04/02/2013

Produo industrial de vacinas

Prof. Alan McBride Vacinologia e Engenharia de Vacinas, Biotecnologia, CDTec, UFPel

DESENVOLVIMENTO DE UMA VACINA

Desenvolvimento de uma vacina

Desenvolvimento de ensaios Desenvolvimento do processo Desenvolvimento clnico

Desenvolvimento de ensaios
Ensaios para avaliar:
A pureza das matrias-primas Estabilidade e potncia da nova vacina Critrios imunolgicos (e outros) para prever a eficcia da vacina

Desenvolvimento do processo
Produo de lotes da vacina
Requisitos reguladores para ensaios clnicos

O processo
Produo em larga escala

Testes de toxicologia pr-clnica e avaliao analtica. Metodologia de produo em larga-escala:

Processo de fabricao consistente Um dcimo ou escala total tres lotes consecutivos

Operaes de acabamento

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Produo em larga escala

Cultura de clulas Fabricao com base em fermentao (biorreatores) Processos de separao para purificar a vacina

Operaes de acabamento
Formulao com adjuvante/estabilizador Preparao das ampolas/seringas
Pode incluir liofilizao

Rotulagem, embalagem e armazenamento controlado.

Desenvolvimento clnico
Fase I: segurana inicial e imunogenicidade em 20-30 individuos sadios. Fase II: segurana, imunogenicidade em 200400 individuos.
Fase IIB: prova de conceito para mostrar eficcia (modelos animais ou ensaios humanos).

Decises v/no v
Feito em cada fase de desenvolvimento clnico e do processo Devem ser orientados pelos dados (resultados)

Fase III: segurana e eficcia ao nvel de aprovao (Anvisa).

Tarefas de desenvolvimento clnico, do processo e de ensaios devem ser estreitamente integradas

Aprovao
A vacina aprovada durante a prova de conceito em humanos, em termos gerais, tem uma probabilidade alta de ser aprovada
Agncia Nacional Vigilncia Sanitria (Anvisa) Brasil Food and Drug Administration (FDA) EUA European Medicines Agency (EMA) - Europa

Introduo
Declnio no nmero de companhias produtoras de vacinas e de vacinas licenciadas desde 1967. O mercado de outros produtos mais seguro e rentvel.

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Fases na produo industrial de vacinas

Fases na produo industrial de vacinas

Fonte de antgeno(s): padronizada, potncia conhecida, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada Fonte de substrato: padronizada, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada Propagao do antgeno Coleta e processamento (ex. separao do antgeno e substrato, inativao, concentrao, envase, liofilizao)

Controle de qualidade!

Fases na produo industrial de vacinas

Fonte de antgeno(s): padronizada, potncia conhecida, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada
Fonte de substrato: padronizada, pura, livre de contaminantes, corretamente armazenada e testada Propagao do antgeno Coleta e processamento (ex. separao do antgeno e substrato, inativao, concentrao, envase, liofilizao)

Fases na produo industrial de vacinas

Fonte do antgeno:
Identidade Pureza Potncia
Fonte do substrato: Ovos embrionados Cultura de clulas Meios de cultura slidos/lquidos

Fases na produo industrial de vacinas

Propagao do antgeno

Fases na produo industrial de vacinas

Coleta e processamento
Formulao com adjuvante/conservante Preparo das ampolas/seringas Rotulagem/embalagem Armazenamento controlado

Coleta e processamento
Centrifugao, precipitao, filtrao, sonicao, congelamento/descongelamento, inativao...

Problemas potenciais na produo: Contaminao Erro humano Falha no equipamento Defeitos na matria-prima

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HISTRICO

No incio da industrializao dos medicamentos no havia regulamentaes para o setor. O FDA, era um rgo ineficiente, devido a pouca regulamentao, falta de pessoal qualificado e estrutura laboratorial. Em 1938 foi criada a primeira regulamentao sobre ESTOCAGEM, EMBARQUE e RECEBIMENTO de produtos farmacuticos nos EUA.

BOAS PRTICAS DE FABRICAO

HISTRICO

HISTRICO

Aps a descoberta das contaminaes o governo americano pressionou o FDA, que ento publicou o primeiro CFR ( Code of Federal Regulations). Em 1964, atravs de uma pesquisa, o FDA descobriu que 19,5% dos produtos como cremes e loes apresentavam uma contagem alta de bactrias patgenas, como a Pseudomonas, e estas eram responsveis por muitos casos de cegueira.

Em 1971 ocorreu a primeira reviso deste regulamento, ano este em que as industrias farmacuticas iniciaram os programas de BPF, com o nome de Total Quality Assurance.
Em 1979, uma nova reviso, representando os requerimentos legais estabelecidos pelo governo.

HISTRICO

O que so as BPFs?

No Brasil, a Portaria N16 de 1995, foi substituda ela RDC 134 de 2001, com o objetivo de assegurar qualidade na fabricao de medicamentos. Com o avano da tecnologia e devido a relevncia de documentos, em considerao a OMS, a ANVISA publicou a RDC 210 que aprimorou e padronizou as aes da BPF. A ltima atualizao de legislao em abril de 2010, com a RDC 17.
RDC - Resoluo da Diretoria Colegiada

As Boas Prticas de Fabricao so normas para a fabricao adequada de medicamentos com o objetivo de evitar contaminaes, confuses e erros que possam tornar os medicamentos inadequados para o consumo.

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Pilares das BPFs

As Boas Prticas de Fabricao determinam que: 1. Processos de Fabricao devem ser definidos e revisados sistematicamente. 2. Qualificaes e validaes necessrias devem ser efetuadas. 3. Sejam fornecidos recursos necessrios como: 1. Pessoal qualificado e treinado; 2. Instalaes adequadas; 3. Equipamentos e sistemas adequados; 4. Materiais, recipientes e rtulos adequados; 5. Procedimentos e instrues aprovados; 6. Armazenamento e transporte adequados; 4. Os funcionrios devem estar treinados para desempenharem corretamente os procedimentos. 5. Sejam feitos registros de todas as etapas de produo. 6. O armazenamento e distribuio devem ser adequados para no oferecerem risco a qualidade. 7. Deve estar implantado um sistema de recolhimento de lotes aps a comercializao. 8. As reclamaes sobre os produtos devem ser registradas e examinadas. Assegurar os requisitos mnimos de higiene e organizao sejam cumpridos.

Objetivos das BPFs

Integrao entre todas as reas da empresa e assegurar que todas sejam providas da infra-estrutura necessria

BPF
Buscar constantemente a qualidade dos produtos durante todas as fases de produo. Reduzir desperdcios e trabalhar com segurana.

Importncia das BPFs

Garantia a mxima QUALIDADE dos medicamentos produzidos, SEGURANA no uso e EFICCIA teraputica.

O padro original:
Muitos produtores em pequena-escala (OMS localizou 74 produtores de vacina anti-rbica em 1984, muitos ainda usando animais vivos)
Problemas frequentes de BPF No produziu as vacinas mais avanadas
OPV, no IPV, parcialmente devido a presso da OMS Bacterina pertussis, no acelular

Brasil uma grande exceo!

Brasil 1943
Produo de uma vacina contra febre amarela na Oswaldo Cruz

Instalaes da Fiocruz - 2001

Lacerda and Mello (2003)

http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/fiocruz/

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MMR
Transferncia de tecnologia da GlaxoSmithKline para BioManguinhos em 2003.

PRODUO DE VACINAS NO MUNDO

Produtores globais de vacinas

26 em 1967 05 em 2004
Sanofi Pasteur Chiron (Novartis) GlaxoSmithKline Merck Vaccines & Infectious Diseases Wyeth Vaccines

O que o problema?
Pesquisa e desenvolvimento (P&D) Fabricao Fornecimento e distribuio Biossegurana Financiamento

Fundo Rotativo de OPAS

Mecanismo de cooperao para a aquisio conjunta de vacinas para os Estados-Membros participantes; Tem assegurado um fornecimento contnuo de produtos de alta qualidade para seus programas de imunizao; um preo nico independente do tamanho do pas ou situao econmica; Foi fundamental para a Regio das Amricas se tornando um modelo global para o sucesso dos programas de vacinao e da introduo de novas vacinas.

E O SOLUO...

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Os preos das vacinas em 2013

PRODUO DE VACINAS NO BRASIL

Produo de vacinas no Brasil

Bio-Manguinhos, Fiocruz Instituto Butantan Tecpar Fundao Ataulpho de Paiva

Bio-Manguinhos
Instituto de Tecnologia em Imunobiolgicos
Criada em 1976; Depois da epidemia de meningite meningoccica A e C; Desenvolvimento e produo de imunobiolgicos de interesse a populao brasileira.

Atividades assumidos no incio

Produo das vacinas contra:
Febre tifide Clera Antgeno pertussis Toxides diftrico e tetnico

A evoluo de Bio-Manguinhos
Adoo de tecnologia de ponto;
Deixou de produzir os toxides diftrico e tetnico, antgeno pertussis, e as vacinas p/ clera, febre tifide e gripe

Tecnologias obsoletos, sem estrutura e apoio a produo foi de forma artesanal; Vacina febre amarela foi nica a dispor de uma planta planejada e dedicada.

Qualidade e consistncia na produo; Escala de produo Desenvolvimento tecnolgico

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As primeiras vacinas da nova gerao

Planta-pilota para produzir vacina contra Men A e C (1976)
Transferncia de tecnologia de Mrieux 1 subunidade de capsula bacteriana p/ uso humano no Brasil

Vacinas da nova gerao

Hib transferncia tecnolgico do GlaxoSmithKline (1998)
PNI (1999-2001)

Vacinas contra sarampo e poliomielite (1980)

Acordo Brasil-Japo Vrus atenuados Sabin tipos I, II e III, propagados em cultivo de clula diplide humana (MRC5)

DTP + Hib (2002) junto com o Instituto Butantan

Vacinas da nova gerao

Vacina trplice de GSK em transferncia tecnolgico (2003)
Sarampo, caxumba e rubola
Vrus vivos atenuados do sarampo (cepa Schwarz), da rubola (cepa Wistar RA27/3) e da caxumba (cepa RIT 4385 derivada da cepa Jeryl-Lynn) Fibroblastos de embries de galinha (CEF) para multiplicao dos vrus do Sarampo e da Caxumba e clulas diplides humanas MRC5 para o vrus da Rubola

Febre amarela
Cepa atenuada 17D do vrus da Febre Amarela Cultivada em ovos embrionados de galinha SPF
50 milhes de doses/ano US$ 0,85/10 doses Opas (RS$ 2,125 mi)

Pneumoccica 10-valente
Transferncia de tecnologia assinada entre o MS e GlaxoSmithKline
R$ 400 milhes para 13 milhes de doses

Projetos

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Ensaios clnicos fase II

Vacina meningoccica tipo B
280 crianas, imunogenicidade e reatogenicidade em 2011.

Bio-Manguinhos em nmeros
Tem capacidade para produzir cerca de 150 milhes de doses de vacinas bacterianas e virais por ano. 2011 - respondeu por 59,2% das vacinas produzidas no Brasil e usadas pelo PNI. Tem 22 projetos em desenvolvimento:
08 de vacinas bacterianas 14 de vacinas virais

Vacina meningoccica tipo C (conjugado)

360 crianas, 240 vacina teste e 120 vacina de ref. em 2011; Imunogenicidade inferior da vacina de ref. Extenso do protocolo para avaliar a memoria imunobiolgico, 2012.

Sua fora de trabalho de cerca de 1.300 colaboradores.

Perfil educacional dos funcionrios

Criado em 1925 pelo estado de So Paulo Iniciou a produo de vacinas em 1930
Antivarilica

Vacinas produzidas:
Difteria, ttano, coqueluche, hepatite B e influenza sazonal e H1N1

Bio-Manguinhos, Relatrio Anual de Atividades 2011

DTP
100.000.000 doses/ano de toxina tetnica 40.000.000 doses anuais da toxina diftrica Vacina pertussis com alta capacidade imunognica e baixa toxicidade DTP foi aprovada pelo Organizao Pan Americana de Sade, 1998

Hepatite B
Produo de 50 milhes de doses por ano.

Futuro: BCG e Hepatite B recombinante

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Gripe
Acordo com AVENTIS Pasteur A partir de 2005 o Instituto produziu a vacina no Brasil Desenvolvendo tecnologia e mtodos de produo em clula VERO.

Produtos em desenvolvimento
Adjuvante MPLAp Vacinas Influenza sazonal, H1N1 e H5N1 Vacina contra Raiva (produzida em Clula VERO) Vacina pentavalente contra Rotavrus Vacina tetravalente contra Dengue Vacina Leishmaniose canina

TECPAR
Instituto de Tecnologia do Paran criado em 1940 Produtor de vacinas antirrbica p/ Programa Nacional de Profilaxia da Raiva, MS.
A vacina (PV vrus Pasteur) produzida com a tecnologia de cultivo celular, utilizando clulas de rim de hamster (BHK baby hamster kidney)

Protena monomrica tetnica

Conjugada com o polissacardeo encontrado na cpsula extracelular do Haemophilus influenzae tipo B, para obteno da Hib Atualmente o insumo utilizado na composio da vacina tetravalente

Criado 1900 no Rio de Janeiro como a Liga Brasileira contra a Tuberculose 1936 - FAP Instituio filantrpica sem fins lucrativos nico laboratrio de produo de imunobiolgicos privado 1940 - Produo da vacina BCG Moreau

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