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Captulo 25 TERAPIA NUTRICIONAL E ESTEATOSE HEPTICA Ndia Juliana Beraldo Goulart Borges, Alex Frana, Hlio Vannucchi, Jlio Srgio Marchini 1- Introduo A esteatose heptica definida como a infiltrao gordurosa do fgado. Alteraes na oxidao das gorduras no fgado ou reduo na exportao de lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL) a partir do rgo, so os principais mecanismos etiopatognicos 1,2, como demonstrado na figura 1.

(Fig.1.) - Fisiopatologia da esteatose heptica A esteatohepatite no alcolica definida como uma doena heptica, que apresenta alteraes histolgicas semelhantes s encontradas na hepatite alcolica, em indivduos sem histria de alcoolismo 3. NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis) a sigla internacionalmente utilizada para Esteatohepatite No Alcolica, e ser utilizada neste captulo. Nas ltimas duas dcadas, os conhecimentos sobre esta doena do fgado foram crescentes e hoje esta considerada uma entidade de importncia clnica e epidemiolgica. At ento, na presena de um quadro histolgico onde predominava a esteatose associada a achados inflamatrios, o diagnstico de hepatite alcolica era feito sem hesitao. Observaes posteriores mostraram que este tipo de doena heptica era freqente em mulheres obesas e/ou diabticas, sem histria de etilismo. Recebeu, portanto, vrias denominaes: hepatite gordurosa, hepatite do diabtico, esteato-necrose, hepatite pseudo-alcolica e hepatite alcolica - like 4,5,6, e finalmente Esteatohepatite No Alcolica , como sugerida por Ludwig e cols 7 em 1980, quando chamaram a ateno para a possibilidade de uma nova forma de doena heptica 3,8. Este estudo foi acompanhado de vrios outros , que mostravam caractersticas semelhantes de NASH, isto , predomnio no sexo feminino, 5 e 6 dcadas de vida, associado a obesidade, diabetes e dislipidemia 9,10,11,12 . 2 - Epidemiologia A prevalncia e incidncia de NASH no so conhecidas, entretanto j considerada uma das mais freqentes doenas do fgado nos Estados Unidos da Amrica (EUA) atingindo cerca de 30 milhes de americanos 2. Estima-se que 20% da populao de obesos e 3% dos indivduos normais sejam portadores de NASH naquele pas 13 e a prevalncia da doena gordurosa heptica no alcolica tem sido substancialmente maior que a prevalncia da hepatite por vrus C 14. Tabela 1 Tab.1. Prevalncia de esteatose/ esteatohepatite Incidncia na populao

Esteatose Esteato-hepatite

16-24% 2-3% 28-55% 60-95% 20-92% 20% 8%

Incidncia de doentes

Diabetes tipo 2 Obesidade Dislipidmicos

Mortes relacionadas ao fgado

Em obesos Em diabticos

Fonte: Yngve Falck-Ytter e Mc Cullough, A.J. Liver Disease, 200115 Angulo, P.A. e Lindor, K.D. Liver Disease, 2001 16

3 - Fatores de Risco

Fatores nutricionais relacionados NASH so comuns. Dentre eles podemos destacar a obesidade, dislipidemia , diabetes mellitus tipo 2 , desnutrio, extenso da resseco intestinal , calorias no proticas em excesso, pouca ou nenhuma ingesto oral e durao da Terapia Nutricional Parenteral (NPT). Entretanto, esta doena heptica pode se relacionar a outros fatores como: medicamentos, produtos qumicos, cirurgias intestinais e erros inatos do metabolismo 17. Quando no so identificados fatores de risco, a NASH de causa desconhecida (Tabela 2).

Tab. 2. - Principais fatores associados a NASH Nutricionais Obesidade Diabetes mellitus Dislipidemia Perda de peso rpida Desnutrio protico calrica grave Nutrio parenteral prolongada Sndrome da realimentao Cirurgias By-pass jejuno-ileal Gastroplastia para tratamento de obesidade mrbida Derivao biliopancretica Resseco extensa do intestino delgado Medicamentos e toxinas Amiodarona Aspirina Tetraciclina Bloqueador de canal de clcio Maleato de perhexilene Corticosterides Estrgenos sintticos Tamoxifeno Agentes antivirais Qumicos (hidrocarbonetos mistos, cloreto de vinila, benzeno, tolueno, entre outros) Erros inatos do metabolismo Abetalipoproteinemia Galactosemia Tirosinemia Doena de WeberChristian Lipodistrofia Doena de Wolman

Doena que cursa com esteatose macrovesicular e decorre de um desequilbrio entre a sntese heptica e a exportao de lipdeos. Doena que cursa com fosfolipidose heptica, por acmulo de fosfolipdeos nos lisossomos. Fonte: adaptado ngulo PA., Nonalcoholic fatty liver disease. New England J Med. 2002 17

A Terapia Nutricional (TN) de extrema importncia na etiopatogenia da esteatose heptica. Essa ocorre em 25 a 100% dos pacientes em uso de nutrio parenteral total (NPT), iniciando-se entre a primeira e quarta semana. Alteraes das enzimas hepticas ocorrem em 20% a 90% dos pacientes adultos e 9% a 42% das crianas sob NPT. Um dos mecanismos envolvidos na gnese da esteatose heptica relacionada TN a contnua oferta de carboidratos e a persistente hiperinsulinemia associado formao de precipitados nos ductos biliares durante o jejum 18. Se a terapia nutricional for administrada de forma incorreta, com administrao em excesso de calorias e/ou carboidratos e/ou lipdeos ou quaisquer dos fatores citados abaixo, o paciente pode desenvolver esteatose, esteatohepatite, colestase ou lama biliar , como demostrado na figura 2 , em esquema adaptado de Anglico M.

Fig.2. Efeitos indesejveis da administrao da Terapia Nutricional

4 - Esteatose e Esteatohepatite no alcolica associada obesidade

Devido a grande prevalncia da obesidade atualmente em todo o mundo tem-se observado a grande associao dessa doena a todas as manifestaes da doena heptica gordurosa. Cerca de 60 a 95% da populao de obesos portadora de esteatose e esteatohepatite no alcolica, sendo mais freqentemente associada obesidade centrpeta. Em anlise realizada nos pacientes submetidos cirurgia baritrica no Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP foram encontrados graus variados de doena heptica gordurosa em 92% dos pacientes (dados no publicados) 19. As observaes de que a utilizao de metronidazol em pacientes com NASH ps cirurgia, melhora a doena heptica j instalada ou a previne, tem sido consideradas evidncias da participao das endotoxinas na patognese da doena. Reforando esta hiptese existem os relatos da melhora da esteatohepatite quando a contaminao bacteriana associada a doena diverticular do intestino delgado tratada com antibiticos. Como conseqncia destas observaes a cirurgia de bypass jejuno-ileal (BJI), tem sido cada vez menos recomendada devido a freqncia de NASH seguida de falncia heptica. Estima-se que mais de 40% dos pacientes desenvolvam alteraes hepticas ps cirurgia e que 6% destes desenvolvam falncia heptica associada NASH. Estas alteraes so descritas tambm em pacientes submetidos a derivao bilio digestiva, gastroplastia ou bypass gstrico 20,21,22,23,24 . 5 - Classificao A esteatose classifica-se em duas categorias de acordo com o depsito de gordura nos hepatcitos. Pode ser macrovesicular ou microvesicular. A macrovesicular a mais comum e est relacionada com alcoolismo, dislipidemia, diabetes mellitus, hiperalimentao, obesidade e nutrio parenteral prolongada. A esteatose microvesicular ocorre na esteatose aguda da gravidez, intoxicao por tetraciclina e em algumas formas da hepatite fulminante em crianas 1. Quanto a histologia a NASH pode ser classificada em estgios divididos de estgio 1 a 4 25. Estgio 1: Fibrose em zona 3 perivenular, perisinusoidal ou pericelular. Estgio 2: Alm da fibrose portal , fibrose extensa em regio portal. Estgio 3: Pontes de fibrose focal ou extensa. Estgio 4: Cirrose com ou sem fibrose residual perisinusoidal.

6 - Fisiopatologia Como a NASH uma doena heptica associada a vrios fatores, no foi ainda identificado um mecanismo nico para explicar a sua patognese. Participam no desenvolvimento desta condio: a) maior concentrao de cidos graxos (AG) livres para o fgado; b) inibio da beta oxidao dos AG mitocondriais; c) alteraes no metabolismo do ferro, com acmulo deste no tecido heptico, secundrias a mutaes do gen HFE associado a hemocromatose primria 26; d) produo anormal de citocinas, principalmente TNF alfa (fator de necrose tumoral); e) induo do citrocomoCyP2E1 27. f) translocao bacteriana. Existem relatos de melhora da esteato-hepatite quando a contaminao bacteriana associada a doena diverticular do intestino delgado tratada com antibiticos 20,21,22. Outros fatores envolvidos na gnese da NASH a sndrome de resistncia insulnica que associada hiperinsulinemia, intolerncia glicose ou diabetes mellitus tipo 2, hipertrigliceridemia, baixos nveis de HDL colesterol, hipertenso, acmulo de gordura visceral, hiperuricemia e sndrome do ovrio policstico 28,29. O diagnstico de sndrome metablica realizado quando o paciente tem 3 ou mais critrios dos definidos pelo Programa de Educao Nacional de Colesterol (ATP III). Os critrios so: aumento da circunferncia abdominal, alterao da glicemia, aumento dos triglicrides e presso arterial e altos nveis de LDL colesterol 30. A prevalncia de pacientes portadores de doena heptica gordurosa em associao com resistncia insulnica varivel, dependendo do critrio utilizado para classificar a resistncia insulnica. Segundo trabalho publicado por Marchesini em 2003, essa prevalncia atinge cerca de 36% 28. Estas alteraes contribuem para os dois eventos principais da patognese da esteatohepatite: o estresse oxidativo, gerando radicais livres de oxignio, e a peroxidao de lipdeos nas membranas celulares levando a leso hepatocelular e conseqentemente a esteato-hepatite (esteatose, degenerao celular, inflamao, fibrose) e posteriormente cirrose 3. (Figura 3).

Fig. 3. Fisiopatologia da Esteatohepatite no alcolica

Tm sido discutido o papel de endotoxinas nas alteraes hepticas de pacientes submetidos cirurgias para tratamento da obesidade 31,32. Sugere-se que as endotoxinas estimulam macrfagos a produzir TNF-2 e as interleucinas I, VI, VIII, favorecem a agresso celular. 7 - Critrios Diagnsticos Os principais critrios para diagnstico de NASH so: Histria ocasional ou negativa para ingesto alcolica. Investigao negativa para principais causas de doenas crnicas do fgado (vrus B, vrus C, lcool, autoimune, hemocromatose). Histologia: esteatose + alteraes hepatocelulares envolvendo a zona 3 do cino e / ou fibrose e corpsculos de Mallory 33. Contudo, como em todas as doenas, o diagnstico de NASH deve ser baseado na histria clinica, exame fsico e exames complementares, sendo que a nica maneira de realizar-se o diagnstico e estadiamento atravs da bipsia heptica.

8 - Aspectos Clnicos 8.1 - Avaliao clinica: para que se faa o diagnstico de esteatose e NASH relacionado causas nutricionais, h que se afastar histria de ingesto de lcool, doenas autoimunes, causas virais, uso de drogas ou medicaes, exposio toxinas ambientais e histria prvia de doena heptica. A maioria dos indivduos portadores de NASH assintomtica. Quando apresentam sintomas, estes so na sua maioria inespecficos, como desconforto no epigstrio ou no hipocndrio direito. A hepatomegalia pode ser observada de 12-95% dos casos. As alteraes laboratoriais mais comuns so elevaes de 5 vezes em Aspartato aminotransferase (AST), Alanino aminotransferase e (ALT), chegando at a 10-15 vezes. Outra caracterstica interessante dos exames laboratoriais que a relao AST/ALT menor que 1 em 65-90%. Quando se torna maior que 1, indica progresso da doena. Em trabalho realizado por Zamin Jr. e cols. foi observado que em 29 pacientes portadores de NASH relacionado obesidade, o ndice AST/ALT foi menor que 1 em todos os pacientes da amostra 34 . Em relao aos nveis de fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase (GGT) os nveis sricos esto aumentados em 2 a 3 vezes em menos de 50% dos pacientes. A determinao de transferrina dializada tem sido sugerida como um indicador do consumo excessivo de lcool e tem sido considerada mais sensvel e especifica do que GGT, volume corpuscular mdio e a relao AST/ALT em alguns estudos no diagnstico diferencial de NASH 35. Estudos epidemiolgicos definiram que os pacientes com maior risco para progresso da doena so: idade maior que 45 anos, sexo masculino, obesidade centrpeta, relao AST/ALT > 1 e alteraes metablicas (diabetes, dislipidemia)16. Nesse grupo de pacientes ,em particular, a bipsia pode ser de grande auxlio pois pode fornecer informao prognstica. Em 84 pacientes com NASH associada a diversos fatores de risco avaliados por Cotrim e cols 3, os principais achados clnicos e bioqumicos foram, conforme demosntrados na Tabela 3.

Tab. 3. - Dados clnicos e laboratoriais de 84 pacientes com diagnstico de NASH Dados Clnicos (%) Assintomticos 98 Ictercia 01 Ascite + ictercia 01 Hepatomegalia 26

ALT > AST 100 GGT elevada 40 Fonte: Cotrin HP et al. Espectro clinico da esteato-hepatite no alcolica (NASH).GED (Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva), 1999 ;18: 30.

8.2 - Aspectos Histolgicos Os principais aspectos histolgicos da NASH so: a) esteatose, que pode ser micro e/ou macrovacuolar, b) inflamao lobular e/ou portal, c) alteraes necrticas ou degenerativas do hepatcito (balonizao e necrose celular), d) fibrose, e) corpsculos de Malory, f) sobrecarga de ferro intraheptico. Entretanto, para se firmar o diagnstico de NASH no necessrio, que estejam presentes todos os achados histolgicos. De acordo com a recomendao da Reunio do NIH (National Institiute of Health dos Estados Unidos) em 1998, para o diagnstico de NASH devem ser considerado os seguintes parmetros: esteatose, alteraes hepatocelulares envolvendo a zona 3 do cino (balonizao ou degenerao celular) e um ou dois achados histolgicos especficos: fibrose sinusoidal e presena dos corpsculos de Mallory 13. 8.3 - Mtodos de imagem Os mtodos de imagem contribuem para o diagnstico de esteatose heptica (EH), mas o diagnstico de esteatohepatite no alcolica fundamentalmente histopatlgico 36,37,38,39. A ultra-sonografia apresenta alta sensibilidade (60 a 94%) e especificidade (84 a 100%) no diagnstico da esteatose. Entretanto tem limitaes para graduar a intensidade da esteatose, e pode ser influenciada pela subjetividade, uma vez que a descrio das alteraes principalmente qualitativa e somente dados selecionados pelo examinador so avaliados. A tomografia computadorizada (TC) tem sido citada como um mtodo confivel tanto para o diagnstico quanto para a graduao da esteatose. Tem melhor acurcia que a ultra-sonografia. Contudo, tem como fator limitante a pouca especificidade, quando outros fatores que alteram a densidade heptica esto presentes (edemas, aumento do glicognio e metstases). A ressonncia nuclear magntica (RNM) tem se mostrado promissora na deteco e graduao da esteatose. Alm de ser til para a quantificao da EH, permite distinguir metstases hepticas de infiltrao gordurosa focal. Embora achados clnicos e de exames complementares sejam teis na avaliao do paciente, a histologia o mtodo definitivo para diagnstico da esteatohepatite.

9 - Tratamento Atualmente, o nico tratamento utilizado de rotina para a esteatose e esteato-hepatite no alcolica controlar os fatores que levaram ao seu aparecimento, no h tratamento medicamentoso efetivo. Isso pode decorrer do fato de que sua fisiopatologia e histria natural ser pouco conhecida. O tratamento consiste em combater os fatores desencadeantes, reduo do peso de forma gradual e dieta com baixo teor de gorduras e carboidratos na obesidade, bom controle metablico na dislipidemia e diabetes mellitus, interromper o uso do lcool e se o paciente estiver em terapia nutricional parenteral, reduzir as calorias totais e infuso de carboidratos, administrar nutrio parenteral de forma cclica e se possvel administrar nutrio enteral concomitante. A pedra angular do tratamento da esteatose e esteato-hepatite no alcolica associada ao diabetes, dislipidemia e obesidade so as mudanas do estilo de vida com prticas de atividade fsica regulares e orientao diettica para reduo do peso. Em estudo conduzido por Solga e cols.40 foi analisada a composio da dieta alimentar de pacientes submetidos cirurgia baritrica retrospectivamente. Foi observado que pacientes que apresentaram maiores taxas de inflamao e fibrose bipsia faziam uso de dieta alimentar rica em carboidratos. Porm se paciente j apresenta esteatose e esteato-hepatite no alcolica, a rpida perda de peso ( > 1,6kg/ semana) pode promover uma piora histolgica e precipitar a falncia heptica 41.

Diversos tratamentos farmacolgicos para NASH esto sendo propostos, mas nenhum tem estudo comprobatrio da sua eficcia. As drogas utilizadas nos ensaios clnicos e estudos experimentais so: Genfibrozil (hipolipemiante), cido ursodexoclico (reduz cidos biliares, imunoprotetor e estabilizador de membrana), betaine (induz aumento da S-adenosilmetionina, que hepatoprotetora), n-acetilcistena (aumenta glutationa, que protege contra stress oxidativo), vitamina E (antioxidante e imunomodulador), Metformina (biguanida que regula a produo heptica de glicose), Glitazonas (agentes sensibilizadores de insulina) , agentes hipolipemiantes, Acarbose e Orlistat (inibidor da lipase lipoproteica) 17,41 (Tabela 4)

Tab. 4. Teraputica da esteatohepatite no alcolica (amostra de alguns dos trabalhos realizados) Referncia Bugianesi,2004 41 Uygun, 2004 42 Promrat,200443 Laurin,1996
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Resultado da bipsia no houve mudana no houve mudana melhora histolgica no houve mudana no realizada bipsia

Medicamento cido ursodexoclico Metformina

Dose 1315mg/kg/dia 500mg/dia

Tempo de tratamento 2 anos 6 meses 48 semanas

Pioglitazona 30mg/dia Clofibrato 2 grs/dia Vitamina E 400-1200IU / dia

1 ano 4-10 meses

Lavine,200045

Quando a NASH secundria ao uso de medicamentos, deve ser tratada inicialmente com a suspenso das drogas. Em pacientes com histria de exposio a hepatotoxinas tem sido recomendado afastamento da rea de exposio e acompanhamento. Em resumo, o tratamento medicamentoso para NASH no est ainda definido. As drogas no devem ser de uso rotineiro. Devem ser utilizadas dentro de protocolos clnicos e teraputicos previamente estabelecidos por grupos que estudam o assunto. Entretanto, no existem ainda informaes ou resultados suficientes para que possam ser utilizados na clnica diria. 10 Consideraes Finais A histria natural na doena heptica gordurosa ainda no bem definida. Existem ainda muitas controvrsias sobre a histria natural e o prognstico de NASH, pois no so muitos os estudos prospectivos que contemplam a histria natural desta doena heptica . Contudo acredita-se que a histria natural varia com o tipo histolgico da NASH. Em trabalhos publicados na literatura46,47 foram avaliados e acompanhados 54 pacientes portadores de NASH por um tempo varivel de 3,5 a 11 anos. Observou-se que, 28% destes pacientes tiveram progresso da leso heptica, 59% no apresentaram modificaes histolgicas e 13% tiveram regresso ou resoluo da leso heptica. De acordo com um trabalho publicado em 1999 por Matteoni, foi demonstrado que pacientes portadores de esteatose ou com ausncia de achado inflamatrio bipsia, teve um curso benigno em acompanhamento clnico por 10 a 15 anos. Em contrapartida, aproximadamente 23% de pacientes com NASH com tipo histolgico 3 e 4 progrediram para a cirrose no mesmo intervalo de tempo 48.

Acredita-se que grande parte das cirroses criptognicas esteja relacionada a NASH, porm o prognstico dessas cirrose criptognicas no bem definido. Charlton M. e cols. 49 publicaram trabalho onde relataram que cerca de 2,9% dos transplantes hepticos estavam relacionados fase final da NASH. Sugere-se que embora a NASH seja uma doena bastante prevalente, a possibilidade de evoluir com falncia heptica e necessidade de transplante pode ocorrer, apesar de ser pequena. Porm apesar de pequena parcela de pacientes com NASH necessitarem de transplante heptico, em srie publicada por Oian Y50, observou-se que a obesidade associada cirrose criptognica um fator de risco independente para o carcinoma hepatocelular. Para um melhor entendimento da histria natural e o prognstico da NASH so necessrios estudos epidemiolgicos bem conduzidos e envolvendo nmero significante de indivduos. Entretanto, concordante o fato de que embora a NASH tenha potencial para desenvolvimento de formas mais graves de doena heptica como cirrose, o curso da doena lento e insidioso 51. 11 - AGRADECIMENTOS: Ao Professor Dr. Jos Marcos dos Reis, Doutor em cirurgia pela Universidade Federal de Minas Gerais, professor de Anatomia e Tcnica Cirrgica da Faculdade de Medicina de Itajub, Minas Gerais, pela elaborao e adaptao das figuras que ilustram esse captulo.

12 - ANEXOS Figura 1

Figura 1 Fisiopatologia da esteatose heptica

Figura 2

Figura 2 Efeitos indesejveis da administrao da Terapia Nutricional

Figura 3

Figura 3 Fisiopatologia da Esteatohepatite no alcolica

12 - REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS 1. 2. 3. 4. 5. Isselbacher KJ, Podolsky DK. In: Doenas infiltrativas e metablicas do fgado. In: Isselbacher KJ et al. Harrison: Tratado de Medicina Interna. 13th.ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 1994. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J Clin Invest. 2004; 114: 147-52. Cotrin HP et al. Espectro clinico da esteato-hepatite no alcolica (NASH).GED 1999;18: 30. Adler A, Schaffner F. Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients. Am J Med 1979; 67: 811-16. Capron JP, Delamarre J, Dupas JL, Braillon A, Degott C, Quenum C. Fasting in obesity. Another cause of liver injury with alcoholic hyaline? Dig Dis Sci 1982; 27: 265-8.

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Figura 1

Figura 1 Fisiopatologia da esteatose heptica

Figura 2

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Figura 2 Efeitos indesejveis da administrao da Terapia Nutricional

Figura 3

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Figura 3 Fisiopatologia da Esteatohepatite no alcolica