MISTURA

Vitria da Conquista 8 de Novembro de 2013

Alinne Andrade Carlos Philippe Cludia Soares Edson Fernandes Fabrcio Coqueiro Gessyka Rayana Jessica Moreno

Milena Cardoso Palloma Cordeiro Stefanie Marina Stfany Pereira Thauane Freitas Thiago Rodrigues

MISTURA

Relatrio 02 apresentado disciplina IMS 098 Tecnologia Farmacutica I, sob orientao do docente Mateus Freire, objetivando nota parcial na presente disciplina.

Vitria da Conquista 8 de Novembro de 2013

1. Introduo Existem poucos produtos farmacuticos constitudos por apenas um componente. Sempre que um produto contenha mais que um componente, ser necessria uma etapa de combinao de ingredientes ou mistura dentro do processo de fabricao, cujo objetivo assegurar a distribuio homognea dos componentes ativos e a homogeneidade na aparncia, assim como garantir que a forma farmacutica libere o frmaco no stio especificado e velocidade apropriada. Consequentemente, a operao de mistura est presente em vrias das etapas da produo, de praticamente, todas as preparaes farmacuticas. A mistura pode ser definida como uma operao unitria que tem por objetivo trabalhar dois ou mais componentes, a principio segregados ou parcialmente misturados, de modo que a unidade (partcula, molcula, etc.) de cada um dos componentes passe a entrar em contato o mais prximo possvel com as unidades de um outro componente ou de cada um dos outros componentes. Para que ps possam ser misturados, necessrio que as suas partculas movimentem-se livremente, uma ao redor das outras. Existem trs mecanismos principais pelos quais a mistura ocorre: conveco, cisalhamento e difuso. A mistura por conveco ocorre quando h uma transferncia de grupos relativamente grandes de partculas de uma para outra regio do leito pulvreo, como ocorre, por exemplo, quando um misturador de palhetas ou ps deslocase no seio da mistura. Em nvel macroscpico, esse tipo de mistura contribui, sobretudo na mistura de ps, bem como um elevado grau de mistura de forma rpida e fcil. Contudo, essa mistura no ocorre dentro do grupo de partculas, que se movimentam juntas, como uma entidade. Por esse motivo, o tempo necessrio para obter uma mistura aleatria prolongado. A mistura por cisalhamento ocorre quando o material desloca-se na forma de camadas, as quais deslizam uma sobre as outras. O mesmo pode ocorrer em misturadores de alto cisalhamento ou de volteadura, nos quais a

ao do misturador induz formao de gradientes de velocidade dentro do leito do p, fazendo com que uma camada deslize sobre a outra. Para que a mistura realmente aleatria seja obtida, necessrio que as partculas movimentem-se de forma individual. Isso ocorre na mistura por difuso. Quando o leito de p forado a deslizar ou fluir, sofre dilatao, ou seja, o volume originalmente ocupado pelo leito de p aumentar. Nessas circunstncias, existe a tendncia de que as partculas, por efeito da gravidade desabem pelos espaos vazios assim criados. A mistura de partculas que obedece a esse mecanismo denominada mistura por difuso. Que embora essa mistura favorea a obteno de mistura aleatrias, a velocidade do processo lenta. Durante uma operao de mistura, os trs tipos de misturas ocorrem com igual probabilidade. O predomnio de um tipo sobre os outros e a extenso com que cada tipo aparece depende do tipo de misturador, das condies do processo (nvel de carga, velocidade, etc.) e a fluxibilidade dos componentes pulvreos da mistura. Alguns fatores podem exercer seus efeitos na misturar gerando uma segregao. A segregao o efeito oposto mistura, ou seja, os componentes tendem separao. So fatores como: o efeito do tamanho das partculas, que tendem a gerar uma segregao por percolao, da surge necessidade de pulverizao; efeito da densidade de partcula, onde as substncias de maior densidade tendero a deslocar-se para baixo, ainda que os tamanhos sejam iguais, pode reduzir o efeito utilizando constituintes de densidade semelhante; e os efeitos da forma das partculas. Outro fator que pode interferir nas formulaes a fluxibilidade dos ps envolvidos com a mesma. A fluxibilidade de um p uma propriedade de importncia crtica na produo de formas farmacuticas. Quando so examinadas as propriedades de fluxo de um p vantajoso poder quantificar o tipo de comportamento, contando-se, para isso, com diversos mtodos descritos na literatura, tanto direta, por meio de mtodos dinmicos ou cinticos, como indiretamente, em geral, por meio de medies realizadas em leitos de p estticos. Os mtodos indiretos de avaliao de fluxibilidade so o

ngulo de repouso, determinaes em clula de cisalhamento, determinao da densidade bruta e dimetro de abertura crtica. Os mtodos diretos so a velocidade de fluxo no alimentador e fluxmetro registrador. Em formulaes destinadas mistura, nas quais haja uma pequena proporo de componentes ativos, possvel obter uma distribuio mais homognea por meio da adio sequencial das quantidades de material no misturador. Nos casos nos quais a quantidade do componente ou dos componentes ativos muito pequena fazendo-se uma pr-mistura com os diluentes, utilizando, para isso, um misturador menor, para depois transferir a mistura para o misturador principal. O misturador selecionado dever apresentar os mecanismos de mistura apropriados formulao. A mistura por difuso, por exemplo, geralmente a preferida no caso de frmacos potentes, enquanto para desmachar agregados de partculas de p coesivas necessrio um cisalhamento forte, de modo a garantir a nvel de partculas. O misturador deve ser planejado de tal forma que vede a passagem completa do p, seja de fcil limpeza e permita a descarga completa do produto. Dessa forma, reduzido o risco de contaminao cruzada entre os lotes e protegido o operador do produto misturado. Para determinar o tempo apropriado, o processo dever ser monitorado por meio da retirada e da anlise de outras amostras representativas, a diferentes intervalos de tempo de mistura. Dessa forma, pode-se provar se est acontecendo segregao durante a mistura ou se problemas ocorrero, caso seja prolongado o tempo de mistura. medida que as partculas movimentam-se dentro do misturador, roam ao passar umas sobre as outras, podendo produzir cargas eletrostticas. Isso favorece a formao de aglomerados, compromete a mistura por difuso e promove a aderncia do material superfcie da mquina ou do recipiente. Para evitar que isso acontea, os misturadores devem ter um fio-terra apropriado, que permita dissipar a eletricidade esttica acumulada e, ao mesmo tempo, o processo deve ser realizado em ambiente com umidade relativa de 40 %.

Os fabricantes de medicamentos precisam monitorar os processos por algum meio, por diversos motivos, dentre os quis podem-se citar: Determinar o grau e/ou extenso de mistura; Acompanhar o processo de mistura; Determinar quanto o grau de mistura obtido chegou ao nvel adequado; Avaliar a eficincia de um misturador; Estabelecer o tempo de mistura apropriado para um processo especfico. Diversos mtodos de avaliao implicam o desenvolvimento de um ndice de mistura, que compara o desvio-padro do contedo de amostras retiradas da mistura em estudo com o contedo de amostras obtidas de uma mistura completamente aleatoriamente.

2. Materiais e Mtodos

2.1. Materiais Substncias da formulao: Aciclovir Estearato de Magnsio Aerosil CMC pH 101

Vidrarias: Gral e pistilo Clice de 250mL Proveta de 50mL

Outros: Esptulas

Equipamentos: Balana analtica Misturador em V Analisador de ps

2.2.

Mtodos

Mistura de ps 1. Foram realizados clculos para saber a quantidade de cada p a ser pesada; 2. Os ps foram pesados e pulverizados com o auxlio de grau e pistilo;

3. Os ps foram pesados novamente, para garantir o peso correto aps a pulverizao; 4. Os ps foram adicionados, separadamente, ao misturador em V; 5. O equipamento foi ajustado para realizar 28 rotaes/minuto, e iniciouse o processo; 6. A mistura permaneceu por 30 minutos no equipamento; 7. Desligou o equipamento e retirou a mistura; 8. Parte da mistura foi armazenada em recipiente previamente limpo e reservada para anlise do teor do Aciclovir.

Anlise de ps

1. As substncias analisadas foram: Lactose, Estearato de magnsio e a mistura (realizada no item anterior); 2. As substncias foram pesadas em um clice, ajustando a quantidade para 200mL; 3. As substncias foram pulverizadas com o auxlio de grau e pistilo; 4. Ligou o aparelho e ajustou os parmetros; 5. Depositou o p dentro do funil do equipamento, e iniciou a anlise; 6. O resultado apresentado pelo equipamento foi anotado; 7. Os passos 5 e 6 foram repetidos para cada um dos trs ps; 8. O equipamento foi limpo a cada anlise realizada; 9. O p retirado do equipamento foi pesado em proveta, ajustando a quantidade para 20mL para determinar a densidade compactada.

3. Resultados

COMPONENTES Aciclovir Estearato de Magnsio Aerosil CMC pH 101 Total da Mistura: 200g

PORCENTAGEM 40% 0,50% 0,50% 59%

PESO 80g 1g 1g 118g

Clculo para encontrar o peso (gramas):

200g _____ 100% X _____ 0,5% X = 1g (Estearato de Mg e Aerosil)

200g ______ 100% X ______ 40% X = 80g (Aciclovir)

200g _____ 100% X _____ 59% X = 118g (CMC pH 101)

PESO Aerosil Lactose Talco Mistura

VOLUME

TEMPO

NGULO

D. B.
0,678g/mL 0,713 g/mL 0,617 g/mL

D. C.
0,808g/mL 0,908g/mL 0,688g/mL

80,9g 119,3mL 77,9 seg 42,3 63,4g 88,9mL 8 seg 34,1 55,6g 90,1mL 16,5seg 34,5 D.B: Densidade Bruta ; D.C: Densidade Compacta

Calculo para densidade compactada:

Densidade = Massa/Volume Lactose: D = 10,11g / 12,5mL = 0,8g/mL

Talco: D = 9,08g/10mL = 0,908g/mL

Mistura: D = 8,26g/12mL = 0,688g/mL

4. Discusso

No

primeiro

momento

da

referida

aula

prtica,

foram

pesados

separadamente os ps que fizeram parte da mistura. Cada p foi pesado com uma pequena quantidade a mais do desejado, visto que durante o processo de pulverizao, utilizando gral e pistilo podem haver perdas na quantidade. Durante este processo, o aerosil havia sido pesado em balana semi-analtica, porm, este erro foi corrigido, uma vez que pesou-se novamente em balana analtica de preciso. Outro passo importante, alm de minimizar a probabilidade de erros durante a pesagem, a pulverizao, e esta foi realizada visando reduzir o tamanho da partcula do slido por meio de aplicao de uma fora, levando assim a uma fragmentao das partculas, e promovendo a reduo do seu tamanho, para que haja uma mistura mais ntima entre os slidos2. Os ps foram ento novamente pesados, e ainda com um pequeno excesso, foram passados para recipiente descartvel que facilitava colocar o p no misturador em V, para que fosse realizada a etapa de mistura. O excesso adicionado tem por objetivo suprir as possveis perdas decorrentes dos processos de transferncia do recipiente de pesagem para o misturador, alm da possibilidade de ficar retido nas paredes do prprio aparelho 5. A mistura, portanto, que uma das operaes unitrias mais usadas e definida como um processo que leva a distribuio ao acaso das diferentes partculas do sistema, distinguindo-se de um sistema ordenado e assegurando a distribuio homognea do(s) frmaco(s) e do(s) excipiente(s), para garantir que o futuro comprimido libere a dose correta de frmaco(s) e, ainda na velocidade apropriada5. Essa homogeneidade almejada para que a frao coletada ao acaso para posterior anlise de teor tenha todos os componentes nas mesmas propores que a totalidade da preparao, ou seja, uma mistura sem homogeneidade pode levar a variaes na quantidade de princpio ativo, resultando em um produto de baixa qualidade que oferecer risco ao usurio do medicamento. Os fatores que podem interferir neste processo so a tenuidade, densidade e a proporo de cada componente3.

Com a adio sequencial dos ps no misturador em V (figura 1), foram aguardados 30 minutos at a finalizao deste passo. O ideal seria que, aps este procedimento, a mistura fosse submetida tamisao, para separar as partculas grandes, pois a tamisao a operao que permite a individualizao de um p para que este tenha o tamanho das partculas bem homogneas e um determinado dimetro4. Porm, este procedimento foi invivel, devido ao tempo de realizao de prtica.

Figura 1. Misturador em V

Finalizado o procedimento de mistura, partiu-se para a anlise de ps. O volume utilizado foi de 200mL, no clice, para todos os ps. Vale ressaltar que o analisador de ps deve sempre estar nivelado, sendo que esta verificao foi realizada antes de se iniciar o procedimento. O fluxo, tanto da mistura de ps quanto da lactose e do talco, foram avaliados diretamente pela velocidade de escoamento e indiretamente pelo ngulo de repouso, no analisador de fluxo de ps e granulados6. Foi proposto tambm a anlise do aerosil, porm, no foi possvel realizar esta anlise, uma vez que o aerosil comeou a aderir no analisador de ps e impossibilitou o escoamento adequado, sendo que este escoamento quase sempre significativamente afetado por alteraes do tamanho das partculas, densidade, forma, carga eletrosttica e humidade adsorvida superfcie das partculas1. O fluxo de grande importncia quando h manuseio de um frmaco em p. Quando apenas pequenas quantidades do frmaco esto disponveis, isso pode ser avaliado por medidas da densidade bruta e do ngulo de repouso. Esses parmetros so muito teis para determinar o impacto de alteraes nas propriedades de p de um frmaco, medida que novos lotes so produzidos. Mudanas no tamanho e na forma de partculas so geralmente bastante aparentes. Um aumento no tamanho do cristal e uma forma mais uniforme levaro a um angulo de repouso menor5.

No analisador de ps foram obtidos os ngulos de repouso correspondente a cada p. O conhecimento do ngulo de repouso tem contribudo para avaliar a dificuldade apresentada pelos ps para flurem livremente atravs de um orifcio para uma superfcie livre. Quando um p ou material granulado corre livremente atravs de um orifcio sobre uma superfcie plana, o material depositado forma uma pilha cnica. O ngulo da base do cone denomina-se ngulo de repouso. Segundo Aulton o ngulo de repouso dado em graus entre 30-34 classifica o tipo de fluxo como tolervel, desta forma, o talco e a mistura podem ser considerados com um fluxo tolervel. No entanto, a lactose apresentou ngulo de repouso maior que 40, e assim seu fluxo considerado muito fraco4,5. A anlise realizada, o talco teve o menor ngulo (34,1), mesmo que ainda no esteja dentro do ideal, que seria um ngulo menor que 20. A lactose obteve ngulo de 42,3 e no aerosil no foi possvel realizar a anlise, uma vez que tivemos um problema com o equipamento. A anlise da mistura no obteve ngulo timo, j que o valor encontrado foi 34,5, e por conta disso, propostas de 3 novas formulaes devero ser apresentadas, visando a melhora da fluxibilidade e consequente reduo do ngulo. A determinao da densidade bruta e compactada foi usada para a previso das caractersticas de compressibilidade. Segundo Aulton (2005), a densidade bruta uma caracterstica do p e no das partculas individuais que o compem, j a determinao da densidade de compactao feita quando o p atinge um estado de maior equilbrio, ou seja, um arranjo de empacotamento invarivel5. A determinao do volume aparente de um p tambm de grande importncia. O volume aparente a soma do volume ocupado por esse p mais o volume de ar existente entre elas. O volume ocupado pelas partculas slidas constante, j a do ar varia de acordo com a forma e dimenses das partculas. Um p composto com partculas de vrios tamanhos, contem menos ar do que se todas as partculas apresentassem idnticas, umas vez que as mais pequenas podem ocupar os espaos entre as maiores. A determinao do volume aparente dos ps interessa de sobremaneira no que diz respeito escolha do recipiente para o seu acondicionamento5.

5. Concluso

A realizao da aula prtica permitiu que os alunos executassem procedimentos onde foi possvel observar a importncia de obter uma mistura de ps homognea; e conhecer as informaes que a anlise de ps pode fornecer. Sendo possvel assim, prever as caractersticas e o comportamento dos ps, quando composto nico e tambm nas misturas Alm de possibilitar o manuseio de aparelhos que realizam anlises fundamentais no desenvolvimento de uma nova formulao. Conclui-se ento que a prtica consolidou o conhecimento adquirido em aula terica.

6. Referncias

1. ALMEIDA, H.E.P.P.J. Preparao e caracterizao de disperses slidas e micropartculas lipdicas contendo Ibuprofeno. Especialidade Frmacos e Plantas Medicinais. 2. SACHET , M. U. Desenvolvimento e caracterizao de comprimidos de Captopril 25 mg. Universidade do extremo sul catarinense unesc. Cricima. 2009.

3. BRITTES, J. M.; MOREIRA, A. C. Estudo de diferentes processos de mistura de ps-usados para o preparo de cpsulas em farmcias magistrais. Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul Uniju. Revista Contexto e sade. Editora Iju. Vol.5, n10. Rio Grande do Sul. 2006. 4. PRISTA L.N.; ALVES A.C.; MORGADO, R. Tecnologia Farmacutica. 4 ed, vol.I. Lisboa:Fundao Calouste Gulbenkian;1996. 5. AULTON, M. E. Delineamento de formas farmacuticas. 2. ed Porto Alegre: ARTMED, 2005. 677 p. 6. OLIVEIRA, S.R., et al. Desenvolvimento farmacotcnico de comprimidos de isoflavona de soja. Laboratrio de Nanotecnologia Farmacutica e Sistemas de Liberao de Frmacos. Universidade Federal de Gois UFG.