INTRODUCCIN (COMPLEJO MHC)

Todas las especies de mamferos tienen un grupo de genes estrechamente ligados y muy polimrficos, que fue descubierto por su implicacin en el rechazo o aceptacin de transplantes o injertos de tejidos u rganos; de ah deriva su nombre de Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del ingls Major Histocompatibility Complex). Pero obviamente, su papel fisiolgico (natural) no puede ser ese (al fin y al cabo, la evolucin no pudo prever que una especie - la humana- se fuera a dedicar a hacer transplantes). Las molculas codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas inmunes especficas, tanto la humoral como la celular: Las molculas del MHC juegan un papel esencial en el reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T (tanto los coadyuvantes, TH, como los citotxicos, TC). El juego particular de molculas MHC de cada individuo (determinado por el conjunto de alelos de los genes MHC que posee) influye sobre el repertorio de epitopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH. Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patgenos (es decir, la mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenmenos de autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotacin concreta de alelos del complejo MHC. En los aos 30 de este siglo, Gorer & Snell estaban estudiando los antgenos de superficie de clulas sanguneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de esos antgenos. Se percataron de que uno de esos grupos de genes, los cuales estaban estrechamente ligados, determinaban el rechazo de trasplantes entre distintos individuos no emparentados de la misma especie. Por esta razn, denominaron a estas molculas como antgenos de histocompatibilidad, y al conjunto de genes ligados que los codificaban complejo principal de histocompatibilidad, MHC. (Snell fue premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento).

8.2 ORGANIZACIN GENTICA Y HERENCIA DEL COMPLEJO MHC 8.2.1 Localizacin y funcin de las regiones MHC
El MHC es un conjunto de genes alineados en una regin grande y continua del genoma: en el ratn, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de regin H-2; en la especie humana se sita en el cromosoma 6, y se conoce como regin HLA. Aunque la organizacin de los genes es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de molculas: Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoprotenas de membrana que aparecen en casi todas las clulas nucleadas, que sirven para presentar antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T citotxicos (TC). Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoprotenas de membrana de clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antgenos peptdicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH). Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver (aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que s tienen papeles inmunolgicos cabe citar los genes de protenas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral (TNF).

Vase la tabla siguiente para un esquema de la organizacin a gran escala (en humanos) del complejo MHC (o sea, HLA).

Complejo HLA
Clase MHC Regin

MHC-II
DP DQ DR DR ( )

MHC-III
C4, C2, BF, etc. B

MHC-I
C HLAC A HLA-A

Productos gnicos

DP DQ ( ) ( )

protenas del HLAcomplemento, B TNF , TNF

Ubicacin

hacia centrmero

brazo corto hacia telmero - cromosoma 6

El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, es decir, unos 4 millones de pares de bases (un 0.8% del genoma). La regin HLA-I cubre unos 2.000 kb, mientras que la HLA-II supone unos 900 kb.

EXPRESIN CELULAR DE LAS MOLCULAS MHC 8.7.1 Expresin de MHC-I

En general, aparecen molculas de clase I en todas las clulas somticas nucleadas, aunque en cantidades diversas segn los tipos celulares: los linfocitos poseen los mayores niveles (500.000 molculas por clula) menos abundantes en hgado, rin y pulmones apenas nada en cerebro y msculo esqueltico nada en clulas de la placenta (trofoblasto velloso). Cada clula nucleada de un organismo sano expresa en su superficie varios tipos de molculas MHC de clase I, y cada uno de ellos (correspondiente a uno de los numerosos alelos posibles) se une a una gama de pptidos propios procedentes de procesamiento citoslico de protenas normales de la propia clula. Cuando la clula es infectada por un virus, algunos de los pptidos propios unidos a las hendiduras del MHC-I son desplazados por pptidos del virus igualmente procedentes de procesamiento intracitoplsmico. Cada clula infectada por un determinado virus tiene varios tipos de MHC-I en su membrana, y cada tipo (de cada versin allica) despliega un juego diferente de pptidos de ese virus. Ahora bien, otro individuo de la misma especie (dotado de otro juego diferente de alelos de MHC-I, es decir, de otro haplotipo) desplegar en el surco de sus molculas de clase I un conjunto diferente de pptidos de ese virus. Imaginemos un ratn heterozigoto para los haplotipos k y d (es decir, H-2k/d). Pues bien, sus clulas despliegan en superficie simultneamente los siguientes tipos de molculas de clase I: Kk, Dk, Lk (heredados de la madre), Kd, Dd, Ld (procedentes del padre.

8.7.2 Expresin de MHC-II

Las molculas de clase II slo aparecen en ciertos tipos de clulas, a saber, aquellas que funcionan habitualmente o pueden funcionar eventualmente como clulas presentadoras de antgenos: monocitos y macrfagos: en "reposo" expresan bajos niveles de MHC-II, pero al interaccionar con el antgeno inducen altos niveles clulas dendrticas clulas de Langerhans de la piel clulas B maduras clulas T activadas (en humanos, pero no en ratn) Debido a que cada molcula de clase II consta de una cadena a y otra b , cada una codificada por un gen distinto de la regin II del MHC, y debido a que los dos alelos de un locus del heterozigoto son codominantes, la asociacin aleatoria de cadenas a y b de cada alelo puede dar origen a combinaciones de molculas MHC-II homlogas o heterlogas. Cada clula presentadora de antgenos de ratn tendra 8 tipos posibles de molculas de clase II, y en humanos habra 12 combinaciones tericas. Pero en realidad, existen an ms combinaciones, ya que en el complejo MHC hay mltiples genes para cadena a en cada locus, y tambin varios genes de cadena b para cada locus de clase II. Esta heterozigosis en el mbito fenotpico probablemente supone un aumento en el nmero de pptidos diferentes que pueden ser presentados en el sistema inmunitario de cada individuo. En ratn se ha comprobado una interesante consecuencia etolgica ligada a la diversidad poblacional del MHC: Existe una correlacin entre el MHC y el olor de la orina. Ello hace que las hembras seleccionen para aparearse preferentemente a machos de otro haplotipo, con la consecuencia de que aumenta la heterozigosis de la siguiente generacin, con lo cual se evitan los cruces consanguneos y aumenta el "vigor hbrido" de la poblacin. Sin embargo, a la hora de la cra comunitaria, las hembras prefieren como compaeras de guardera (para cuidar a los hijos comunales) a aquellas con genes MHC parecidos (reconocidas por el olor); este comportamiento tiene un significado sociobiolgico,ya que de este modo las hembras se aseguran que las dems hembras coloborarn sin "explotar" a las compaeras, evitndose igualmente el infanticidio (ms frecuente en el caso de cuidados maternos a cras no emparentadas genticamente). En resumen, el hecho de que las molculas MHC procedan de genes polimrficos y que la expresin de stos sea codominante hacen que se vea incrementada la diversidad de molculas MHC debidas a la poligenia (la poligenia aqu es el hecho de que cada clase de MHC viene codificada por varios genes).

Grupo sanguneo

El tipo de sangre es determinado, en parte, por los antgenos de los grupos sanguneos A, B, O presentes en los glbulos rojos y blancos , inclusive.Un grupo sanguneo es una clasificacin de la sangre de acuerdo con las caractersticas presentes o no en la superficie de los glbulos rojos y en el suero de la sangre. Las dos clasificaciones ms importantes para describir grupos sanguneos en humanos son los antgenos (el sistema ABO) y el factor RH. El sistema ABO fue descubierto por Karl Landsteiner en 1901, convirtindolo en el primer grupo sanguneo conocido; su nombre proviene de los tres tipos de grupos que se identifican: los de antgeno A, de antgeno B, y "O". Las transfusiones de sangre entre grupos incompatibles pueden provocar una reaccin inmunolgica que puede desembocar en hemlisis, anemia, fallo renal, shock, o muerte. El motivo exacto por el que las personas nacen con anticuerpos contra un antgeno al que nunca han sido expuestas es desconocido. Se piensa que algunos antgenos bacterianos son lo bastante similares a estos antgenos A y B que los anticuerpos creados contra la bacteria reaccionan con los glbulos rojos AB0-incompatibles. El cientfico austraco Karl Landsteiner fue premiado con el Premio Nobel de Fisiologa o Medicina en 1930 por sus trabajos en la caracterizacin de los tipos sanguneos AB0.

Importancia
Cada individuo posee un conjunto diferente de antgenos eritrocitarios, y por su nmero existen a da de hoy cerca de 27 sistemas antignicos conocidos, ms algunos antgenos diferenciados que an no han sido atribuidos a ningn sistema especfico es difcil (si no imposible) encontrar dos individuos con la misma composicin antignica. De ah la posibilidad de la presencia, en el suero, de anticuerpos especficos (dirigidos contra los antgenos que cada individuo no posee), lo que resulta en aglutinacin o hemlisis cuando ocurre una transfusin incompatible. Diferentes sistemas antignicos se caracterizan por inducir a la formacin de anticuerpos en intensidades diferentes; por lo que algunos son ms comunes y otros, ms raros. Los sistemas antignicos considerados ms importantes son el sistema ABO y el Sistema Rh. Estos son los sistemas comunmente relacionados a las temidas reacciones de transfusiones hemolticas. Reacciones contra antgenos eritrocitarios tambin pueden causar la dolencia Hemoltica del recin nacido, causada por el factor Rh+ del padre y del beb y el Rh - de la madre (DHRN o Eritroblastosis Fetal), cuya causa generalmente (no siempre) se asocia a diferencias antignicas relacionadas al Sistema Rh.

La determinacin de los grupos sanguneos tiene importancia en varias ciencias:

En Hemoterapia, se vuelve necesario estudiar al menos alguno de estos sistemas en cada individuo para garantizar el xito de las transfusiones. As, antes de toda transfusin, es necesario determinar, al menos el tipo ABO y Rh del donador y del receptor. En ginecologia/obstetricia, se puede diagnosticar a DHRN a travs de su estudio, adoptndose medidas preventivas y curativas. En Antropologa, se puede estudiar diversas razas y sus interrelaciones evolutivas, a travs del anlisis de la distribucin poblacional de los diversos antgenos, determinando su predominancia en cada raza humana y hacindose comparaciones.

Caractersticas del Sistema ABO

Las personas con sangre del tipo A tienen glbulos rojos que expresan antgenos de tipo A en su superficie y anticuerpos contra los antgenos B en el suero de su sangre. Las personas con sangre del tipo B tiene la combinacin contraria, glbulos rojos con antgenos de tipo B en su superficie y anticuerpos contra los antgenos A en el suero de su sangre. Los individuos con sangre del tipo O 0 (cero) no expresan ninguno de los dos antgenos (A o B) en la superficie de sus glbulos rojos pero tienen anticuerpos contra ambos tipos, mientras que las personas con tipo AB expresan ambos antgenos en su superficie y no fabrican ninguno de los dos anticuerpos. A causa de estas combinaciones, el tipo 0 no puede ser transfundido de cualquier persona con cualquier tipo AB y el tipo AB puede recibir de cualquier tipo ABO. La denominacin O y cero es confusa, y ambas estn muy extendidas. El austriaco Karl Landsteiner design los grupos sanguneos a principios del s. XX. Algunas fuentes indican que O podra deberse a la preposicin Ohne, que es "sin" en alemn (Sin antgeno). Sin embargo all se dice Null Blutgruppe, y casi nunca la alternativa O Blutgruppe. En alemn O se dice /o/ y 0 (cero) se dice Null. En ingls O se lee /ou/ y a veces el cero se lee /ou/ (por ejemplo en un n de telfono o, en una fecha). Sistema ABO y O blood-group es de uso mayoritario en ingls. Otros idiomas de Europa mantienen la designacin null, en sus variantes zero,cero,nula, etc. En Centroamerica y el Caribe es ms comn O positivo, evitando la similitud cero positivo con el trmino seropositivo -se llama seropositivo al individuo que presenta en sangre anticuerpos que, cuando se le somete a la prueba diagnstica apropiada, prueban la presencia de un determinado agente infeccioso- que mucha gente relaciona con el retrovirus VIH, causante del SIDA (sndrome de inmunodeficiencia adquirida).

Herencia del tipo ABO

Son controlados por un solo gen con tres alelos: O (SIN, por no poseer los antgenos ni del grupo A ni del grupo B), A, B. El alelo A da tipos A, el B tipos B y el alelo O tipos O siendo A y B alelos dominantes sobre O. As, las personas que heredan dos alelos ii tienen tipo O; AA o Ai dan lugar a tipos A; y BB o Bi dan lugar a tipos B. Las personas AB tienen ambos genotipos debido a que la relacin entre los alelos A y B es de codominancia. Por tanto, es imposible para un progenitor AB el tener un hijo con tipo O.

Herencia del factor Rh

En 1940, el Dr. Landsteiner descubri otro grupo de antgenos que se denominaron factores Rhesus (factores Rh), porque fueron descubiertos durante unos experimentos con monos Rhesus. Las personas con factores Rhesus en su sangre se clasifican como Rh positivas; mientras que aquellas sin los factores se clasifican RH negativas. Las personas Rh negativas forman anticuerpos contra el factor Rh, si estn expuestas a sangre Rh positiva. Los antgenos del sistema Rh son de naturaleza proteica. El antgeno D posee la mayor capacidad antignica. Los genes responsables de este sistema se localizan en el cromosoma 1. Existen dos teoras sobre el control gentico: Teora de Fisher:Tres genes C, D, E (presentan antgeno D aquellas combinaciones que contengan el alelo D como por ejemplo cDe). Teora de Wiener:En determinados casos se expresa un antgeno D dbil Du (rh-) como consecuencia

de: 1.La represin del gen D por un gen C en posicin trans (cromosoma opuesto). 2.La existencia de un alelo Du. 3.La formacin de un antgeno D incompleto. Teora de Tippet (1986): Tippet emite la teora de la existencia de dos genes RHD y RHCD, que son secuenciados en 1990 por Colin y colaboradores. La enfermedad del Rh es provocada por una madre Rh- que concibe un hijo Rh+. Los anticuerpos de la sangre materna destruyen los Rh+ del beb. Si la madre piensa tener un segundo hijo debe aplicarse una vacuna que elimina los anti-Rh, llamada la gammainmunoglobulina. sta debe ser aplicada dentro de las 72 horas despus del primer parto, ya que si se tiene un segundo bebe con Rh+ la madre producir anti-Rh en exceso que destruir la sangre del hijo, produciendo una enfermedad llamada Eritoblastosis fetal (anemia severa), si es que el hijo nace, porque por la produccin en exceso de los anti-Rh el hijo puede morir intrauterinamente. Los grupos sanguneos Rh (descubierto por Landsteiner y Wiener en 1940) tiene un inters clnico similar a los grupos ABO dada su relacin con la enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) y su importancia en la transfusin.

Compatibilidad

Los donantes de sangre y los receptores deben tener grupos compatibles. El grupo O- es compatible con todos, por lo que, quien tiene dicho grupo se dice que es un donante universal. Por otro lado, una persona cuyo grupo sea AB+, podr recibir sangre de cualquier grupo, y se dice que es un receptor universal. La tabla que sigue indica las compatibilidades entre grupos sanguneos. Por ejemplo, una persona de grupo A- podr recibir sangre O- o A- y donar a AB+, AB-, A+ o A-. Cabe mencionar que al recibirse la sangre de un donante, sta se separa en distintos hemocomponentes y ah se determina la compatibilidad con los debidos grupos sanguneos. En estos tiempos ya casi no se realizan transfusiones de sangre entera, si as fuera no debemos utilizar el trmino "donante o receptor universal" ya que debemos tener en cuenta que la sangre entera est compuesta principalmente por glbulos rojos (con sus antgenos) y por plasma (con sus anticuerpos). De ese modo, si se transfundiera a una persona de grupo A la sangre de un supuesto dador universal de grupo O, estara ingresando anticuerpos anti A (del donante que es grupo O), que como se mencion, tiene anticuerpos anti-A y anti-B) a la persona a transfundir provocando una incompatibilidad ABO pudiendo provocar incluso la muerte. Como se aclar, la sangre se separa en distintos hemocomponentes, los glbulos rojos, plasma, y plaquetas. De esta manera, se pueden transfundir los glbulos rojos de un donante O a cualquier grupo sanguneo ya que no cuenta con antgenos para el sistema ABO en sus glbulos rojos. Por el contrario, voy a poder transfundir su plasma a un individuo solamente con el mismo grupo sanguneo, teniendo en cuenta que el grupo O cuenta con anticuerpos anti-A y anti-B. Lo mismo sucede con el grupo AB.