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Alteracin en los mecanismos de regulacin de la divisin celular:! replicacin excesiva e incontrolada de las clulas del propio organismo.! ! !! Cambios bioqumicos, morfolgicos e inmunolgicos! ! !! Penetracin en tejidos adyacentes! ! ! ! Compresin de estructuras vecinas (nervios, vasos)! ! ! ! Migracin y proliferacin en otros territorios (metstasis)! ! !
FARMACOS ANTINEOPLASICOS !
Terapia antineoplsica!
Objetivos: ! ! 1.-Erradicacin completa de las clulas cancerosas! 2.-Reducir el tamao del tumor y el n de clulas cancerosas! ! ! alivio de los sntomas! ! ! mejora de la calidad de vida! ! ! prolongacin de la supervivencia! ! Aproximaciones teraputicas:! ! ! Ciruga! ! Radioterapia! ! Quimioterapia (frmacos antineoplsicos)!
Fase-especcos! (fase S, fase M)! ! Ciclo-especcos! ! No especcos del ciclo celular! (alquilantes, antibiticos)! !
(2n)!
Ciclos de tratamiento!
Antimetabolitos!
- Especcos de la fase S! ! -" Anlogos estructurales de metabolitos celulares (falsos sustratos)! ! -"" biodisponibilidad de precursores de nucletidos de purina y pirimidina! # Intereren con la sntesis de ARN y ADN! ! ! ! Metotrexato! ! 5-Fluorouracilo! ! Citarabina! ! 6-mercaptopurina; 6-tioguanina !!
Antimetabolitos: Metotrexato!
- Anlogo del cido flico! ! !! c.dihidroflico! ! 2NADPH! Dihidropteroato ! !! reductasa ! 2NAD+! !! ! ! c. tetrahidroflico!
Antimetabolitos: Metotrexato!
- Mecanismos de resistencia! ! " mecanismos activos de entrada a la clula !! ! ! sntesis de dihidrofolato reductasa! ! Produccin de una enzima con menor anidad por el frmaco !! ! - Efectos adversos especcos:! ! Toxicidad pulmonar (nios)! ! Fibrosis heptica! ! Neurotoxicidad (intratecal)! ! A dosis altas: nefrotoxicidad! ! # teraputica de rescate con leucovorina (N5-formil-FH4)! ! -"Indicaciones: ! Espectro antitumoral amplio! ! leucemia linfoctica aguda! ! carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmn -clulas pequeas-)!
-!
pirimidinas !
purinas!
5-FdUTP!
- Va i.v. Pasa BHE! ! - Toxicidad especca: neurotoxicidad! ! - Indicaciones: ! ! Adenocarcinomas del tubo digestivo (colon, pncreas)! ! Adenocarcinoma de mama !! ! - La administracin previa de metotrexato aumenta su actividad! !! - Otros anlogos del uorouracilo: oxuridina, capecitabina, tegafur!
dTMP
-Anlogo de pirimidinas! ! Ara-C! -Profrmaco! CdR quinasa! ! (va i.v.) !! Ara-CMP! ! ! -"Leucemia mielobstica aguda! Ara-CDP! -! Linfoma no Hodgkin! ! ! Ara-CTP! ! ! Incorporacin! ! al ADN! -Resistencia:! deciencia CdR quinasa! !dCTP endgeno! incapacidad de retener el ara-CTP!
6-mercaptopurina! 6-tioguanina!
-! - Leucemias agudas! Sntesis de adenina y guanina! ! - Resistencia:! ! "actividad HGFRT! ! !degradacin T-IMP, 6-tio-GMP! ! - Metabolismo por XO heptica (Interaccin con alopurinol)! ! - Toxicidad especca: ictericia colestsica!
Antibiticos: Antraciclinas!
- Daunorubicina (S. peucetius) y Doxorubicina (derivado 14-OH)! ! - Mecanismo de accin:! ! Intercalado en el ADN! ! ! inhibicin topoisomerasa II! ! Produccin de radicales libres! ! ! rotura ADN! ! - Resistencia:! ! protena transportadora P170! ! modicaciones de topo-II! ! - Amplio espectro antitumoral! ! - Toxicidad especca: cardiotoxicidad (radicales libres?)! ! ! reducida con el quelante desrazoxano! ! - Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona!
Antibiticos: Bleomicina!
-" Familia de glucopptidos (S. verticillis) asociados a Fe2+! ! - Mayor actividad fase G2-M >> G1! ! - Mecanismo de accin:! ! Intercalado en el ADN! # generacin radicales libres! # rotura especca de ADN !
(no de ARN o protenas)!
!! - Va i.v. (infusin continua)! ! - Carcinoma testicular y de ovario; linfomas (Hodgkin); otros carcinomas! ! - Toxicidad especca: lesiones cutneas y pulmonares! ! !
Agentes alquilantes !
- Compuestos muy reactivos! ! -" Formacin de enlaces covalentes entre! grupos alquilo y molculas nuclelas :! !
Bases nitrogenadas ! ! ! ! !N7 de guanina! !N1 y N3 de adenina! !N3 de citosina!
!!
# desapareamiento de bases! enlaces cruzados! desprendimiento de guanina! # alteracin de transcripcin y replicacin!
! - Mayor ecacia al nal de fase G1 y S! ! - Resistencia: ! reparacin ADN; " transporte; inactivacin de ag. alquilantes!
Agentes alquilantes !
Nitrosoureas: Carmustina (i.v.), ! ! Lomustina (oral)! ! !
- Muy liposolubles. Atraviesan BHE! - Actan incluso en fase de reposo (Go)! - Linfomas (Hodgkin y otros),! mielomas, tumores cerebrales! (no enzimtica) !
alquilante!
carbamoilacin! de protenas!
- Metabolismo por P450: accin alquilante y generacin de radicales libres! Accin esterilizante, mutagnica, carcinognica. Linfomas (Hodgkin)! !
Complejos de platino !
Cisplatino! Carboplatino ! Oxaliplatino! ! - Accin similar a agentes alquilantes! ! - Inhibicin de replicacin y transcripcin ! ! - Mayor actividad en fase S! ! - Actividad mutgena, carcingena y teratgena! Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad! (Carboplatino: menor nefrotoxicidad)! ! - Carcinoma de testculo y ovario, otros carcinomas! !
-!
Vinca rosea!
Taxus brevifolia!
! ! Etopsido, Tenipsido!
(derivados semisintticos; Podophyllum peltatum)! ! - Inhibibidores de topoisomerasa II! - Inhibicin de la funcin mitocondrial! - Cncer de pulmn de clula pequea,! carcinoma testicular!
Camptotheca acuminata!
Podophyllum peltatum!
Terapia hormonal !
Glucocorticoides! - " proliferacin leucocitaria. Leucemias, linfomas! ! ! Hormonas sexuales! - Antiestrgenos: Tamoxifeno, Raloxifeno (prevencin)! ! ! Cncer de mama.! ! - Inhibidores de aromatasa: (-) sntesis de estrgenos. Formestano.! ! ! ! Cncer de mama! ! - Antiandrgenos: Flutamida, Ciproterona. Cncer de prstata.! ! - Inhibidores de 5%-reductasa: Finasterida. Cncer de prstata.! ! - Agonistas de GnRH: (-) secrecin de FSH y LH. Goserelina, Buserelina! ! ! Cncer de prstata y de mama!
Otros frmacos !
- L-asparraginasa (crisantaspasa)!
L-asparragina ! ! c. asprtico + amoniaco! " el aporte de L-asparragina a cl. neoplsicas incapaces de sintetizarla.! Leucemia linfoblstica aguda!
! - Inhibidores de quinasas!
Imatinib. (-) quinasa c-Abl/c-kit asociada al receptor de PDGF$! ! va oral; leucemia mieloide crnica (cromosoma Filadela)!
Pautas del tratamiento antineoplsico! ! Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociacin de dos o ms compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos. El intervalo entre ciclos est condicionado por la recuperacin del organismo de los efectos adversos causados. ! ! Se trata de PROTOCOLOS de intervencin pre-establecidos cuyos resultados se evalan estadsticamente.! ! La asociacin de los frmacos en los protocolos se realiza en funcin de criterios bioqumicos, citocinticos y empricos.!