Actualizacin

Anemias
ANEMIAS NO HEMOLTICAS pg.

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Puntos clave
Las manifestaciones clnicas y biolgicas de las anemias hemolticas dependen del lugar donde ocurre la hemlisis y de la velocidad e intensidad de la destruccin de los hemates. Hay un sndrome hemoltico agudo y uno crnico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica congnita ms frecuente en nuestro medio. La herencia es autosmica dominante en el 75% de los casos. Es aconsejable diferir la esplenectoma hasta los 5 aos de edad. La esferocitosis hereditaria, los dficit en G-6-PD y las -talasemias pueden manifestarse por ictericia en perodo neonatal. La causa ms frecuente de sndrome hemoltico agudo con cuerpos de Heinz en nuestro medio es el dficit de G-6-PD. La deteccin precoz de las formas asintomticas de talasemia minor y de rasgo drepanoctico junto al consejo gentico son esenciales para la prevencin de la talasemia maior y anemia de clulas falciformes. El trasplante de mdula sea de hermano sano con idntico HLA cura en un 80-90% de los casos a los pacientes afectados de talasemia maior y de las formas graves de anemia de clulas falciformes.

Anemias hemolticas
JUAN JOS ORTEGA
Servicio de Hematologa y Oncologa Peditrica. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona. Espaa. jjortega@vhebron.net

Hemlisis significa una destruccin eritrocitaria anormalmente elevada y, por lo tanto, una reduccin de la vida media de los hemates. Si esta destruccin aumentada no es adecuadamente compensada por un incremento en la produccin de hemates, se produce una anemia hemoltica. Las manifestaciones clnicas y analticas dependen del lugar donde ocurre la hemlisis y de la cuanta y velocidad de la destruccin. En la hemlisis aguda se produce en el interior de los vasos sanguneos, con liberacin de hemoglobina libre en el plasma que se une a la haptoglobina y, posteriormente, se elimina a travs de la orina y del hgado. Clnicamente se caracteriza por palidez, subictericia, taquicardia, debilidad, hipotensin y orina pigmentada de forma muy significativa. En los exmenes analticos destaca anemia normoctica con reticulocitosis, ligera hiperbilirrubinemia no conjugada, fuerte disminucin de la haptoglobina y elevacin de la lactatodeshidrogenasa (LDH). En la orina suele observarse la presencia de hemoglobina. En la hemlisis crnica, la destruccin de los eritrocitos es extravascular y tiene lugar en los mismos lugares que en condiciones fisiolgicas, es decir, en el sistema mononuclear fagoctico (SMF) del bazo, hgado y mdula sea. La hemoglobina es degradada por las clulas del SMF a bilirrubina, hierro y aminocidos. Si la hemlisis es ligera, puede ser asintomtica. Si es ms intensa, cursa con ictericia moderada y esplenomegalia. A ms largo plazo, dependiendo de su intensidad, puede dar lugar a una serie de manifestaciones, entre la que destacan: a) retraso del desarrollo por hipoxia crnica; b) deformidades craneofaciales por expansin del espacio medular seo; c) anemia megaloblstica por aumento del consumo de folatos; d) hemocromatosis por aumento de absorcin del hierro alimentario sumado al de las transfusiones; e) litiasis biliar por hipercatabolismo hemoglob-

nico; f ) hiperesplenismo con pancitopenia; g) crisis de eritroblastopenia e, incluso, de aplasia inducidas por infeccin por parvovirus B19, y h) infecciones graves por grmenes encapsulados (neumococo, meningococo y hemofilus) por bloqueo del SMF. Entre las manifestaciones biolgicas destacan la anemia de intensidad variable generalmente normoctica con reticulocitosis y, en ocasiones, con alteraciones en la morfologa eritrocitaria caractersticas y orientadoras del diagnstico y elevacin de la bilirrubina no conjugada (indirecta) y de la LDH.

Anemias hemolticas
Las anemias hemolticas se clasifican por su etiologa en congnitas (AHC) y adquiridas (AHA) (tabla 1). En las primeras, la anomala reside en un componente del propio hemate: membrana, molcula de hemoglobina o alteracin metablica. En las segundas, el causante de la hemlisis es extrnseco al hemate, bien a travs de mecanismo inmune, bien de una alteracin ambiental o de una microangiopata. Describimos a continuacin las anemias hemolticas congnitas y adquiridas ms frecuentes en el nio.

Anemias hemolticas congnitas

Anemias hemolticas congnitas por alteraciones en la membrana eritrocitaria La membrana eritrocitaria forma una capa protectora entre la hemoglobina y otros componentes celulares y el medio extracelular. Facilita el transporte de agua, aniones, cationes y otras pequeas molculas, y su constitucin dota al hemate de las caractersticas de estabilidad, resistencia, flexibilidad, deformidad y adaptabili20

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Banda 3 Protenas de unin Ankirina Actina Protenas de unin

Glucoforina C p55 Protenas de unin

Introduccin

Banda

Banda

Figura 1. Representacin esquemtica de la membrana eritrocitaria. El espacio entre las 2 lneas horizontales corresponde a la capa lipdica. Las protenas integrantes son la banda 3 (3) y la glucoforina C (GPC). El citoesqueleto est formado por tetrmeros de espectrina: bandas (1) y bandas (2), actina (5) y protenas de unin: 4.1, 4.2, 4.9 y ankirina (2.1). dad a las distintas circunstancias circulatorias. Consta de: a) una doble capa de lpidos: en el exterior se sitan los fosfolpidos de colina (fosfatidil colina y esfingomielina) y en el interior Tabla 1. Clasificacin de las anemias hemolticas
Congnitas Defectos en la membrana

Las anemias hemolticas son la consecuencia de una destruccin acelerada de los hemates que no es compensada suficientemente por un aumento en la eritropoyesis.

Esferocitosis Elipsocitosis
Alteraciones metablicas por defectos enzimticos

En la va de Embden-Meyerhof En la va de pentosa-fosfato
Alteraciones en la hemoglobina

Talasemias Hemoglobinas anmalas

Adquiridas Inmunes

Autoinmunes (por anticuerpos calientes o fros) Isoinmunes (enfermedad hemoltica del neonato) Por medicamentos
Mecnicas

Anemia hemoltica microangioptica (sndrome hemoltico-urmico, hemangioma gigante)

Infecciosas

Malaria
Txicas

Agentes oxidantes Arsnico

Agentes fsicos

Quemaduras graves

los aminofosfolpidos (fosfatidil serina y fosfatidil etanolanina) y los fosfatidil inositoles; b) una serie de protenas integrantes de la membrana que atraviesa la capa lipdica que incluyen la banda 3, protena de transporte de aniones (ClCO3H-), y las glucoforinas portadoras de receptores y antgenos de grupos sanguneos, y c) protenas estructurales que constituyen el citoesqueleto de la membrana que recubren la superficie interna de la membrana (fig. 1). El principal componente es la espectrina compuesta de dos subunidades, y , que se unen formando heterotetrmeros. Cada subunidad se une a filamentos de actina, y la protena 4.1 es la encargada de reforzar la citada unin; en esta accin participan adems dos protenas. El citoesqueleto interacta con la protena integral banda 3 a travs de la ankirina y la protena 4.2 (fig. 1). Se conocen las caractersticas y la localizacin de los genes de las citadas protenas1-3. Los defectos en la composicin protenica de la membrana producen una disminucin en el cociente superficie: volumen del eritrocito lo que acarrea la prdida de la forma del hemate, la reduccin de la deformabilidad para el paso por reas de la microcirculacin reducidas, en particular en el bazo. Asimismo, se producen cambios en la viscosidad citoplsmica como consecuencia de la entrada de agua y aumento del volumen. Todo esto condiciona una reduccin de la vida del eritrocito. Las anemias hemolticas producidas por alteraciones en la membrana eritrocitaria constituyen un grupo de enfermedades, congnitas en su mayora, con manifestaciones clnicas de intensidad variable y que tienen en comn una alteracin en la morfologa del eritrocito y una fragilidad osmtica aumentada. Las ms frecuentes son la esferocitosis y la eliptocitosis hereditarias.

Anemias hemolticas congnitas

Las anemias hemolticas congnitas son enfermedades hereditarias debidas a alteraciones en uno de los 3 componentes bsicos del hemate: la membrana, el metabolismo y la hemoglobina.

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Se llega al diagnstico tras la constatacin de un sndrome hemoltico crnico, la morfologa eritrocitaria de microesferocitos o eliptocitos y las pruebas de fragilidad osmtica con o sin incubacin y la prueba de lisis del glicerol acidificado. Esferocitosis hereditaria La esferocitosis hereditaria (EH) es una AHC que se manifiesta por un sndrome hemoltico crnico con hemates esfricos, osmticamente frgiles que de forma selectiva son atrapados y destruidos en el bazo. Se trata de la AHC ms frecuente en nuestro pas. Su presencia en los pases del norte de Europa se calcula en 1 por 5.000 habitantes. La herencia es autosmica dominante en el 75% de los casos y recesiva en el 25%. Fisiopatologa. La EH puede ser causada por mutaciones al menos en uno de los 5 genes ya identificados y que codifican la sntesis de las cadenas y de la espectrina, de la ankirina 1, de la protena banda 3 y de la protena 4.2, respectivamente; es decir, que el defecto puede radicar en una protena transmembrana o del citoesqueleto o de una protena de unin. Los defectos en la ankirina son los ms frecuentes (30-60% de los casos), seguidos de los defectos en la banda 3 (15-40%) y de los defectos en las cadenas de espectrina y en la protena 4.23,4. La anomala central que define la EH es la prdida progresiva de elementos de las capas lipdicas por microvesiculacin como consecuencia de la prdida de consistencia del soporte de las protenas3. La prdida de superficie con conservacin del volumen da lugar a la forma esferoctica y a la reduccin de la capacidad para deformarse y pasar a travs de los lugares ms estrechos de la microcirculacin. El bazo tiene un papel crucial en la generacin y destruccin de los esferocitos, tal y como se comprueba cuando despus de la esplenectoma se elimina la hemlisis y la anemia en los pacientes. Clnica. Las tres manifestaciones de sndrome hemoltico crnico anemia, esplenomegalia e ictericia se expresan de forma diversa en los pacientes afectados por EH. stos pueden presentar tres formas clnicas5: 1. Formas leves sin anemia, con reticulocitosis moderada. Pueden detectarse en la adolescencia o en la edad adulta, o bien con motivo de estudios familiares. La primera manifestacin puede ser una litiasis biliar. Constituyen un 25%. 2. Formas moderadas. Son las ms frecuentes (70%) y generalmente se detectan en el curso

de los primeros aos de vida. Presentan la trada diagnstica y, ocasionalmente, pueden requerir alguna transfusin. 3. Formas graves con hemlisis intensa y requerimiento de transfusiones. Son poco frecuentes (5%). Aproximadamente el 50% de los pacientes con formas moderadas y todos los afectados por formas graves presentan hiperbilirrubinemia en el perodo neonatal. En este perodo no siempre el examen morfolgico y las pruebas de fragilidad osmtica son concluyentes, por lo que es preciso un seguimiento de todos los neonatos con hiperbilirrubinemia y anemia de etiologa no inmune. Un estudio de la EH durante el primer ao de la vida pone de manifiesto la importancia de una monitorizacin cuidadosa durante los primeros 6 meses de vida6. Diagnstico. Se basa en las manifestaciones clnicas de sndrome hemoltico crnico (definido anteriormente) y en la comprobacin de esferocitosis y fragilidad osmtica aumentada. La concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM) es superior a 35 en ms de la mitad de los pacientes. Tanto la cuantificacin de las protenas de la membrana como el estudio de las mutaciones de genes se realizan slo en laboratorios especializados. Complicaciones. En el curso de la enfermedad, los pacientes pueden presentar crisis de anemia intensa, que pueden ser de tres tipos: a) hemolticas, que suelen seguir a infecciones generalmente virales; b) aplsicas, que pueden llegar a ser muy intensas y generalmente se deben a infeccin por parvovirus B19, y c) megaloblsticas, cuando el aporte de cido flico es inadecuado. Entre otras complicaciones figuran los clculos biliares de bilirrubinato clcico. La frecuencia es de un 10% en pacientes menores de 10 aos, pero asciende al 50% a partir de la segunda dcada. La ecografa es el mejor mtodo para su diagnstico. Otras complicaciones descritas en adultos (lceras en tobillos, gora) no se observan en nios. Tratamiento. El tratamiento de soporte consiste en la administracin continuada de cido flico (1 mg/da) y de transfusiones de concentrados de hemates en fases de anemia extrema. La esplenectoma produce la curacin clnica de la enfermedad y previene las complicaciones. Sus beneficios deben contrapesarse con los riesgos de producir sepsis fatales por grmenes encapsulados y, fundamentalmente, por neumococos. Por este motivo todos los pacientes en los que se considere la esplenectoma deben
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Anemias hemolticas congnitas por alteraciones en la membrana eritrocitaria

Las anemias hemolticas congnitas por alteraciones de la membrana traducen una deficiencia en la produccin de una protena de la membrana bien sea sta una protena integral, bien una protena del citoesqueleto o una protena de unin.

Se conocen como causa de la esferocitosis y elipsocitosis hereditarias mltiples mutaciones en 5 genes que codifican las cadenas y de la espectrina, ankirina, la banda 3 y la protena 4.2, respectivamente.

La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica congnita ms frecuente en nuestro pas; la herencia es autosmica dominante en el 75% de los casos.

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estar inmunizados frente a neumococos, meningococo y Haemophilus influenzae. La indicacin de esplenectoma en EH en nios abarca las formas moderadas y graves. La operacin debe diferirse hasta al menos los 5 aos de edad. Algunos autores recomiendan que a los menores de 7 aos se les administre, adems, penicilina oral (125 mg dos veces al da) durante 2 aos despus de la esplenectoma1,3. Eliptocitosis hereditaria La eliptocitosis hereditaria (ELH) es una enfermedad similar a la EH, pero clnicamente menos relevante, ya que slo un 10-15% de los pacientes presenta hemlisis significativas. La forma ms prevalente de ELH es clnicamente asintomtica, de herencia autosmica dominante y que bsicamente obedece a defectos en la -espectrina1,3. Una segunda forma, la piropoiquilocitosis hereditaria es una AH de intensidad moderada, que se produce por defectos en la unin de bandas de -espectrina. La eliptocitosis esferoctica cursa con anemia leve o moderada. Esta forma, igual que la anterior, responde perfectamente a la esplenectoma en las formas moderadas o graves en que est indicada. Anemias hemolticas congnitas por defectos metablicos del eritrocito Metabolismo del eritrocito El sustrato metablico del eritrocito es la glucosa. La energa necesaria para una serie de funciones se obtiene en el curso de la gluclisis por las dos vas: a) la de Embden-Meyerhof (VEM) que produce adenosintrifosfato (ATP) y nicotinamida adenindinucletido reducido (NADH), y b) la de la pentosa-fosfato (VPF) que produce nicotinamida adenindinucletido fosfato reducido (NADPH) (fig. 2). El ATP a travs de ATPasas de la membrana es necesario para mantener el equilibrio de agua y aniones esencial para el funcionamiento de la bomba de sodio y el mantenimiento del tamao, forma y flexibilidad del eritrocito. El NADH es cofactor de la metahemoglobina reductasa; sin l se acumulara la metahemoglobina. Adems, en la VEM se produce 2,3difosfoglicerato (2,3-DFG) que interacta con la hemoglobina y regula la afinidad para el oxgeno; en hipoxia se estimula la produccin de 2,3-DFG y se facilita la liberacin de oxgeno en los tejidos7. El NADPH producido al inicio de la VPF en reaccin mediada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) es necesario para mantener el glutatin reducido (GSH), que acta como agente reductor para proteger a la hemoglobina y otras protenas de la accin oxidativa del perxido de hidrgeno.
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Glucosa ATP ADP Hexocinasa G6P G6DP 6PG R5P X5P

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Glucosafosfato isomerasa F6P ATP ADP ATP ADP NAD NADH ADP ATP PFK F16P Aldolasa GA3P GA3P Deshidrogenasa 1,3DGP PGK 3PG Fosfogliceromutasa 2PG Enolasa PEP ADP ATP NADH NADPH Piruvatocinasa Piruvato Lactatodeshidrogenasa Lactato 2,3DGP NAD NADH NADP NADPH

GR GSSG GSH Anemias hemolticas congnitas por defectos metablicos del eritrocito

GSH-Px

El dficit de actividad de la G-6-PD es la alteracin metablica que con mayor frecuencia da lugar a episodios de anemia hemoltica; en la variante mediterrnea, la ingesta de habas es uno de los mecanismos que desencadenan una hemlisis aguda.

La herencia del dficit G-6-PD va ligada al cromosoma X y la clnica se manifiesta casi exclusivamente en los varones hemocigotos.

Figura 2. Metabolismo del hemate (vase texto). G-6-P: glucosa-6-fosfato; F-6-P: fructosa-6fosfato; F11,6: 6P, fructosa 1, 6 difosfato; GA3P: gliceraldehdo 3-fosfato; 2,3DPG: 2,3difosfoglicerato; 3PG: 3-fosfoglicerato; 2PG: 2fosfoglicerato; PEP: fosfoenolpiruvato; 1,3DPG: 1,3-difosfoglicerato; GPI: glucosa fosfato isomerasa; PFK: fosfofructocinasa; 6-PG: 6-fosfogluconato; X5P: xilulosa 5-fosfato; R5P: ribulasa 5-fosfato; PGK: fosfoglicerocinasa; G-6-PD: glucosa-6fosfato deshidrogenasa; 6PGD: 6-fosfogluconato deshidrogenasa; GSSG: glutatin oxidado; GSH: glutatin reducido; GR: glutatin reductasa; GSHPx: glutatin peroxidasa; ADP: adenosindifosfato; ATP: adenosintrifosfato; NAD (H): nicotinamida adenindinucletido (reducido); NADP (H): nicotinamida adenindinucletido fosfato (reducido).

Eritroenzimopatas causantes de anemias hemolticas congnitas ms frecuentes productoras de alteraciones en la va de EmbdenMeyerhof. Las AHC debidas a deficiencias de actividad de la VEM son raras y dan lugar a sndromes hemolticos crnicos de intensidad variable. La deficiencia en piruvatocinasa es la menos rara (0,16% en los EE.UU.)8; la herencia es autosmica recesiva. El sndrome de anemia, icteriAn Pediatr Contin 2004;2(1):12-21

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Anemias hemolticas congnitas en talasemias y hemoglobinopatas

La prevalencia de pacientes afectados de talasemia maior en los pases mediterrneos ha disminuido notablemente en el ltimo decenio gracias a la mayor frecuencia de deteccin de las formas minor, el consejo gentico y el diagnstico prenatal.

cia, esplenomegalia y reticulocitosis puede manifestarse de forma temprana en la infancia. El incremento en la produccin de 2,3-DFG, con la consiguiente reduccin en la afinidad de la hemoglobina para el oxgeno, da lugar a que la anemia suela tolerarse bien. Es habitual observar poiquilocitosis sin alteraciones morfolgicas especficas. Existen pruebas simples para el diagnstico que estn disponibles en laboratorios no especializados. El tratamiento consiste en la administracin de cido flico y transfusiones de eritrocitos en caso necesario. Si los valores de hemoglobina son inferiores a 8 g/dl de modo constante, debe considerarse la esplenectoma, que da lugar a respuestas parciales. Las deficiencias en otras enzimas, como hexocinasa, glucosa-fosfato-isomerasa, fosfofructocinasa, fosfogliceratocinasa y triosa-fosfatoisomerasa, tambin son causantes de sndrome hemoltico crnico. El dficit de la ltima enzima tambin es la causa de graves alteraciones neuromusculares y de muerte prematura. Productoras de alteraciones en la va pentosafosfato. Estas eritroenzimopatas son ms comunes y, en particular, la deficiencia en G-6PD9,10; otras como las deficiencias en fosfogluconato deshidrogenasa (6FGD) y las relacionadas con la produccin de GSH (GSH-peroxidasa y GSH-reductasa) son mucho menos comunes. Todas dan lugar a la produccin de cuerpos de Heinz, que son inclusiones adheridas a la membrana identificables con la tincin de metil-violeta y que representan agregados insolubles de hemoglobina desnaturalizada por la accin de radicales oxidativos. El dficit en los mecanismos de defensa antioxidativos da lugar en la mayora de casos a sndromes hemolticos agudos, como ocurre en la variante mediterrnea de deficiencia de G-6-PD. La hemlisis puede ser precipitada por infecciones, generalmente virales, o por ciertos frmacos como antimalricos, sulfonamidas, antipirticos y nitrofuranos, todos ellos productores de H2O2 y de anin superxido. Un desencadenante de hemlisis intravascular en la variedad mediterrnea es la ingesta de habas o la inhalacin de su polen. Es frecuente que la primera manifestacin de un dficit de G-6-PD sea en forma de ictericia neonatal. Las manifestaciones clnicas varan en relacin con la variante molecular de G-6-PD y el grado de dficit de actividad enzimtica. En la mayora de los casos es silente, excepto en situaciones de estrs oxidativo en que puede desencadenarse una hemlisis aguda grave. En las variantes africanas denominada A-, los episodios tienden a ser menos graves7,9,10. La herencia va ligada al cromosoma X y la expresin fenotpica se da en los varones hemi-

cigticos y, excepcionalmente, en mujeres homocigticas. Se consigue un diagnstico acertado mediante el estudio de una ictericia neonatal no inmune o de un sndrome de hemlisis aguda con presencia de cuerpos de Heinz en los hemates. Existen pruebas cualitativas rpidas como la del azul de metileno o la de la mancha fluorescente, pero el diagnstico debe confirmarse siempre con pruebas cuantitativas realizadas fuera de la crisis hemoltica, cuando la reticulocitosis ha cedido. Generalmente no se requiere tratamiento alguno, con la excepcin de que una hemlisis grave haga necesaria la administracin de una o varias transfusiones de eritrocitos. En algunos casos de hemlisis neonatal puede estar indicada la exanguinotransfusin. No estn indicadas ni la esplenectoma ni la administracin continuada de folatos. Otras alteraciones metablicas que pueden producir anemias hemolticas congnitas. Son muy raras y el mecanismo es poco conocido. La ms descrita es el dficit de pirimidina-5-nucleotidasa. Otras alteraciones del metabolismo de los nucletidos capaces de producir AHC son el dficit de adenilatocinasa y el exceso de produccin de adenosindesaminasa7. Anemias hemolticas congnitas en talasemias y hemoglobinopatas La hemoglobina es un complejo protenico tetramrico formado por dos pares de cadenas de globina. La hemoglobina A1 es la forma mayoritaria en el adulto (97,5% del total de hemoglobinas) y est formada por dos cadenas y dos . La hemoglobina A2, que no sobrepasa el 2,5%, tiene dos cadenas en lugar de dos cadenas . Funcionalmente son iguales. Las cadenas y su variante ontognica fisiolgica (cadenas ) se codifican en el cromosoma 16. Existen normalmente 4 genes . Las cadenas , , variantes embrionarias y y variantes patolgicas se codifican en el cromosoma 1111. La hemoglobina fetal (2 2) es la predominante desde las 8 semanas de vida embrionaria hasta despus del mes de vida posnatal. Existen dos grupos de defectos en la sntesis de hemoglobina que pueden dar lugar a AHC: 1. Las talasemias. Se deben a un desequilibrio en la sntesis de las cadenas de globina por dficit de produccin de una de ellas ( o , bsicamente). 2. Las hemoglobinopatas por sntesis de una cadena anmala por sustitucin de uno o ms aminocidos. Talasemias Grupo heterogneo de enfermedades genticas que se caracterizan por una reduccin en la sn24

La base del tratamiento de la talasemia maior sigue siendo las transfusiones regulares y un rgimen regulado de quelacin del hierro con desferrioxamina; se han experimentado avances en relacin con los quelantes orales, principalmente la deferiporona.

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tesis de una de las cadenas globnicas creando un desequilibrio entre ambas. Segn el defecto radique en una u otra de las principales cadenas, se denominan alfa o betatalasemias. Desde el punto de vista clnico se clasifican en tres variantes12,13: 1. Formas minor, prcticamente asintomticas con valores de hemoglobina normales o ligeramente descendidos genticamente que corresponden a heterocigotos. Al igual que las restantes formas, se caracterizan por microcitosis e hipocroma. 2. Formas maior, con anemias graves, dependientes de transfusiones. Corresponden a pacientes homocigotos. 3. Formas intermedias de gravedad variable y genticamente no siempre bien definidas. En las formas graves e intermedias, la eritropoyesis medular es insuficiente y se expande dando lugar a alteraciones esquelticas (aparicin del crneo en forma de cepillo en radiografas o deformidad facial por aumento de volumen de huesos de la cara), hepatomegalia y esplenomegalia. El acortamiento de la vida de los eritrocitos se correlaciona con el desequilibrio en la sntesis de cadenas de globina. Distribucin geogrfica. Las alfatalasemias son particularmente frecuentes en el sudeste de Asia, India, Oriente Medio, pases mediterrneos y frica13. Por su parte, las betatalasemias tienen una distribucin similar, pero con una frecuencia menor en frica y mayor en pases ribereos del Mediterrneo, particularmente en islas griegas e italianas y de Oriente Medio10. Base gentica. Se han descrito ms de 150 mutaciones distintas en los genes de la betatalasemia, la mayora de las cuales son cambios en una sola base14. Algunas de ellas producen una incapacidad total para la sntesis de las cadenas , por lo que dan lugar a -talasemias, en tanto que otras permiten cierto grado de sntesis (+ talasemias). Algunas formas aparentemente homocigticas se tratan en realidad de dobles heterocigotos. Esto explicara la aparicin de formas clnicas intermedias. Los genes se hallan duplicados en cada par, es decir, que el genotipo normal es /, existiendo adems al igual que en las betatalasemias, genes y +, lo cual hace que la base molecular de las alfatalasemias sea ms compleja ya que pueden derivarse de deleciones o mutaciones en uno o varios genes14. Clnica de las talasemias12-14 (tabla 2) Alfatalasemias. El exceso de cadenas y en distintos estadios del desarrollo dan lugar a la produccin de homotetrmeros de hemoglobi25

na denominados Hb Bart (4) y HbH (4). Estas hemoglobinas tienen menos capacidad para ceder oxgeno a los tejidos. Adems, la HbH tiende a formar cuerpos de inclusin que originan el sndrome hemoltico. La forma monocigtica de alfatalasemia (--/--) da lugar a muerte fetal por hipoxia intrauterina o nacimiento con cuadro de hydrops fetalis de curso fatal. El estado heterocigtico /+ (--/-) genera la enfermedad de la HbH que se caracteriza por anemia hemoltica crnica de intensidad variable, esplenomegalia y presencia de cuerpos de Heinz. Algunos pacientes son dependientes de transfusin, aunque no en la mayora. En situaciones de hiperesplenismo, los pacientes se pueden beneficiar de la esplenectoma. El diagnstico puede determinarse en el neonato a partir de un cuadro de ictericia. La prdida de 2 genes (--/ o -/-) se asocia a anemia ligera microctica e hipocroma generalmente asintomtica similar al rasgo talasmico de las betatalasemias. Finalmente, el estado heterocigoto + talasemia (-/) no da lugar a ninguna manifestacin clnica ni hematolgica (portadores silenciosos). Betatalasemias. La betatalasemia maior corresponde a las formas homocigticas. Se manifiesta a partir de los 3 meses de vida por palidez, anorexia, escaso desarrollo, esplenomegalia y anemia intensa que requiere transfusiones. El curso posterior depender de si recibe o no un tratamiento transfusional y quelante del hierro correcto. En el primer caso, el desarrollo es normal manteniendo valores de hemoglobina superiores a 9-10 g/dl, y salvo la esplenomegalia, mantiene un estado aparentemente normal. En caso contrario, se manifiestan las alteraciones faciales, esquelticas y significativo retraso de desarrollo y marcadas visceromegalias. La falta de tratamiento quelante adecuado da lugar, adems, a complicaciones por hemosiderosis: insuficiencia heptica, miocardiopata, diabetes, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo y desarrollo puberal retardado o ausente; la muerte en estos casos suele acontecer en la segunda o tercera dcada de la vida por insuficiencia cardaca. Los pacientes que ni siquiera reciben transfusiones peridicas (situacin que ahora slo se da en pases en vas de desarrollo) fallecen tempranamente. Las alteraciones biolgicas ms frecuentes son las propias de un sndrome hemoltico crnico junto a la anemia hipocrmica con aniso y poiquilocitosis, punteado basfilo en eritrocitos y presencia de eritrocitos nucleados en sangre perifrica. El hallazgo de leucopenia y trombocitopenia refleja la existencia de hiperesplenismo. En mdula sea se observa hiperplasia eritroide y la presencia de inclusiones, demostrables con metil-violeta, en

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La anemia de clulas falciformes es una enfermedad emergente en Europa por los flujos migratorios de frica Central en los dos ltimos decenios.

El diagnstico precoz, los buenos cuidados generales, la prevencin de las infecciones, la asistencia precoz en las crisis vasooclusivas y otras complicaciones son la base del tratamiento y de una supervivencia prolongada.

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Los tratamientos con hidroxiurea para elevar la tasa de HbF mejoran la calidad de vida.

muchos eritroblastos, que corresponden a precipitados de las cadenas excedentes. La betatalasemia minor o rasgo talasmico representa siempre formas heterocigotas. Es caracterstica y se manifiesta por microcitosis, hipercroma y un ligero descenso de los valores de hemoglobina. El trmino talasemia intermedia se usa para designar los casos con manifestaciones clnicas, pero no estrictamente dependientes de transfusiones. Suelen corresponder a pacientes con doble heterocigocia o casos infrecuentes de homocigotos (/+ o +/+). Tratamientos en talasemia maior. El tratamiento actual se basa en un rgimen regular de transfusiones de eritrocitos suficiente para mantener valores pretransfusionales de hemoglobina de 9,5 g/dl, en una quelacin eficiente del exceso de hierro y en el transplante de mdula sea cuando haya un donante familiar sano con idntico antgeno de histocompatibilidad (HLA). Debe aadirse la aplicacin de vacunas para hepatitis B, el aporte con folatos y la vigilancia y tratamiento precoz de las infecciones. La esplenectoma debe considerarse ante la aparicin de un sndrome de hiperesple-

El trasplante de mdula sea es el nico tratamiento curativo aplicable a los pacientes con talasemia maior y formas graves de anemia de clulas falciformes, los resultados son excelentes si se dispone de un familiar con idntico HLA.

Para el diagnstico de estas enfermedades se requiere un conjunto de tcnicas de laboratorio, que van desde el examen morfolgico de los hemates a tcnicas de electroforesis, cromatografa, enzimticos y de estudio de ADN. La mayora de los casos se pueden diagnosticar con tcnicas al alcance de laboratorios hospitalarios.

nismo (aumento de necesidades transfusionales, leucopenia y trombocitopenia). El tratamiento quelante del hierro consiste en la administracin nocturna domiciliaria de desferroxiamina (DFA) subcutnea con bomba de infusin continua. Es incmodo y caro. Debera iniciarse un ao despus del comienzo de las transfusiones o, mejor an, cuando los depsitos de hierro heptico evaluados tras biopsia heptica se sitan entre 3 y 7 mg/g de tejido heptico seco. La dosis inicial de DFA es de 30 mg/kg/da y el objetivo es conseguir que los depsitos de hierro no excedan las cifras mencionadas. Si se considera necesario, las dosis de DFA pueden aumentarse hasta 50 mg/kg/da15. Una alternativa a la DFA es el quelante deferiprona que se administra por va oral16. Estudios comparativos sealan una menor eficacia que la DFA y la aparicin de neutropenia grave en el 8% de los pacientes. Su indicacin debe considerarse individualmente en la actualidad. El trasplante de mdula sea est actualmente aceptado como nico tratamiento curativo para pacientes con un familiar con idntico HLA14. Los resultados dependen en buena medida del estado del paciente en relacin con tres facto-

Tabla 2. Caractersticas genticas, hemoglobinas y clnica en talasemias

Alfatalasemias Anomala gentica HbA (%) HbA2 (%) HbF (%) Otras (%) Sndrome clnico

Portador silencioso / Rasgo alfatalasmico -/- o /--

99-98 90-98

2-3 2-3

2-3 2-3

Normal Microcitosis e hipocroma sin anemia Anemia microctica, Hb 7-10 g/dl, cuerpos de Heinz Muerte fetal

Enfermedad de HbH --/-

60-70

2-5

2-5

HbH 30-40 ( 4) HbH ( 4)

Alfatalasemia homocigtica

Hb Bart ( 4) Hydrops fetalis

Betatalasemias Anomala gentica HbA (%) HbA2 (%) HbF (%) Sndrome clnico

Talasemia minor talo o tal+ Talasemia maior talo talo

90-95 0

4-7 2-5

2-10 95

Hemoglobina normal o anemia, microcitosis, hipocroma Anemia intensa microctica Dependencia de transfusiones Crecimiento alterado, hepatoesplenomegalia, hemosiderosis Anemia intensa microctica, hemoglobina 7-9 g/dl, menores necesidades de transfusin Hepatoesplenomegalia

talo/ tal+

Muy disminuida

2-5

20-80

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res: hepatomegalia, presencia de fibrosis heptica y efectividad del tratamiento de quelacin del hierro. En funcin de la ausencia o presencia de stos, la probabilidad de curacin oscila entre el 90 y el 53%. Hemoglobinas anmalas causantes de hemlisis Son el resultado de mutaciones simples de un gen de una cadena globnica que muchas veces dan lugar a un cambio en un solo aminocido17. Comnmente no tienen consecuencias patolgicas, pero otras determinan una inestabilidad de la molcula de hemoglobina o una tendencia a la polimerizacin que se manifiesta por una anemia hemoltica. La enfermedad ms frecuente debida a la produccin de una hemoglobina anmala es la enfermedad de clulas falciformes. Anemia de clulas falciformes. La anemia de clulas falciformes (ACF) est producida bsicamente por la HbS en su forma homocigtica (HbSS), pero el nombre se aplica tambin a las formas heterocigticas de la HbS combinadas con otras hemoglobinas (HbC, HbD) o con la betatalasemia. El rasgo falciforme se aplica a las formas de heterocigotos silentes de HbS (HbAS)18,19 (tabla 3). La HbS resulta del cambio de un solo aminocido en la cadena , la valina por cido glutmico. Esta sustitucin confiere a la molcula de hemoglobina una tendencia a formar polmeros en medio deoxigenado, que confieren a los eritrocitos la forma caracterstica en hoz y los hacen rgidos, incapaces de circular por la microcirculacin y con tendencia a destruirse prematuramente (hemlisis) o bloquear la microcirculacin (vasooclusin). La hemlisis, con vidas medias entre 10 y 15 das, produce anemia con hemoglobina entre 6 y 9 g/dl e ictericia, con las complicaciones caractersticas de un sndrome hemoltico crnico. La enfermedad es particularmente frecuente en frica ecuatorial, donde la frecuencia del gen llega a ser en algunas regiones del 30%, favorecida en parte por la resistencia a la malaria que confiere el estado de portador de HbS. Desde frica Central, el gen se extendi debido a los movimientos poblacionales a Norteamrica, pases del Caribe y ms recientemente a pases europeos, entre ellos Espaa18-20. La ACF se diagnostica con menor frecuencia en individuos originarios de Arabia, Turqua, Grecia y algunas regiones de la India. Clnica. Sobre un fondo permanente de anemia hemoltica crnica con la morfologa falciforme caracterstica en una proporcin variable de eritrocitos, los pacientes presentan, con una frecuencia e intensidad muy variables, diversos tipos de crisis:
27

1. Las crisis vasooclusivas o infrticas son las ms frecuentes. Son crisis dolorosas que producen lesiones infrticas y que pueden afectar a extremidades y a cualquier rgano o vscera. Antes de los 5 aos de edad la dactilitis bilateral (sndrome manos-pies) es relativamente habitual; posteriormente, las crisis dolorosas por necrosis avascular son ms frecuentes en las reas yuxtaarticulares de huesos largos, esternn, columna y pelvis. Pueden ir acompaadas de fiebre y durar varios das. Son factores desencadenantes el fro, las infecciones, la deshidratacin y el estrs emocional. Los valores bajos de HbF favorecen la recurrencia de las crisis. Evitar y tratar los factores desencadenantes, junto al uso de analgsicos y antibiticos si se sospecha la existencia de infecciones, son medidas que deben tomarse con rapidez. Aunque no suelen dejar secuelas, la necrosis avascular de la cabeza femoral puede ser consecuencia de varias crisis. 2. Las crisis de dolor abdominal son de diversa etiologa y pueden hacer pensar en abdomen agudo quirrgico. En general deben tratarse con medidas conservadoras. 3. En las crisis febriles es preciso descartar especialmente la sepsis por neumococos, Haemophilus influenzae y la osteomielitis por Salmonella. La prdida de la funcin esplnica, secundaria al bloqueo del sistema normonuclear fagoctico por la hiperhemlisis y a los infartos esplnicos, da lugar a una susceptibilidad aumentada a las mencionadas infecciones. Se aconseja prevenirlas mediante la administracin de vacunas y tambin de penicilina durante los primeros 3-5 aos de vida. 4. Las crisis de anemia aguda con cifras de hemoglobinas inferiores a 6 g/dl pueden aparecer como consecuencia de un secuestro esplnico agudo (aumento de tamao del bazo y del nmero de reticulocitos con descenso de la hemoglobina), crisis aplsicas producidas por infeccin por parvovirus B19 o por megaloblastosis secundaria a deficiencia de cido flico. En los dos primeros casos una transfusin puede ser salvadora, y en el tercero debe iniciarse o aumentarse el aporte con cido flico. 5. Dos complicaciones graves y que pueden ser causa de muerte son el sndrome de trax agudo (STA) y los infartos cerebrales. El STA puede deberse a lesiones de infarto pulmonar, neumona, embolia y secuestro o a una combinacin de varios factores. Cursa con fiebre, tos, disnea y dolor. El tratamiento incluye antibiticos de amplio espectro, oxgeno, exanguinotransfusin, y se administrar heparina en caso de sospechar embolia. 6. Los infartos cerebrales llegan a afectar al 8% de los pacientes en algunas reas. Tienen tendencia a recurrir y deben intentar prevenirse

Lectura rpida

Anemias hemolticas adquiridas

La hemlisis se produce por distintas causas: inmunolgica, mecnica, infecciosa, por agentes txicos y oxidativos y por agentes naturales fsicos (temperaturas extremas).

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Bibliografa recomendada
Iolascon A, Miraglia del Giudice E, Perrotta S, Alloisio N, Morle L, Delaunay S. Hereditary spherocytosis: from clinical to molecular defects. Haematologica 1998;83:240-57.

mediante un programa de transfusiones regulares similar al empleado en la talasemia maior. Diagnstico y tratamiento. El diagnstico de los distintos tipos de ACF se realiza mediante el estudio de hemoglobinas segn se detalla posteriormente. El tratamiento de los pacientes incluye diagnstico temprano, diagnstico prenatal, consejo gentico y medidas para la prevencin y el tratamiento de las manifestaciones y complicaciones descritas: inmunizaciones, antibioterapia, medidas contra el dolor, deshidratacin e hipoxia, transfusiones ocasionales o regulares segn los casos y exanguinotransfusin en casos de STA21,22. Junto a ellas se incluyen actualmente el tratamiento con hidroxiurea para elevar los valores de HbF y reducir las crisis vasooclusivas22,23 y el trasplante de mdula sea en pacientes con complicaciones graves (crisis vasooclusivas frecuentes, STA, infartos cerebrales) o problemas sociales graves, y que dispongan de un donante familiar con idntico HLA. Los resultados en estos casos muestran un 80% de curaciones24,25. Anemias hemolticas por hemoglobinas inestables Ciertas hemoglobinas, la mayora con anomalas en las cadenas , dan lugar a inestabilidad de la molcula y a hemlisis agudas provocadas por agentes oxidativos o infecciones. La herencia es autosmica dominante con clnica en heterocigotos. Suelen cursar con esplenomegalia e ictericia y cuerpos de Heinz en eritrocitos. Los estudios de hemoglobina deben hacerse en sangre fresca para evitar que precipite durante la preparacin del hemolizado. Se conocen numerosas variantes con denominacin del lugar donde fueron diagnosticadas11 inicialmente. La mayora no requieren tratamiento. Algunas

necesitan suplemento de cido flico, en situaciones muy concretas precisan de transfusiones espordicas y puede estar indicada la esplenectoma en algn caso de hiperesplenismo. Diagnstico de las talasemias y hemoglobinopatas Adems de las manifestaciones clnicas y biolgicas descritas, es necesario identificar y cuantificar las distintas hemoglobinas. Para ello se utilizan las siguientes tcnicas11: 1. Pruebas citolgicas: tcnica de Kleihauer para HbF, bsqueda de cuerpos de inclusin de Heinz mediante tincin con colorantes vitales (azulcresil brillante, azul de metileno nuevo). 2. Pruebas de desnaturalizacin: por lcalis para cuantificar HbF y por calor o isopropanolol para hemoglobinas inestables. 3. Electroforesis de hemoglobinas en acetato de celulosa o agar gel. Puede completarse el estudio por isoelectroenfoque y cromatografa. 4. Mtodos radioisotpicos para valorar la sntesis de las distintas cadenas de globina. 5. Prueba de falciformacin para HbS. 6. Anlisis del cido desoxirribonucleico (ADN) por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) mediante diversos procedimientos. Estas tcnicas son particularmente tiles para el diagnstico prenatal. Prevencin y diagnstico prenatal de talasemias y hemoglobinopatas La prevencin de los casos de talasemia maior y hemoglobinopatas graves se basa en: 1. Cribado de las poblaciones de riesgo (familiares afectados, poblaciones con elevada prevalencia) bien al nacer (pruebas para HbS)26, en perodo escolar o prematrimonial, mediante exmenes simples inicialmente (volumen corpuscular medio [VCM] y hemoglobina cor-

Artculo de revisin que abarca desde una breve referencia histrica y una revisin de la clnica hasta la fisiopatologa y la gentica. Despus de describir la estructura de la membrana eritrocitaria, los autores se extienden en los polimorfismos que afectan fundamentalmente a las mutaciones de los genes que codifican distintas protenas de la membrana cuyo defecto da lugar a la esferocitosis hereditaria.

Beutler E.G6PD deficiency. Blood 1994;84:3613-36.

Trabajo de revisin sobre el dficit enzimtico ms frecuente que causa de anemia hemoltica, escrito por uno de los mayores expertos e investigadores en el tema. Incluye una descripcin detallada de las manifestaciones clnicas, una descripcin de la estructura de la enzima y de su papel funcional, las alteraciones del gen causantes de la clnica, las medidas diagnsticas y, finalmente, el tratamiento. En resumen, una descripcin completa que mantiene toda su vigencia.

Tabla 3. Caractersticas genticas, hemoglobinas y clnica de los sndromes de clulas falciformes

Genotipo, enfermedades clinicobiolgicas HbA (%) HbS (%) HbA2 (%) HbF (%) HbC (%) Manifestaciones

SA, rasgo drepanoctico SS, anemia drepanoctica

55-60 0

40-45 85-95

2-3 2-3

5-15

Generalmente asintomticas Anemia intensa, HbF de distribucin heterognea Anemia moderadaintensa, esplenomegalia, dianocitosis Anemia moderadaintensa, esplenomegalia en 50%, microcitosis, hipercroma, HbF de distribucin heterognea

SC, enfermedad de la HbSC

45-50

45-80

S-tal+ Drepanocitosistalasemia

10-20

60-75

3-5

10-20

20

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puscular media [HCM]) y pruebas especficas en los casos sospechosos. 2. Consejo gentico mediante informacin oral y escrita. 3. Diagnstico prenatal en madres heterocigticas mediante estudio de ADN fetal en sangre de las vellosidades coriales entre las semanas 9 y 12 en casos con estudios previos. Los estudios de sntesis de cadenas de globina no son aplicables hasta las semanas 18-20 de gestacin. En las betatalasemias, el estudio del ADN es complejo dada la multitud de anomalas de ADN distintas. Se requiere el estudio previo en los padres y en familiares afectados si existen.

Infecciones como la malaria, quemaduras graves y agentes txicos como los oxidantes (mencionados anteriormente) pueden producir, asimismo, cuadros hemolticos de intensidad variable.

Bibliografa recomendada
Olivieri NF. The -Thalassemias. N Engl J Med 1999;341:99109.

Bibliografa
Importante

1.

Muy importante Epidemiologa

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Hematology. 2nd ed. London: Churchill Livingstone, 2001; p. 257-84. Delaunay J. Hereditary hemolytic anemias due to defects in membrane proteins. Curr Opin Hematol 1993;2:59-65. Lux SE, Palek J. Disorders of the red cell membrane. En: Handin RI, Lux SE, Stossel TP, editors. Blood: Principles and Practice in Hematology. Philadelphia: JB Lippincott, 1995; p. 1701-818. Iolascon A, Miraglia del Giudice E, Perrotta S, Alloisio N, Morl L, Deulaney J. Hereditary spherocytosis: from clinical to molecular defects. Haematologica 1998;83:240-57. Pinto L, Iolascon A, Miraglia del Giudice E, Matarese SMR, Nobili B, Perrotta S. The Italian pediatric survey on hereditary spherocytosis. Int J Pediatr Hematol Oncol 1995;2:43-4. Delhommeau F, Cynober T, Schismanoff PO, Rohrlich P, Delaunay J, Mohandas N, et al. Natural history of hereditary spherocytosis during the first year of life. Blood 2000;95:393-7. Layton DM, Bellingham AJ. Disorders of erythrocyte metabolism. En: Lilleyman J, Hann I, Blanchette V, editors. Pediatric Hematology. 2nd ed. London: Churchill Livingstone, 2001; p. 285-305. Mentzer WC. Piruvate kinase deficiency and disorders of glycolysis. En: Nathan DG, Orkin SH, editors. Hematology of Infancy and Childhood. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1998; p. 665-703. Beutler E. G6PD Deficiency. Blood 1994;84:3613-36. Luzzato L. Glucosa-6-phosphate dehydrogenase deficiency and hemolytic anemia. En: Nathan DG, Orkin SH, editors. Hematology of Infancy and Childhood. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1998; p. 704-26. Kulozik AE. Hemoglobin variants and the rarer hemoglobin disorders. En: Lilleyman J, Hann I, Blanchette V, editors. Pediatric Hematology. 2nd ed. London: Churchill Livingstone, 2001; p. 231-56. Villegas A, Ropero P. Talasemias. En: Garca Conde J, editor. Hematologa. Madrid: Arn Ediciones, 2001; p. 235-47. Olivieri N, Weatherall DJ. Thalassemias. En: Lilleyman J, Hann I, Blanchett V, editors. Pediatric Hematology. 2nd ed. London: Churchill Livingstone, 2001; p. 307-27. Olivieri NF. The -Talassemias. N Engl J Med 1999;341: 99-109. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of Thalassemia. Blood 1997;89:739-61. Cohen AR, Galanello R, Piga A, Di Palma A, Vullo C, Tricta F. Safety profile of the oral iron chelator deferiprone: A multicentre study. Br J Haematol 2000;108:305-12. Bellingham AJ, Gillett DS. Haemoglobinopathies. En: Lundlam CH, editor. Clinical Haematology. London: Churchill Livingstone, 1990; p. 63-76. Serjeant GR. Sickle cell disease. En: Lilleyman J, Hann I, Blanchette V, editors. Pediatric Hematology. 2nd ed. London: Churchill Livingstone, 2001; p. 219-30. Hoppe C, Styles L, Vichinsky E. The natural history of sickle cell disease. Curr Opin Pediatr 1998;10:49-52. Steinberg MH. Management of sickle cell disease. N Engl J Med 1999;340:1021-9. Ortega JJ. Anemia de clulas falciformes: una enfermedad emergente en Espaa. An Pediatr 2003;58:93-4. Maier-Redelsperger M, Labie D, Elion J. Long-term hydroxiurea treatment in young sickle cell patients. Curr Opin Hematol 1999;6:115-20. Ferster A, Tahriri P, Vermylen C, Sturbois G, Corazza F, Fondu P, et al. Five years of experience with hydroxyurea in children and young adults. Blood 2001;97:3628-32. Walters MC, Patience M, Leisenring W, Eckman JR, Scott JP, Mentzer WC, et al. Bone Marrow Transplantation for sickle cell disease. N Engl J Med 1996:335:369-76. Woodard P, Jeng M, Handgretinger R, Wang W, Cunningham J. The future of stem cell transplantation for sickle cell disease. Summary of Symposium. J Pediatr Hematol Oncol 2002;24:512-4. Dulin E, Cantalejo MA, Cela ME, Galarn P. Deteccin precoz neonatal de anemia falciforme y otras hemoglobinopatas en la Comunidad Autnoma de Madrid. An Pediatr 2003;58:146-55. Sapp MV, Bussel JB. Immune hemolytic anemias. En: Lilleyman J, Hann I, Blanchette V, editors. Pediatric Hematology. 2nd ed. London: Churchill Livingstone, 2001; p. 203-18.

2. 3.

Anemias hemolticas adquiridas

La etiopatogenia puede ser inmune, mecnica, infecciosa, por agentes txicos y oxidativos y por agentes naturales fsicos (temperaturas extremas) (tabla 1). En las AHA de mecanismo inmune (AHI) se produce una lesin de la membrana por anticuerpos de naturaleza IgG (que preferentemente acta a 37 C de temperatura) o IgM (ms activos a temperaturas fras) con o sin la activacin del complemento. Se manifiesta por sndromes hemolticos crnicos con esferocitos o como crisis agudas. Los anticuerpos se detectan mediante la prueba de la antiglobulina (prueba de Coombs) directo (en hemates) o indirecto (en suero). Las anemias hemolticas autoinmunes son de etiologa desconocida en la mayora de casos, en otros son secundarias a infecciones virales, Mycoplasma pneumoniae (presencia de crioaglutininas) o en nios con inmunodeficiencias (sndrome de Wiskott-Aldrich, hipogammaglobulinemias)27. El tratamiento consiste en corticosteroides a dosis inicial de 2-4 mg/kg/da o gammaglobulinas i.v. (dosis total 2 g/kg/da en 2-4 das). En casos refractarios y de evolucin prolongada puede ser precisa la esplenectoma. Las anemias hemolticas isoinmunes se inscriben en la mayora de casos en la patologa neonatal (isoinmunizacin por incompatibilidad en antgenos del grupo Rh o ABO). Pueden requerir tratamiento con exanguinotransfusin en casos graves. El mecanismo de hemlisis de las anemias hemolticas inmunomedicamentosas puede ser variado (hapteno, formacin de complejos inmunes o de autoanticuerpos). Dentro de las anemias hemolticas de causa mecnica en nios destaca la microangioptica de los sndromes hemolticos-urmicos o de los hemangiomas gigantes. Se caracterizan por el hallazgo de hemates fragmentados (esquistocitos) en las extensiones de sangre.
29

4. 5. 6. 7.

Artculo de actualizacin de los conocimientos de este grupo de enfermedades que comprende distintos aspectos: patologa molecular, fisiopatologa, clnica y complicaciones. Dentro del tratamiento de los pacientes se contemplan los programas de prevencin y diagnstico prenatal, el tratamiento mdico convencional y el trasplante de mdula sea, as como los tratamientos experimentales como los quelantes orales del hierro y las posibilidades futuras del tratamiento gnico.

8.

9. 10.

Steinberg MH. Management of sickle cell disease. N Engl J Med 1999;340:1021-30.

11.

12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

Despus de una introduccin breve acerca de la fisiopatologa y de la clnica de la enfermedad, el autor revisa y actualiza los principios del tratamiento, las medidas generales, la analgesia, las transfusiones, el tratamiento dirigido a la prevencin de las crisis con hidroxiurea, el trasplante de mdula sea y los tratamientos experimentales con butirato y frmacos activos sobre algunas funciones de la membrana.

Lilleyman J, Hann I, Blanchette V, editors. Pediatric Hematology. 2nd ed. Churchill Livingstone, 2001.

En este notabilsimo tratado de hematologa peditrica es de obligada recomendacin la consulta de los captulos dedicados a las anemias hemolticas (captulos 10 al 15) que aparecen reseados en la bibliografa.

26.

27.

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