TEMA 12.

Inmunogentica
1. Estructura de los anticuerpos
Los anticuerpos estn formados por: Dos cadenas ms pequeas o cadenas ligeras. Dos cadenas ms largas o cadenas pesadas. Hay un extremo en el que se unen la cadena ligera y la cadena pesada que se une al antgeno. El resto tiene otras funciones de la estructura tiene otras funciones. Las cadenas estn unidad por puentes disulfuro. La regin que se une al antgeno es llamada regin variable, ya que es especfica de cada antgeno. Al resto de la estructura se la llama regin constante.
Ilustracin 1. Estructura de los anticuerpos.

TIPOS DE CADENAS PESADAS Las cadenas pesadas se diferencias en 5 clases: , , , , . Todos los anticuerpos tienen cadenas pesadas de una de estas clases. El tipo de cadena pesada define el tipo de inmunoglobulina. Los tipos de anticuerpo son diferentes y no tienen nada que ver con la especificidad que presentan al antgeno (pueden ser distintos tipos, todos especficos para el mismo antgeno). TIPOS DE CADENAS LIGERAS Las cadenas ligeras pueden ser de dos tipos: , . Se combinan con las distintas clases de cadena pesada. CASES DE INMUGLOBULINAS Cadena ligera Cadena pesada Clase de Ig Funcin principal (Isotipos) (subclase) Ig A (A1 y A2) , (1, 2) Inmunidad de mucosas Ig D , Desconocida Ig E , Respuesta a parsitos Respuesta sec. A Ig G (G1, G2, G3, G4) , (1, 2, 3, 4) patgenos Inmunidad neonatal Respuesta primaria a Ig M , patgenos

2. Bases genticas de la diversidad de antgenos

Hay un anticuerpo por cada antgeno. Se estima que el organismo humano puede crear un mnimo de 10 Ac. El nmero de pares de bases del genoma humano tiene un orden de 109, por lo que no habra pares de bases necesarias para todos los Ac, y mucho menos genes suficientes (25.000 genes) si suponemos que hay un gen por cada anticuerpo. Esto se debe a que, para la formacin de cada anticuerpo, participan distintos genes combinados, de forma que distintas combinaciones formas distintos anticuerpos. Hay 5 mecanismos para aumentar la diversidad de anticuerpos: Mltiples genes de inmunoglobulinas en configuracin germinal Recombinacin somtica (recombinacin VDJ) Diversidad de la unin Hipermutacin somtica Combinaciones mltiples de cadenas pesadas y ligeras
10

2.1 Mltiples genes de inmunoglobulina en la lnea germinal Estudios genticos moleculares (clonacin y secuenciacin de DNA) han puesto de manifiesto que, para cada cadenapesada y ligera, un individuo tiene ms de 80 segmentos V diferentes, situados contiguamente en la lnea germinal, y seis segmentos J diferentes. En la regin de cada cadena pesada hay al menos 30 segmentos D.

2.2 Combinacin de mltiples cadenas pesadas y ligeras La combinacin aumenta el nmero, aunque de forma pequea, de posibles anticuerpos. 2.3 Recombinacin somtica (Recombinacin VDJ) El nmero de genes existentes vara mucho dependiendo de la fuente que se consulte, sin embargo todos coninciden en: - Para cada cadena ligera intervienen 3 tipos de genes: V (variables), J (join) y C (constantes). Una cadena ligera es el resultado de la combinacin concreta de genes V-J-C. - Para la cadena pesada intervienen estos 3 tipos de genes y cuarto tipo: D (diversity). Una cadena pesada es el resultado de la combinacin concreta de genes V-D-J-C.

Cuando el sistema inmune est madurando, hay clulas especializadas (clulas plasmticas) que han seleccionado un gen de cada una de estas clases. Por un proceso de recominacin somtica se han perdido la mayora de los genes y slo se han quedado con: - Para formas la cadena ligera un gen V, un gen J, un gen C. - Para formar la cadena pesada un gen V, un gen D, un gen J, un gen C. Debido a este proceso de recombinacin, las combinaciones en cada clula no tiene por qu coincidir con otra; en cada una de estas clulas hay una combinacin concreta. Al haber una gran cantidad de combinaciones posibles, el nmero de anticuerpos diferentes que se pueden formar aumenta.

2.4 Diversidad de la unin Cuando se unen estos fragmentos V, D (en pesada), J y C, no se cortan y empalman siempre por el mismo sitio. Esto provoca que aunque se hayan elegido los mismos genes para crear la misma combinacin VJC (VDJC), la cadena formada sea ligeramente diferente. 2.5 Hipermutacin somtica Hay miles de clulas capaces de atacar a antgenos concretos. El contacto con el antgeno activa a las clulas que tienen el anticuerpo ms afn, al ms especfico. Esto favorece que estas clulas proliferen, seleccionndose los anticuerpos ms especficos del antgeno concreto. Este proceso dura varios das, seleccionndose los clones de clulas que producen el anticuerpo ms especfico para el antgeno concreto. Con el paso de los das van aumentando la especificidad. La hipermutacin est favorecida en esta zona. De forma que no solo se permite la mutacin, sino que tambin se reprimen los mecanismos de reparacin en la zona codificante del anticuerpo. De esta forma surgen anticuerpos variables en cada generacin, de los cuales uno ser ms especfico que el de la generacin anterior y ser seleccionado por el antgeno, favoreciendo la proliferacin de esa lnea celular.

Normalmente slo un pequeo conjunto de clulas B cuenta con receptores de superficie (inmunoglobulinas) que pueden unirse a un antgeno especfico. Una vez que un subconjunto de clulas B es estimulado por un antgeno extrao, experimenta un proceso de maduracin por afinidad, caracterizado por la hipermutacin en los segmentos V de los genes de la inmunoglobulina. Esto causa una gran cantidad de variacin adicional en las secuencias de DNA que codifican para la inmunoglobulina. Dado que la mutacin es un proceso aleatorio, la mayora de los nuevos receptores muestran una afinidad baja y no son seleccionados. Las clulas B que cuentan con receptores con un mayor grado de afinidad de unin para el antgeno son seleccionadas favorablemente porque se unen al patgeno durante un perodo de tiempo ms prolongado. Esto provoca que proliferen con ms rapidez, seleccionndose. 2.6 Exclusin allica e isotpica En cada clula B se produce un solo tipo de inmunoglobulina concreta. Se van a producir exclusiones de genes que no se van a expresar. Es decir, para una misma cadena no se expresan el alelo materno y el alelo paterno a la vez, sino slo uno de ellos (es algo similar a ser monoallico).

La exclusin es aleatoria, de forma que cuando empieza a expresarse el alelo que codifica para una de las cadenas, el otro se inhibe. Es la llamada exclusin allica. La exclusin allica es exclusiva de una clula B concreta. Simultneamente se produce la eleccin de la cadena o para la cadena ligera del anticuerpo. La eleccin de cadena se llama exclusin de cadena ligera o exclusin isotpica. En resumen: - La clula B inmadura elige una combinacin con creta VDJC/VJC. - De forma aleatoria se produce el proceso de exclusin allica y exclusin isotpica, quedando una sola combinacin para la cadena ligera y una sola combinacin para la cadena larga. - Por hipermutacin somtica aumentan la especificidad (se seleccionan las ms especficas).

3. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC)

El complejo mayor o principal de histocompatibilidad es el sistema ms polimrfico del ser humano, es decir, con mayor nmero de alelos. Hay 3 tipos de genes en el MHC - CLASE I A, B, C - CLASE II D - CLASE III Las clases I y II son muy importantes en el Sistema Inmune. Los genes de este sistema, llamado HLA (antgeno leucocitario humano), codifican para protenas presentaros de antgenos en la superficie celular; tienen una importancia vital en el sistema inmune. Se suelen heredar como haplotipos completos, es decir, los alelos combinados de forma especfica es un individuo suelen transmitirse completos. Estn estrechamente ligados. Las probabilidades de tener los mismos haplotipos que un hermano son de , compartir la mitad del Haplotipo , y la probabilidad de no compartir nada . Los padres comparten siempre el 50% de los haplotipos con el hijo. Estos datos son importantes en aplicaciones mdicas. Cuanto ms parecidos sean los HLA, mayor es la compatibilidad entre dos personas, y en caso de trasplante el rechazo es menor.

El MHC tiene un importante papel en el Sistema Inmune, presentando antgenos en la superficie de las clulas y el Sistema Inmune se encargar de reconocerlo como propio o no. MHC clase I en todas las clulas MHC clase II en clulas especializadas: clulas presentadoras del antgeno (APC): fagocitos y macrfagos 3.1 MHC-2 Las clulas especializadas en captar antgenos circulantes o microbios (la clula produce sustancias y estas mismas pueden actuar como antgeno) son los macrfagos (principales clulas especializadas). Los macrfagos, al captar y fagocitar, tienen en su interior los antgenos del microbio y despus los presenta en sus superficie gracias a molculas del complejo HLA-2 (MHC-2). Una vez que el HLA-2 ha presentado el antgeno, este es reconocido por los linfocitos TH, que se activan. Los linfocitos TH producen citoquinas e interactan directamente con linfocitos B. Esto provoca la activacin de los linfocitos B, que producen anticuerpos circulantes para desencadenar la respuesta inmunitaria. Los linfocitos TH activan a los linfocitos B especficos del antgeno detectado. 3.2 MHC-1 El HLA-1 (MHC-1) se encuentra en todas las clulas. Cualquier clula infectada por virus o parsitos intracelulares presenta protenas de estos en su interior. Las molculas HLA-1 exportan estas protenas a la superficie, presentndolas. Los linfocitos T citotxicos, citolticos o natural killer, se encargan de reconocer el antgeno extrao presentado por la clula infectada. Este provoca bien la muerte de la clula directamente o induce la apoptosis.

4. Mutaciones relacionadas con el correcto funcionamiento del Sistema Inmune

Se sabe que hay una serie de enfermedades relacionadas con determinados alelos del HLA. La presencia de alelos concretos se considera un aumento a la predisposicin de padecer una enfermedad concreta. Hay dos causas por las que puede haber relacin: - Enfermedades autoinmunes reconoce el antgeno propio como extrao y ataca a clulas sanas causando la enfermedad. - Enfermedades no autoinmunes (Ej.: algunos alelos aumentan ms de 100 veces la probabilidad de padecer narcolepsia). Se debe a que los genes se encuentran en la misma zona del cromosoma 6, por lo que el ligamiento con el complejo HLA es muy fuerte.