada en la segundo a quinta dcadas de la vida. Por lo general, los requisitos teraputicos aumentan a lo largo de la vida, y son vulnerables a las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes. El control estricto de la glucemia y el manejo de otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares son aspectos esenciales del cuidado de estos pacientes. Cmo se diagnostica la enfermedad? Las pruebas de diagnsticas genticas de MODY por secuenciacin directa de los genes estn ampliamente disponibles. La tcnica de secuenciacin utilizada en los centros de diagnstico del Reino Unido tienen ms del 99% de sensibilidad para detectar una base gentica heterocigota. Las pruebas deben realizarse despus del consentimiento informado, con las implicancias de un resultado positivo o negativo. Ambos resultados se discuten con el paciente. Las pruebas genticas de diagnstico y prediccin de MODY fueron bien aceptadas por la mayora de los adultos, pero menos satisfactorias para los adolescentes, a pesar del consejo previo. Ms que hacerlo ellos mismos, los mdicos generales pueden preferir derivar a los pacientes con diabetes a los equipos locales de gentica clnica o diabetlogos para que se discutan las pruebas genticas a realizar. En general, antes de hacer la prueba gentica, se recomienda el asesoramiento gentico predictivo (cuando la persona no tiene diabetes), especialmente para los nios. Se deben ofrecer las pruebas genticas de diagnstico a los familiares diabticos de los pacientes con MODY.

Caractersticas a considerar al evaluar las causas de la diabetes de los jvenes Historia Duracin y severidad de los sntomas Antecedentes de obesidad, hipertensin o dislipidemia (indica sndrome metablico) Antecedentes de enfermedad pancretica Antecedentes familiares de diabetes, destacando la edad del diagnstico y el tratamiento de los familiares Antecedentes familiares o personales de aparicin temprana de sordera (asociados con diabetes mitocondrial) y, enfermedad renal qustica (asociada a mutaciones de HNF1B ) Antecedentes personales o familiares de diabetes neonatal o Hipoglucemia neonatal Caractersticas clnicas Signos de resistencia a la insulina como la acantosis nigricans, (lipodistrofia), obesidad central, dislipidemia Signos que sugieran otros trastornos endocrinos (por ej.,enfermedad de Cushing o acromegalia) Investigaciones Medicin de anticuerpos contra las clulas (anticuerpos contra la descarboxilasa del cido glutmico y las clulas de los islotes) Medicin (seriada) del pptido-C en pacientes que reciben insulina Biomarcadores para tipos especficos del MODY, tales como la elevada sensibilidad de la protena C reactiva (actualmente usada para la investigacin pero que puede pasar a ser de uso clnico Pruebas genticas
Por qu suele retrasarse el diagnstico? Actualmente, las pruebas de MODY son en gran parte circunstanciales. En el Reino Unido, el centro de pruebas de diagnstico tiene un retraso medio de 13 aos desde el diagnstico de diabetes hasta establecer un diagnstico gentico definitivo en los pacientes con MODY, e inform una variacin considerable en las tasas de referencia para pruebas de MODY en todo el

Reino Unido. Tambin se calcula que ms del 80% de los casos de MODY en ese pas estn errneamente diagnosticados como diabetes tipo 1 o tipo 2. Las explicaciones para esta variacin incluyen las restricciones financieras sobre las pruebas genticas y las diferencias en la experiencia clnica local en MODY. El conocimiento y la experiencia de la diabetes tipo MODY es limitada fuera de los centros especializados y por lo tanto el diagnstico de MODY es raramente considerado en la mayora de los pacientes con diabetes que son atendidos en atencin primaria. Se puede mejorar el diagnstico de MODY? Las pruebas genticas son demasiado caras para ser usadas en forma indiscriminada en todos los pacientes con diabetes. En 2008, las mejores guas prcticas fueron dictadas a partir del diagnstico de las mutaciones de los genes GCK, HNF1A, HNF4A. Estas pruebas genticas son recomendadas para las personas que cumplen con criterios clnicos especficos: presentacin de la diabetes antes de los 25 aos de edad, fuerte historial familiar de diabetes y evidencia de insulina independencia. El alcance de la falta de diagnstico descrita antes indica que las pruebas genticas no se recomiendan sistemticamente a los pacientes que renen esos criterios. Por otra parte, ms de la mitad de los pacientes con mutaciones confirmadas que se han identificado en los pases europeos no cumplen con los criterios clnicos para la derivacin, de manera que an la adherencia a las guas actuales har que se siga perdiendo una gran proporcin de pacientes con MODY.

Algoritmo para el diagnstico de MODY en pacientes con diabetes del adulto de comienzo juvenil Cules pacientes diagnosticados con diabetes tipo 1 deben ser referidos para las pruebas genticas? Los pacientes con MODY que se presentan a una edad ms joven pueden ser catalogados como diabticos tipo 1 y ser tratados en forma inapropiada con insulina. En la diabetes tipo 1, la destruccin autoinmune de las clulas provoca una deficiencia total de insulina en el plazo de 3 a 5 aos despus del diagnstico ("perodo de luna de miel") mientras que en MODY algunas clulas mantienen su funcin. Se aconseja considerar la posibilidad de MODY en los pacientes

con evidencia de secrecin continua de insulina endgena (por ejemplo, persistencia de la produccin del pptido C, el uso de dosis bajas de insulina (<0,5 unidades/kg/da), y sin tendencia a la cetoacidosis cuando se omite la insulina) a los 3 a 5 aos del diagnstico de diabetes tipo 1 manifiesta. El pptido C es co-secretado con la insulina por las clulas y puede medirse en la sangre o la orina. La relacin pptido C/creatinina puede medirse en la orina con el conservante cido brico que ha sido enviado por correo. Un estudio de casos y controles comprob que esta prueba de discriminacin fue excelente entre 97 pacientes con MODY y 69 pacientes con diabetes tipo 1 de larga data. Sin embargo, la evaluacin del pptido C es menos til para distinguir la MODY de la diabetes tipo 1 en una etapa cercana al diagnstico, cuando la produccin endgena de insulina todava est presente. Al momento del diagnstico de diabetes tipo 1, la mayora de los pacientes tiene autoanticuerpos pancreticos, incluyendo los anticuerpos contra la descarboxilasa del cido glutmico y las clulas de los islotes. Se cree que los pacientes con MODY no tienen autoanticuerpos pancreticos, y a menudo, su ausencia es parte de la estrategia de seleccin para las pruebas genticas. En un estudio reciente de casos y controles se report que menos del 1% de los 508 pacientes con diagnstico gentico confirmado de MODY tenan anticuerpos contra las clulas . Una encuesta peditrica, sin embargo, hall que el 17% de los pacientes con mutaciones MODY tenan anticuerpos positivos. La diferencia entre los estudios probablemente est relacionada con las diferencias entre los laboratorios y los mtodos utilizados para la bsqueda de anticuerpos, pero los resultados sugieren que la presencia de anticuerpos pancreticos no debe excluir las pruebas genticas en los casos con un grado elevado de sospecha clnica. El antecedente familiar de diabetes es ms comn en MODY que en la diabetes tipo 1aunque la historia familiar, por s sola, no alcanza para distinguir ambos tipos de diabetes. Cules son los pacientes con diagnstico de diabetes tipo 2 que deben ser estudiados genticamente? En contraste con la diabetes tipo 2, los pacientes con MODY tienen disfuncin de las clulas , la cual se produce normalmente en ausencia de resistencia a la insulina. Por lo tanto, los pacientes con diabetes tipo 2 manifiesta de inicio juvenil (<45 aos) que no tienen resistencia a la insulina, pueden tener MODY. Las caractersticas clnicas, tales como la acantosis nigricans, la obesidad central, hipertensin y la dislipidemia se pueden utilizar como marcadores de resistencia a la insulina en la prctica clnica diaria. En un estudio de seccin transversal de pacientes con diagnstico clnico de diabetes tipo 2, 2 de 15 pacientes sin resistencia a la insulina tenan mutaciones HNF1A. En un segundo estudio de corte transversal, 12 de 291 pacientes (4%) con MODY tipo 2 se comprob una mutacin de los genes HNF1A o HNF4A. En este caso, como estrategia para determinar la indicacin de pruebas genticas se utilizaron la edad del diagnstico de la diabetes a los 30 aos o menos o, la ausencia del sndrome metablico. La diabetes tipo 2 en adolescentes est casi siempre asociada con obesidad y resistencia a la insulina, por lo que el contraste clnico con MODY es ms claro que en los adultos con diabetes tipo 2. Una historia familiar de diabetes es comn en las personas jvenes con MODY. El antecedente familiar de diabetes no permite distinguir bien a los pacientes con diabetes tipo 2 de los

pacientes con MODY; un estudio de casos y controles con 44 pacientes con MODY- HNF1A y 44 pacientes comparables por edad con diabetes tipo 2 no hall diferencias en la diabetes informada por los padres. Otro indicio clnico es la marcada sensibilidad a la sulfonilurea; los pacientes que tienen hipoglucemia con dosis bajas o normales de sulfonilureas pueden tener una mutacin HNF1A o HNF4A. Cul es el tratamiento de los pacientes con MODY? MODY- GCK No hay grandes estudios publicados, pero en un estudio de observacin pequeo de 20 sujetos que haban sido tratados con insulina o hipoglucemiantes orales no se observ ningn cambio en la HbA1c al suspender el tratamiento despus del diagnstico de MODY- GCK. Esto, sumado al leve aumento de la HbA1c que en general se ve en MODY- GCK indica que los medicamentos no mejoran el control glucmico en MODY- GCK. Por lo tanto, el consenso es que, en la mayora de los pacientes, al hacer el diagnstico se pueden suspender los antidiabticos. MODY- HNF1A y MODY- HNF4A Los informes ocasionales de que los pacientes con MODY- HNF1A son sensibles a las sulfonilureas fueron confirmados en un estudio aleatorizado controlado de seccin cruzada en el que se comprob un descenso 5 veces mayor en la glucemia en ayunas en los pacientes con MODY- HNF1A tratados con dosis bajas de gliclazida en comparacin con los tratados con metformina. En un estudio de observacin posterior, los pacientes con MODY- HNF4A mostraron una sensibilidad similar a las sulfonilureas. Sobre la base de estos resultados, el tratamiento de primera lnea recomendado para los pacientes con MODY- HNF1A/HNF4A es el de sulfonilureas en dosis bajas; la evidencia surgida de estudios de observacin indica que los pacientes pueden pasar de manera segura del tratamiento con insulina al de sulfonilurea. Un estudio de casos de 43 pacientes inform que 34 de ellos cambiaron de insulina a una sulfonilurea despus del diagnstico de MODY- HNF1A y 24 se mantuvieron sin insulinoterapia durante 39 meses, sin deterioro del control glucmico. El buen control se puede mantener durante muchos aos, aunque con el tiempo, la mayora de los pacientes requiere insulina. La nateglinida redujo los ascensos agudos de la glucemia postprandial en 15 pacientes con MODY-HNF1A, lo que sugiere que los secretagogos prandiales sirven como teraputica alternativa til. Caso especial 1: nios con hiperglucemia Como ya se mencion, la diabetes tipo 1 se puede distinguir de MODY mediante el examen de varios marcadores de la enfermedad. El tratamiento inicial depender de la gravedad de la hiperglucemia en la presentacin. En los nios, MODY es ms comn que la diabetes tipo 1, y se caracteriza por tener hiperglucemia asintomtica. En el 11-43% de los nios que presentan hiperglucemia incidental se hallaron mutaciones de la GCK. En los nios con pocos o ningn sntoma, los autores recomiendan las pruebas genticas (primera secuencia de GCK) junto con

el control seriado de la glucemia. En los nios con hiperglucemia ms severa, es ms seguro iniciar el tratamiento con insulina y volver a evaluar las causas ms tarde. Este enfoque sera para evitar que la mayora de los nios con mutaciones GCK reciban el tratamiento con insulina de manera innecesaria. La mayora de los nios con hiperglucemia sintomtica tienen diabetes tipo 1. Sin embargo, los nios que presentan diabetes antes de los 6 meses es probable que tengan una predisposicin gentica y no una base autoinmune de su diabetes, por lo que est justificada la investigacin especializada. Caso especial 2: el embarazo hiperglucemia en ayunas fuera del embarazo, hiperglucemia leve durante una sobrecarga oral de glucosa para la prueba de tolerancia, diabetes controlada con dieta fuera del embarazo y, antecedentes familiares de diabetes. Otros estudios sugieren que MODY- GCK y MODY- HNF1A explican el 2-5% y casi el 1% de la diabetes gestacional, respectivamente. La experiencia clnica del tratamiento de pacientes con MODY en el embarazo es limitada, por lo que los centros especializados no han llegado an a un consenso. Aunque muchos mdicos utilizan la insulina de manera rutinaria, algunos centros indican el tratamiento con insulina a las mujeres con MODY- GCK solo si el control fetal sugiere el desarrollo de macrosoma, y hacen tratamiento con glibenclamida a las pacientes con MODY- HNF1A/HNF4A si antes controlaban bien su glucemia con sulfonilureas.Las mujeres con hiperglucemia asintomtica secundaria a MODY- GCK pueden presentar diabetes gestacional, la cual se descubre en los estudios de rutina del embarazo. Un estudio de corte transversal identific MODY- GCK en 12 de 15 mujeres de raza blanca con diabetes gestacional que reunan 4 criterios Estrategias futuras para el diagnstico de MODY La disponibilidad de un biomarcador rentable que pueda identificar a los pacientes con MODY entre todos los pacientes con diabetes juvenil probablemente mejore las tasas de diagnstico. La mayora de los biomarcadores investigados hasta ahora han tenido suficiente sensibilidad y especificidad como y pueden ser tiles para los estudios de deteccin. Recientemente se ha informado que la elevada sensibilidad de la protena C reactiva, la cual est bajo el control de la transcripcin por parte de HNF1A, est significativamente disminuida en los pacientes con mutaciones HNF1A comparados con los pacientes con otros tipos de diabetes. Este hallazgo ha sido replicado en dos grandes estudios europeos de alrededor de 1.500 pacientes con MODY. Las bajas concentraciones de esta protena (<0.25-0.75 mg/L, dependiendo del ensayo utilizado) permitieron distinguir bien a los pacientes con MODY- HNF1A de aquellos con diabetes tipo 2 de comienzo juvenil, segn la curva de caractersticas operador receptor. Dada su amplia disponibilidad y costos moderados, esta prueba puede ser fcilmente incorporada a las pruebas diagnsticas, para facilitar la identificacin de los pacientes con MODY- HNF1A. Conclusin A pesar de la amplia disponibilidad de las pruebas genticas moleculares, la identificacin de los pacientes con MODY sigue siendo un desafo para los mdicos. Un diagnstico gentico preciso de MODY tiene importantes implicancias clnicas para los pacientes y sus familiares. Por lo

tanto, los mdicos deben tener presentes las causas ms raras de la diabetes, en particular MODY, y no deben temer al desafo de modificar las etiquetas diagnsticas de los casos de diabetes. Los autores proponen incorporar a los programas de atencin de la diabetes, la evaluacin sistemtica de la causa subyacente de la enfermedad de todos los pacientes con diabetes diagnosticada entre los 10 y los 45 aos, mediante un sencillo algoritmo de diagnstico. De lo contrario, la mayora de los pacientes con MODY seguirn siendo mal diagnosticados sin tener la oportunidad de obtener una atencin individualizada de la causa gentica subyacente.

Preguntas para futuras investigaciones Qu efecto tendr la prueba gentica ms barata y ms rpido (a travs de tcnicas de secuenciacin de alto rendimiento) en las tasas de diagnstico de MODY? Qu nuevos biomarcadores pueden facilitar la distincin entre los subtipos de MODY y los tipos ms comunes de diabetes? Cul es la economa de la salud para establecer un diagnstico molecular exacto de MODY? Son eficaces los nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2, tales como los agonistas del pptido smil glucagn 1 en los pacientes con MODY?

Consejos para no especialistas - No tener miedo de desafiar la etiqueta diagnstica de la diabetes ya que los pacientes con diabetes se benefician de los resultados de las pruebas exhaustivas para conocer la causa de la enfermedad. - Es importante tomar una detallada historia familiar de diabetes, incluyendo la diabetes gestacional. - Considerar la revisin especializada de pacientes con caractersticas clnicas atpicas que tienen el diagnstico de diabetes. - La evidencia de que la secrecin de insulina endgena contina ms de unos pocos aos despus del diagnstico es rara en personas con diabetes tipo 1, siendo til la medicin del pptido-C en pacientes tratados con insulina. - La ausencia de marcadores clnicos de resistencia a la insulina (obesidad central, acantosis nigricans, hipertensin, dislipidemia) es inusual en los pacientes con diagnstico clnico de diabetes tipo 2.