ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

07) FRMACOS PARA TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS

Dislipidemia a alterao nos nveis plasmticos dos lipdeos, tais como o colesterol, triglicerdeos e fosfolipdeos. As lipoprotenas (que so complexos macromoleculares de lipdeos e protenas) transportam os lipdeos e o colesterol atravs da corrente sangunea. Esse tipo de sistema de transporte essencial vida, porm concentraes excessivas no plasma de uma importante classe de lipoprotenas, conhecida como lipoprotenas de baixa densidade LDL, aumenta o risco de cardiopatia isqumica e aterosclerose. As lipoprotenas se dividem segundo as suas dimenses e densidades em: lipoprotena de alta densidade (HDL); lipoprotena de baixa densidade (LDL); lipoprotena de densidade muito baixa (VLDL); e quilomicrons. As lipoprotenas de maior interesse so a LDL, que transporta o colesterol do fgado para os vasos sanguneos e para o tecido adiposo e muscular; e a HDL que responsvel pelo transporte de colesterol dos tecidos perifricos de volta ao fgado. As dislipidemias podem ser classificadas em primrias que so geneticamente determinadas; e secundrias que representam a conseqncia de outras condies, como o diabetes melito, alcoolismo, sndrome nefrtica, insuficincia renal crnica, hipotireoidismo, hepatopatia e administrao de drogas, como por exemplo antagonistas dos receptores betaadrenrgicos e diurticos tiazdicos. As dislipidemias primrias podem ser causadas por um aumento da produo da lipoprotena pelo fgado ou diminuio do catabolismo da VLDL, isto , reduo do processo de liplise da lipoprotena, catalisado pela lpase. Pode ainda ser causada pela diminuio da sntese da lpase ou diminuio da sua atividade. O acmulo de LDL no plasma resulta em hipercolesterolemia, devido a defeito no gene do receptor de LDL, diminuindo o catabolismo da lipoprotena pelo fgado. As dislipidemias so um fator de risco para a aterosclerose, que um processo dinmico, evolutivo, a partir de dano endotelial de origem multifatorial, com caractersticas de reparao tecidual. A doena aterosclertica a principal causa de morte no Brasil. Na aterosclerose, os fatores de risco so capazes de lesar o endotlio vascular, causando disfuno endotelial. A partir do dano vascular, ocorre a expresso de molculas de adeso que mediaro a entrada de moncitos em direo ao espao intimal, que por sua vez englobaro lipoprotenas modificadas, originando clulas espumosas. Diferentes mediadores inflamatrios so liberados no espao intimal, perpetuando e ampliando o processo, levando finalmente formao da placa aterosclertica. As placas podem ser estveis ou instveis. O LDL-C fator causal e independente de aterosclerose sobre o qual devemos agir para diminuir a morbidade e a mortalidade. Classificao laboratorial das dislipidemias: a) hipercolesterolemia isolada colesterol total (CT) maior que 240 mg/dL; e/ou LDL-C maior que 160 mg/dL; b) hipertriglicidemia isolada - triglicerdeo maior que 200 mg/dL; c) hiperlipidemia mista colesterol total e triglicerdeo maiores que 240 e 200 mg/dL respectivamente; d) diminuio do HDL-C para menos que 40 mg/dL. 1

Tratamento farmacolgico das dislipidemias 1) Inibidores da HMG-Coa redutase Estatinas (sinvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina): Esses frmacos inibem a enzima HMG-Coa redutase, enzima chave na sntese do colesterol, levando reduo na sntese do colesterol heptico e ao aumento da expresso dos receptores da LDL na superfcie do fgado. Consequentemente, haver menor sntese das VLDL e LDL pelo fgado, alm de aumentar a remoo dessas lipoprotenas. As vastatinas elevam tambm o HDL-C em 5 15% e reduzem os TG em 7 30%, podendo assim tambm ser utilizadas nas hipertrigliceridemias leves a moderadas. Podem ocorrer nveis elevados das enzimas hepticas em pacientes submetidos a terapia prolongada com lovastatina, sendo necessrio monitorizar os resultados das provas de funo heptica. Principais efeitos adversos das estatinas: cefalia, flatulncia, dispepsia, dores musculares, prurido, e hepatotoxicidade. Esto conhtra-indicadas aos pacientes portadores de doenas hepticas.

2) Resinas de ligao de cidos biliares (colestiramina e colestipol): a colestiramina e o colestipol so resinas de troca aninica, e so utilizadas para o tratamento da hipercolesterolemia. Quando administradas por via oral, seqestram cidos biliares do intestino e impedem sua absoro e recirculao enteroheptica. O resultado consiste em reduo da absoro do colesterol exgeno e no aumento

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ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA do metabolismo do colesterol endgeno em cidos biliares no fgado. Este processo resulta em maior expresso dos receptores de LDL nos hepatcitos e, portanto, em aumento na remoo das LDL do sangue e reduo das concentraes plasmticas de LDL-C. Essas drogas so utilizadas em associao com uma estatina. As resinas interferem na absoro das vitaminas lipossolveis (A, D e K) e de certas drogas, como clorotiazida, digoxina e varfarina que por conseguinte devem ser ingeridas pelo menos uma hora antes ou 4-6 horas depois da resina. As resinas no devem ser usadas quando j houver hipertrigliceridemia pois elas agravam essa situao. As resinas so as nicas drogas permitidas para crianas e adolescentes que apresentam hipercolesterolemia resistente s medidas de restrio alimentar. 3) Fibratos (clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, genfibrosila, etofibrato e ciprofibrato) so frmacos derivados do cido fbrico. No se conhece ainda seu mecanismo exato de ao. Eles estimulam a sntese de PPAR-alfa via ativao de um receptor nuclear de transcrio gnica (receptor PPAR peroxisome proliferator activated receptor), a atividade de betaoxidao de lpideos dos peroxisomas celulares. Estimulam a enzima lipase das lipoprotenas, destruindo os VLDL e libertando os lpidos para consumo nos msculos. Os derivados de cido fbrico produzem um risco aumentado de sangramento quando administrados com um anticoagulante oral. Principais efeitos adversos dos fibratos: efeitos gastrintestinais, diminuio da libido, fraqueza muscular, distrbios do sono, alterao nos nveis das enzimas hepticas e creatinina. 4) cido nicotnico - Niacina, acipimox Inibe a atividade das lipases hormnio-sensveis, diminuindo a liberao de cidos graxos livres para o fgado e a sntese de VLDL; estimula a sntese e secreo de HDL e de apo A1, o que contribui para o aumento dos valores de HDLcolesterol. A administrao VO e a eliminao urinria. A tolerncia baixa devido seus para-efeitos: rubor facial, prurido, arritmia atrial, dores abdominais, aumento das enzimas hepticas, da glicemia e da uricemia e raramente acantose nigricans. indicado na hipertrigliceridemia endgena, nas hiperlipidemias mistas e tambm na hipercolesterolemia isolada, como alternativa as vastatinas e fibratos.

5) Omega-3 Reduz a concentrao plasmtica de triglicerdeos, porm aumenta o colesterol, alm de aumentar o tempo de sangramento. 6) Orlistat O orlistat atua exclusivamente na luz intestinal ligando-se covalentemente aos stios catalticos das lpases gstrica e pancretica. Com a inibio da lpase, a liplise do triglecerdeo diettico substancialmente reduzida e, como conseqncia, cerca de 30% dos triglicerdeos ingeridos so excretados inalterados nas fezes. 7) inibidores da absoro de colesterol - Ezetimibe O ezetimibe diminui o tranmsporte de colesterol das micelas para os entercitos atravs da inibio seletiva da captao de colesterol por uma protena da borda em escova, denominada NPC1L1. Em concentraes teraputicas, o ezetimibe diminui em cerca de 50% a absoro intestinal de colesterol, sem reduzir a absoro de triglicerdios ou de vitaminas lipossolveis. O resultado final consiste na reduo das concentraes plasmticas de colesterol LDL. A reduo da absoro de colesterol diminui o contedo de colesterol dos quilomicrons e, portanto, reduz o moviemnto do colesterol do intestino para o fgado. No interior do fgado, o colesterol derivado dos remanescentes de quilomicrons contribui para o colesterol acondicionado nas partculas de VLDL. Por conseguinte, a inibio da absoro de colesterol diminui a sua incorporao em VLDL e tambm diminui as concentraes plasmticas de colesterol LDL. Alm disso, o contedo heptico diminudo de colesterol leva supra-regulao do receptor de LDL, que tambm contribui para o mecanismo de reduo das LDL por inibidores da absoro de colesterol. O ezetimibe, em dose diria nica, reduz as concetraes de colesterol LDL em cerca de 15 a 20%, alm de diminuir as concentraes de triglicerdios em cerca de 8% e eleva em pequeno grau (cerca de 3%) o colesterol HDL. A associao do ezetimibe com uma estatina aumenta em 15% a eficcia da teraputica farmacolgica, em relao administrao somente de estatinas.

Referncias Bibliogrficas 1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001; 2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006; 3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005; 4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009; 5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005. 7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 2

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8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004

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