Arlindo Ugulino Netto BIOQUMICA II MEDICINA P2 2008.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUMICA

CONSIDERAES BIOQUMICAS SOBRE O ETANOL
(Prof. Maria Auxiliadora)

O etanol (CH
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CH
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OH), tambm chamado lcool etlico e, na linguagem popular,
simplesmente lcool, uma substncia obtida da fermentao de acares, encontrado em
bebidas como cerveja, vinho e aguardente, bem como na indstria de perfumaria.
O etanol o mais comum dos lcoois. Os lcoois so compostos que tm grupos
hidroxilo ligados a tomos de carbono sp3. Podem ser vistos como derivados orgnicos da
gua em que um dos hidrognios foi substitudo por um grupo orgnico.


ABSORO DO LCOOL
O etanol uma molcula pequena. Por isso, ela absorvida principalmente no intestino delgado, e em menores
quantidades no estmago (0 a 5%) e no clon. No existem enzimas digestivas para o etanol. Aps sua absoro, 80-
90% do etanol oxidado no fgado. O restante distribudo para os outros tecidos e, de 2 a 10% do etanol absorvido,
expelido pela respirao ou excretado na urina (da a eficcia do teste de bafmetro).
O alcool causa inmeras interferncias na fisiologia humana. Em dosagens moderadas, estimula a produo do
GABA, que um neurotransmissor de inibio, ou seja, depressor do SNC. Alm disso, ele provoca vaso dilatao
perifrica e vermelhido nas extremidades do corpo, provocando tambm perda de calor e hipoxia. Estimula tambm as
secrees salivares e gstricas, o que explica a relao do uso crnico do alcool e as gastrites.


METABOLISMO DO ETANOL
O metabolismo do etanol se d por duas vias: pelo sistema da alcool desidrogenase e pelo sistema microssomal
de oxidao do etanol. Em ambas as vias, o etanol transformado em acetaldeido.
Nessa primeira via, a oxidao do etanol ocorre nos hepatcitos onde h a enzima lcool desidrogenase
responsvel por essa etapa. A oxidao do etanol relativamente independente da concentrao sangunea e
constante com o tempo (cintica de ordem zero). Em um indivduo sadio, consumidor no habitual de lcool, a
velocidade de biotransformao oscila entre 60 a 150 mg/Kg/hora.
Praticamente todo o lcool que se biotransforma no organismo sofre um processo oxidativo que ocorre em duas
fases. A primeira fase, ainda no citoplasma, iniciada pela enzima lcool desidrogenase (ADH) que converte o etanol
acetaldedo. Em uma segunda fase, agora na mitocndria, a enzima aldedo desidrogenase (ALDH) converte o aldedo
em cido actico (acetato), que finalmente convertido em dixido de carbono e gua, liberando energia.


a) lcool desidrogenase (ADH)
Presentes no citosol.
No possui mecanismos de regulao.
Presente tambm na mucosa gstrica, apresentando uma atividade 60% menor nas mulheres do que nos
homens, fazendo com que mais etanol seja absorvido pelas mulheres.

b) Aldedo desidrogenase (ALDH)
Presente na mitocndria.
Sua deficincia considerada fator anti-alcoolismo alta incidncia em orientais, os quais representam
baixos ndices de consumo alcolico.
Tratamento para alcoolistas envolve a inibio da ALDH (Dissulfiram), gerando um efeito antabuse (ver
OBS
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), uma vez que o acetaldeido (substncia txica) gera tontura, nuseas e dores de cabea quando elevado.
Produz NADH (cadeia respiratria) e acetato (se converte em acetil CoA).

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OBS
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: O consumo exagerado de lcool causa coma alcolico. Em
grandes quantidades, o lcool mais facilmente absorvido do que outros
nutrientes celulares, diminuindo o rendimento energtico, principalmente
devido carncia de glicognio. Alm disso, devido ao metabolismo do
etanol, h uma grande produo de NADH. Com isso, o organismo lana
mo de gliconeognese em larga escala a partir do piruvato, que ser
convertido em lactato, nesse sentido, para que haja produo de NAD+
(NAD oxidado) devido alta demanda de NADH (NAD reduzido) do
metabolismo do etanol. O normal seria o contrrio: lactato em piruvato.
Caso o etilista no se alimente, ele pode entrar em quadros de
hipoglicemia severa devido a falta de glicognio e a pouca
gliconeognese, causando a perda da conscincia por carncia de
glicose (o tratamento do quadro a prpria aplicao endovenosa de
soro glicosado).
OBS: Grandes concentraes de lactato geram acidose lctica. Alm disso, devido pequena concentrao de NADH,
o oxaloacetato convertido em malato, deixando de ser gliconeognico.
OBS: O alcoolismo aumenta os nveis de cido rico no sangue, predispondo o desenvolvimento da artrite gotosa
(gota). Isso ocorre porque o lactato, quando elevado, compete com o cido rico para ser eliminado na urina, gerando
acmulo de cido rico no sangue.
OBS
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: O lcool eleva os nveis de triglicerdios no fgado, gerando quadros de esteatose heptica (fgado gorduroso).
Isso ocorre porque o excesso de acetato, formado na degradao do etanol, convertido em acetil CoA, que em parte
liberado para o sistema extra heptico e parte fica no fgado, formando gordura.
OBS
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: As mulheres so mais sensveis aos efeitos do alcool do que os homens. Isso devido ao contedo de gua
corporal da mulher ser menor em relao ao dos homens, fazendo com que o etanol percorra o sangue mais
concentrado. O fato do crebro ser um rgo altamente irrigado, facilita a rapidez dos efeitos do alcool. Alm desse fator,
o funcionamento da enzima alcool desidrogenase na mucosa gastrica nas mulheres menor, fazendo com mais etanol
alcance sangue do que o acetaldedo.
OBS
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: O alcool tem um efeito energtico devido a uma certa produo de NADH em seu metabolismo, que entra na
cadeia respiratria para produo de ATP. Isso um dos fatores que fazem com que os alcolatras passem longos
perdos sem se alimentar, gerando quadros de hipoglicemia severa.
OBS
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: O Dissulfiram uma opo farmacolgica no tratamento de etilistas (alcoolistas). O etanol (lcool), sofre uma
biotransformao, atravs da enzima lcool desidrogenase, tornando-se acetaldedo, este por sua vez atravs de outra
enzima, a aldedo desidrogenase, modifica-se em gs carbnico e gua. A droga age inibindo, a enzima aldedo
desidrogenase. Desta forma ocorre um acmulo de acetaldedo, sendo este muito txico para o organismo. Seus efeitos,
so extrema vasodilatao e consequente queda de presso arterial, taquicardia e cefalia. Estes efeitos denominam-se
antabuse ou dissulfiram-like. O paciente rejeita o lcool por associao aos efeitos relatados, que se manifestam quando
utiliza-se da bebida.

SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDAO DO ETANOL (MEOS)
Quando o consumo de lcool supera determinado limite, e especialmente se freqente, entra em
funcionamento um sistema enzimtico denominado MEOS (microsomal ethanol oxidizing system) cuja atividade
desempenhada pela citocromo P450 isoforma 2E1. A induo dessa isoenzima gera desequilbrios metablicos pela
formao de radicais livres que so de grande importncia na hepatotoxicidade induzida pelo etanol.
Este sistema aumenta de atividade no alcoolismo crnico sendo responsvel pelo aumento da degradao do
etanol nestas condies (aumento da concentrao de acetaldeido e acetato na corrente sangunea). H consumo de
NADPH e O
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(podendo levar o indivduo alcoolista crnico hipxia) e produo de H
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O e radicais livres (devido ao
grande uso de NADPH, envolvido na reteno de radicais livres no organismo).


OBS
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: Em alcoolismo agudo, essa via ativa em 10%, e aumenta de atividade proporcionalmente ao aumento do
consumo de lcool.

DESTINO DO ACETATO
Convertido em acetil-CoA (acetil-CoA sintase).
Sntese de cidos graxos, corpos cetnicos e colesterol.
Lanado na corrente sangunea oxidao em outros tecidos.

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ENERGIA PRODUZIDA
Forma-se: 1 NADH citoslico (pela ADH), 1 NADH mitocondrial, 1 Acetil-CoA
Formao de ATP varia de acordo com quantidade ingerida
Quanto mais lcool mais CYP2E1 ativa menos energia proporcionalmente obtida
Em alcoolistas crnicos, menos energia aproveitada
Danos hepticos diminuem a fosforilao oxidativa.

AUMENTO DA RELAO NADH/NAD+
Ocorre aumento porque no h regulao efetiva da oxidao do etanol.
Altera quase todas vias metablicas do fgado.
Diminui a via glicoltica (devido pequena quantidade de NAD oxidado) e o ciclo de Krebs.
Inibe a beta-oxidao (devido grande quantidade de acetil CoA derivada do acetato).
Aumenta sntese de triacilglicerol, uma vez que o acetil CoA forma TG (causa esteatose heptica).
Aumenta concentrao lactato resulta em acidose lctica
Diminui excreo de c. rico (GOTA)
Inibe a gliconeognese (desvio do substrato: piruvato, glicerol-P e oxalacetato).


ALCOOLISMO E RELAES FISIOLGICAS

INTOXICAO AGUDA POR ALCOOL
A intoxicao aguda por lcool uma emergncia mdica causada pelo consumo rpido de uma grande
quantidade de lcool. A gravidade depende da tolerncia do paciente ao lcool, do seu tamanho (ou peso), da sua
frequncia de ingesto e de quanto alimento consumiu junto com o lcool.
A intoxicao tem como base os seguintes sintomas: pensamento demorado, suscetibilidade emocional,
comportamento desinibido, euforia ou depresso, agitao, convulso, andar instvel, tremores, nuseas, vmito,
hipotermia, vermelhido ou palidez, fraqueza muscular e coma. A gravidade dos sintomas depende parcialmente do
nvel sanguneo de lcool. Dentre os principais sintomas, destacam-se:
Acidose ltica: piruvato lactato.
Hipoglicemia: inibio da gliconeognese
Coma alcolico: efeitos txicos do etanol no SNC (parada respiratria)

H tambm algumas alteraes antomo-fisiolgicas. As alteraes gstricas constituem gastrite aguda e
ulcerao. No sistema nervoso central, o lcool por si um agente depressivo que afeta primeiramente as estruturas
subcorticais (provavelmente a formao reticular do tronco cerebelar superior) que modulam a atividade cortical cerebral.
Em conseqncia, h um estmulo e comportamentos cortical, motor e intelectual desordenados. A nveis sanguneos
progressivamente maiores, os neurnios corticais e, depois, os centros medulares inferiores so deprimidos, incluindo
aqueles que regulam a respirao. Pode advir parada respiratria. Efeitos neuronais podem relacionar-se com uma
funo mitocondrial danificada; alteraes estruturais no so em geral evidentes no alcoolismo agudo. Os teores
sanguneos de lcool e o grau de desarranjo da funo do SNC em bebedores no habituais esto intimamente
relacionados.
O tratamento de emergncia consiste na infuso intravenosa de glicose e, em casos extremos, hemodilise para
retirada direta do lcool (rever OBS
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).

ALCOOLISMO CRNICO
considerado uso crnico o consumo acima de 80g de etanol dirias (1/4 de garrafa de cachaa). O alcoolismo
crnico responsvel pelas alteraes morfolgicas em praticamente todos os rgos e tecidos do corpo,
particularmente no fgado e no estmago. Somente as alteraes gstricas que surgem imediatamente aps a exposio
pode ser relacionadas com os efeitos diretos do etanol sobre a vascularizao da mucosa. A origem das outras
alteraes crnicas menos clara. O acetaldedo, um metablico oxidativo importante do etanol, um composto
bastante reativo e tem sido proposto como mediador da leso tissular e orgnica disseminada. Embora o catabolismo do
acetaldedo seja mais rpido do que o do lcool, o consumo crnico de etanol reduz a capacidade oxidativa do fgado,
elevando os teores sanguneos de acetaldedo, os quais so aumentados pelo maior ritmo de metabolismo do etanol no
bebedor habitual. O aumento da atividade dos radicais livres em alcolatras crnicos tambm tem sido sugerido como
um mecanismo de leso. Mais recentemente, foi acrescentado o metabolismo no-oxidativo do lcool, com a elaborao
do cido graxo etil ster, bem como mecanismos imunolgicos pouco compreendidos iniciados por antgenos dos
hepatcitos na leso aguda.
Seja qual for base, os alcolatras crnicos tm sobrevida bastante encurtada, relacionada principalmente com
leso do fgado, estmago, crebro e corao. O lcool a causa bastante conhecida de leso heptica que termina em
cirrose, sangramento macio proveniente de gastrite ou de lcera gstrica pode ser fatal. Ademais, os alcolatras
crnicos sofrem de vrias agresses ao sistema nervoso. Algumas podem ser nuticionais, como a deficiencia em
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vitamina B
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, comum em alcolatras crnicos. As principais leses de origem nutricional so neuropatias perifricas e a
sndrome de Wernicke-Korsakoff. Pode surgir a degenerao cerebelar e a neuropatia ptica, possivelmente
relacionadas com o lcool e seus produtos, e, incomumente, pode surgir atrofia cerebral.
So consideradas como as principais complicaes do alcoolismo crnico:
Deficincias vitamnicas (piridoxina, tiamina, folato) desnutrio devido m absoro intestinal.
Distrbios neurolgicos.
Agravamento da gota.

DOENA HEPTICA ALCOOLICA
O alcoolismo principal causa de doenas hepticas. Entretanto, apenas de 10 a 20 % dos alcolatras crnicos
evoluem para cirrose. Essa evoluo pode durar de 6 a 20 anos, dependendo da quantidade diria ingerida. Os
distrbios hepticos iniciam-se com acmulo de triacilgliceris no fgado (esteatose), causando alteraes nas estruturas
das clulas. Isso gera uma hepatite alcolica (leso inflamatria e degenerativa), causando insuficincia heptica
progressiva.
Esteatose alcolica (fgado gorduroso): dentro de poucos dias aps a administrao de lcool a gordura
aparece dentro das clulas hepticas, representa principalmente aumento na sntese de triglicerdios em virtude
do maior fornecimento de cidos graxos ao fgado, menor oxidao dos cidos graxos, e menor formao e
liberao de lipoprotenas. Ela pode surgir sem evidncias clnicas ou bioqumicas de doena heptica.
Sintomas: anorexia, nuseas, disteno abdominal, hepatomegalia hipersensvel, s vezes ictercia e nveis
elevados de aminotransferase.
Hepatite alcolica: caracteriza-se principalmente por necrose aguda das clulas hepticas. Em alguns
pacientes, apesar da abstinncia , a hepatite persiste e progride para cirrose. Ela representa a perda
relativamente brusca de reserva heptica e pode desencadear um quadro de insuficincia heptica.
Cirrose alcolica: apesar do lcool ser a causa mais comum de cirrose no mundo ocidental, sendo
responsvel a por 60 a 70% de todos os casos, apenas 10 a 15% evolui para cirrose.

INTERAO LCOOL-MEDICAMENTOS
Alm de oxidar o etanol, a citocromo P-450 (CYP2E1) inativa tambm uma srie de medicamentos como
analgsicos (paracetamol), barbitricos, etc. O consumo de etanol aumenta a concentrao da citocromo P-450 que
responsvel pela metabolizao no fgado de diversos antibiticos. Isso aumenta a resistncia de alcolatras a alguns
medicamentos em abstinncia.
No entanto, os efeitos txicos so maiores para os usurios crnicos de lcool. Certos medicamentos como:
metronidazol (antiprotozorio), penicilina (ampicilina) e vrios antibiticos algumas cefalosporinas, entre elas a
cefalexina, a cefadroxila e a cefradina so capazes de promover efeito "antabuse".
Certos antibiticos reagem diretamente com o acetaldedo, diminuindo a concentrao do frmaco no sangue.
Isto significa que, em termos farmacuticos, fica diminuda a disponibilidade do antibitico para agir. Uma vez que existe
menor concentrao de antibitico, seu efeito ser reduzido.
Alm destes efeitos, o lcool estimula diretamente as membranas do aparelho digestivo, promovendo maior
produo de cido clordrico no estmago (que ioniza o medicamento e dificulta sua absoro) e tambm o aumento dos
movimentos do intestino e do estmago, podendo provocar diarria e vmitos. Estes dois fatores promovem uma
passagem mais rpida e uma menor absoro do medicamento pelo estmago e pelo intestino (especialmente o
duodeno, onde a maioria dos frmacos normalmente absorvida) devido a diarrias e vmitos.
A ao do lcool no ocorreria diretamente sobre a substncia antibitica, mas sim na sua absoro. Com uma
absoro menor, o medicamento estaria em menor concentrao na corrente circulatria, diminuindo sua ao.

OBS
9
:

Absoro dos Frmacos. Os
antibiticos normalmente encontram-se na
forma no ionizada, que bem absorvida pelo
nosso corpo. Dependendo das condies de
acidez do meio, elas podem se converter na
forma ionizada, que pouco absorvida.
OBS
10
: Os efeitos da medicao e do lcool,
quando ingeridos em conjunto, so
potencializados.
OBS
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: O lcool tem um efeito diurtico (inibe
o hormnio antidiurtico ou ADH), diminuindo
ainda mais a concentrao de medicamentos
na corrente sangunea.