Sei sulla pagina 1di 30

AA 2008-2009

BIOCHIMICA

ORMONI STEROIDEI:

struttura e metabolismo

Maria Pompeiano

25

ORMONI STEROIDEI

ORMONI STEROIDEI • Mineralcorticoidi (aldosterone) • Glucocorticoidi (cortisolo) • Androgeni (testosterone) •

• Mineralcorticoidi (aldosterone)

• Glucocorticoidi (cortisolo)

• Androgeni (testosterone)

• Estrogeni (17β-estradiolo)

• Progestinici (progesterone)

Funzioni degli ormoni steroidei

Funzioni degli ormoni steroidei Figura per gent.le concessi one del Prof. R. Zucchi

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Funzioni degli ormoni steroidei (c. = caratteri)

Funzioni degli ormoni steroidei (c. = caratteri) Figura per gent.le concessi one del Prof. R. Zucchi

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

• Tutti gli ormoni steroidei nei mammiferi sono sintetizzati a partire dal colesterolo attraverso un intermedio comune, il progesterone

• Gli enzimi della steroidogenesi sono in parte mitocondriali ed in parte microsomali, con conseguente movimento dei substrati dentro e fuori dal mitocondrio:

-idrossilasi -deidrogenasi -isomerasi (1) -liasi (1)

Figura importante!!!

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

-deidrogenasi -isomerasi (1) -liasi (1) Figura importante!!! Figura per gent.le concessi one del Prof. R. Zucchi

Colesterolo libero

• Il colesterolo precursore degli ormoni steroidei è per lo più di origine plasmatica (LDL) e solo in parte sintetizzato in situ

• E’ depositato nel citosol sotto forma di esteri del colesterolo

• La liberazione del colesterolo avviene grazie all’attivazione della colesteril-esterasi (o colesterolo esterasi)

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

all’attivazione della colesteril-esterasi (o colesterolo esterasi) Figura per gent.le concessi one del Prof. R. Zucchi

Sintesi del progesterone:

ColesteroloPregnenoloneProgesterone

• Grazie ad una proteina di trasporto detta StAR (steroidogenic acute regulatory protein), il colesterolo raggiunge la membrana mit. interna (passaggio rate-limiting) dove subisce l’azione dell’enzima “citocromo P450scc” (side chain cleavage) che causa la rottura della catena laterale del colesterolo

“ citocromo P450scc ” (side chain cleavage) che causa la rottura della catena laterale del colesterolo

Rottura della catena laterale del colesterolo:

sintesi del pregnenolone

catena laterale del colesterolo: sintesi del pregnenolone • Avviene a livello mitocondriale • Comporta 2

• Avviene a livello mitocondriale

• Comporta 2 idrossilazioni consecutive da parte del citocromo P450scc: prima al C22 e poi al C20 della catena laterale

• Ne segue la rottura della catena laterale con rimozione di un frammento a 6 atomi di C (isocaproaldeide) (ac. caproico = acido carbossilico con 6 atomi di C)

Pregnenolone Progesterone

* 3β-idrossisteroide deidrogenasi e 5,4 isomerasi

Si tratta di 2 enzimi microsomali

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

deidrogenasi e ∆ 5,4 isomerasi Si tratta di 2 enzimi microsomali Figura per gent.le concessi one

• Il progesterone è un progestinico rilasciato dal corpo luteo

• E’ però sintetizzato in molti tessuti perché precursore delle altre classi di ormoni steroidei

Cortisolo

Aldosterone

• Come il progesterone entrambi hanno, :

-gruppo chetonico sul C3 -doppio legame sul C4 -catena laterale accorciata

• Il cortisolo presenta in aggiunta:

-un gruppo ossidrilico sul C11 -un gruppo ossidrilico sul C21 * -un gruppo ossidrilico sul C17 *

• L’aldosterone presenta:

-un gruppo ossidrilico sul C11 -un gruppo ossidrilico sul C21 -un gruppo aldeidico sul C18

* Necessari per l’attività specifica

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

-un gruppo aldeidico sul C18 * Necessari per l’attività specifica Figura per gent.le concessi one del

Sintesi di cortisolo e aldosterone

1: 17α-idrossilasi 2: 21-idrossilasi 3: 11β-idrossilasi 4: aldosterone sintasi (18- idrossilasi + 18- idrossideidrogenasi)

11β-idrossilasi e aldosterone sintasi sono mitocondriali Gli altri enzimi sono microso- mali

sintasi sono mitocondriali Gli altri enzimi sono microso- mali Figura per gent.le concessi one del Prof.

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

• La sintesi dei glucocorticoidi (enzimi 1-3) avviene nelle zone fascicolata e reticolare della corteccia surrenale. Il cortisolo è il più potente glucocorticoide

• La sintesi dei mineralcorticoidi (enzimi 2-4) avviene nella zona glomerulare (più esterna) della corteccia surrenale. 11-deossicorticoste- rone e aldosterone sono mineralcorticoidi. Il corticosterone è un debole mineralcorticoide ed ha piuttosto attività glucocorticoide

Androgeni

• Rispetto al progesterone presentano un gruppo ossidrilico sul C17 al posto della corta catena laterale

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

un gruppo ossidrilico sul C17 al posto della corta catena laterale Figura per gent.le concessi one

Sintesi degli androgeni

2 vie:

- a partire dal progesterone: via del progesterone (o 4 )

- a partire dal pregnenolone: via del

deidroepiandroste-

rone (o 5 )

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

dal pregnenolone: via del deidroepiandroste- rone (o ∆ 5 ) Figura per gent.le concessi one del

1: 3β-idrossisteroide deidrogenasi e 5,4 isomerasi 2: 17α-idrossilasi * 3: 17-20 liasi * 4: 17β-idrossisteroide deidrogenasi

* attività appartenenti ad un unico enzima bifunzionale

Gli enzimi 2-4 intervengono nella sostituzione della catena laterale con il gruppo ossidrilico

Sono tutti enzimi microsomali

• Gli androgeni sono sintetizzati dalle cellule interstiziali del Leydig (testicolo) a partire da colesterolo

• La corteccia surrenale produce deidroepiandrosterone e piccole quantità di androstenedione e testosterone. La sintesi di questi androgeni aumenta quando la sintesi dei glucocorticoidi è impedita (es. difetto di una idrossi- lasi) (sindrome adrenogenitale)

• I più potenti androgeni sono testosterone e, meno, androstenedione

• Il testosterone viene poi trasformato nel potente androgeno diidrotestosterone in alcuni tessuti quali prostata, genitali esterni, cute, che contengono l’enzima 5α- riduttasi

in alcuni tessuti quali prostata, genitali esterni, cute , che contengono l’enzima 5 α - riduttasi

Estrogeni

• Sono sintetizzati a partire dagli androgeni, per aromatizzazione dell’anello A del nucleo steroideo

• L’O sul C3 viene ridotto a gruppo alcolico

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

nucleo steroideo • L’O sul C3 viene ridotto a gruppo alcolico Figura per gent.le concessi one

Sintesi degli estrogeni

1: 17β-idrossisteroide deidrogenasi

Estrogeni:

E1: estrone E2: estradiolo (17β-estradiolo) E3: estriolo

E1: estrone E2: estradiolo (17 β -estradiolo) E3: estriolo Figura per gent.le concessi one del Prof.

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

Aromatasi

• Complesso enzimatico. Sembra includere una monossigenasi tipo P450

• Sposta un H dal C2 all’O del C3 permettendo l’introduzione di un secondo doppio legame sull’anello A

• Effettua 2 reazioni di idrossilazione (usando O NADPH) sul gruppo metilico C19 che viene poi

2 e

allontanato come ac. formico (HCOOH). Questo permette l’introduzione di un terzo doppio legame sull’anello A

• Gli estrogeni sono sintetizzati a partire da colesterolo:

ovaio estradiolo (E2) placenta estriolo (E3, gravidanza)

• Vari tessuti (tess. adiposo, fegato, cute etc) contengono l’aromatase e sono in grado di convertire androgeni circolanti in estrogeni

• L’80% dell’E2 presente nell’uomo e, nella donna, il 50% dell’E2 prodotto durante la gravidanza provengono dall’aromatizzazione periferica degli androgeni

• La maggior fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa è rappresentata dalla conversione periferica dell’androstenedione in estrone (E1)

REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI

Natura gerarchica del controllo della produzione degli ormoni

IPOTALAMO ADENOIPOFISI GHIANDOLE ENDOCRINE

STEROIDEI Natura gerarchica del controllo della produzione degli ormoni IPOTALAMO ADENOIPOFISI GHIANDOLE ENDOCRINE

Ipotalamo

Ipotalamo Fattore di rilascio della corticotropina ( CRF ) Ipofisi anteriore β -Corticotropina (ACTH) Corticale del

Fattore di rilascio della corticotropina

(CRF)

Ipotalamo Fattore di rilascio della corticotropina ( CRF ) Ipofisi anteriore β -Corticotropina (ACTH) Corticale del
Ipotalamo Fattore di rilascio della corticotropina ( CRF ) Ipofisi anteriore β -Corticotropina (ACTH) Corticale del
Ipotalamo Fattore di rilascio della corticotropina ( CRF ) Ipofisi anteriore β -Corticotropina (ACTH) Corticale del
Ipofisi anteriore

Ipofisi anteriore

Ipofisi anteriore
Ipofisi anteriore

β-Corticotropina

(ACTH)

Corticale del surrene

( CRF ) Ipofisi anteriore β -Corticotropina (ACTH) Corticale del surrene Cortisolo Esempio di regolazione a
( CRF ) Ipofisi anteriore β -Corticotropina (ACTH) Corticale del surrene Cortisolo Esempio di regolazione a
( CRF ) Ipofisi anteriore β -Corticotropina (ACTH) Corticale del surrene Cortisolo Esempio di regolazione a

Cortisolo

Esempio di regolazione a feedback

Gli ormoni ipotalami ed ipofisari sono di natura peptidica

Gli ormoni ipotalami ed ipofisari sono di natura peptidica Figura per gent.le concessi one del Prof.

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

ACTH, FSH, LH

Recettori 7-TMS (ghiandole endocrine bersaglio)

cAMP/PKA

colesteril-esterasi

espressione StAR

P450scc

Figura per gent.le concessi one del Prof. R. Zucchi

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

RENINA: prodotta dalle cellule iuxtaglomerulari delle arteriole renali (partic. sensibili alle variazioni della pressione sanguigna) e soggette anche a controllo simpatico

ACE (angiotensin converting enzyme): si trova in polmoni, cellule endoteliali e plasma

Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi

enzyme): si trova in polmoni, cellule endoteliali e plasma Figura per gent.le concessi one del Prof.

Angiotensina II

Recettore 7-TMS zona glomerulare della corticale del surrene

Gq

IP 3 +DAG / Ca 2+ /PKC

P450scc

aldosterone sintasi (18-idrossilasi + 18-idrossideidrogenasi)

Azione degli ormoni steroidei

• Gli ormoni steroidei sono immessi in circolo dove si legano a proteine di trasporto. Tali proteine di trasporto mantengono una riserva circolante di ormoni, importante in caso di improvvisi cambiamenti della loro conc. Plasmatica e prolungano la vita media degli ormoni

- Glucocorticoidi e progestinicitranscortina o CBG (corticosteroid- binding globulin)

- Aldosterone non si lega ad una proteina specifica

- Andogeni ed estrogeni SHBG (sex hormone-binding globulin)

• Gli ormoni steroidei agiscono tramite recettori intracellulari, espressi nelle cellule bersaglio

• Gli estrogeni esplicano parte della loro azione anche tramite un recettore metabotropo (detto GPR30: G protein-coupled receptor 30 o GPER1: G protein-coupled estrogen receptor 1) che attiva una proteina G q

Catabolismo degli ormoni steroidei

• Ulteriori idrossilazioni

• Riduzione del 4-ene-3-one

• Coniugazione con solfato/glucoronato (fegato)