Via das pentoses-fosfato

OBJETIVOS

Nesta aula, voc vai conhecer a via das pentoses-fosfato, um desvio da via glicoltica necessrio s clulas que realizam reaes de biossntese redutoras. Voc vai ser apresentado a todas as reaes que fazem parte desta via, mas o mais importante que voc aprenda como o poder redutor garantido nos momentos de biossntese, como sintetizado o NADPH e como pentoses so fornecidas para a formao de nucleotdeos.

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Pr-requisito
Seria interessante que voc relesse as aulas sobre gliclise, ciclo de Krebs e sntese de cidos graxos antes de comear. Vamos retomar alguns pontos dessas vias metablicas nesta aula.

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INTRODUO

O ATP considerado a moeda energtica da clula. A incorporao do fosfato molcula de ADP, formando o ATP, se d s custas da energia liberada na oxidao dos nutrientes, enquanto a sntese das biomolculas muitas vezes depende da hidrlise do ATP. Entretanto, como vimos quando estudamos a sntese de cidos graxos, nem sempre apenas o ATP suciente para as reaes de biossntese. Uma outra moeda tambm necessria: o poder redutor. Muitas reaes celulares, como a sntese de cidos graxos e de colesterol, requerem NADPH alm do ATP. Ateno! Voc no deve confundir NADH com NADPH. Estas duas coenzimas diferem apenas pela presena de um grupamento fosfato a mais na molcula de NADPH. Entretanto, elas desempenham papis bastante diferentes na clula. O NADH participa indiretamente da sntese do ATP, transferindo os eltrons liberados nas reaes de oxidao dos nutrientes para a cadeia transportadora de eltrons. O NADPH est envolvido na utilizao da energia livre das reaes de oxidao para as reaes de biossntese redutivas. Esta diferenciao possvel graas especicidade das enzimas por suas coenzimas.

Para relembrar como so as reaes catalisadas pelas desidrogenases, voc pode retornar s aulas que trataram das reaes da gliclise e do ciclo de Krebs, e observar as reaes catalisadas pelas enzimas gliceraldedo-3fosfato desidrogenase, isocitrato desidrogenase, -cetoglutarato desidrogenase, ou malato desidrogenase.

Bem, voltando s reaes de biossntese, estvamos dizendo que elas requerem, alm da energia armazenada na molcula de ATP, o poder redutor do NADPH.

Na aula de hoje, voc vai aprender como o NADPH formado nas clulas. Voc j aprendeu que o NAD+ reduzido a NADH em uma srie de reaes de oxidao catalisadas por enzimas chamadas desidrogenases. O NADPH tambm reduzido em reaes de oxidao catalisadas por desidrogenases; neste caso, outras desidrogenases que usam como coenzima o NADP+ e no o NAD+. Vamos, agora, conhecer estas reaes, que fazem parte da via metablica que chamamos via das pentoses-fosfato.

Para simplicar, vamos substituir a palavra fosfato pela letra P nas nomenclaturas usadas a partir de agora. Assim, glicose6-fosfato passa a ser denominada glicose-6P, frutose-6-fosfato passa a ser frutose-6P, ribose5-fosfato passa a ser ribose-5P e assim por diante.

A via das pentoses-fosfato pode ser dividida em duas etapas, o ramo oxidativo e o ramo no-oxidativo. O ramo oxidativo comea com a glicose6-fosfato (glicose-6P), que desviada da via glicoltica, sendo convertida a uma pentose-fosfato. Como o nome diz, pentoses so acares contendo 5 carbonos. Voc j sabe que a glicose-6P possui 6 carbonos. Ento, tente responder: que tipo de reao deve ocorrer no ramo oxidativo da via das pentoses de forma a gerar um acar de 5 carbonos? A glicose-6P deve perder 1 carbono, o que ocorre atravs de uma reao de descarboxilao.

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O RAMO OXIDATIVO DA VIA DAS PENTOSES-FOSFATO

Observe, em seguida, as reaes que compem o ramo oxidativo da via das pentoses-fosfato na Figura 24.1: Como voc pode observar, no ramo oxidativo ocorrem duas reaes de oxidao, cujas enzimas usam o NADP+ como coenzima, sendo a ltima uma reao de descarboxilao tambm.

6-fosfogluconato

Figura 24.1: Reaes do ramo oxidativo da via das pentoses-fosfato.

A primeira reao catalisada pela enzima glicose-6P desidrogenase, que converte a glicose-6P em 6-fosfoglucono--lactona. Esta enzima especca para NADP+ e esta reao a etapa mais regulada da via, como veremos mais frente. Em seguida, na segunda reao do ramo oxidativo, a 6-fosfoglucono--lactona hidrolisada, formando 6-fosfogluconato. Esta reao catalisada pela enzima 6-fosfogluconolactanase. A ltima reao do ramo oxidativo uma descarboxilao oxidativa catalisada pela enzima fosfogluconato desidrogenase, levando reduo de NADP+, liberao de CO2 e formao da pentose ribulose-5P. Esta reao irreversvel em condies siolgicas (no ambiente intracelular, a converso de ribulose-5P de volta a 6-fosfogluconato no ocorre). Assim, o ramo oxidativo da via das pentoses gera duas molculas de NADPH para cada molcula de glicose-6P.
A descarboxilao oxidativa catalisada pela enzima fosfogluconato desidrogenase semelhante reao catalisada pela isocitrato desidrogenase, enzima do ciclo de Krebs.

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O RAMO NO-OXIDATIVO DA VIA DAS PENTOSESFOSFATO

O ramo no-oxidativo composto por uma srie de reaes, todas elas reversveis. Ele comea com a converso de molculas de ribulose-5P em duas outras pentoses: a ribose-5P ou a xilulose-5P, como mostrado na Figura 24.2:

isomerase

Figura 24.2: Converso de ribulose-5P em ribose-5P e xilulose-5P.

A ribose-5P um componente dos nucleotdeos, podendo ser usada na formao destes compostos. Entretanto, nem sempre o requerimento de poder redutor para as reaes de biossntese coincide com a necessidade de ribose-5P. Assim, as reaes do ramo no-oxidativo so responsveis pela converso das pentoses formadas em intermedirios comuns do metabolismo, que podem ser usados em outras vias metablicas. Mas como isso ocorre? As pentoses-fosfato so convertidas em intermedirios da via glicoltica atravs de uma srie de reaes de rearranjo. Essas reaes consistem na clivagem e na formao de ligaes C C, como veremos a seguir. Em ltima anlise, duas molculas de xilulose-5P e uma molcula de ribose-5P so convertidas em duas molculas de frutose-6P e uma molcula de gliceraldedo-3P, ambos intermedirios da gliclise.
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Assim, os 15 carbonos presentes nas trs pentoses so rearranjados como duas molculas de 6 carbonos (2 frutose-6P) e uma molcula de 3 carbonos (o gliceraldedo-3P), somando 15 carbonos. Estas reaes so catalisadas por dois tipos de enzimas, as transaldolases e as transcetolases. As transaldolases transferem fragmentos de 3 carbonos e as transcetolases transferem fragmentos de 2 carbonos. Acompanhe a srie de reaes mostradas na Figura 24.3:

gluconolactona

ribulose P isomerase

sedoheptulose gliceraldedo 3P

Reaes do xidativo da oses-fosfato.

4P

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primeira vista, este conjunto de reaes assusta, pois parece muito complicado. Mas se voc prestar ateno, o que ocorre nada mais do que a troca de pedaos entre uma molcula e outra. Primeiro, um fragmento de 2 carbonos transferido da xilulose-5P P para a ribose-5P. Esta transferncia resulta em uma molcula de 7 carbonos, a sedoheptulose-7P, e uma molcula de 3 carbonos, o gliceraldedo-3P. Ento, um fragmento de 3 carbonos transferido da sedoheptulose-7P para o gliceraldedo-3P, formando uma molcula de 4 carbonos, a eritrose-4P, e uma molcula de 6 carbonos, a frutose-6P. Finalmente, o fragmento de 2 carbonos transferido de outra molcula de xilulose-5P para a eritrose-4P, formada na reao anterior, gerando mais uma molcula de gliceraldedo-3P e mais uma molcula de frutose-6P. O resultado nal, como j mencionamos, a converso de 3 pentoses-fosfato em duas molculas de frutose-6P e uma molcula de gliceraldedo-3P, que podem seguir pela via glicoltica. Veja, agora, o esquema geral de como isso ocorre dentro da clula na Figura 24.4.

Figura 24.4: Viso esquemtica da via das pentoses-fosfato na clula.

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REGULAO DA VIA DAS PENTOSES-FOSFATO

O uxo atravs da via das pentoses-fosfato e, conseqentemente, a taxa de reduo de NADP+ a NADPH so regulados essencialmente pela atividade da glicose-6P desidrogenase. Esta enzima regulada pelos nveis de NADP+, um de seus substratos. Quando a clula consome NADPH, quando comea a sintetizar lipdeos, por exemplo, a concentrao de NADP+ aumenta, favorecendo a atividade da glicose-6P desidrogenase, regenerando o NADPH. Um outro aspecto importante da regulao desta via requer uma viso mais integrada do metabolismo. Vamos relembrar o que ocorre durante a sntese de cidos graxos. O citrato, em excesso na mitocndria, transportado para o citoplasma, onde ir fornecer acetil-CoA para o incio da sntese de cidos graxos. Ao mesmo tempo, o citrato funciona tambm como um regulador da atividade de duas enzimas citoplasmticas: a acetil-CoA carboxilase, que se polimeriza na presena de citrato, se tornando ativa; e a fosfofrutocinase (PFK), enzima da gliclise, que inibida por citrato. A inibio da PFK permite o acmulo de glicose-6P, que pode, ento, seguir pela via das pentoses-fosfato. Para compreender e integrar melhor todas estas informaes, observe com cuidado o esquema mostrado na Figura 24.5.
Se voc tiver diculdade de acompanhar esta parte, volte aula que trata da sntese de cidos graxos e relembre os principais pontos abordados.

gura 24.5: Integrao a via das pentoses-fosfao gliclise e sntese e cidos graxos.

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A VIA DAS PENTOSES EM DIFERENTES TECIDOS E DIFERENTES SITUAES FISIOLGICAS

Os principais produtos da via das pentoses-fosfato so NADPH e ribose-5P. As reaes das enzimas transaldolases e transcetolases servem para converter o excesso de ribose-5P em intermedirios da gliclise, quando h mais requerimento de NADPH do que de ribose-5P. A frutose-6P e o gliceraldedo-3P podem seguir a via glicoltica, sendo completamente oxidados. Isto ocorre quando h predominncia da sntese de cidos graxos na clula em relao ao requerimento de nucleotdeos, nos principais tecidos que realizam a sntese de cidos graxos, como o fgado, as glndulas mamrias em lactao e tecido adiposo, ou em tecidos que sintetizam hormnios esterides (que so lipdeos), como os testculos ou o crtex da glndula adrenal. Por outro lado, o msculo, por exemplo, no realiza sntese de lipdeos, e no necessita, portanto de NADPH. Neste tecido, a ribose-5P necessria para a sntese de nucleotdeos formada a partir de frutose-6P e gliceraldedo-3P, atravs das reaes do ramo no-oxidativo da via das pentoses-fosfato, que ocorrem no sentido inverso. Um outro tipo celular precisa muito da via das pentoses-fosfato: as hemcias. Estas clulas apresentam altos nveis de glutationa, um antioxidante fundamental para a proteo dos fosfolipdios de sua membrana frente a danos oxidativos. A sntese de glutationa depende de NADPH, fornecido pela vias das pentoses. Por isso, a via das pentoses muito ativa nas hemcias, garantindo a integridade destas clulas.

DEFICINCIA NA GLICOSE-6P DESIDROGENASE

Quando algumas drogas aparentemente no perigosas, como drogas antimalria, antipirticos ou antibiticos de sulfa, so administradas em alguns pacientes, uma anemia hemoltica aguda pode ocorrer aps 48 a 96 horas. Isso pode acontecer devido a uma decincia gentica na enzima glicose-6P desidrogenase. Estas drogas atacam a membrana das hemcias, cuja integridade depende da manuteno da glutationa reduzida, que, por sua vez, depende do NADPH produzido na via das pentoses, como comentamos anteriormente. Assim, as hemcias de indivduos com decincia na glicose-6P desidrogenase no so capazes de se proteger da hemlise causada pelas drogas em questo.

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As clulas usam NAD+ nas reaes oxidativas e NADPH nas biossnteses redutivas. O NADPH sintetizado atravs de um caminho alternativo de oxidao da glicose, a via das pentoses-fosfato. Esta via pode ser dividida em duas fases: o ramo oxidativo e o ramo no-oxidativo. O ramo oxidativo tem como funo a reduo de NADPH para as reaes de biossntese, assim como a formao de pentoses-fosfato para a sntese de nucleotdeos, atravs da oxidao da glicose6P. A velocidade desta via determinada pela atividade da enzima glicose-6P desidrogenase, controlada basicamente pelos nveis de NADP+. A capacidade das enzimas de distinguirem NADH (que essencialmente utilizado no metabolismo energtico) de NADPH (utilizado essencialmente como poder redutor das reaes biossintticas) permite que as reaes de sntese e de degradao sejam reguladas independentemente. O ramo no-oxidativo permite a converso das pentoses formadas em intermedirios da via glicoltica, possibilitando sua utilizao em outras vias do metabolismo da clula.

EXERCCIOS

1. Em que tecidos a via das pentoses-fosfato pode ocorrer? 2. Imagine um hepatcito sintetizando cidos graxos ativamente. De que maneira a via das pentoses-fosfato contribui para este processo e quais os produtos por ela gerados nesta situao? 3. As clulas musculares no realizam a sntese de cidos graxos, mas podem precisar de nucleotdeos. A ribose-5P, um dos produtos da via das pentoses, um dos componentes dos nucleotdeos. Explique como a ribose-5P formada no msculo sem que haja produo concomitante de NADPH. 4. Qual a importncia da via das pentoses-fosfato nas hemcias?

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RESUMO

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