AA 2008-2009 BIOCHIMICA

ORMONI STEROIDEI: struttura e metabolismo

Maria Pompeiano

25

ORMONI STEROIDEI

Mineralcorticoidi (aldosterone) Glucocorticoidi (cortisolo) Androgeni (testosterone) Estrogeni (17-estradiolo) Progestinici (progesterone)

Funzioni degli ormoni steroidei

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Funzioni degli ormoni steroidei (c. = caratteri)

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Tutti gli ormoni steroidei nei mammiferi sono sintetizzati a partire dal colesterolo attraverso un intermedio comune, il progesterone Gli enzimi della steroidogenesi sono in parte mitocondriali ed in parte microsomali, con conseguente movimento dei substrati dentro e fuori dal mitocondrio: -idrossilasi -deidrogenasi -isomerasi (1) -liasi (1)

Figura importante!!!
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Colesterolo libero
Il colesterolo precursore degli ormoni steroidei per lo pi di origine plasmatica (LDL) e solo in parte sintetizzato in situ E depositato nel citosol sotto forma di esteri del colesterolo La liberazione del colesterolo avviene grazie allattivazione della colesteril-esterasi (o colesterolo esterasi)
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Sintesi del progesterone:

ColesteroloPregnenoloneProgesterone
Grazie ad una proteina di trasporto detta StAR (steroidogenic acute regulatory protein), il colesterolo raggiunge la membrana mit. interna (passaggio rate-limiting) dove subisce lazione dellenzima citocromo P450scc (side chain cleavage) che causa la rottura della catena laterale del colesterolo

Rottura della catena laterale del colesterolo: sintesi del pregnenolone

Avviene a livello mitocondriale Comporta 2 idrossilazioni consecutive da parte del citocromo P450scc: prima al C22 e poi al C20 della catena laterale Ne segue la rottura della catena laterale con rimozione di un frammento a 6 atomi di C (isocaproaldeide) (ac. caproico = acido carbossilico con 6 atomi di C)

Pregnenolone Progesterone *
3-idrossisteroide deidrogenasi e 5,4 isomerasi

Si tratta di 2 enzimi microsomali

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

 Il progesterone un progestinico rilasciato dal corpo luteo E per sintetizzato in molti tessuti perch precursore delle altre classi di ormoni steroidei

Cortisolo Aldosterone
Come il progesterone entrambi hanno, : -gruppo chetonico sul C3 -doppio legame sul C4 -catena laterale accorciata Il cortisolo presenta in aggiunta: -un gruppo ossidrilico sul C11 -un gruppo ossidrilico sul C21 * -un gruppo ossidrilico sul C17 * Laldosterone presenta: -un gruppo ossidrilico sul C11 -un gruppo ossidrilico sul C21 -un gruppo aldeidico sul C18

* Necessari per lattivit specifica

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Sintesi di cortisolo e aldosterone

1: 17-idrossilasi 2: 21-idrossilasi 3: 11-idrossilasi 4: aldosterone sintasi (18idrossilasi + 18idrossideidrogenasi)

11-idrossilasi e aldosterone sintasi sono mitocondriali Gli altri enzimi sono microsomali

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

 La sintesi dei glucocorticoidi (enzimi 1-3) avviene nelle zone fascicolata e reticolare della corteccia surrenale. Il cortisolo il pi potente glucocorticoide La sintesi dei mineralcorticoidi (enzimi 2-4) avviene nella zona glomerulare (pi esterna) della corteccia surrenale. 11-deossicorticosterone e aldosterone sono mineralcorticoidi. Il corticosterone un debole mineralcorticoide ed ha piuttosto attivit glucocorticoide

Androgeni
Rispetto al progesterone presentano un gruppo ossidrilico sul C17 al posto della corta catena laterale

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Sintesi degli androgeni

2 vie: - a partire dal progesterone: via del progesterone (o 4) - a partire dal pregnenolone: via del deidroepiandroste5) rone (o Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

1: 3-idrossisteroide deidrogenasi e 5,4 isomerasi 2: 17-idrossilasi * 3: 17-20 liasi * 4: 17-idrossisteroide deidrogenasi * attivit appartenenti ad un unico enzima bifunzionale Gli enzimi 2-4 intervengono nella sostituzione della catena laterale con il gruppo ossidrilico Sono tutti enzimi microsomali

Gli androgeni sono sintetizzati dalle cellule interstiziali del Leydig (testicolo) a partire da colesterolo La corteccia surrenale produce deidroepiandrosterone e piccole quantit di androstenedione e testosterone. La sintesi di questi androgeni aumenta quando la sintesi dei glucocorticoidi impedita (es. difetto di una idrossilasi) (sindrome adrenogenitale) I pi potenti androgeni sono testosterone e, meno, androstenedione Il testosterone viene poi trasformato nel potente androgeno diidrotestosterone in alcuni tessuti quali prostata, genitali esterni, cute, che contengono lenzima 5riduttasi

Estrogeni
Sono sintetizzati a partire dagli androgeni, per aromatizzazione dellanello A del nucleo steroideo LO sul C3 viene ridotto a gruppo alcolico

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Sintesi degli estrogeni

1: 17-idrossisteroide deidrogenasi

Estrogeni: E1: estrone E2: estradiolo (17-estradiolo) E3: estriolo

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Aromatasi
Complesso enzimatico. Sembra includere una monossigenasi tipo P450 Sposta un H dal C2 allO del C3 permettendo lintroduzione di un secondo doppio legame sullanello A Effettua 2 reazioni di idrossilazione (usando O2 e NADPH) sul gruppo metilico C19 che viene poi allontanato come ac. formico (HCOOH). Questo permette lintroduzione di un terzo doppio legame sullanello A

 Gli estrogeni sono sintetizzati a partire da colesterolo: ovaio estradiolo (E2) placenta estriolo (E3, gravidanza) Vari tessuti (tess. adiposo, fegato, cute etc) contengono laromatase e sono in grado di convertire androgeni circolanti in estrogeni L80% dellE2 presente nelluomo e, nella donna, il 50% dellE2 prodotto durante la gravidanza provengono dallaromatizzazione periferica degli androgeni La maggior fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa rappresentata dalla conversione periferica dellandrostenedione in estrone (E1)

REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI

Natura gerarchica del controllo della produzione degli ormoni
IPOTALAMO ADENOIPOFISI GHIANDOLE ENDOCRINE

Ipotalamo

Ipofisi anteriore

Fattore di rilascio della corticotropina (CRF)

Corticale del surrene

-Corticotropina (ACTH)

Cortisolo

Esempio di regolazione a feedback

Gli ormoni ipotalami ed ipofisari sono di natura peptidica

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

ACTH, FSH, LH Recettori 7-TMS (ghiandole endocrine bersaglio) cAMP/PKA colesteril-esterasi espressione StAR P450scc

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

 RENINA: prodotta dalle cellule iuxtaglomerulari delle arteriole renali (partic. sensibili alle variazioni della pressione sanguigna) e soggette anche a controllo simpatico ACE (angiotensin converting enzyme): si trova in polmoni, cellule endoteliali e plasma

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Angiotensina II Recettore 7-TMS zona glomerulare della corticale del surrene

Gq

IP3+DAG / Ca2+/PKC P450scc aldosterone sintasi (18-idrossilasi + 18-idrossideidrogenasi)

Azione degli ormoni steroidei

Gli ormoni steroidei sono immessi in circolo dove si legano a proteine di trasporto. Tali proteine di trasporto mantengono una riserva circolante di ormoni, importante in caso di improvvisi cambiamenti della loro conc. Plasmatica e prolungano la vita media degli ormoni - Glucocorticoidi e progestinici transcortina o CBG (corticosteroidbinding globulin) - Aldosterone non si lega ad una proteina specifica - Andogeni ed estrogeni SHBG (sex hormone-binding globulin) Gli ormoni steroidei agiscono tramite recettori intracellulari, espressi nelle cellule bersaglio Gli estrogeni esplicano parte della loro azione anche tramite un recettore metabotropo (detto GPR30: G protein-coupled receptor 30 o GPER1: G protein-coupled estrogen receptor 1) che attiva una proteina Gq

Catabolismo degli ormoni steroidei

Ulteriori idrossilazioni Riduzione del 4-ene-3-one Coniugazione con solfato/glucoronato (fegato)