LA PATOGENIA DE LA NEFROPATA DIABTICA

Suma Dronavalli, Duka Irena y George L Bakris *

Entre 20% y el 40% de los pacientes con diabetes, desarrollan nefropata diabtica, que en los EE.UU. es la causa ms comn de enfermedad renal que requiere dilisis. La nefropata diabtica tiene varias fases y distintas mecanismos q contribuyen al desarrollo de la enfermedad y sus resultados. Esta revisin proporciona un resumen de los ltimos datos publicados que tratan estos mecanismos; se centra no slo en genes candidatos asociados con la susceptibilidad a la nefropata diabtica, sino tambin en alteraciones de diversas citocinas y su interaccin con los productos de glicacin avanzada y el estrs oxidativo. Adems, las interacciones entre fibrosis y la hemodinmica de las citocinas, como: - factor de crecimiento transformante 1 - y la angiotensina II, respectivamente, - se discuten en el contexto de la nueva informacin sobre el desarrollo de nefropata Tocamos en los datos clnicos a los marcadores de la nefropata, como la microalbuminuria, La microalbuminuria refleja un riesgo cardiovascular y no renal. Si los niveles de albuminuria siguen aumentando con el tiempo est presente la nefropata. Por ltimo, nos fijamos en los avances realizados para permitir la identificacin de individuos genticamente predispuestos. Palabras clave diabetes, nefrina, la nefropata, la patognesis INTRODUCCIN La nefropata diabtica es la causa ms comn de dilisis crnica en fase terminal renal que requieren en US. La incidencia de nefropata diabtica en este pas ha aumentado considerablemente en los ltimos aos. Nefropata diabtica avanzada es tambin la principal causa de la glomeruloesclerosis y etapa final de enfermedad renal en todo el mundo. Entre el 20% y 40% de los pacientes con diabetes, desarrollan nefropata, aunque la razn por qu no todos los pacientes con diabetes desarrollan esta complicacin es desconocida. La historia natural de la nefropata diabtica difiere segn: - el tipo de diabetes - y si la microalbuminuria estn presentes. o (definida como > 30 mg pero <300 mg de albmina en la orina al da) Sin tratamiento, el 80% de personas que tienen diabetes tipo 1 y microalbuminuria el progreso de la nefropata se va a manifiestar (proteinuria es decir, caracteriza por > 300 mg de albmina excretada al da), Mientras que slo el 20-40% de las personas con la diabetes tipo 2 durante un perodo de 15 aos se manifiesta el progreso de la nefropata Como Nielsen et al. han demostrado hace ms de una dcada, un indicador claro,

a principios de la progresin de la enfermedad est aumentada la presin arterial sistlica, incluso dentro del rango de prehipertensin.

Entre los pacientes que tienen diabetes tipo 1 con nefropata e hipertensin, - 50% desarrollan la enfermedad renal dentro de una dcada. - La mortalidad entre los pacientes en dilisis con la diabetes es del 22% en el primer ao despus del inicio de la dilisis - y superior al 15% en 5 aos - que entre los pacientes sometidos a dilisis sin diabetes. La nefropata diabtica tiene diferentes fases de desarrollo. Los cambios funcionales ocurren: - en la nefrona a nivel de los glomrulos, - incluyendo hiperfiltracin glomerular - e hiperperfusin, - antes de la aparicin de cualquier cambio clnico medible. Posteriormente, el engrosamiento de la membrana basal glomerular, hipertrofia glomerular, y mesangiales toman su lugar. Los estudios de Mauer y colleagues y Steinke y colleagues han demostrado que personas con diabetes tipo 1 y microalbuminuria en los cuales estas alteraciones histolgicas se detectaron, estn destinadas al progreso de nefropata. La microalbuminuria, sin embargo, tiene un curso variable, y su progresin a macroalbuminuria (> 300 mg por da) es impredecible y no siempre conduce al desarrollo de la nefropata. Por otra parte, la tasa de disminucin de la funcin del rin despus de que se desarrolla la nefropata es muy variable entre los pacientes y se ve influida por otros factores, incluyendo la presin arterial y control de la glucemia. Mltiples mecanismos contribuyen al desarrollo y a los resultados de la nefropata diabtica, como una interaccin entre hyperglycemia que induce los cambios metablicos y hemodinmicos y la predisposicin gentica, que sienta las bases para la injuria en el rin. Factores hemodinmicos como son la activacin de diversos sistemas vasoactivos, tales como el - sistema renina-angiotensina-aldosterona - y los sistemas de la endotelina. En respuesta a la secrecin de citoquinas profibrticos, tales como - el factor de crecimiento transformante del 1 (TGF-1) que se incrementa, y ocurren ms cambios hemodinmicos, como o aumento de la presin sistmica o e intraglomerular. Participacin va metablica, entre otras caractersticas, - lleva a la glicosilacion no enzimtica, - aumento de la actividad de la protena quinasa C (PKC), - y el metabolismo anormal de poliol. Resultados a partir de diversos estudios apoyan una asociacin entre - un aumento de la secrecin de molculas inflamatorias, como las citoquinas, - factores de crecimiento

y metaloproteinasas, y el desarrollo de nephropathy diabtica.

El estrs oxidativo tambin parece desempear un papel central, estudios que han utilizado los inhibidores de las vas involucradas en la gnesis de la nefropata diabtica han arrojado luz sobre la patognesis de esta enfermedad, pero no han dado lugar a la expansin del arsenal de la teraputica para detener el proceso de la enfermedad.

VAS HEMODINMICAS Los primeros signos de hiperperfusin glomerular e hiperfiltracin y el resultado de disminucin de la resistencia tanto en las arteriolas aferentes y eferentes de los glomrulos. La arteriola aferente parece haber una mayor disminucin de la resistencia que las eferentes. Muchos factores han sido notificados a participar en esta autorregulacin defectuosa, como - prostanoides, VEGF-A - xido ntrico, Angiognesis - factor de crecimiento endotelial vascular o Migracin de clulas (VEGF, ahora formalmente conocido como endoteliales o mitosis de clulas VEGF-A), endoteliales - el TGF-1, o ac vidad de la Metano - y el sistema renina-angiotensina, monooxigenasa especficamente la angiotensina II. o ac vidad de la integrina Estos cambios hemodinmicos en principio facilitan - la prdida de albmina en los capilares glomerulares, - la sobreproduccin de la matriz de la clula mesangial, - as como el engrosamiento de la membrana glomerular basal - y el dao a los podocitos. Adems, el aumento de la mecnica de la tensin como resultado de estos cambios hemodinmicos pueden inducir la liberacin localizada de ciertas citoquinas y factores de crecimiento, Los cambios hemodinmicos renales estn mediados en parte por las acciones de hormonas vasoactivas como la angiotensina II y la endotelina . La hipertensin Glomerular y hiperfiltracin contribuyen al desarrollo de la nefropata diabtica, el uso de bloqueantes de renina-angiotensina- conservan en los riones la funcin y su morfologa. Bloqueo del sistema renina- angiotensina-aldosterona antagoniza los efectos de la angiotensina II profibrticos por la reduccin de la estimulacin del TGF-1. Apoyo de los efectos profibrticos como la base de la nefropata diabetica tambin han sido proporcionados por el estudio de un modelo animal con nephropathy diabetica Bloqueo transitorio del sistema renina-angiotensina (por 7 semanas) en ratas pre-diabticos reduce proteinuria y la estructura glomerular mejor.
v3 creacin de la luz de los vasos sanguneos o creacin de las fenestraciones de los vasos Quimiotctico ara macrfagos ! granulocitos "asodilatacin #indirectamente$ or li%eracin de &'(

Adems, la administracin de un inhibidor del inhibidor de la enzima convertidora en los pacientes con diabetes tipo 1 y nefropata, baja las concentraciones sricas de TGF-1. - Una correlacin existe entre la disminucin de los niveles de TGF-1 en suero y orina - y la proteccin renal, segn lo determine los cambios en la tasa filtrado glomerular en el tiempo. Hablamos de este efecto an ms en la seccin de las citoquinas. HIPERGLUCEMIA Y AVANZADO PRODUCTOS FINALES DE GLICOSILACIN La hiperglucemia es un factor crucial en el desarrollo de la nefropata diabtica, debido a su efecto sobre las clulas mesangiales y glomerular, pero solo no es causal. Las clulas mesangiales son cruciales para el mantenimiento de la estructura de los capilares glomerulares y de la modulacin de la filtracin glomerular a travs de la actividad del msculo liso. La hiperglucemia se asocia con un aumento en la proliferacin de la matriz celular mesangial y la hipertrofia, as como aumento de la produccin y engrosamiento de la membrana basal. In vitro los estudios han demostrado que la hiperglucemia se asocia con un aumento en la produccin de la matriz de clulas mesangiales y apoptosis de las clulas mesangiales. La expansin de las clulas mesangiales parece ser mediado en parte: - por un aumento en la concentracin de glucosa en la clula mesangial - ya que similares cambios en la funcin mesangial puede ser inducida en un ambiente normal de la glucosa - por la sobreexpresin de transportadores de glucosa, como GLUT1 y GLUT4, - aumentando as la entrada de la glucosa en la cells. La hiperglucemia tambin puede regular la expresin de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) en los podocitos, que claramente pueden aumentar permeabilidad vascular. La hiperglucemia, sin embargo, sola no es causal en su totalidad para el riesgo de la nefropata diabtica, como se muestra por estudios en los que los riones de diabticos donantes fueron trasplantados en pacientes con diabetes y nefropata desarrollados independientemente del control de la glucosa. La hiperglucemia puede, pero no es suficiente para que cause dao renal. Tres mecanismos se han postulado que explican cmo la hiperglucemia provoca daos en el tejido: - glicosilacion no enzimtica que genera productos finales de glicosilacion avanzada, - activacin de la PKC, - y la aceleracin de la aldosa reductasa - El estrs oxidativo parece ser un tema comn a las tres vas. GLICOSILACIN la glicosilacion de las protenas de los tejidos contribuye al desarrollo de la nefropata diabtica y otras complicaciones microvasculares. En hiperglucemia crnica, algunos de los excesos de glucosa se combinan con los aminocidos libres en la circulacin o las protenas de los tejidos.

Este proceso no enzimtico afecta a la membrana basal glomerular y otros componentes de la matriz en el glomrulo e inicialmente conduce a la formacin reversible de los primeros productos finales de glicosilacion y, ms tarde, la formacin irreversible de productos avanzados de glicosilacion final. Estos productos avanzados pueden estar involucrados en la patognesis de la nefropata diabtica mediante la alteracin de la transduccin de seales a travs de la alteracin en el nivel de seales solubles, como las citocinas, hormonas y los radicales libres Los niveles circulantes de productos finales de glicosilacion avanzada se producen en las personas con diabetes, especialmente con insuficiencia renal, ya que normalmente se excretan en la orina. El efecto neto es la acumulacin en tejido de productos avanzados de glicosilacion final (en parte por cross-linking de colgeno), que contribuyen en la complicacin microvascular renal Por otra parte, en la glicosilacion avanzada sus productos finales (AGE) interactan con las concentraciones del receptor de la AGE, y el xido ntrico se reduce de una manera dosisdependiente. LA PROTENA QUINASA C Otros mecanismos propuestos por el cual la hiperglucemia promueve el desarrollo de la nefropata diabtica incluyen la activacin de PKC. En concreto, la activacin de esta enzima provoca al aumento de la secrecin de prostanoides vasodilatadores, lo que contribuye a la hiperfiltracin glomerular. Por la activacin de TGF-1, PKC podra tambin aumentar la produccin de matriz extracelular cells mesangial.
)a rotena *inasa + #,-+( transduce las se.ales celulares /ue romueven la 0idrlisis de l idos1 2sta enzima de 34 *5a es reclutada a la mem%rana lasmtica or diacilglicerol !$ en muc0os casos$ or calcio1 )a enzima es activada or diacilglicerol ! fosfol idos #normalmente ,6( ! se iensa /ue sufre un cam%io conformacional tras su incor oracin a la mem%rana1 ,-+ fosforila diversas rotenas diana /ue controlan el crecimiento ! la diferenciacin celular1

El mecanismo por el cual la hiperglucemia conduce a la activacin de la PKC implica formacin de novo de diacilglicerol y stress oxidativo. Activacin de la PKC induce la actividad de los mitgenos de la protenas quinasas (MAPK) en respuesta extracelular a estmulos a travs de la fosforilacin dual de la treonina y la tirosina. La coactivacin de la PKC y MAPK en la presencia de altas concentraciones de glucosa indica que estas dos familias de enzimas estn relacionadas.

VA ALDOSA REDUCTASA La va de los polioles est implicada en la patognesis de la nefropata diabtica. Un nmero de estudios han demostrado una disminucin excrecin de albmina en la orina en animales que recibieron aldosa reductasa, pero en los seres humanos estos agentes no se han estudiado ampliamente y los resultados no son concluyentes.

PRORRENINA Los primeros estudios clnicos en nios y adolescentes sugieren que el aumento de la actividad plasmtica de prorrenina es un factor de riesgo para el desarrollo de la diabetes nephropathy. El receptor prorrenina en el rin se encuentra en el mesangio y los podocitos, y el bloqueo tiene un efecto beneficioso en los riones en modelos animales con diabetes. Este efecto es mediado por seales intracelulares que son dependientes e independientes del sistema reninaangiotensina. Prorrenina se une a unos receptores especficos de tejido que promueve la activacin de p44/p42 MAPK. Un posible papel patognico de prorrenina en el desarrollo de la nefropata diabtica se observ en un modelo experimental de diabetes en ratones con diabetes inducida por estreptozotocina Bloqueo de los receptores sostenido de la prorreninaaboli activacin MAPK e impidio el desarrollo de nefropata a pesar de un aumento sin alterar actividad angiotensina II Si prorrenina es un jugador clave en la patognesis de esta enfermedad, el uso de inhibidores de la renina para la hipertensin aumentan las concentraciones prorrenina y deben mostrar un efecto daino. Hasta la fecha, sin efectos adversos han sido reportados. CITOQUINAS La activacin de las citocinas, los elementos profibrticos, inflamacin y factores de crecimiento vascular como el VEGF podra estar involucrada en la acumulacin de la matriz que surge en la nefropata diabtica. A pesar de algunas evidencias sugieren que el VEGF incrementa la permeabilidad de la barrera de filtracin glomerular a las protenas, los niveles de este factor de crecimiento puede ser baja en los pacientes con nefropata diabtica. Por lo tanto, el papel de VEGF en la fisiopatologa de la nefropata no est claro. La hiperglucemia se cree que estimula la expresin VEGF y, por tanto, actuar como un mediador de la lesin endotelial en humanos diabticos.
)a renina es una roteasa as rtica sintetizada como un zimgeno inactivo roducida en las clulas granulares del a arato !uxtaglomerular renal a partir de un precursor, la prorrenina )a rorrenina tiene una %a7a actividad intrnseca de menos del 38 de la actividad de la renina com letamente activada1 )a renina ! la rorrenina estn glicosiladas ! tienen residuos de manosa9:9fosfato ! se ligan al rece tor ;<=1 2l >nico sitio conocido de roduccin de renina son las clulas !uxtaglomerulares renales$ siendo el ri.n el roductor de renina ! rorrenina1 ?am%in roducen rorrenina las su rarrenales$ los ovarios$ los testculos$ la lacenta ! la retina

ESTREPTOZOTOCINA (Un antibitico que es producido por el Stretomyces achromogenes (Streptomyces es el gnero ms extenso de actinobacterias, un grupo de bacterias gram positivas de contenido GC generalmente alto Se encuentran predominantemente en suelos y en la vegetacin descompuesta y la mayor!a produce esporas (tambin denominadas conidios" en los extremos de las hi#as areas Se distinguen por el olor a $tierra h%meda& que desprenden, resultado de la produccin de un metabolito voltil, la geosmina " 's utili(ado como un agente antineoplsico y para inducir diabetes en animales de experimentacin"

Estudios inicialmente mostr que en pacientes con nefropata diabtica el grado de neovascularizacin se increment y se correlacion con la expresin de VEGF y los resultados de angiopoetin. Ms tarde, sin embargo, mostraron que los niveles de ARN mensajero VEGF se redujeron de hecho en los pacientes con diabticos nephropathy. Evidencia en contra de la roles de VEGF y angiopoetin demuestra promocin de la fuga de los .. y reduccin transendotelial de la resistencia elctrica, estos dos factores de crecimiento tienen un papel clave en el desarrollo de la retinopata y la nefropata que contribuyen al desarrollo de modelos animales. Ms evidencia para apoyar el papel patgeno de VEGF en la nefropata diabtica es la observacin de que el bloqueo de VEGF mejora albuminuria en un modelo experimental de la disorder.
2l actor de creci!iento endotelial "ascular #VEGF$ or Vascular Endothelial Growth Factor( es una rotena se.alizadora im licada en la vasculognesis #formacin de novo del sistema circulatorio em%rionario( ! en la angiognesis #crecimiento de vasos sanguneos rovenientes de vasos reexistentes(1 +omo su ro io nom%re indica$ las acciones del "2<= 0an sido estudiadas en las clulas del endotelio vascular$ aun/ue tam%in tiene efectos so%re otros ti os celulares # or e7em lo$ estimula la migracin de monocitos@macrfagos$ neuronas$ clulas e iteliales renales ! clulas tumorales(1 In vitro$ se 0a demostrado /ue el "2<= estimula la divisin ! la migracin de clulas endoteliales1 2l "2<= tam%in es un vasodilatador e incrementa la ermea%ilidad vascularA originalmente reci%a el nom%re de factor de ermea%ilidad vascular #vascular permeability factor(1

Los estudios en animales que se utiliza un neutralizante de los anticuerpos contra VEGF han demostrado la participacin de este factor de crecimiento en la hipertrofia glomerular y la acumulacin de matriz mesangial. Altos niveles de glucosa, el TGF-1, y angiotensina II estimula la expresin de VEGF, lo que conduce a la sntesis del xido ntrico endotelial. Esta accin promueve la vasodilatacin y hiperfiltracin, que son los primeros procesos en la nefropata diabtica. VEGF estimula la produccin de la cadena 3 del colgeno IV, un componente importante de la membrana basal glomerular. La evidencia indirecta sugiere que la mayor produccin de esta cadena de colgeno contribuye al engrosamiento de la membrana basal glomerular la observada en nefropata diabtica En estudios en animales, la administracin de un anticuerpo contra VEGF hay disminucin en la orina de excrecin de albmina en comparacin con el de sin tratar controles diabticos. Los resultados de algunos estudios refutan un causal papel de los niveles altos de VEGF en la nefropata diabtica. En cambio, los resultados implican que los niveles bajos son perjudiciales. Eremina et al. demostraron en un ratn modelo que el VEGF es producido por los podocitos y es necesaria para la supervivencia y la diferenciacin celulares endoteliales glomerulares, as como para el desarrollo mesangial de las clulas y la diferenciacin. La expresin del gen VEGF se reduce en los seres humanos con nefropata diabtica, aunque este efecto se debe a la prdida de podocitos, que lleva a reduccin de la produccin de VEGF, ha sido cuestionada. Baelde et al. demostraron que las concentraciones de ARN mensajero VEGF se redujeron en los glomrulos de los pacientes con nefropata diabetica y se correlacion con la reduccin del nmero de podocitos y la progresin de la enfermedad renal.

Hiperglucemia aumenta la expresin de TGF-1 en los glomrulos y de protenas de la matriz especficamente estimulados por este cytokine. En los glomrulos de ratas con treptozotocin induced diabetes, los niveles de TGF-1 se incrementan, y el uso de un anticuerpo neutralizante para TGF-1 evita los cambios renal de la nefropata diabtica en estos animales. Adems, el tejido conectivo del factor de crecimiento y protenas de choque trmico, que son codificadas por el TGF-1- genes inducible, han producido efectos fibrognicos sobre los riones de los pacientes con diabetes. Sin embargo, la diabetes se asocia con una menor expresin de la funcin renal morfogentica o sea protena 7, que a su vez parece contrarrestar las acciones de TGF-profibrognica 1. Evidencia muestra claramente que el TGF-1 contribuye a la hipertrofia celular y aumento de la sntesis de colgeno, los cuales ocurren en diabticos nephropathy. Otra prueba de estas acciones es proporcionada por los estudios en los que la combinacin de un anticuerpo contra TGF-1 ms un inhibidor de la enzima convertidora angiotensina- de niveles normalizados de protena en la orina de las ratas con nefropata diabtica, la proteinuria es slo parcialmente resuelto con el uso de un inhibidor de la inhibidor de la enzima convertidora. La lesin Glomeruloesclerosis y tubulointersticial, tambin se han mejorado por la terapia combinada. La administracin de factor crecimiento de hepatocitos que bloquea especficamente la profibrticos las acciones de TGF-1, mejora la diabetes nefropata en ratones. Citoquinas inflamatorias contribuyen tambin al desarrollo y progresin de la diabetes nefropata, especficamente la interleucina 1 (IL-1), IL-6 y factor de necrosis IL-18 y el tumor. Las concentraciones de todas estas citocinas se aumentan en los modelos de la nefropata diabtica y pareca afectar a la enfermedad a travs de mltiples mecanismos. Adems, el aumento de los niveles de varias de estas citoquinas en el suero y la orina se correlacionan con la progresin de la nefropata, indicado por aumento de la excrecin urinaria de albmina. Cada citoquinas tiene varios efectos diferentes. - IL-1 altera la expresin de factores quimiotcticos y molculas de adhesin, o intraglomerular altera hemodinmica (al afectar a clulas mesangiales sntesis prostaglandina), o podra aumentar la permeabilidad vascular de las clulas endoteliales, o y aumenta hialurn la produccin de clulas del epitelio renal tubular (que a su vez podra aumentar la celularidad glomerular). - IL-6 tiene una fuerte asociacin con el desarrollo y engrosamiento de la membrana basal glomerular, o as como las posibles relaciones con aumento de la permeabilidad endotelial y proliferacin de las clulas mesangial. - IL-18 induce la produccin de otras citoquinas inflamatorias, o tales como IL-1, o interfern

o y el factor de necrosis tumoral, o y podran estar asociadas con apoptosis de las clulas endoteliales. o Factor de necrosis tumoral tiene la ms amplia variedad de actividades biolgicas y los efectos que contribuir al desarrollo de nefropata diabtica-demasiados para describirlos aqu. o Es importante destacar que, sin embargo, causa una lesin renal directa como una citotoxina, adems de afectar a la apoptosis, hemodinmica glomerular, la permeabilidad endotelial, y las clulas de adhesin celular. o Tambin parece tener una parte importante en la hipertrofia temprana y hiperfuncin de la nefropata diabtica MEDIADORES LIPDICOS Lpidos pequeos derivados del cido araquidnico implicado en la patognesis de la nefropata diabetica, -de la ciclooxigenasa-2 se rompe cido araquidnico en varios prostanoides diferentes. En un modelo de rata inducida por estreptozotocina la diabetes se plantean los niveles de prostaglandinas inflamatorias, como las prostaglandinas E2 e I2. Adems, el aumento de expresin de la ciclooxigenasa 2 se ha reportado en estudios con animales de la diabetes y en la mcula densa de los riones de seres humanos con diabetes. En las ratas diabticas, la inhibicin de la ciclooxigenasa 2 se asocia con disminucin hyperfiltration glomerular. Una ms caracterizacin detallada de cmo la produccin de prostanoides afecta a la patognesis de la nefropata diabtica es necesario. cido araquidnico tambin puede ser oxidado por lipoxygenases. Se est acumulando evidencia de que algunos de los productos derivados de las acciones lipoxigenasas de contribuir a la nefropata diabtica. En concreto, los niveles de 12 y lipoxigenasas 15 estn aumentados en los animales diabticos. Adems, altos niveles de glucosa aumentan la expresin de lipoxigenasas 12 y 15 en cultivos de clulas mesangiales. A concluir, esta va tiene un papel mediador clave en los procesos crticos de la hipertrofia de clulas mesangiales y la acumulacin de matriz extracelular mediada por el TGF-1 y la angiotensina ESTRS OXIDATIVO En general, la actividad metablica en la nefrona produce una gran cantidad de especies de oxgeno reactivos que se ve compensada por un gran nmero de enzimas antioxidantes y sistemas de depuracin radical libre. Especies reactivas de oxgeno median muchos efectos biolgicos negativos, incluyendo la peroxidacin de los lpidos de la membrana celular, la oxidacin de las protenas, la vasoconstriccin renal y el dao al ADN. Por desgracia, la hiperglucemia inclina la balanza hacia la produccin de especies de oxgeno reactivos, la mayora de los cuales parece que se generan en el mitocondria. El metabolismo de la glucosa a travs de vas alternativas perjudiciales, como a travs de la activacin de la PKC y el producto final de la formacin glicacin avanzada, en el marco de hiperglucemia parece depende en parte de especies de oxgeno reactivos.

La hiperglucemia induce especficamente el estrs oxidativo, incluso antes de que la diabetes se vuelve clnicamente aparente. Las concentraciones de los marcadores de ADN dao inducido por especies de oxgeno reactivos son mayor en pacientes con nefropata ms grave (es decir, la proteinuria en comparacin con microalbuminuria). Adems, el anlisis histolgico de los humanos, en muestras de biopsia renal ha detectado productos de glico-oxidacin (productos combinados de glicacin y la protena de oxidacin) y en lipoxidacin la matriz mesangial y glomrulos, mientras que estas lesiones son mucho menos comunes en las muestras de las personas sin diabetes NEFRINA Podocitos (clula epitelial especializada visceral) son importantes para el mantenimiento de la dinmica barrera funcional. Nefrina, una protena que se encuentra en estas clulas, es crucial para mantener intacto la integridad de la barrera de filtracin. La expresin renal de nefrina podra verse afectada en la nephropathy. En diabticos con nefropata han reducido notablemente expresin renal de nefrina y menos electrn-densos diafragmas de ranura en comparacin con los pacientes sin diabetes y nefropata o cambios mnimos controls. Por otra parte, la excrecin de nefrina es elevado 17-30% en pacientes con diabetes (con y sin albuminuria) en comparacin con la de personas sin diabetes. Por lo tanto, la excrecin de nefrina puede ser un hallazgo preliminar en lesiones de podocitos, incluso antes de la aparicin de albuminuria
6e considera como la causante del sndrome nefrtico congnito ti o finlands1 )a mutacin del gen /ue codifica ara esta rotena origina roteinuria masiva in utero ! ocasiona la muerte de estos lactantes a los dos o tres meses de vida1 ,or lo tanto$ esta rotena tiene una artici acin im ortante en la funcin renal1 2n un glomrulo en el /ue se destacan unas clulas diferenciadas /ue son los odocitos$ cu!as rolongaciones estn adosadas a la lmina %asalA entre las diversas rolongaciones de los odocitos del glomrulo 0a! una %arrera funcional$ /ue es la mem%rana de filtracinA en ese lugar se u%ica la nefrina$ /ue se detecta mediante tcnicas inmuno0isto/umicas como e/ue.os untos entre las uniones de las rolongaciones de odocitos ad!acentes1 )a funcin de la nefrina es estructuralB es una rotena grande /ue ertenece a la su erfamilia de las inmunoglo%ulinas ! cada una de las e/ue.as esferas ro7as re resenta dominio de inmunoglo%ulina1 )a nefrina$ en su orcin extracelular$ cum le una funcin estructural im ortante$ !a /ue define el aso de molculas1 ?iene un dominio de fi%ronectina$ un dominio transmem%rana !$ 0acia el interior de la clula$ se conecta con una serie de rotenas ! cum le una funcin intracelular de se.alizacin1 Cacia el interior de la clula 0a! conexiones mu! im ortantesB or e7em lo$ con odocina$ /ue tam%in es una rotena /ue forma arte de la mem%rana de filtracin$ ! con otras$ como +5DA,$ con la cual se comunica a nivel intracelular ! se conecta 0acia el interior de la clula en una cascada de transcri cin de se.ales1 2sta cascada de se.alizacin a travs de *inasas$ es im ortante ara la so%revida del odocito1 6e 0a visto /ue no slo en el sndrome nefrtico 0a! rotenas truncadas /ue alteran esta estructuraA tam%in en enfermedades renales rotein>ricas ad/uiridas 0a!$ ro%a%lemente$ una alteracin en la conexin intracelular con esas otras rotenas$ de modo /ue se ierden las conexiones con la lmina %asal ! ocurren alteraciones con la se.alizacin$ las /ue luego causan a o tosis celular ! rdida de odocitos funcionales1 2n consecuencia$ esta nefrina es una rotena im ortante desde am%os untos de vista$ tanto estructural como en la se.alizacin intracelular

El tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede ayudar a proteger la expresin de la nefrina. En un estudio de los pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con un inhibidor de la inhibidor de la enzima convertidora por 2 aos mantiene la expresin de nefrina en los niveles de control comparada con la de los pacientes no tratados con diabetes. Por el contrario, la expresin en otros importantes podocitos y el diafragma de hendidura protenas, podocina y CD2AP, fue similar en los tres grupos.

Disminuye expresin de nefrina en la funcin renal fueron reportados en otros estudios de la nefropata diabtica

SUSCEPTIBILIDAD GENTICA Genotipo parece ser un determinante importante de la incidencia y severidad de la diabetes nephropathy. El aumento del riesgo no puede ser explicado por la duracin de la diabetes o la hipertensin, o el grado de control glucmico. Factores ambientales y genticos, tienen un papel en la patognesis de la nefropata diabetica. En pacientes con diabetes tipo 1 o tipo diabetes 2, la probabilidad de desarrollar La nefropata diabetica es marcadamente mayor en los que tienen un hermano o un padre con nephropathy diabetica. Un estudio evalu Las familias indgenas Pima en los que dos generaciones sucesivas haban tipo diabetes 2. La probabilidad de que en las cras desarrollen proteinuria franca fue - del 14% si ninguno de los padres tienen proteinuria, - un 23% si el padre haba proteinuria - y el 46% si ambos padres tienen proteinuria. Los avances en gentica molecular han llevado al desarrollo de un sistema de genotipificacin polimorfismos de nucletido nico y han habilitado exploracin de los loci implicados en la nefropata diabtica en asociacin a los estudios amplios del genoma. En la bsqueda de genes de susceptibilidad para las complicaciones microvasculares de la diabetes en los Indios Pima, cuatro loci en los cromosomas 3, 7, 9 y 20 se identified. loci adicionales se identifican como la diabetes genes de susceptibilidad nefropata zonas en los cromosomas 7q21.3, 10p15.3, 14q23.1 y 18q22.3. Los estudios de asociacin de genes candidatos ha sido el mtodo ms comn para identificar genes implicados en la susceptibilidad a la diabetes nefropata. El mayor riesgo parece ser asociados con los genes que codifican enzimas converting angiotensin, receptores de la angiotensina II, citoquinas, protenas que participan en la glucosa o de metabolismo lpidos, y protenas de matriz extracelular. El gen de la enzima convertidora de angiotensina- (ACE) se ha explorado polimorfismo en varios estudios. La insercin-delecin polimorfismo es responsable de la diferencia entre los individuos en los niveles plasmticos de enzima convertidora de angiotensina. En los pacientes con diabetes tipo 2, el polimorfismo DD del gen de la ECA se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar nefropata diabtica, proteinuria grave, progresiva renal fracaso, y de la mortalidad durante dialysis. Adems, un anlisis de ms de 1.000 pacientes de raza blanca con diabetes tipo 1 mostr una fuerte correlacin entre la variacin gentica en el gen de la ECA y el desarrollo de nefropata.

Otros estudios, sin embargo, arrojaron informacin contradictoria. Una revisin crtica de 19 estudios que examinaron una posible relacin entre este gen y la nefropata diabtica no pudieron confirmar una asociacin entre los blancos las personas con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2, A pesar de una posible asociacin entre los asiticos podran No se excluyentes. Los estudios en curso estn tomando un enfoque de mltiples genes, ya que la probabilidad de la nefropata diabtica en un solo gen-la enfermedad es baja. CONCLUSIONES Mientras que la progresin de la nefropata diabtica an no se pueden prevenir, la patognesis es mejor caracterizado que hace una dcada. La hemodinmica en cambios de hiperperfusin glomerular, hiperfiltracin se hacen evidentes antes de medir los signos clnicos medibles de la nefropata, pero no predicen la desaparicin de la funcin renal. Varios cambios estructurales, incluyendo - borramiento de los pedicelos de podocitos, - disminucin en el nmero de podocitos, - engrosamiento de la membrana basal glomerular - y expansin mesangial, - todo ocurre con los primeros cambios. Estas caractersticas, cuando se evaluaron de forma independiente, no puede, sin embargo, predecir la progresin de la enfermedad. - Hiperglucemia juega un papel central en una cascada de efectos dainos mediada por citoquinas y factores de crecimiento que produce el estrs oxidativo, - la glicosilacin anormal de lpidos - peroxidacin, - y la produccin de ms elementos inflamatorios. Con la esperada finalizacin de los estudios actuales que estn evaluando la gentica de la nefropata en los prximos 2-4 aos, la comprensin de cmo integrar genticos y ambientales factores de susceptibilidad en la evaluacin de riesgos debe ser mejorada. Este el conocimiento debe dar a los mdicos la capacidad de predecir antes que desarrollan nefropata y, por tanto, mejorar la prevencin de esta devastadora enfermedad. PUNTOS CLAVE La microalbuminuria no es un predictor del desarrollo de nefropata en los individuos con diabetes Mltiples mecanismos son operativos en la diabetes que estn relacionadas con lesiones en el rin y, en individuos susceptibles, contribuyen al desarrollo de nefropata Los defectos en la nefrina y podocina son centrales para el desarrollo de macroalbuminuria y asociados con la progresin de la nefropata Anormalmente altas concentraciones de lpidos contribuyen a la -clulas y el desarrollo de lesiones de la albuminuria