Inflamaciones y Colestasia

En la prctica, el trmino hepatitis se utiliza para designar inflamaciones con compromiso difuso del hgado. No se suele emplear para las lesiones focales, ni para abscesos hepticos o inflamaciones purulentas que afectan principalmente componentes de los espacios porta.

Hepatitis aguda viral

Habitualmente por hepatitis aguda viral se entiende una hepatitis por virus hepatotrpicos (virus de la hepatitis ); sin embargo, existe un grupo de otros virus, que en el curso de infecciones sistmicas, tambin afectan al hgado. Por ejemplo, citomegalovirus, herpes viridae, mononucleosis infecciosa. La evolucin de los pacientes infectados por virus de la hepatitis puede asumir las siguientes formas: a) infeccin subclnica, sin manifestaciones de enfermedad; b) enfermedad clnica autolimitada, que a su vez puede presentarse de tres formas principales: ictericia clsica o hepatitis ictrica, hepatitis anictrica y hepatitis colestsica; en sta ltima predominan las manifestaciones clnicas y morfolgicas de colestasia (obstruccin del flujo biliar intraheptico); c) formas evolutivas especiales: hepatitis fulminante, paso a hepatitis crnica, paso al estado de portador asintomtico. Macroscopa: hgado tumefacto e hipermico. Caracteres histolgicos constantes (FIG. 4-18) 1) Lesiones alterativas predominantemente centrolobulillares: cuerpos acidfilos (necrosis celular aislada de coagulacin), balonizacin (degeneracin vesicular hidrpica), necrosis ltica (necrolisis precoz); la trama reticular del hgado est conservada. Los mecanismos por los que se produce la lesin de los hepatocitos no han sido aclarados: probablemente son de tipo inmunolgico. 2) Infiltrado inflamatorio: hay infiltracin linfo-histiocitaria en todos los espacios porta, e infiltracin en el lobulillo, que puede ser difusa o focal. 3) Signos regenerativos: mitosis, aumento del nmero de hepatocitos binucleados.

Figura 4.18 Hepatitis aguda. Necrosis (en negro), balonamiento de hepatocitos e infiltracin celular portal (segn Rubin & Farber 1994, modificado)

Caracteres histolgicos sugerentes de paso a formas evolutivas especiales 1) Necrosis masiva: cuando compromete ms del 85% la evolucin es la de una hepatititis fulminante, con grave insuficiencia heptica. El aspecto del hgado vara segn el tiempo que sobreviva el paciente: si son pocos das, el hgado est disminuido de tamao y consistencia, es friable; al corte domina una coloracin amarillenta anaranjada; el parnquima, turbio. Si son algunas pocas semanas, el hgado, empequeecido, es flcido; al corte domina un color rojizo en zonas esplenizadas : homogneas, brillantes, con prdida de la estructura lobulillar. Microscpicamente ellas corresponden a zonas de colapso de la trama fibrilar, con gran ingurgitacin sangunea de los sinusoides, entre los cuales se encuentran detritus celulares (Fig. 4-19). Si son algunos meses, el hgado, pequeo, muestra extensas cicatrices que alternan con ndulos regenerativos. Estos tres cuadros morfolgicos se denominan en la patologa clsica, atrofia amarilla aguda , atrofia roja subaguda e hiperplasia nodular mltiple (de Marchand ).

Figura 4.19 Necrosis masiva del hgado, con ingurgitacin sangnea de sinusoides y proliferacin de conductillos (atrofia roja subaguda)

2) Necrosis en puente: necrosis de hepatocitos en reas que unen espacios porta entre s (porto-portal) o espacios porta con venas centrolobulillares (porto-central). Generalmente se observa como rea de desaparicin de clulas hepticas, acompaada de colapso del retculo: no se aprecia la etapa de necrofanerosis. 3) Necrosis en sacabocado o necrosis erosiva: destruccin de hepatocitos aislados de la placa limitante periportal, con interrupcin de sta. En lugar de los hepatocitos hay infiltracin linfocitaria, que tiende a rodear hepatocitos, generalmente balonizados, en vas de desaparicin. No se aprecia la etapa de necrofanerosis. La presencia de necrosis en sacabocado puede significar el paso a la llamada hepatitis crnica activa .

Etiologa Los principales virus de la hepatitis son los siguientes: Virus hepatitis A. Es un virus cuyo material gentico es ARN, de 27 nm de dimetro. Produce la hepatitis llamada epidmica, por transmisin fecal-oral. Tiene un perodo de incubacin de unas 4 semanas. No se presenta en la forma fulminante; no pasa a la cronicidad ni al estado de portador.

Virus hepatitis B. Es un virus ADN. El virin completo (partcula DANE) est constituido por: a) una envoltura externa de lpidos, protena y carbohidratos como antgeno de superficie (HBsAg); b) una porcin central, que se expresa en parte como antgeno central (core ) HBcAg. La hepatitis por virus B se transmite por va parenteral: transfusin (representa el 10% de las hepatitis transmitidas por transfusin), por agujas de inyeccin y a travs de soluciones de continuidad en piel y mucosas por contacto sexual (homosexual o heterosexual). Tiene un perodo de incubacin de 2 3 meses. Causa una hepatitis aguda que dura semanas o meses. En alrededor del 25% de los casos puede presentarse como hepatitis fulminante. Puede evolucionar a la cronicidad o pasar al estado de portador. Los pacientes infectados con virus B tienen mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. Virus hepatitis C. Recientemente caracterizado, su material gentico es ARN. Las vas de transmisin son similares a las del virus B. Alrededor del 90% de las hepatitis posttransfusionales son por virus C. Produce una hepatitis aguda que puede presentar una evolucin fulminante. Puede evolucionar a hepatitis crnica o al estado de portador. La infeccin por virus c confiere mayor riesgo de carcinoma hepatocelular.

Hepatitis crnica
Se define la hepatitis crnica como la presencia de inflamacin en el hgado por ms de seis meses. Segn la etiologa y patogenia se reconocen los siguientes tipos principales de hepatitis crnica: por virus B, por virus C, autoinmune, por drogas e idioptica. En alrededor de la mitad de los casos de hepatitis crnica no hay antecedente de una fase aguda precursora. De los casos con hepatitis aguda B, un 5 a 10% evolucionan a la cronicidad; de los casos de hepatitis aguda C, un 30 a 40%. Se reconocen dos variedades importantes: Hepatitis crnica persistente Es una enfermedad autolimitada que no se asocia con dao heptico progresivo. A veces corresponde a la recuperacin retardada de un episodio agudo, pero puede demorar aos en curar. En ms de la mitad de los casos se encuentra antgeno de superficie de virus B en el suero. Histologa: hay infiltracin predominantemente linfocitaria limitada a los espacios porta. No se observan lesiones destructivas ni infiltrado inflamatorio lobulillar (Fig. 4-20).

Figura 4.20 Hepatitis crnica persistente. Infiltracin linfocitaria portal (segn Rubin & Farber 1994, modificado)

Hepatitis crnica activa (agresiva) Enfermedad progresiva, que sin tratamiento termina en cirrosis o insuficiencia heptica y muerte . Su historia natural tiene un curso aproximado de 10 a 20 aos. Aparte los tipos viral, autoinmune, por drogas e idioptico, puede ser secundaria a drogas, alcohol, enfermedad de Wilson o dficit de alfa-1-anti-tripsina (vese Manual de Patologa General). Histologa: se caracteriza por infiltracin linfocitaria o linfoplasmocitaria portal y periportal con necrosis en sacabocado , que puede avanzar a necrosis en puente, fibrosis periportal progresiva, fibrosis en puente porto-portal y porto-central y finalmente cirrosis (Fig. 4-21). Cuando la necrosis en puente se hace confluente, la enfermedad tiene una mortalidad de 50% a los 5 aos.

Figura 4.21 Hepatitis crnica activa. Infiltracin redondocelular, necrosis en sacabocado, balonamiento de hepatocitos (segn Rubin & Farber 1994, modificado)

Como puede verse, los trminos persistente y activa convencionalmente designan en este contexto, cuadros histopatolgicos diferentes, en propiedad son inadecuados puesto que toda inflamacin crnica tiene una actividad que persiste.

Dao heptico por etanol

En la enfermedad heptica alcohlica se reconocen tres entidades anatomopatolgicas: hgado graso alcohlico, hepatitis alcohlica y cirrosis. El tipo y grado de las lesiones estn relacionados con la cantidad y duracin del consumo exagerado de alcohol. En el hgado graso los lpidos derivan en primer lugar de la dieta y, en segundo lugar de los depsitos (vase hgado graso en Manual de Patologa General). El alcohol produce los siguientes efectos: estimula la lipolisis en los depsitos, aumenta la sntesis de cidos grasos en el hgado, disminuye la oxidacin mitocondrial de cidos grasos, aumenta la produccin de triglicridos e interfiere la liberacin de lipoprotenas. Histologa: la lesin empieza por esteatosis centrolobulillar que luego se hace panlobulillar. El microscopio electrnico demuestra mitocondrias gigantes y aumento del retculo endoplsmico liso. El hgado graso es reversible si se suspende la ingestin de alcohol.

Hepatitis alcohlica
Es un conjunto de lesiones inducidas por consumo exagerado de licor equivalente a 100 gramos diarios de alcohol puro durante 3 a 5 aos; sin embargo, se requiere una susceptibilidad del husped, cuyos factores no han sido aclarados. Histologa (FIG. 4-22) Se reconocen tres componentes principales: a) componente alterativo: representado por degeneracin hialina de Mallory, necrosis de hepatocitos y degeneracin vesicular hidrpica; b) componente exudativo: est dado por infiltracin multifocal intralobulillar de polinucleares; c) fibrosis: se produce alrededor de la vena centrolobulillar, con prolongaciones aracniformes hacia adentro del lobulillo; alrededor de los hepatocitos y en los sinusoides, forman una malla portal y periportal, quedan espacios porta de forma estrellada. Esta fibrosis luego tiende a la formacin de bandas fibrosas porto- centrolobulillares y portoportales.

Figura 4.22 Hepatitis alcohlica. Necrosis e infiltracin celular inflamatoria, M: degeneracin hialina de Mallory, G: infiltracin grasosa, F: fibrosis (segn Rubin & Farber 1994, modificado)

Evolucin Si las lesiones alterativas son extensas se puede producir insuficiencia heptica grave. Si no

son tan importantes y el individuo contina bebiendo, sigue la evolucin de la hepatitis alcohlica crnica con eventual progresin a la cirrosis. Si deja de beber, hay regeneracin adecuada en la cuarta parte de los casos, persistencia de las lesiones en la mitad, y progresin a la cirrosis en la otra cuarta parte.

Colestasia
Es la interrupcin del flujo biliar, que impide que la bilis formada en los hepatocitos se vierta al duodeno. Clnicamente se manifiesta principalmente por ictericia y retencin en la sangre de sustancias contenidas normalmente en la bilis, como bilirrubina, colesterol y cidos biliares. Las colestasias pueden producirse por: a) obstruccin de la va biliar extraheptica; b) obstruccin biliar intraheptica (por ejemplo: en la cirrosis biliar primaria); c) colestasia funcional, por alteracin en el transporte de la bilis a travs de la membrana canalicular de los hepatocitos (por ejemplo, en la hepatitis viral colestsica o en la colestasia del embarazo).

Histologa: la colestasia se caracteriza por la presencia de pigmento biliar en los canalculos biliares (trombos o cilindros biliares) y en el citoplasma de los hepatocitos, principalmente en la zona centrolobulillar. Obstruccin de la va biliar extraheptica La va biliar extraheptica puede obstruirse en cualquier segmento de los conductos biliares extrahepticos, desde la ampolla de Vater hasta el hilio heptico. Las causas ms frecuentes son: litiasis, carcinoma, estenosis por inflamacin o cicatriz postoperatoria. Histologa: aparte la acumulacin de pigmento biliar en canalculos y hepatocitos, el aumento de presin produce dilatacin de los conductos que unen el conductillo biliar portal con el canalculo (colangiolos); se dilatan a continuacin los conductillos, rodeados por polinucleares, que luego migran desde fuera de la membrana basal a travs del epitelio al lumen (colangitis aguda) La obstruccin extraheptica, particularmente la causada por clculos, puede favorecer una infeccin bacteriana ascendente, con exudado purulento (colangitis supurada), enfermedad grave que lleva a la formacin de microabscesos y abscesos hepticos (abscesos colangticos) Si persiste la obstruccin sin colangitis, hay una reaccin fibrosa en el espacio porta alrededor de los conductillos biliares, proliferacin de conductillos en los espacios porta y, con menor frecuencia, desarrollo de tabiques fibrosos entre espacios porta.

Abcesos hepticos
En el hgado pueden producirse abscesos por la llegada de bacterias pigenas por distintas vas; las principales son: 1) Va biliar (abscesos colangticos), secundarios a obstruccin de la va biliar (Fig. 4-23). 2) Va vena porta, a partir de una inflamacin intraabdominal, como la apendicitis aguda (abscesos pileflebticos). 3) Va arteria heptica, en el curso de una septico-piohemia. 4) Por contigidad (por ejemplo, desde un absceso subfrnico o una colecistitis aguda). 5) Va directa (trauma). 6) Infeccin de un quiste

Figura 4.23 Abseso colangtico (A)

Los abscesos hepticos pueden ser nicos o mltiples; miden desde milmetros a varios centmetros; pueden confluir formando grandes cavidades. Los abscesos pequeos pueden curar con cicatriz. Otros abscesos pueden fistulizarse a la cavidad peritoneal o a un rgano vecino previamente adherido al hgado, o a pleura y pulmn, a travs del diafragma.

Cirrosis Heptica
Cirrosis es una fibrosis heptica difusa, sistematizada, de carcter inflamatorio o desencadenada por necrosis de hepatocitos. La fibrosis delimita ndulos de parnquima remanente o con regeneracin atpica de manera similar, en forma de septos, en todos los sectores del rgano. El concepto de cirrosis es morfolgico, derivado de un hecho anatmico y no una entidad nosolgica; la cirrosis representa un estado terminal de diversas enfermedades hepticas.

Principales formas patogenticas

1. Alcohlica. 2. Poshepatitis. 3. Biliar secundaria (a obstruccin de la va biliar extraheptica). 4. Biliar primaria. 5. Hemocromatosis. 6. Enfermedad de Wilson. 7. Deficiencia de a-1-antitripsina (sobre estas tres ltimas formas vase Manual de Patologa General). No siempre se puede deducir la causa a partir de la morfologa de la cirrosis, debido a que una misma noxa puede producir tipos diferentes de cirrosis y causas diversas terminan en una misma alteracin morfolgica.

Formas anatmicas
Cirrosis micronodular Se denomina tambin portal , septal o monolobulillar . Macroscopa: hgado de tamao normal o pequeo, aumentado de consistencia. Se observa difusa y homogneamente micronodular (1 a 3 mm) con tabiques conjuntivos rosadoblanquecinos, deprimidos, firmes o elsticos, que rodean completamente los ndulos (Fig. 425 y 4-26). Histologa: en los tabiques fibrosos se observa infiltracin linfo-histiocitaria de grado variable. Los tabiques rodean o disecan los ndulos de hepatocitos; stos son de disposicin trabecular o desordenada con signos regenerativos. Rara vez pueden reconocerse venas centrolobulillares. En los tabiques suele encontrarse una proliferacin de conductillos biliares, y, especialmente en la periferia de los ndulos regenerativos, pseudoconductos constituidos por hepatocitos (Fig. 4-24).

La cirrosis micronodular es frecuente consecuencia del dao heptico por alcohol. Tambin puede ser consecutiva a una hepatitis crnica activa, dao de la va biliar, primario o secundario, o dficit de alfa-1-antitripsina.

Cirrosis macronodular Llamada tambin posnecrtica , multilobulillar o poscolapso . Macroscopa: el hgado se observa de tamao conservado , menos frecuentemente pequeo. Los ndulos miden de 3 mm a 3 cm de dimetro; entre ellos, bandas o tabiques fibrosos, grisblanquecinos o gris-rojizos.

Figura 4.24 Inflamacin periportal y necrosis de segmentos intercalares, B: proliferacin pseudoconductillar y fibrosis

Figura 4.25 Cirrosis heptica. Ndulo regenerativo, infiltracin celular inflamatoria, proliferacin conductillar

Figura 4.26 Cirrosis heptica. Aspecto microscpico con bajo aumento.

Histologa: los tabiques se forman por colapso del retculo de zonas necrticas (tabiques pasivos) a los que se agrega fibrosis activa. Se reconocen espacios portales y venas centrales. Algunas de estas ltimas estn comunicadas con espacios portales por tabiques o estn claramente incluidas en las cicatrices. La cirrosis macronodular se observa como secuela de hepatitis necrotizante viral, enfermedad de Wilson, hepatitis crnica activa con reagudizaciones, dficit de alfa-1- antitripsina y en las

fases tardas de dao por alcohol con cirrosis micronodular establecida.

Cirrosis biliar secundaria

Llamada tambin colangtica, es producida por una obstruccin de la va biliar extraheptica. La colangitis, que afecta a los conductos tambin en los espacios portales, daa progresivamente a los hepatocitos perilobulillares. La inflamacin portal lleva a una fibrosis perilobulillar, que tiende a disecar los lobulillos y a alterar la arquitectura heptica. Macroscopa: el hgado es micronodular, verde-negruzco, duro. La va biliar se observa dilatada y puede haber extensas cicatrices perihiliares. Es caracterstico el aspecto en guirnaldas del parnquima remanente.

Cirrosis biliar primaria

Enfermedad de causa desconocida, de patogenia autoinmunitaria, con anticuerpos antimitocondriales circulantes (ver patologa general: inmunopatologa). Afecta principalmente a mujeres de edad mediana. Histologa: la lesin comienza por degeneracin del epitelio de conductillos biliares, seguida de una reaccin inflamatoria crnica portal y periportal con necrosis en sacabocado , granulomas epiteloideos vecinos a los conductillos biliares, desaparicin de conductillos biliares y signos de colestasia. En una fase ulterior hay fibrosis portal con formacin de puentes y ulterior evolucin a cirrosis.

Principales efectos de la cirrosis

1. Hipertensin portal secundaria a: compresin de ramas de venas hepticas por los ndulos y aumento de la resistencia de la circulacin sinusoidal portal por fibrosis. Se manifiesta por esplenomegalia y desarrollo de circulacin colateral (ver patologa general: hiperemia pasiva). 2. Lesin hepatocelular secundaria a: dao por alcohol, mecanismo inmunolgico reactivo a la infeccin viral en la hepatitis B, isquemia por desvo de sangre, distorsin y fibrosis de sinusoides y regeneracin con formacin de trabculas hepatocelulares gruesas. Se puede manifestar por insuficiencia heptica e ictericia. 3. Ascitis secundaria a: hipertensin portal, menor presin onctica del plasma.

Tumores del Higado

CLASIFICACION DE LOS PRINCIPALES TUMORES HEPATICOS PRIMARIOS Benignos Adenoma Hemangioma Malignos Carcinoma hepatocelular Colangiocarcinoma Hepatoblastoma Angiosarcoma SECUNDARIOS Metstasis Infiltracin por contigidad (ej.: vescula bilar) El tumor ms frecuente del hgado es la metstasis, especialmente de carcinomas de origen gastrointestinal, mamario y pulmonar. En lo que sigue se tratarn los tumores primarios del hgado.

Adenoma
Muy infrecuente, se observa predominantemente en mujeres que consumen anovulatorios orales. Bien delimitado, de arquitectura trabecular, formado por clulas similares a los hepatocitos normales.

Carcinoma hepatocelular (hepatocarcinoma, hepatoma)

Su frecuencia vara en los diversos pases del mundo. Entre los factores relacionados con su etiologa y patogenia destaca la cirrosis: entre 50 y 75% de los carcinomas hepatocelulares se presentan en hgados cirrticos. La cirrosis por hepatitis B es el factor de mayor riesgo. Las personas con serologa positiva para antgeno de superficie B tienen un riesgo de carcinoma hepatocelular 230 veces mayor que las personas sin antgeno. La cirrosis alcohlica tiene un riesgo mucho menor que la poshepatitis B de desarrollar un carcinoma hepatocelular. Sin embargo, como en algunas regiones la cirrosis alcohlica es mucho ms prevalente que las post-hepatitis, la mayora de los carcinomas hepatocelulares en cirrosis se pueden originar en una de tipo alcohlico. Macroscopa Masas nodulares blandas, hemorrgicas, ocasionalmente verdosas (por bilis), localizadas ms frecuentemente en el lbulo derecho. Se distinguen cuatro formas macroscpicas: a) uninodular, b) multinodular, c) masiva (la masa tumoral ocupa la mayor parte de un lbulo) y d) difusa (muy numerosas masas y ndulos pequeos que se mimetizan con los ndulos de la

cirrosis). El tumor tiene marcada tendencia a la extensin intravascular: fecuentemente hay permeacin, acompaada de trombosis, de la vena porta o de las venas hepticas.

Microscopa Tumor epitelial slido, con clulas neoplsicas de disposicin trabecular. Tiene escaso estroma tumoral. Las clulas presentan abundante citoplasma eosinfilo y ncleo vesiculoso con uno o ms nuclolos prominentes, una pequea proporcin de los canalculos biliares delimitados por clulas neoplsicas muestran cilindros de pigmento biliar. Las clulas tumorales producen a-feto-protena, cuyo nivel srico se utiliza como elemento de ayuda diagnstica de este tumor.

Diseminacin El tumor se disemina por invasin local (muy frecuente la invasin y permeacin de ramas de la porta y de la heptica), metstasis a ganglios linfticos regionales, y metstasis hematgenas, ms frecuentes en: pulmn, hueso, corazn y glndula suprarrenal.

Pronstico Es muy desfavorable, con sobrevida de pocos meses. La radioterapia y la quimioterapia no son efectivas. La reseccin quirrgica del tumor y el transplante de hgado han dado resultado en algunos casos.

Colangiocarcinoma
Es menos frecuente que el carcinoma hepatocelular. Algunos se originan de conductos biliares pequeos y son macroscpicamente indistinguibles del hepatocarcinoma. Otros se originan cerca del hilio y se manifiestan por ictericia, prurito y baja de peso. Microscopa: est constituido por estructuras glanduliformes en un estroma colgeno denso (desmoplstico); habitualmente la arquitectura es tubular, pero puede ser papilar. Da frecuentemente metstasis intrahepticas y se disemina preferentemente por va linftica. La sobrevida es algo mayor que en el hepatocarcinoma, pero igualmente el pronstico es malo. Los pacientes con colitis ulcerativa idioptica tienen mayor riesgo de colangiocarcinoma que

el resto de la poblacin.

Hepatoblastoma
Se observa en nios. Representa el 5% de todos los tumores en la infancia. Ms frecuente en nios varones y durante los primeros dos aos de vida (65-70%) Sntoma de presentacin frecuente es la hepatomegalia. La ictericia es rara. Se observa alfa fetoprotena elevada en 90 a 95% de los casos. Macroscopa: tumor circunscrito, que vara de 5 a 25 cm de dimetro, necrticohemorrgico. Microscopa: constituido por clulas tumorales embrionarias de tipo epitelial, similares a los hepatocitos del embrin, a veces con un componente mesenquimtico prominente. La permeacin vascular linftica es frecuente y muy marcada, pero de valor pronstico no precisado. En cambio, el pronstico es muy desfavorable si se trata de un tumor anaplstico o embrionario, si los bordes quirrgicos tienen compromiso tumoral y si ya hay metstasis. Es un tumor rpidamente progresivo y puede llevar a la muerte por rotura heptica, insuficiencia heptica y metstasis. La sobrevida a 5 aos vara de 25 a 40%. Las metstasis ms frecuentes son: pulmn, ganglios linfticos regionales, diafragma, glndula suprarrenal y mdula sea. La reseccin quirrgica en fases precoces puede ser curativa.

Angiosarcoma
Es infrecuente; hay mayor riesgo ocupacional en plantas de cloruro de vinilo.