GuiaTratamientoHemofilia PDF

Gua de Tratamiento de la Hemofilia
Consenso de Mdicos especialistas en Hemofilia de la Repblica Argentina
FUNDACIN DE LA HEMOFILIA
Las reuniones de los mdicos especialistas asi como la publicacin de esta Gua, han sido posibles gracias a la colaboracin de BAXTER S.A.
1ra Edicin. Buenos Aires, Julio de 2011
Gua de tratamiento de la Hemofilia
Agradecemos la participacin de los mdicos tratantes de personas con Hemolia por el desarrollo de estas guas:
Gustavo Aletti - Provincia de Buenos Aires Guillermo Arbes - Mendoza Daniel Arias - San Juan Alejandra Baqus - CABA Marcela Beligoy - Misiones Ral Perez Bianco - CABA Ral Bordone - Crdoba Gabriel Campregher - La Rioja Miguel Candela - CABA Susana Gastaldo - Jujuy
Mara Guerrero - Tucumn Daniela Neme - CABA Ricardo Niborski - Ro Negro Miguel Tezanos Pinto - CABA Roxana Quinteros - Salta Virginia Rescia - Santa F Alba Ruiz - Santiago del Estero Gabriela Sliba - Mar del Plata Mara Andrea Torresi - San Luis Mara Williams - Crdoba
INDICE
Protocolos para Tratamiento I. La Hemolia y su Diagnstico II. Gua para la Seleccin y Uso de Productos Teraputicos para el Tratamiento de la Hemolia Congnita A. Metodologas B. Recomendaciones generales C. Seleccin de productos teraputicos D. Informacin relacionada con las recomendaciones anteriores III. Tratamiento de Episodios Hemorrgicos A. Principios bsicos del tratamiento B. Tratamiento de la hemolia A C. Tratamiento de la hemolia B D. Manejo de las hemorragias menores E. Manejo de las hemorragias mayores IV. Otros Temas sobre Manejo del Paciente con Hemolia A. Odontolgicos B. Ciruga C. Procedimientos quirrgicos menores D. Inmunizaciones E. Deportes y hemolia V. Complicaciones de la Hemolia A. Pseudotumores B. Sinovitis C. Reacciones alrgicas a productos teraputicos D. Infecciones por transmisin sangunea VI. Tratamiento Prolctico en Hemolia A. Recomendaciones B. Prolaxis secundaria en personas con Hemolia e Inhibidor VII. Inhibidores: Diagnstico y Tratamiento Introduccin 1. Diagnstico de inhibidores 2. Clasicacin de episodios de sangrado 3. Tto. en hemolia congnita A 4. Tto. en hemolia congnita B 5. Tto. en domicilio, sangrado leve/moderado 6. Ciruga en hemolia c/inhibidores 7. Induccin de inmunotolerancia 8. Manejo obsttrico de portadoras 9. Niveles de evidencia y grados de recomendaciones Referencias 6 7 7 7 7 8 8 8 9 11 11 13 15 15 16 16 16 16 17 17 17 17 17 18 18 18 19 19 20 21 21 23 24 24 26 28 28 30
PROTOCOLOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA

PREFACIO Este trabajo est basado en los protocolos realizados por los distintos Centros de Hemolia y publicados por la Federacin Mundial de Hemolia [Serie Monogrca El Tratamiento de la Hemolia N 14]. El objetivo de estos protocolos es el de brindar a los mdicos, pautas bsicas para el manejo de los pacientes con hemolia. El tratamiento precoz de los episodios hemorrgicos, as como la aplicacin de las medidas preventivas, son fundamentales para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Estos protocolos no estn destinados a reemplazar la evaluacin peridica multidisciplinaria y la vigilancia del tratamiento por parte del Centro de Hemolia. Se espera que con estas guas se establezca una comunicacin estrecha entre el mdico tratante y el equipo mdico de la Fundacin de la Hemolia.[1-3] I. La Hemolia y su Diagnstico La hemolia es un desorden hemorrgico infrecuente, originado por mutaciones en el cromosoma X, que genera una disminucin o ausencia de actividad funcional de los factores VIII y IX. Alrededor de un tercio de dichas mutaciones son espontneas, sin antecedente familiares. Su consecuencia es la aparicin de hemorragias internas y/o externas de severidad variable segn su localizacin. La frecuencia de la deciencia de FVIII (hemolia A) es de aproximadamente de 1 cada 5.000 a 10.000 nacimientos en varones y para la deciencia de FIX (hemolia B) es de 1 cada 30-50.000 nacimientos. La expresin clnica de la hemolia es la hemorragia en diversas localizaciones del organismo: articulaciones, msculos en miembros inferiores y superiores, hemorragias internas, aparato digestivo, urinario y otros en menor frecuencia. Entre estos ltimos, la localizacin en el Sistema Nervioso Central (SNC) es la hemorragia ms severa de la hemolia y que ocasiona mayor morbi-mortalidad. El 90% de las personas con hemolia (PcH) A B severas presentan episodios hemorrgicos en sus msculos y articulaciones que se inician en edades tempranas. Las articulaciones ms afectadas son los tobillos, rodillas y codos. Esto origina una patologa caracterstica denominada artropata hemoflica que desarrolla lesiones articulares progresivas, que conducen a una severa limitacin de la funcin articular, artralgias y serias secuelas invalidantes. Por su frecuencia y evolucin crnica, la artropata hemoflica es la complicacin de la enfermedad con mayor morbilidad, siendo el objetivo primario del tratamiento, la prevencin de su desarrollo. La deteccin precoz de las mujeres portadoras se basa en un anlisis de linaje, la medicin de la relacin entre la actividad coagulante del FVIII y el factor Von Willebrand y, ms recientemente, por medio de un anlisis del ADN. El diagnstico basado en el ADN es el ms exacto pero no es informativo en todos los pacientes. Es posible realizar un diagnstico prenatal por medio de una biopsia de vellosidades corinicas, entre las 9 y 11 semanas de gestacin, o por medio de amniocentesis entre las 15 a 20 semanas de gestacin extrayendo el ADN de las clulas fetales para un diagnstico gentico. El diagnstico postparto de la hemolia A se basa en la dosaje del nivel plasmtico de FVIII, en una muestra de sangre venosa perifrica de un recin nacido. Se hace ms difcil el diagnstico de la hemolia B, o deciencia del FIX, porque el neonato normal tiene niveles bajos de FIX, los cuales tienden a normalizarse hacia el sexto mes de vida. Estn contraindicadas las punciones arteriales, yugulares, femorales y la circuncisin hasta que el paciente tenga un nivel adecuado del factor. Segn el nivel plasmtico del FVIII/FIX, la hemolia se clasica de la siguiente forma:
Hemolia Severa <2% del nivel del factor Las hemorragias pueden ser espontneas Episodios hemorrgicos semanales Compromiso de varias articulaciones
Hemolia Moderada entre el 2% al 5% Pueden sangrar por lesiones insignicantes Pueden sangrar una vez al mes Puede afectarse una sola articulacin
Hemolia Leve >5% del nivel del factor Pueden sangrar por lesiones severas, cirugas etc. Hemorragias muy raras Es raro el compromiso articular
II. Gua para la Seleccin y Uso de Productos Teraputicos para el Tratamiento de la Hemolia Congnita Estas Guas tienen por objetivo informar a los profesionales involucrados en el tratamiento de la hemolia, sobre la seleccin de productos teraputicos para el manejo clnico de pacientes con hemolia congnita. A. Metodologas Este documento contiene una informacin que incluye investigaciones en Medline y del database Cochrane, ensayos aleatorios y revisiones sistemticas comparando tratamientos de episodios hemorrgicos en la hemolia. Esencialmente, estn fundamentadas en la recomendacin 195 del MASAC (Consejo Asesor Cientco y Mdico de la Fundacin Nacional de la Hemolia de EEUU) [4], aprobada el 26 de junio de 2010, y en las guas de tratamiento del UKHCDO (Organizacin de Directores de Centros de Hemolia del Reino Unido), aprobados por el Comit Britnico para Estndares de Hematologa, el 14 de abril de 2008 [5]. B. Recomendaciones Generales Informacin al paciente y consentimiento: las buenas prcticas mdicas requieren una explicacin apropiada a los pacientes y a sus familias, que incluya las ventajas y los riesgos de los diferentes agentes teraputicos para que ellos puedan tomar la decisin ms apropiada. Cuando el consentimiento ha sido logrado, debe ser registrado en su historia clnica. Vacunacin contra hepatitis A y B: es altamente efectiva para prevenir infecciones (Nivel IIa, Grado B). Todos los pacientes que actualmente reciben o puedan requerir productos derivados de la sangre, deben ser vacunados. Evitar la exposicin de productos derivados de la sangre y protenas animales en personas con hemolia A leve. C. Seleccin de productos teraputicos Los aspectos ms importantes en la seleccin de productos, son su seguridad y ecacia. Tambin deben considerarse otros tems importantes tales como el costo, volumen y facilidad de reconstitucin, condiciones de preservacin, y la posibilidad de usarse por infusin continua. [5] Recomendaciones Especcas Los pacientes con hemolia congnita, deben ser tratados con productos recombinantes, particularmente si ellos nunca estuvieron expuestos a productos derivados del plasma humano (Nivel IV, Grado C). Hemolia A: Factor FVIII Recombinante (rFVIII) es el tratamiento de eleccin (Nivel IV, Grado C). Hemolia B: Factor IX Recombinante es el tratamiento de eleccin (Nivel IV, Grado C).
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Debe considerarse que los pacientes tratados previamente con derivados plasmticos, tienen como alternativa recibir concentrados derivados del plasma humano de alta pureza procesados por 2 mtodos de inactivacin viral. D. Informacin relacionada con las recomendaciones antes mencionadas 1. Concentrados Recombinantes Para producir concentrados recombinantes de FVIII y FIX, el gen (o gen modicado) es introducido dentro de una lnea celular de origen animal. Estas clulas son cultivadas y el FVIII-FIX es secretado y puricado desde el medio de cultivo. El Factor debe ser estable durante el proceso de produccin y en la formulacin nal previa a su liolizacin. Los productos son estabilizados en su fase nal con albmina humana. Si se utilizaron anticuerpos monoclonales de ratn en el proceso de puricacin, pueden aparecer algunas trazas en el producto nal. Existe la posibilidad de una infeccin viral de las lneas celulares usadas para la produccin de los FVIII-FIX y cualquier anticuerpo monoclonal usado en el procedimiento, por lo cual, son procesados por un mtodo adicional de remocin e inactivados para aumentar su seguridad. Los concentrados recombinantes de primera generacin tienen albmina humana en el medio de cultivo y en la formulacin nal como estabilizador. Los concentrados recombinantes de segunda generacin, son estabilizados sin la adicin de albmina humana. Ambas generaciones de concentrados tienen albmina humana en el medio de cultivo celular. Los concentrados de tercera generacin, no utilizan productos animales en el medio de cultivo y no son estabilizados con albmina humana, por lo cual estn libres de contaminacin con protenas animales y/o humanas. 2. Concentrados antihemoflicos fraccionados del plasma humano Todos los concentrados de FVIII-FIX derivados del plasma humano, tienen una alta seguridad y similar ecacia que los concentrados recombinantes. El procesamiento actual para evitar los riesgos de infeccin en el fraccionamiento de los productos del plasma humano, se han adquirido a travs de mltiples pasos que incluyen: seleccin del donante, estudio y testeo serolgico individual y del pool de plasma para minimizar la contaminacin como tambin, su fraccionamiento y la doble inactivacin viral. En conclusin y relacionado con la seguridad, los productos recombinantes son considerados de seguridad superlativa, teniendo en cuenta que desde su presentacin (ao 1990) no se ha reportado ninguna transmisin de partculas virales. Los factores derivados del plasma humano fueron transmisores en el pasado, de numerosas partculas virales (virus de la hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeciencia humana (VIH). En los ltimos 15 aos, no se ha informado ninguna transmisin de partculas virales, por lo que deben ser considerados altamente seguros. 3. Ecacia Los concentrados antihemoflicos recombinantes y los derivados del plasma humano, tienen similar ecacia. III. Tratamiento de Episodios Hemorrgicos A. Principios bsicos del tratamiento [1] 1- Administre tratamiento precoz con el factor deciente, preferentemente, en el transcurso de las dos horas del inicio de los sntomas. - Los pacientes, an los nios pequeos, pueden reconocer a tiempo una hemorragia articular. El reconocimiento precoz es sumamente valioso porque el tratamiento administrado en este momento generalmente detendr la hemorragia antes de que
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ocurra un dao en los tejidos. Adems, se necesitar menos factor y no habr interrupcin en las actividades. - Ante la duda, administre tratamiento. Si una persona con hemolia ha sufrido un traumatismo o si sospecha de la presencia de una hemorragia, administre el tratamiento correspondiente. 2- Trate las venas con cuidado. Las venas de una persona con hemolia son su lnea de vida. Se recomiendan agujas mariposa de calibre 23 o 25 G. Nunca realice flebotomas, salvo en emergencias. La seccin de las venas determina que nunca ms sean tiles. Despus de la venopuncin, aplique presin con uno o dos dedos durante cinco minutos. Esto evitar la formacin de hematomas en los sitios de acceso venoso. 3- Evite productos que provoquen disfuncin plaquetaria, especialmente aquellos que contienen cido acetil saliclico (aspirina). Se deben usar con precaucin agentes antiinflamatorios no esteroides. Recomendamos el paracetamol (con o sin codena), inhibidores de la COX 2 para controlar el dolor. Cuando se usen mltiples medicamentos, infrmese del riesgo potencial de sus interacciones. 4- El tratamiento domiciliario con factores de coagulacin generalmente se inicia cuando el nio tiene entre tres a cinco aos de edad. Los benecios incluyen una reduccin de costos y complicaciones relacionadas con los episodios hemorrgicos. Se debe alentar al nio a participar en sus propias infusiones desde pequeo. 5- El concepto de atencin integral en un centro de tratamiento de hemolia es un enfoque de ltima generacin en el manejo de esta enfermedad. En este marco, un equipo multidisciplinario evala al paciente. Este equipo generalmente comprende: hematlogo, ortopedista, un laboratorio especializado de hemostasia, enfermera peditrica o neonatloga, odontlogo y adems nutricionista, infectlogo, hepatlogo, asistente social, sioterapeuta, psiclogo, y un asesor en gentica. Este equipo disea un plan de atencin coordinado para el paciente y depende de su mdico privado para seguimiento. Para un manejo ptimo, es esencial la comunicacin entre el mdico personal del paciente, los recursos de la comunidad y el centro de tratamiento de hemolia. B. Tratamiento de la Hemolia A (Deciencia del FVIII) [1,2] l- Concentrados de FVIII El FVIII liolizado y preparado comercialmente se distribuye bajo una gran variedad de marcas. Desde mediados de los aos 80, se han introducido nuevos productos con inactivacin viral. Estos productos se pueden clasicar en tres categoras: recombinantes, productos puricados con el uso de anticuerpos monoclonales y productos de pureza intermedia y alta. Todos estos productos estn fabricados con tcnicas de inactivacin viral. Los frascos se encuentran disponibles en dosificaciones que varan entre 250 y 1.000 UI aproximadamente. Cada unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal infundida por va endovenosa, elevar el nivel plasmtico del FVIII en aproximadamente un 2%. La vida media del FVIII es de alrededor de 8 a 12 horas. Se debe vericar la dosis calculada, midiendo el nivel del factor del paciente. Para calcular la dosis, multiplique el peso en kilogramos del paciente por el nivel de factor deseado multiplicado por 0,5. Esto indicar la cantidad de unidades requeridas de factor. Ejemplo: 45kg x 40 (% del nivel deseado) x 0,5 = 900 unidades de FVIII. El FVIII debe ser infundido presionando lentamente la jeringa.
Siempre administre el contenido total de cada frasco de FVIII, an si se excede la dosis calculada. El factor es costoso y no debe desperdiciarse. Se puede administrar una infusin continua del factor (ej: 2 a 5 UI/kg/hora) en determinadas situaciones y debe ser supervisada por un hematlogo o mdico entrenado en el tratamiento de la hemolia. Los niveles del factor deben ser controlados durante la misma. Los concentrados de FVIII son estables en soluciones endovenosas por 12-24 horas a temperatura ambiente. 2. Crioprecipitados No se deben usar crioprecipitados a menos que hayan sido preparado de donantes analizados repetidamente y seronegativos y que no exista alternativa de uso de concentrados antihemoflicos. Los crioprecipitados no son recomendados porque no reciben inactivacin viral y su ecacia es limitada. El contenido promedio de FVIII por bolsa de crioprecipitado es de 60 a 100 unidades. 3. Desmopresina (DDAVP) El DDAVP es un vasoconstrictor anlogo sinttico de la hormona antidiurtica. Es til en el tratamiento de las personas con hemolia A que tienen un nivel de FVIII del 5% o mayor y que han demostrado, a travs de anlisis previos, lograr un nivel adecuado de FVIII luego de su administracin. El DDAVP libera factor Von Willebrand (FVW) y FVIII, y aumenta sus niveles en dos o tres veces, lo cual generalmente es suciente para proporcionar una hemostasia para hemorragias menores. La ventaja de este producto es que reduce o evita la exposicin a los hemoderivados. Antes de su uso teraputico, el DDAVP debe ser evaluado de la siguiente manera: medir el nivel pre infusin del FVIII, administrar por va endovenosa el DDAVP (0,3 microgramos por kilogramo de peso corporal diluidos en 30 a 50 cc de solucin siolgica), en un perodo de 10 a 15 minutos; medir el nivel del FVIII post infusin despus de 30, 60 y 120 minutos. El nivel esperado de FVIII debe ser superior al 30% para asegurar hemostasia de episodios o procedimientos menores. En nuestro pas no se encuentra la preparacin intranasal (Stimate), que es una presentacin de DDAVP quince veces ms concentrada que el DDAVP intranasal estndar usado para el tratamiento de la diabetes inspida y la enuresis. Existen tambin preparaciones de DDAVP que pueden ser administradas por va subcutnea. El DDAVP debe ser usado en forma limitada, si es posible una dosis diaria y por no ms de 3 das. Esta recomendacin se basa en el fenmeno de taquilaxia para el aumento de los factores, mientras conserva su actividad antidiurtica. Es importante la restriccin de lquidos y el control del sodio srico durante los perodos de uso repetitivos de DDAVP, sobre todo en nios. Si bien es bajo, existe riesgo de convulsiones por hiponatremia dilucional. Se debe discutir con un mdico familiarizado con el uso y complicaciones de este frmaco, si se considera la administracin de DDAVP que supere una dosis nica. 4. Agentes antibrinolticos El cido psilon-aminocaproico y el cido tranexmico son agentes antibrinolticos que pueden ser usados junto con los concentrados de FVIII para el tratamiento de hemorragias mucosas o procedimientos odontolgicos. Est contraindicado para el tratamiento de la hematuria. La dosis del cido psilon-aminocaproico es de 50 a 100 mg/kg cada cuatro a seis horas durante siete a diez das (mximo 24 gramos en 24 horas). Se encuentra disponible en una preparacin lquida (ampollas 2g) o en comprimidos (500 mg) y se puede preparar un enjuague bucal. La dosis del cido tranexmico es de 25 mg/kg cada 8 hs.
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C. Tratamiento de la Hemolia B (deciencia del FIX) [1,2] 1. Concentrados de FIX Los concentrados liolizados de FIX preparados comercialmente de plasma y tratados con calor, se distribuyen bajo una variedad de marcas. Desde 1991, se han introducido nuevos productos con inactivacin viral. Estos productos se clasican en dos categoras: concentrados de FIX recombinante y productos plasmticos de alta pureza. Se encuentran frascos disponibles en dosis que varan entre 500 a 1.500 unidades cada uno. Cada unidad de FIX por kilogramo de peso corporal infundida por va endovenosa, elevar el nivel plasmtico del FIX aproximadamente en un 1%. La vida media del FIX es alrededor de 18 a 24 horas. Para calcular la dosis, multiplique el peso del paciente en kilogramos por el nivel deseado del factor. Esto indicar la cantidad requerida de unidades de FIX. Ejemplo: 45 kg x 40 (% nivel deseado) = 1.800 unidades de FIX. Cuando se utiliza el producto recombinante se debe multiplicar este valor nal por 1,2 en adultos y por 1,5 en nios. El FIX debe ser infundido presionando lentamente la jeringa. La infusin continua de concentrados purificados de FIX debe ser indicada por un hematlogo o mdico entrenado en el tratamiento de la hemolia. 2. Plasma fresco congelado El plasma fresco congelado no debe ser usado en un paciente con hemolia B, a no ser que se encuentre ante una emergencia que pone en peligro su vida y los productos de FIX no se encuentren disponibles. No obstante, no se pueden lograr niveles de FIX mayores al 15%. Una dosis inicial aceptable es de 15 ml/kg. Hasta el momento, estos hemocomponentes no han recibido inactivacin viral y, por lo tanto, no son recomendables. 3. Agentes antibrinolticos Pueden ser utilizados junto con los concentrados de FIX en las mismas circunstancias de deciencia de FVIII. D. Manejo de las hemorragias especcas [1,2] 1. Hemorragias articulares (hemartrosis) - Administre al paciente la dosis apropiada de concentrados de factor. Solicite radiografas en caso de traumatismo o sospecha de fractura. - Eleve el nivel del factor al 30% con los primeros sntomas o despus del trauma. Para una hemorragia articular ms signicativa eleve el nivel al 50-60%. - Continuar tratamiento durante 2 a 3 das hasta que los sntomas hayan mejorado signicativamente. Repita la dosis cada 12-24 hs. - Medidas adyuvantes: hielo local intermitente, inmovilizacin de la articulacin, reposo temporal y analgsicos. (Coloque valva de yeso slo en caso de nios en quienes mantener la articulacin inmvil resulta dicultoso) - Movilice la articulacin tan pronto como sea posible, cuando el dolor se haya calmado. Complete con sioterapia de rehabilitacin con apoyo de tratamiento sustitutivo de concentrados.
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2. Hemorragias musculares - Eleve el nivel de factor al 30% con los primeros sntomas o despus del trauma. - Generalmente se requiere una segunda infusin de factor dentro de las 24 horas. Segn la severidad de la hemorragia se continuar el tratamiento sustitutivo, as como las medidas adyuvantes antes mencionadas. - En caso de hematomas en miembros superiores o inferiores, se deber evaluar el compromiso neurovascular. En presencia de un sndrome compartimental, se recomienda internar al paciente, administrar dosis de factor que mantenga niveles plasmticos superiores al 50%, durante al menos 7 das y evite realizar todo procedimiento quirrgico y/o invasivo. 3. Hemorragia en el msculo psoas-ilaco - Esta hemorragia puede presentarse simulando un abdomen agudo, con dolor en fosa ilaca, ingle, y/o regin lumbar y dolor en la extensin del muslo (pero no en la rotacin de la cadera). Puede haber parestesia e hipoestesia en muslo. - Eleve inmediatamente el nivel de factor por encima del 50% durante 48 a 96 horas, y luego mantenga niveles superiores a 30% durante 5 a 7 das ms. Si la evolucin es adecuada, disminuya paulatinamente los niveles del factor y contine con prolaxis (3 veces por semana para FVIII y 2 veces por semana para FIX) durante 2 a 6 semanas, mientras se inicia la actividad fsica. - Hospitalice en caso de que el tratamiento no pueda realizarse en domicilio y el traslado del paciente al centro asistencial sea dicultoso. - Realice un estudio por imgenes (ecografa o tomografa computada (TC) de abdomen y pelvis), para conrmar el diagnstico. Tener en cuenta que el hematoma de psoas derecho puede confundirse con el cuadro de apendicitis aguda; la ecografa y la TC permitirn hacer el diagnstico diferencial. - Limite la actividad hasta que el dolor desaparezca. La deambulacin se debe retomar paulatinamente. La sioterapia es til para restaurar la fuerza muscular y la actividad plena. 4. Hematuria - Evite el uso de agentes antibrinolticos. - Las hematurias sin dolor deben ser tratadas con reposo total en cama y una hidratacin vigorosa durante 48- 72 horas. - Investigue la posible causa de la hematuria (infeccin, litiasis, etc). - Si la hematuria persiste (por ms de 72-96 hs), eleve el nivel del factor al 30%. - En presencia de dolor tipo clico se pueden utilizar analgsicos y antiespasmdicos. 5. Hemorragias orales - Las causas ms frecuentes suelen ser secundarias a traumatismos (corte del frenillo del labio superior, gingivorragia, heridas cortantes en labios, encas, etc), mordedura de lengua o carrillo, procedimientos o procesos odontolgicos, etc. - En pacientes con hemolia A, algunas hemorragias pueden ser controladas con el uso de agentes antibrinolticos solamente o con la administracin del factor (nivel a alcanzar >30%).
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- En general las lesiones de la boca requieren tratamiento sustitutivo con el factor deciente durante varios das, para asegurar adecuada hemostasia y cicatrizacin. - Evale y administre tratamiento en caso de anemia, segn severidad (investigar sobre todo en nios). - Indique dieta blanda y fra durante varios das. 6. Epistaxis (hemorragia nasal) - Las epistaxis pueden estar relacionadas a cambios de estacin o a infecciones respiratorias. En algunos casos es suciente la aplicacin de un taponaje adecuado y la administracin de antibrinolticos. - Aplique una presin rme en la parte blanda de la nariz durante al menos 20 minutos. - Evale la presencia de anemia si las hemorragias ocurren frecuentemente o son prolongadas. - Podra estar indicado el tratamiento sustitutivo con factor (nivel >30%), si persiste la epistaxis, a pesar de las medidas anteriores. 7. Hemorragias en los tejidos blandos - Las hemorragias superciales en tejidos blandos (moretones) son muy frecuentes en los nios con hemolia, y en general, no requieren terapia sustitutiva de factor. Puede ser til la aplicacin de presin rme y hielo. - Evale la extensin, sobre todo en nios muy pequeos, para determinar la necesidad de tratamiento. Descarte la posibilidad de lesin traumtica de rganos vitales. Las hemorragias en compartimientos abiertos tales como en el espacio retroperitoneal, escroto, glteos o muslos pueden dar por resultado una prdida extensa de sangre. Administre factor inmediatamente. 8. Laceraciones y abrasiones - Las laceraciones superciales pueden ser tratadas limpiando la herida y despus aplicando presin y bandas adhesivas. - Las laceraciones profundas requieren elevacin del nivel del factor al 50% y la sutura correspondiente. Para retirar los puntos generalmente se requiere otra infusin de factor. E. Manejo de las hemorragias graves[1,2] 1. Traumatismo de crneo. Hemorragia en Sistema Nervioso Central (SNC) - Trate todas las lesiones posteriores a traumatismos en la cabeza y las cefaleas persistentes, como si fueran hemorragias intracraneales. Administre concentrados inmediatamente. No espere a que se desarrollen sntomas adicionales, resultados de laboratorio o la realizacin de un estudio por imgenes. - Esta es una verdadera emergencia mdica. - Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70-100% cuando ocurra un traumatismo o sntomas sugestivos de hemorragia en SNC. Mantenga niveles plasmticos de FVIII/IX por encima del 50%, hasta realizar una TC diagnstica.
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- Una vez diagnosticada la hemorragia, comunquese con el Centro de Hemolia para continuar el tratamiento. Por lo general, ste implica varias semanas de administracin continua de concentrados y luego una prolaxis no menor a 6 meses. En caso de recurrencia, el paciente deber recibir prolaxis de por vida. - El manejo conservador (no quirrgico), en la gran mayora de los casos, es suciente para el control del cuadro. Dicho manejo deber ser multidisciplinario. - Las cefaleas o sndromes neurolgicos tambin pueden corresponder a infecciones oportunistas en los pacientes infectados con el VIH. 2. Hemorragias en la va area superior Los traumatismos de cuello, amigdalitis severas, procesos o procedimientos odontolgicos pueden producir hemorragias que comprometen la va area. Los sntomas referidos pueden ser variados: disfagia, odinofagia, disnea, cambios de voz, etc. Muchas veces los hematomas no se pueden objetivar visualmente. Esta es una verdadera emergencia mdica. - Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70 - 100% y mantenga al menos un nivel del 50% hasta la resolucin completa del cuadro. - Los pacientes con traumatismo o sntomas de hemorragia que comprometan la va area, generalmente requieren hospitalizacin. Podra estar indicada una TC. 3. Hemorragias gastrointestinales - Primero administre al paciente la dosis apropiada de concentrados de factor y despus investigue la causa probable. - Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70% -100%. Mantenga un nivel superior al 50% en los das subsiguientes, hasta la resolucin del cuadro. - Se requiere una evaluacin mdica y posible hospitalizacin cuando se presentan signos de hemorragia gastrointestinal y/o abdomen agudo. - Realice el estudio endoscpico correspondiente para determinar la causa de la hemorragia. - Trate la anemia o al shock hipobolmico, si estn presentes. - Trate el origen de la hemorragia segn corresponda. - En pacientes con deciencia del FVIII, se pueden usar agentes antibrinoliticos como terapia adyuvante. - Consulte a un centro de tratamiento de hemolia para seguir recomendaciones. 4. Hemorragias intra-abdominales Las hemorragias abdominales pueden presentarse con sntomas de abdomen agudo (dolor, nuseas, vmitos, etc.) y podran ser necesarios estudios por imgenes apropiados para establecer la causa. Considerar siempre a un cuadro abdominal en un paciente con hemolia como de origen hemorrgico hasta demostrar lo contrario. La ausencia de un traumatismo previo no descarta la presencia de un hematoma. La hemorragia puede comprometer cualquier rgano o tejido.
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- Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70%-100%. Mantenga un nivel superior al 50%, hasta denir la causa. - Consulte al centro de tratamiento de hemolia. 5. Traumatismos y/o hemorragias oftlmicas Esta es una verdadera emergencia mdica. - Eleve inmediatamente el nivel del factor al 70% - 100%. - Indique evaluacin oftalmolgica de urgencia. IV. Otros temas sobre el manejo del paciente con hemolia[1,2] A. Odontolgicos - Los exmenes rutinarios y la limpieza pueden realizarse generalmente sin el uso de concentrados. Puede ser necesaria la terapia sustitutiva en caso de realizar una limpieza profunda. - No est contraindicada la anestesia local para los pacientes con hemolia. Se puede usar xido ntrico y/o analgesia endovenosa, adems de la anestesia local. - Siempre se tiene que administrar factor para alcanzar un nivel plasmtico cercano al 50% antes de los procedimientos en donde se indica una anestesia troncular (para la anestesia de las piezas dentarias mandibulares). En los pacientes con hemolia leve o moderada, podra no ser necesaria una infusin de factor antes de un trabajo restaurativo, si slo se va a usar una inltracin local de anestesia. Los pacientes con hemolia A leve, pueden utilizar desmopresina para elevar los niveles de FVIII (en caso de que exista una respuesta adecuada a esta medicacin y se alcancen niveles hemostticos para poder llevar a cabo un determinado procedimiento). - Las extracciones dentales requieren una infusin previa del concentrado (10-15 minutos antes de la anestesia) para alcanzar un nivel mnimo del 50% del factor correspondiente y se debe administrar una nueva dosis a las 24 y 48 hs. Se puede iniciar tratamiento con agentes antibrinolticos antes (24-48 hs) o despus de la infusin del factor. - Cuando se recambian los dientes primarios, pueden ocurrir hemorragias. Se debe realizar compresin y colocar hielo en un primer intento para controlar el sangrado. Si esto no resulta efectivo, inicie terapia con agentes anibrinolticos. En pocos casos, podra ser necesario administrar factor. Para pacientes con antecedentes de hemorragias prolongadas, sera apropiado que el odontlogo extraiga el diente, previa administracin del concentrado. - Los procedimientos extensos pueden requerir hospitalizacin para un manejo mdico apropiado; por ejemplo, procedimientos que requieren sutura, extracciones mltiples, etc. - La posicin de los terceros molares (muelas del juicio) debe ser evaluada durante la adolescencia. Se debe considerar una extraccin precoz para prevenir complicaciones o un enfoque quirrgico ms extenso cuando es mayor. - En caso de presencia de procesos infecciosos, se deber indicar el antibitico apropiado. Como analgsicos se preferir el uso de paracetamol (asociado o no a codena) y se evitar el uso de cido acetilsaliclico (aspirina). - Las recomendaciones arriba mencionadas son guas generales. Cada paciente debe ser evaluado en forma individual. Se recomienda una consulta con un mdico y odontlogo familiarizados con el paciente.
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B. Ciruga 1. El manejo del paciente que requiere ciruga debera ser abordado en un servicio asistencial en contacto con un profesional entrenado en el tratamiento de la hemolia. La institucin que emprende tales procedimientos debe ser capaz de realizar una determinacin diaria de los niveles plasmticos de FVIII/IX y la deteccin de inhibidores neutralizantes. 2. Los procedimientos quirrgicos e invasivos pueden realizarse una vez que el defecto de la coagulacin haya sido corregido. 3. La respuesta individual del paciente al factor correspondiente, debe ser documentada antes de la ciruga (prueba in vivo). Si el paciente no responde adecuadamente, se debe descartar la presencia de un inhibidor (anticuerpo especco anti- FVIII / IX). 4. Inmediatamente antes del procedimiento (o de la intubacin, en caso de anestesia general), administre una dosis de factor para elevar el nivel plasmtico a 80-100%. Mantenga niveles superiores al 50% en el postoperatorio inmediato. Podra ser preferible una terapia de infusin continua para el manejo de pacientes que requieren ciruga; los niveles de factor deben ser controlados durante la misma. 5. Mantenga un nivel apropiado de factor durante 5 a 7 das para cirugas menores; de 10 a 14 das para cirugas mayores; y hasta de 6 semanas para procedimientos ortopdicos. C. Procedimientos quirrgicos menores Se debe infundir factor (dosis para alcanzar nivel plasmtico 50%) antes de realizar procedimientos diagnsticos invasivos, tales como punciones lumbares, determinacin de gasometra arterial, endoscopa digestiva, broncoscopa, etc. D. Inmunizaciones 1. Siga el programa de vacunacin rutinaria para nios, pero administre las inyecciones en forma subcutnea en lugar de intramuscular, para evitar una hemorragia muscular (la mayora de las vacunas pueden ser administradas de esta forma). Aplique presin directa y sostenida en el lugar de la inyeccin durante cinco minutos. En caso de que la vacuna deba ser administrada indefectiblemente en forma intramuscular, infunda el factor previamente. 2. Los nios con el sistema inmune comprometido no deben recibir vacunas con virus atenuados. (No administre la vacuna oral de la poliomielitis en estos casos). 3. Las personas con VIH deben recibir anualmente una vacuna contra el virus influenza. Vacunacin que puede repetirse 5 aos despus. 4. El esquema de vacunas para los virus de la hepatitis A y hepatitis B debe ser administrada a todos los pacientes (desde el diagnstico de hemolia) que no hayan estado expuestos a estos virus. Los miembros de la familia involucrados en la terapia domiciliaria del paciente, cuyos anlisis de anticuerpos son negativos, tambin deben ser vacunados. La vacuna debe ser administrada en forma subcutnea en los pacientes con hemolia. Se deben determinar los anticuerpos contra el VHA y VHB, despus de completar el esquema de vacunacin para asegurar la inmunidad. E. Deportes y hemolia - Se deben fomentar las actividades deportivas para promover el fortalecimiento muscular y aumentar la autoestima. La eleccin de deportes debe reflejar la preferencia del individuo, su habilidad y su condicin fsica.
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- Se recomiendan actividades de menor contacto fsico, tales como la natacin y el golf. No son recomendables deportes de contacto como el ftbol, rugby, boxeo, etc. - El paciente debe consultar con su mdico antes de comenzar alguna actividad deportiva para discutir su conveniencia, el uso de equipo protector, etc., antes de emprender la actividad. - Se debe alentar la participacin del paciente en las actividades fsicas escolares. Para ello se deber guiar a los profesores de Educacin Fsica en el tipo de ejercicios recomendados. V. Complicaciones de la hemolia[1,2] A. Pseudotumor Los pseudotumores hemoflicos son hematomas encapsulados que resultan de reiteradas hemorragias incompletamente resueltas. Son de crecimiento lento y producen destruccin de los tejidos adyacentes. El tratamiento de los pseudotumores consiste en la remocin de los mismos con adecuado control de la hemostasia. Son frecuentes las complicaciones como hemorragia, infeccin, stulizacin y recidiva. El manejo de esta entidad resulta muy compleja. B. Sinovitis La manifestacin clnica es una articulacin distendida, a veces dolorosa, que compromete en general a una articulacin que ha presentado episodios reiterados de hemartrosis. - La sinovitis puede simular una hemorragia aguda. Si se descarta una hemorragia, se puede administrar tratamiento con antinflamatorios no esteroides. Se tiene que advertir al paciente acerca del potencial aumento en la hemorragia. No use medicamentos que contienen cido acetil saliclico. - Este problema es difcil de manejar y se aborda mejor con un enfoque en equipo, especialmente del hematlogo, ortopedista, y sioterapeuta en un centro de tratamiento de hemolia. C. Reacciones alrgicas a los productos sustitutivos del factor 1. Para evitar la posibilidad de una reaccin alrgica, use los ltros incluidos en los kits del concentrado. 2. Se pueden usar antihistamnicos para reducir los sntomas.
3. EI cambio de marca de factor puede solucionar la presencia de reacciones alrgicas, aunque algunos pacientes las presentan con varias marcas comerciales. En estos casos se deber medicar (en general con antihistamnicos) antes de la administracin del factor. D. Infecciones por transmisin sangunea - Los pacientes con serologa positiva para el VIH y/o para el VHC deben ser controlados por especialistas en forma peridica. - Si bien los concentrados derivados del plasma disponibles en la actualidad presentan mtodos de puricacin e inactivacin viral altamente seguros, todos los pacientes con hemolia deben realizarse el control serolgico por lo menos una vez al ao.
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VI. Tratamiento prolctico en hemolia Prolaxis se dene como la administracin de factor con anticipacin y para prevenir una hemorragia. El uso ms comn de este trmino, se reere a la prolaxis a largo plazo para prevenir la artropata hemoflica. Actualmente, existe consenso mundial que la Prolaxis Primaria iniciada a temprana edad, antes de la aparicin de la lesin articular, es la terapia estndar para los pacientes con hemolia severa. En la Repblica Argentina, la Administracin de Programas Especiales (APE) del Ministerio de Salud, en su Resolucin 2048/2003 [6] aprueba el Programa de Cobertura de Factores de Coagulacin para Pacientes bajo Tratamiento Prolctico de la Hemolia y la creacin de un Registro de Pacientes bajo Programa. Dene los tratamientos a subsidiar, como: 1) Prolaxis primaria: Pacientes afectados de hemolia A o B severa (con factores por debajo de 1% en sangre), luego del primer episodio de hemorragia mayor o articular. 2) Prolaxis secundaria: Pacientes afectados de hemolia A o B severa mayores de dos aos de edad y menores de 18, que presenten ms de dos hemorragias articulares, en una o ms articulaciones blanco y sin secuelas articulares graves. Se deber demostrar: ausencia de inhibidor, existencia de familia continente, acceso a un equipo de enfermera entrenado en aplicacin de medicacin endovenosa a nios de corta edad, entrenamiento del paciente y/o los padres en las tcnicas de venopuncin y administracin de concentrados de factores de la coagulacin, certicado de inmunizacin para Hepatitis A y B previa al inicio del tratamiento. Tratamiento: hemolia A: Factor VIII, infusin endovenosa de entre 20 y 40 UI/kg de peso, tres veces por semana. Hemolia B: Factor IX, infusin endovenosa de entre 30 y 50 UI/kg de peso, dos veces por semana. A. Recomendaciones Prolaxis primaria. En pacientes menores de un ao de edad con indicacin de iniciar prolaxis debe evaluarse la metodologa de dosis escalada, una administracin por semana, aumentando hasta alcanzar tres dosis semanales en relacin a respuesta clnica. Casos personalizados pueden requerir una dosis da por medio. Prolaxis secundaria. Actualmente no hay un consenso denido de cundo debe detenerse la prolaxis. Las hemorragias articulares y en otras localizaciones es un problema que perdura durante toda la vida de estos pacientes. Por lo tanto, deberan continuar con el tratamiento prolctico durante toda su vida. Un anlisis cuidadoso del riesgo-benecio-salud debe ser realizado por los pacientes y el equipo de salud. Despus de un anlisis y discusin con el equipo mdico, la persona con hemolia y su familia decidirn si la prolaxis es apropiada para ellos y sus hijos. Esta decisin debe ser evaluada peridicamente, particularmente considerando los datos emergentes y cambios en el nmero de hemorragias y uso de factores coagulantes.[7-11] B. Prolaxis secundaria en personas con hemolia e inhibidor[12-15] La prolaxis primaria ha demostrado ser el nico tratamiento capaz de prevenir las hemartrosis y consecuentemente la artropata, en pacientes con hemolia severa. Los pacientes con inhibidor de alta respuesta no pueden acceder a esta modalidad teraputica, y reciben solamente tratamiento a demanda de los episodios hemorrgicos. El uso de agentes bypaseantes para prolaxis secundaria en pacientes con inhibidor, ha demostrado ser una herramienta ecaz en disminuir la frecuencia de las hemorragias, prevenir recidivas y podra enlentecer o detener la progresin de la artropata hemoflica. Se sugiere la implementacin de prolaxis secundaria en pacientes con inhibidor de alta respuesta, en las siguientes circunstancias:
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Episodio -Hemorragia SNC -Hemorragia recurrente ( 3 episodios por mes) -Hematoma muscular severo -Rehabilitacin kinsica - Previo inicio IIT(***) paciente con indicacin de prolaxis) -Durante IIT (paciente con indicacin de prolaxis)
rFVIIa (*) 180-270 g/kg da por medio 90-270 g/kg da por medio 90-270 g/kg 3 veces por semana 90-270 g/kg da por medio o 3 veces por semana 90-270 g/kg da por medio o 3 veces por semana
CCPa (**) 75-100 UI/kg da por medio 75-100 UI/kg da por medio
Duracin 6 meses 3 meses. Luego evaluar resultados para decidir interrupcin o continuacin del tratamiento Segn plan de recuperacin Segn episodio
75-100 UI/kg 3 veces por semana No aconsejado
50-100 UI/kg da por medio o 3 veces por semana
Segn episodio
(*) Factor VII activado recombinante (**) Concentrado del complejo protrombina activado (***) Induccin a la Inmunotolerancia Los pacientes que presenten hemorragia en SNC, luego de completar el tratamiento, deberan continuar con prolaxis secundaria durante al menos 6 meses. Si se presentara un nuevo episodio hemorrgico, se evaluar la conveniencia de un perodo de prolaxis mayor. Los pacientes que presenten 3 o ms episodios hemorrgicos espontneos que comprometan articulaciones o hematomas musculares severos (ej: msculo psoas), deberan realizar prolaxis durante al menos 3 meses. Se debern evaluar los resultados y la evolucin del paciente para decidir: ajustar dosis, continuar prolaxis o interrumpirla. En caso de indicacin de plan de rehabilitacin kinsica, ya sea para recuperacin del tono y fuerza muscular luego de un hematoma muscular, de perodos de inmovilizacin prolongada, de cirugas ortopdicas, etc, se deber indicar prolaxis con el objeto de evitar la aparicin de hemorragias locales que obliguen a la interrupcin de la rehabilitacin. Aquellos pacientes que tengan indicacin de realizar Induccin a la Inmuno Tolerancia (IIT), si durante el perodo previo al inicio presentaren alguna indicacin de prolaxis secundaria, la deberan realizar con rFVIIa, con el objeto de evitar el posible incremento del ttulo del inhibidor como respuesta anamnsica al uso de concentrados que contengan FVIII. Si la indicacin de prolaxis se presentare durante la IIT, se podrn utilizar cualquiera de los agentes bypaseantes. VII. Diagnstico y tratamiento de la hemolia congnita con inhibidores Introduccin La hemolia es un trastorno hemorrgico caracterizado por frecuentes episodios de sangrado, que afectan particularmente a articulaciones y msculos. El tratamiento con factores de la coagulacin puede controlar las hemorragias, previniendo artropatas crnicas y muerte prematura. En un 20 a 30 % de los pacientes con hemolia A (que tienen deciencia del Factor VIII [FVIII]), y en un 3% de los pacientes con hemolia B (que tienen deciencia del Factor IX [FIX]), la terapia de reemplazo con factores de la coagulacin se asocia con el desarrollo de inhibidores [16,17].
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Los inhibidores son anticuerpos neutralizantes que intereren con la funcin del FVIII o FIX. La presencia de inhibidores tiene implicancias clnicas signicativas - la respuesta al tratamiento se vuelve incierta, aumenta la morbilidad y se reduce la expectativa de vida. En adicin, los costos mdicos directos se tornan mucho mayores para los pacientes hemoflicos con inhibidores as como aumentan los costos no mdicos para los pacientes, sus familias y la sociedad [18]. Recomendaciones 1. Diagnstico de inhibidores 1A. Vigilancia de inhibidores en hemolia El examen de inhibidores en pacientes con hemolia debe realizarse: Rutinariamente, una vez al ao, en nios y adultos; en nios menores de cinco aos de edad se debera examinar dos veces al ao. Cada 3-6 meses luego de la exposicin a terapia de reemplazo hasta la doceava exposicin [19], en instancias donde los pacientes poseen historia familiar de desarrollo de inhibidores o una mutacin gentica asociada a riesgo elevado de desarrollo de inhibidores (Ej. inversin del intrn 22 o deleciones extensas en el gen del FVIII ) Previo a cualquier procedimiento quirrgico o invasivo. Cuando la respuesta clnica (o de laboratorio) al reemplazo convencional es pobre, o aumenta la frecuencia de sangrados. A continuacin de tratamientos prolongados con infusin continua (IC) o de un rgimen de tratamiento con altas dosis. Se recomienda realizar el examen de inhibidores utilizando la prueba de mezcla/incubacin del tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPA). Debido a que la inactivacin del FVIII es tiempo y temperatura dependiente, el TTPA de la sangre mezclada del paciente debe ser medido y comparado inmediatamente luego del mezclado y luego de un perodo de incubacin de 2 horas [20]. 1B. Deteccin y cuanticacin de inhibidores El ensayo Bethesda es el mtodo estndar recomendado para la medicin de los ttulos de inhibidores del FVIII. El mismo mtodo puede tambin ser utilizado para la cuanticacin de los inhibidores del FIX, pero evitando las 2 horas de incubacin [20]. La modicacin de Nijmegen sobre el ensayo Bethesda puede evitar resultados falsos positivos. sta es ahora recomendada por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (International Society of Thrombosis and Haemostasis - ISTH) y el Subcomit Cientco de los Factores VIII/IX[21-23]. 1C. Clasicacin de los inhibidores Los pacientes con inhibidores de baja respuesta poseen niveles de inhibidores < a 5 Unidades Bethesda ml-1 (UB) y no desarrollan un incremento en los niveles de inhibidores luego de subsiguientes exposiciones a FVIII/FIX. Los de alta respuesta poseen ttulos de inhibidores > 5 UB/ml o bien, si los niveles hubieran descendido bajo esta cifra, los ttulos subirn a > 5 UB/ ml luego de la reexposicin a FVIII/FIX. 1D. Estandarizacin y control de calidad Se recomienda fuertemente la estandarizacin de los ensayos para FVIII y FIX por parte de los laboratorios de diagnstico de hemolia e inhibidores. Se sugiere para esto, el seguimiento del manual de laboratorio de la Federacin Mundial de Hemolia (World Federation of Hemophilia - WFH) [24], o de las recomendaciones cientcas del subcomit de la ISTH de Factores VIII/IX (disponibles en el sitio web de la ISTH [3]). Tambin se sugiere el control de calidad externo utilizando los estndares de coa20
gulacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Consecuentemente, se recomienda que los laboratorios se enrolen en el Esquema Internacional de Evaluacin Externa de Calidad (International External Quality Assessment Scheme - IEQAS) del Programa de Control de Calidad de Laboratorios de la WFH[2]. 2. Clasicacin de los episodios de sangrado. 2A. Sangrado Leve y Moderado En el sangrado leve, los signos y sntomas de hemorragia son evidentes pero no intereren en las actividades normales de los pacientes. Los pacientes con sangrado moderado exhiben signos y sntomas de hemorragias y estn imposibilitados de realizar sus actividades normales. Ejemplos de sangrado leve y moderado incluyen: sangrado nasal y de encas sin repercusiones hemodinmicas; sangrados de tejidos blandos y cortes superciales de la piel; hemartrosis aguda; hematomas musculares perifricos; hematuria; y sangrado asociado a extraccin dental sin repercusiones hemodinmicas. 2B. Sangrado severo Este es denido como cualquier sangrado que ponga en riesgo la vida, algn miembro, o una funcin importante (hemorragia que amenaza la vida o un miembro). Los ejemplos incluyen: sangrado que involucre al sistema nervioso central, sangrados traco-abdominales y retroperitoneales; sangrados gastrointestinales; sangrados de cuello y garganta; grandes hemartrosis o grandes hematomas musculares (sangrado en iliopsoas o sangrado que produce sndrome compartimental); sangrado oftlmico (intraocular); trauma severo y cualquier sangrado externo o interno con repercusin hemodinmica. Cualquier sangrado en un paciente con hemolia, especialmente en pacientes con inhibidores, puede ser severo (amenaza de vida o de un miembro) si no es tratado inmediatamente. 3. Tratamiento de los episodios de sangrado en hemolia congnita A con inhibidores El manejo de sangrados agudos en pacientes con hemolia A con inhibidores depende de la severidad del sangrado, el ttulo de inhibidores al momento del sangrado y de cualquier respuesta anamnsica. La ecacia, seguridad y disponibilidad de la terapia deben ser evaluadas al elegir la opcin teraputica. 3A. Episodios de sangrado leve y moderado 3A. 1. Pacientes con baja respuesta [19,25-27] Tabla 1. Tratamiento de sangrado leve y moderado en pacientes con hemolia A e inhibidores de baja respuesta
Primera opcin Altas Dosis de FVIII FVIII a 50100 UI/kg de peso corporal en bolo cada 12 a 24 horas. Durante el tiempo que se juzgue necesario para controlar la hemorragia (aprox. 13 das).
Segunda opcin Si no hubiere respuesta a las altas dosis de FVIII (sangrado persistente) debido a imposibilidad de mantener niveles adecuados de FVIII:C (>30 UI/ dl recomendado) Aumentar dosis x 2 o Cambiar al tratamiento para pacientes con alta respuesta.
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3A. 2. Pacientes con alta respuesta[3,32-43] El factor VII activado recombinante (rFVIIa; NovoSeven, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dinamarca) y el concentrado de complejo de protrombina activada (aPCC; FEIBA, Baxter, Deereld, IL, USA) constituyen los agentes preferidos para el sangrado leve y moderado en pacientes de alta respuesta. Las tasas de respuesta con estos agentes oscilan entre un 79 a 92%[28-31]. Tabla 2. Tratamiento de sangrado leve y moderado en pacientes con hemolia A e inhibidores de alta respuesta Primera opcin rFVIIa Nios: 90150 g/ kg de peso corporal en bolo cada 1,52 horas (los nios pueden requerir dosis de inicio mayores) Adultos: 90120 g/ kg en bolo cada 23 horas Por el tiempo que se juzgue necesario para controlar el sangrado (aprox. 14 dosis) Dosis nica: 250300 g/ kg CCPa 50100 UI/kg cada 12 horas. Mximo de 200 UI/ kg/da. Por el tiempo que se juzgue necesario para controlar el sangrado (aprox. 14 dosis) CCPa, concentrado de complejo de protrombina activado; rFVIIa, factor VII activado recombinante 3B. Episodios de sangrado severo En instancias de sangrado severo, la duracin del tratamiento debe ser considerada individualmente en cada caso y la terapia debe ser posteriormente evaluada de acuerdo a la respuesta clnica. 3B.1. Pacientes de baja respuesta y pacientes de alta respuesta con ttulos iniciales bajos (<5 UB/ml)[19,25-27] Tabla 3. Tratamiento de sangrado severo en pacientes con hemolia A e inhibidores de baja respuesta o de alta respuesta con ttulos iniciales bajos. Primera opcin Altas Dosis de FVIII Dosis inicial: 100 UI/ kg o Dosis neutralizante* + Dosis de aumento Mantenimiento: 50100 UI/kg cada 812 horas o Infusin continua a 10UI/ kg/ hora Durante el tiempo juzgado necesario para controlar la hemorragia Segunda opcin Si no hubiere respuesta a las dosis altas de FVIII (sangrado persistente) o si aumenta el ttulo de inhibidores: Cambiar al tratamiento de sangrado severo para pacientes con alta respuesta Segunda opcin Si no hubiere respuesta al tratamiento (sangrado persistente): Cambiar a la opcin teraputica para sangrado severo en pacientes con hemolia e inhibidores de alta respuesta
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FVIII, factor VIII *Dosis neutralizante = ttulo de inhibidor (UB) volumen plasmtico (ml) Dosis de aumento = 30100IU kg-1 peso corporal (dependiendo de la severidad del sangrado) La duracin del tratamiento debe ser individualizada y evaluada de acuerdo a la respuesta clnica. Se ha recomendado mantener los niveles de FVIII:C a >30 IU dl-1 al utilizar altas dosis de FVIII como primera opcin para pacientes con baja respuesta o pacientes con alta respuesta y ttulos iniciales bajos.[26] 3B. 2. Pacientes de alta respuesta [19,25,36,37] Tabla 4. Tratamiento de sangrado severo en pacientes con hemolia A e inhibidores de alta respuesta Primera opcin rFVIIa Nios: 90150 g/kg de peso corporal en bolo cada 1,52 horas durante las primeras 2448 horas (los nios pueden requerir dosis iniciales mayores); luego prolongar el intervalo gradualmente en los das subsiguientes (cada 2, 3 o 4 horas) Adultos: 90120 g/ kg en bolo cada 23 horas durante las primeras 2448 horas; luego prolongar el intervalo gradualmente en los das subsiguientes (cada 3, 4 o 6 horas) Durante el tiempo considerado necesario para controlar el sangrado* o CCPa Mximo de 200 UI/ kg/da, dividido en 2-3 dosis Durante el tiempo considerado necesario para controlar el sangrado* Segunda opcin Si no hubiere respuesta al tratamiento (sangrado persistente): Aumentar la dosis o cambiar a otra opcin teraputica o Tratamiento secuencial con rFVIIa y CCPa o Tratamiento concomitante con rFVIIa y CCPa
* CCPa, concentrado de complejo de protrombina activado; rFVIIa, factor VII activado recombinante La duracin del tratamiento debe ser individualizada y evaluada de acuerdo a la respuesta clnica. El tratamiento secuencial combinando rFVIIa y CCPa ha sido descripto con buenos resultados, en casos de sangrado severo y falta de respuesta con un agente nico. Este consiste en una dosis inicial de CCPa (dosis media de 100 UI/ kg) seguida luego de 6 horas por 3 dosis de rFVIIa cada 2 horas (dosis media de 90 g/ kg) previo a la siguiente dosis de CCPa 6 horas despus de la primer dosis de rFVIIa, administrando luego estos tratamientos sucesivamente [36]. El tratamiento concomitante para pacientes refractarios a altas dosis de rFVIIa o CCPa [37] consiste en una combinacin de 3070 g/ kg de rFVIIa y 2030 UI/ kg de CCPa 4. Tratamiento de episodios de sangrado en hemolia congnita B con inhibidores Las opciones de tratamiento para pacientes con hemolia B e inhibidores dependen de la severidad del sangrado y la historia pasada de respuesta anamnsica. Los pacientes con hemolia B e inhibidores pueden presentar reacciones alrgicas a la administracin de FIX; esto es particularmente posible en pacientes con grandes deleciones genticas [38]. Las reacciones alrgicas pueden ser variadas pudiendo ocurrir urticaria, rash, angioedema, broncoespasmo, hipotensin y analaxia aguda.
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Las reacciones pueden aparecer al mismo tiempo que el inhibidor (mediana de 11 das de exposicin), y luego de la infusin de concentrados de FIX tanto de alta como de baja pureza [19]. 4A. Pacientes sin historia de reacciones alrgicas Los pacientes con ttulos bajos de inhibidores pueden responder al FIX de alta pureza. Para sangrados leves y moderados, la dosis inicial recomendada es de 100200 IU kg-1 peso corporal cada 12 o 24 horas durante el tiempo considerado necesario para controlar el sangrado (usualmente 1 3 das). En casos de respuesta inadecuada, el tratamiento debe ser cambiado a agentes puente. Los episodios de sangrado severo o los pacientes de alta respuesta deben ser tratados con agentes puente utilizando las mismas dosis descriptas para pacientes con inhibidores del FVIII (tablas 2 y 4). El riesgo de anamnesis y analaxia debe ser tenido en cuenta al elegir CCPa para el tratamiento de pacientes con hemolia B e inhibidores. 4B. Pacientes con historia de reacciones alrgicas Debido a la posible recurrencia de reacciones alrgicas causadas por la administracin del FIX, se recomienda el rFVIIa como tratamiento de eleccin en este grupo de pacientes [19,27]. Las dosis son similares a las utilizadas en pacientes con hemolia A e inhibidores. En caso de necesidad de tratamiento urgente y falta de disponibilidad de rFVIIa, se pueden utilizar productos que contengan FIX con extrema precaucin y bajo supervisin mdica. Se recomienda la premedicacin con antihistamnicos y esteroides, siempre en las condiciones adecuadas para tratar las posibles reacciones alrgicas agudas y la analaxia. 5. Tratamiento en domicilio de sangrados leves y moderados La infusin de factores de coagulacin en el domicilio disminuy en forma signicativa las admisiones hospitalarias por complicaciones de sangrado; tambin disminuy el dolor, la disfuncin y discapacidad a largo plazo [44,45]. Los programas de tratamiento domiciliario con rFVIIa/CCPa requieren la educacin de los pacientes y de sus familias en relacin a dosis, frecuencia de administracin y evaluacin de la respuesta. El tratamiento se debe iniciar lo antes posible, preferentemente en menos de 2 horas luego de iniciados los sntomas. Las recomendaciones de dosicacin apropiadas para el tratamiento de los sangrados leves y moderados se dan en las Tablas 1 y 2. De acuerdo a la respuesta al tratamiento, generalmente son requeridas 1-4 dosis. Sin embargo, si no es evidente una respuesta efectiva luego de las primeras dos dosis, los pacientes deben contactar a su centro de tratamiento para recibir instrucciones. 6. Ciruga en hemolia congnita con inhibidores La ciruga en pacientes con hemolia e inhibidores es siempre un procedimiento de alto riesgo. Debe ser llevada a cabo en centros experimentados por cirujanos entrenados, bajo la supervisin de un mdico entrenado en el tratamiento de la hemolia. Se requiere la participacin de un equipo multidisciplinario antes y despus de la ciruga. La hemostasia debe ser adecuada durante todo el procedimiento y por un perodo de das para permitir la cicatrizacin de la herida. Las cirugas electivas requieren una evaluacin prequirrgica e informacin adecuada para pacientes y sus familiares. Se debe disponer de suciente cantidad de concentrados de factores para cubrir todo el tratamiento y cualquier posible complicacin subsiguiente. Tambin es importante que el laboratorio de hemostasia est involucrado en determinar la dosis adecuada de factores de coagulacin y en la deteccin y cuanticacin de inhibidores [46]. No hay acuerdo en evaluar los parmetros de ecacia relacionados a la respuesta hemosttica a la terapia de sustitucin
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luego de los procedimientos quirrgicos. La efectividad de la hemostasia es generalmente evaluada en trminos del juicio clnico del mdico. Las recomendaciones para cirugas en pacientes con hemolia congnita e inhibidores son similares a aquellas para los pacientes con sangrado severo (Tablas 3 y 4) con algunas importantes calicaciones: i. El inhibidor debe ser cuanticado previamente a cualquier procedimiento quirrgico. ii. Preferentemente, las cirugas electivas en pacientes con inhibidores deben ser planicadas para el comienzo de la semana y no ser llevadas a cabo previo a nes de semana o feriados. iii. Al elegir altas dosis de FVIII como primera opcin en los pacientes con inhibidores de alta respuesta con bajo ttulo al comienzo del tratamiento, se debe monitorear la posible respuesta anamnsica [26,27,31]. Se ha recomendado, al utilizar altas dosis de FVIII como primera opcin en pacientes con hemolia A de baja respuesta o alta respuesta con bajo ttulo inicial de inhibidores, mantener los niveles de FVIII:C a >50 IU dL-1[26]. iv. Las dosis iniciales (preoperatorio) deben ser aplicadas inmediatamente antes de la ciruga, preferentemente en el quirfano durante la induccin de la anestesia. v. Al no haber suciente evidencia para recomendar el uso de altas dosis de FIX en cirugas para pacientes con hemolia B de baja respuesta o alta respuesta con bajo ttulo inicial de inhibidores se recomiendan para estos los agentes puente. vi. En pacientes con hemolia, se preeren las ligaduras antes que la cauterizacin de los pequeos vasos. vii. La duracin del tratamiento depende del tipo de ciruga. Generalmente, los periodos adecuados de tratamiento son de 1 5 das para cirugas menores y de 7 14 das para las mayores. viii. En casos de sangrado, o bien si el tratamiento es parcialmente efectivo las causas quirrgicas deben ser descartadas. Si el sangrado persiste luego de controlar las causas quirrgicas, el tratamiento debe ser modicado aumentando la dosis o cambiando de opcin. ix. El manejo de los procedimientos dentales est sujeto a las mismas recomendaciones en lo relacionado al tipo de anestesia y medidas locales, para pacientes con hemolia con o sin inhibidores. Se recomienda la terapia de reemplazo cuando se requiera anestesia general con intubacin endotraqueal o se planique una inltracin de un tronco nervioso. La anestesia troncal conlleva el riesgo de sangrado cervical potencialmente fatal en pacientes con inhibidores. Se recomienda una intervencin cuidadosa a cargo de un dentista entrenado y un reemplazo de factores ms prolongado que en procedimientos simples que requieren una dosis nica previa. Para las extracciones dentales se recomienda la misma terapia de reemplazo que para las cirugas menores, aunque normalmente es necesaria slo por 24-48 horas. Las medidas de hemostasia locales como la sutura adecuada o el uso de pegamentos de brina y de agentes antibrinolticos sistmicos debe ser utilizado siempre que no haya contraindicaciones. x. Cuando se realizan procedimientos diagnsticos invasivos (como puncin lumbar, puncin arterial, broncoscopa con cepillado o biopsia, endoscopa digestiva con biopsia) en pacientes con inhibidores, la terapia de reemplazo con por lo menos una dosis de factor de coagulacin est recomendada previo al procedimiento. Aun as, considerando el alto riesgo de complicaciones severas causadas por estos procedimientos, especialmente punciones lumbares, pueden ser necesarias 2-3 dosis adicionales luego del procedimiento. Tabla 5. Dosis recomendadas de factor VII activado recombinante (rFVIIa) y de complejo concentrado de protrombina activada (CCPa) para cirugas (adaptado de datos tomados de Rodriguez-Merchan et al. [47]) En caso de sangrado persistente se recomienda seguir las recomendaciones para sangrado severo en pacientes con inhibidor de alta respuesta.
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Tipo de ciruga Ciruga menor
Ciruga mayor
Das 15 post operatorio rFVIIa 90120 g/ kg de peso corporal cada 2 horas por 4 dosis y luego cada 36 horas por 24 horas o CCPa 75-100 UI/ kg de peso corporal cada 1224 horas, 12 dosis rFVIIa rFVIIa Adultos: 120 g/ kg 90120 g/ kg cada 2 horas por -1 Nios: 150 g kg peso corporal 24 horas, cada 3 horas el segundo o da, y luego cada 4 horas en los das 3 a 5. o CCPa CCPa 75100 UI/ kg 75100 UI/ kg cada 812 horas
Pre-operatorio rFVIIa Adultos: 90120 g /kg de peso corporal Nios: 120150 g/kg o CCPa 75-100 UI/ kg de peso corporal
Das 614 post operatorio
rFVIIa 90-120 g/ kg cada 6 horas o CCPa 75100 UI/ kg cada 12 horas
7. Induccin de inmunotolerancia (IIT) Denicin: La Induccin de Inmunotolerancia (IIT) es una estrategia teraputica para desensibilizar el sistema inmune de los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra los FVIII/FIX extrnsecos, por medio de una exposicin intensiva y repetida a este antgeno. La IIT es la nica estrategia teraputica demostrada exitosa para adquirir tolerancia al antgeno especco para el Factor VIII (FVIII) o Factor IX (FIX). Constituye actualmente el tratamiento ptimo y de eleccin para erradicar el inhibidor del FVIII-FIX [48,49]. Por consenso internacional se dene su resultado exitoso en la hemolia A y B, cuando el ttulo del inhibidor es indetectable ( 0,6 Unidades Bethesda (UB)) o por el mtodo de Nijmegen, y la farmacocintica es normal. La normalizacin farmacocintica para el FVIII se dene cuando la recuperacin plasmtica es al 66% y la vida media a 6 horas, determinada en un periodo libre de exposicin de 72 horas [50]. Estos resultados se adquieren en general en los primeros 33 meses de tratamiento. El promedio de xito con esta estrategia (IIT) es del 68-86% [51-55]. Resultados parciales se consideran cuando se alcanza una reduccin del ttulo del inhibidor a 5 UB sin normalizacin de la farmacocintica y ausencia de respuesta anamnsica en un periodo prolongado de tiempo. El fracaso de la IIT se dene por la ausencia de los criterios de xito despus de 33 meses de tratamiento ininterrumpido o demostracin de fracaso en la reduccin progresiva de un 20% del ttulo del inhibidor despus de sucesivos controles cada 6 meses de IIT [50-52]. Esta denicin implica un periodo de 9 meses de tratamiento continuo e ininterrumpido. Para la hemolia B estos criterios son extrapolados derivados de IIT en hemolia A.
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A. Factores Pronsticos [55-57] Los estudios de metanalisis denen como factores de buen pronstico a pacientes con: Ttulo < de 10 UB/ml pre IIT. Pico histrico del ttulo del inhibidor < de 200 UB/ml. Menos de 5 aos del diagnstico del inhibidor. Pacientes con pronstico desfavorable: Ttulo pre IIT > de 10 UB/ml. Pico histrico > de 200 UB/ml. Ms de 5 aos de diagnstico del inhibidor. B. Dosis y regmenes de FVIII Para pacientes de buen pronstico se proponen 2 regmenes [49,57,58]. 1. 200 UI FVIII kg/da 2. 50 UI FVIII kg 3 veces por semana Los resultados del estudio internacional de IIT demostraron xito similar con ambos regmenes para alcanzar una induccin de tolerancia. Cuando se utilizan dosis altas (200 UI FVIII kg/da) la erradicacin del inhibidor se obtiene en un tiempo promedio de 6-9 meses. Con dosis bajas (50 UI FVIII kg 3 veces por semana) la erradicacin se obtiene entre 12-36 meses [57]. Este rgimen con dosis bajas demostr mayor frecuencia de episodios hemorrgicos intra IIT y mayor consumo de agentes puente. Dosis intermedias entre ambos regmenes tambin pueden ser consideradas para el tratamiento en este tipo de pacientes. Para pacientes de pronstico desfavorable se recomienda: 1. Dosis de 200 UI FVIII kg/da C. Tipo de producto (FVIII/FIX) La IIT es exitosa empleando productos recombinantes o derivados del plasma, con o sin factor Von Willebrand. No hay datos denitivos que demuestren superioridad con cualquiera de los productos. Se aconseja que los pacientes sean tratados con el mismo producto que usaron al tiempo de deteccin del inhibidor. D. Consideraciones y recomendaciones especiales Tratamiento previo al IIT: A demanda o Prolaxis con rFVIIa (90-270 ug/kg/dosis). Tratamiento intra IIT: Episodios hemorrgicos: CCPa (50-200 UI/kg/da) rFVIIa (90-270 ug/kg/dosis)
Pacientes con respuestas parciales o nulas podran continuar IIT con productos de FVIII ricos en factor VW. La interrupcin parcial de la IIT (an de pocos das) puede resultar en el fracaso del tratamiento. Una vez alcanzado el xito del tratamiento, continuar con Prolaxis Secundaria a largo plazo.
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E. Tratamiento inmunomodulador Gammaglobulina y Ciclofosfamida no recomendados [59-60]. Anti-CD20 puede considerarse como terapia adyuvante o coadyuvante en caso de resistencia a IIT [61]. F. Recomendaciones de IIT en hemolia B Basado en la experiencia internacional, se concluye que el xito de la IIT para pacientes con inhibidores para el FIX es inferior al de la hemolia A. Se recomienda especialmente un monitoreo clnico para la deteccin precoz de una de las complicaciones ms severas, particularmente el sndrome nefrtico. En aquellos pacientes con antecedentes de alergia al FIX se desaconseja la IIT [53,54,62]. La indicacin y el tratamiento de IIT, tanto para hemolia A como para hemolia B, deber ser individualizada segn las caractersticas y condiciones de cada paciente. 8. Manejo obsttrico de portadoras Durante el embarazo, en las mujeres portadoras o con posibilidad de serlo, el nivel de factor debe ser controlado antes de cualquier procedimiento invasivo (legrado, biopsia de vellosidades corinicas, etc.). Se debe asegurar un nivel de > 50%. Se recomienda determinar el sexo del fecho por ecografa. En caso de feto masculino, se entregarn recomendaciones escritas al obstetra. Se indicar evitar: uso de frceps o ventosas, puncin de cuero cabelludo, administracin de inyecciones intramusculares, circuncisin. Se solicitar muestra de sangre de cordn umbilical para determinacin de FVIII/FIX en el neonato. En caso de parto laborioso, se sugiere realizar ecografa transcraneana. Para la administracin de analgesia/anestesia regional, para el parto, y durante el puerperio (3 a 5 das) se deben mantener niveles maternos de FVIII/FIX mayores al 50%. Los concentrados recombinantes son los productos de eleccin en las mujeres portadoras embarazadas que requieran su administracin para aumentar los niveles plasmticos. La desmopresina puede ser utilizada en portadoras de hemolia A durante el embarazo y luego del parto. Tener en cuenta el riesgo de hiponatremia dilucional materna/neonatal y la posibilidad de restriccin hdrica cuando se considere su uso. 9. Niveles de evidencia y grados de recomendaciones basados en AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research) [63] - Nivel Ia: Evidencia obtenida de meta-anlisis de estudios aleatorios - Nivel Ib: Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado aleatorio - Nivel IIa: Evidencia obtenida de al menos un estudio bien diseado, controlado, no aleatorio - Nivel IIb: Evidencia obtenida de al menos un estudio bien diseado, casi experimental - Nivel III: Evidencia obtenida de estudios descriptivos, bien diseados, no experimentales, como los estudios comparativos, de correlacin o estudios de casos control. - Nivel IV: Evidencia obtenida de informes de comit de expertos, opiniones y/o experiencia clnica de autoridades respetadas
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A. Grados Recomendaciones A (Ia, Ib) Requiere al menos un estudio controlado y aleatorio como parte de la literatura completa, de buena calidad y consistencia que avale la recomendacin especca. B (IIa, IIb, III) Requiere la disponibilidad de estudios clnicos bien conducidos, pero no estudios aleatorios sobre el tema de la recomendacin. C (IV) Requiere evidencia de informes de comit de expertos, opiniones y/o experiencia clnica de autoridades respetadas. Indica ausencia de estudios de buena calidad directamente aplicables.
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Fundacin de la Hemolia Soler 3485, Buenos Aires, Argentina Tel.: 4963-1755; 0800-555-4366 (HEMO) e-mail: info@hemolia.org.ar www.hemolia.org.ar Este material puede ser impreso o fotocopiado solo con nes educativos.
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Consenso de Mdicos especialistas en Hemofilia de la Repblica Argentina

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75-100 UI/kg 3 veces por semana No aconsejado

50-100 UI/kg da por medio o 3 veces por semana

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Tipo de ciruga Ciruga menor

Das 614 post operatorio

rFVIIa 90-120 g/ kg cada 6 horas o CCPa 75100 UI/ kg cada 12 horas

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