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Bioss
Bioss

ntese de
ntese de

cidos Graxos
cidos Graxos
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Principais Aspectos da Biossntese
A sntese ocorre no citoplasma, enquanto a oxidao ocorre na matriz mitocondrial. O
transporte dos grupos acetil atravs da membrana mitocondrial interna realizado pelo
cido ctrico, capaz de atravessar a membrana e liberar acetil-CoA no citoplasma:
) (mitocndria
acetil-CoA + oxaloacetato
citrato-sintase
HS-CoA H
2
O
citrato
) (citoplasma
HS-CoA
ADP + Pi
ATP
acetil-CoA + oxaloacetato citrato
citrato-liase
Biossntese de cidos Graxos
A oxidao dos cidos graxos ocorre pela remoo sucessiva de grupos acetil na forma de
acetil-CoA. A biossntese dos cidos graxos, entretanto, no ocorre pela simples reverso
das mesmas etapas enzimticas.
A biossntese dos cidos graxos segue uma via diferente, catalisada por um conjunto
distinto de enzimas e se realiza numa parte diferente da clula.
Alm disso, um intermedirio de 3 carbonos participa da biossntese dos cidos graxos e o
CO
2
tambm necessrio.
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(1) citrato sintase (5) enzima mlica
(2) tricarboxilato translocase (6) piruvato translocase
(3) citrato liase (7) piruvato carboxilase
(4) malato desidrogenase
Enzimas e translocases que participam sistema de transporte de citrato
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Principais Aspectos da Biossntese (continuao)
A cadeia dos cidos graxos alongada pela adio de unidades com dois carbonos
provenientes do acil-CoA. O doador ativado dessas unidades o malonil-ACP. A reao
de alongamento favorecida pela liberao de CO
2
O redutor da biossntese o NADPH
O alongamento pelo complexo da acil-sintase termina com a formao do palmitato (C16).
Os alongamentos posteriores e formao de duplas ligaes so catalisados por outros
sistemas enzimticos.
As enzimas da sntese dos cidos graxos esto organizadas num complexo multi-
enzimtico denominado sintetase de cidos graxos ou acil-sintase
Os intermedirios da sntese dos cidos graxos esto ligados de forma covalente aos
grupos sulfidrila (-SH) de uma protena transportadora de acila (ACP)
O grupo malonil (de 3 tomos de carbono) o precursor de todas, exceto uma, unidades
de 2 carbonos a partir dos quais a cadeia de cido graxo construda.
A nica molcula de acetil-CoA necessria na sntese do cido graxo funciona como
unidade de iniciao.
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CH
2
CO O
-
C S CoA
O
3
2
1
Malonil-CoA
COO
-
CH
2
COO
-
Malonato
Outra caracterstica distinta do mecanismo da biossntese dos cidos graxos que os
intermedirios acil no processo so tiosteres, no da CoA, como ocorre na oxidao,
mas sim de uma protena de pequeno peso molecular chamada de protena
transportadora de acil (ACP)
A biossntese dos cidos graxos se realiza no citoplasma das clulas eucariticas,
enquanto a oxidao dos cidos graxos ocorre principalmente na mitocndria.
Observao:
No cido palmtico (C16:0), por exemplo, os tomos dos carbonos metila e carboxila do grupo acetil
tornam-se os tomos de carbono 16 e 15 do cido graxo. O crescimento da cadeia comea com o
resduo acetil iniciador e cresce por adies sucessivas de unidades de 2 carbonos, derivada do
malonil-CoA; at a extremidade carboxila do cido palmtico.
Os dois tomos de carbono do malonil que esto mais prximos da CoA so incorporados enquanto o
grupo carboxila no-esterificado, perdido como CO
2
.
O
C
CH
3
O
-
Acetil
O
C S CoA
CH
3
Acetil-CoA
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Sntese do malonil-CoA
Embora o malonil-CoA seja o precursor imediato da maioria dos grupos de 2 carbonos
que entram na biossntese dos cidos graxos, ele primeiro formado a partir do
acetil-CoA no citosol.
CH
2
COO
-
C S CoA
O
3
2
1
Malonil- CoA
ATP
+ +
2
CO
Acetil-CoA
O
C S CoA
CH
3
+ ADP + Pi + H
+
Acetil-CoA
carboxilase
Biotina
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A enzimas envolvidas na biossntese dos cidos graxos, em nmero de sete, so
organizadas num complexo denominado sistema da cido graxo sintetase, ligada a este
sistema est a protena transportadora de acil (ACP).
HS Pn
HS Cys
A
C
P
E
A funo da ACP na biossntese dos cidos graxos anloga funo da coenzima A na
oxidao dos cidos graxos.
Os acil intermedirios so esterificados a ACP durante as reaes de construo da
cadeia dos cidos graxos, enquanto que na oxidao dos cidos graxos os acil
intermedirios so esterificados a coenzima-A.
cido graxo sintase possui dois tipos de grupos sulfidrilas essenciais.
Um grupo sulfidrila formado pelo grupo prosttico da ACP (4-fosfopantotena) e o
outro grupo sulfidrila fornecido por um resduo de cistena especfico da 3-cetoacil-
sintase. Ambos os grupos -SH participam na biossntese dos cidos graxos.
cido Graxo Sintetase
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Carregamento da Sintetase
Antes que as etapas envolvidas na construo da cadeia dos cidos graxos comecem, os dois
grupos sulfidrilas devem ser carregados com os grupos acil corretos.
Isto ocorre em duas etapas catalisadas por enzimas.
1 reao: catalisada pela ACP-acetil transferase, o acetil do acetil-S-CoA transferido
ao grupo -SH da cistena da sintetase (E)
2 reao: o malonil do malonil-S-CoA transferido ao grupo sulfidrila da
fosfopantotena da ACP, numa reao catalisada pela ACP-malonil transferase
O resultado final destas duas reaes que a sintetase agora possui grupos acil
covalentemente ligados, um acetil no grupo -SH da cistena e um malonil no grupo -SH
da fosfopantotena. Os dois grupos acil esto muito prximos na sintetase, que est
pronta para o processo de alongamento da cadeia.
+ Malon il-S-CoA
+ CoA-SH E
Acetil-S- Cys
HS - ACP
E
Malonil-S-ACP
Acetil-S-Cys
Acetil -S- CoA +
HS - Cys
HS - ACP
E E
HS - ACP
Acetil-S- Cys
+ CoA-SH
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Carregamento da sintetase de cidos graxos
O acetil do acetil-S-CoA
transferido ao grupo sulfidrila
da cistena da sintetase (E)
O malonil do malonil-S-CoA
transferido ao grupo sulfidrila
da fosfopantotena da ACP
A
C
P
E
HS Cys
HS Pn
Acetil-CoA
A CH
3
C S Co
O
CH
3
C S
O
Cys
HS Pn
A
C
P
E
Malonil-CoA
COO
-
CH
2
O C S CoA
Sintetase carregada
com um grupo acetil e
um grupo malonil
CH
3
C S
O
Cys
A
C
P
E
S Pn OOC CH
2
C
O
HS-CoA
ACP-maloniltransferase
HS-CoA
ACP-acetiltransferase
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A adio de cada unidade de 2 carbonos requer quatro etapas
Reao de condensao
O acetil e o malonil, covalentemente ligados aos grupos -SH da sintetase, sofrem uma
reao de condensao formando um acetoacetil ligado ao grupo -SH da fosfopantotena.
Simultaneamente, uma molcula de CO
2
liberada. Esta reao catalisada pela
3-cetoacil-ACP sintetase.
O acetil transferido do grupo -SH da cistena para o malonil no grupo -SH da
fosfopantotena, de forma que ele se torna a unidade de 2 carbonos metil-terminal do
acetoacetil. O acetil desloca a carboxila livre do malonil como CO
2
.
Este CO
2
formado o mesmo CO
2
que foi originalmente introduzido no malonil-CoA pela
reao da acetil-CoA carboxilase.
Observao:
Por qu as clulas tm o trabalho de adicionar o CO
2
(para sintetizar o malonil a partir de um acetil)
apenas para perd-lo novamente durante a formao do acetoacetato?
Porque a perda do CO
2
do malonil produz, momentaneamente, um grupo reativo poderoso na poro
remanescente de 2 carbonos, capacitando-a a reagir rapidamente com o acetil.
E
Malonil-S-ACP
Acetil-S- Cys
+ H
+
E
Acetoacetil-S-ACP
HS-Cys
+ CO
2
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Reao de desidratao
Na 3 etapa do ciclo da sntese dos cidos graxos, o D-3-hidroxibutiril-S-CoA
desidratado pela 3-hidroxiacil-ACP-desidratase formando o trans-
2
-butenoil-S-ACP
(crotonil-S-ACP).
HS- Cys
D- 3- hidroxibutiril- S- ACP
E + H
2
O E
Trans- butenoil- S- ACP
HS- Cys
Reao de reduo (saturao)
A dupla ligao do trans-
2
-butenoil-S-ACP reduzida ou saturada para formar o butiril-
S-ACP pela ao da enoil-ACP-redutase, sendo novamente o NADPH o doador de eltrons.
+ NADP
+
+ NADPH
+
H
+
HS-Cys
Trans-
2
-butenoil-S-ACP
E
E
Butiril-S-ACP
HS-Cys
Observao: o grupo D-3-hidroxibutiril no a mesma forma estereoismera do intermedirio L-3-hidroxiacil na
oxidao dos cidos graxos.
E
Acetoacetil-S-ACP
HS-Cys
+ NADPH+H
+
HS-Cys
D-3-hidroxibutiril-S-ACP
E + NADP
+
Reao de reduo do 3-ceto (ou -ceto)
O acetoacetil-S-ACP sofre reduo no grupo carbonila, s custas do NADPH como
doador de eltrons, para formar D-3-hidroxibutiril-S-ACP, numa reao catalisada pela
3-cetoacetil-ACP redutase.
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Reao de condensao
Malonil
S Pn O C CH
2
C
O O
1 2 A
C
P
E
Acetil
O
C H
3
C S
C y s
H
+
3-cetoacil-ACP sintetase
CO
2
HS
C y s
A
C
P
E
-cetoacil-S-ACP
S Pn C H
3
C
O
CH
2
C
O
1 2
O acetil e o malonil sofrem uma
reao de condensao
formando um acetoacetil ligado
ao grupo sulfidrila da
fosfopantotena.
Simultaneamente, uma molcula
de CO
2
liberada.
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Seqncia das reaes que
conduzem ao cido butrico
Observao: Essas trs etapas
representam o inverso das etapas
da -oxidao.
Sn tese do cido butrico
Butiri l-ACP
D- -hidroxibutiril-ACP
Acetoaceti l-ACP
CH
3
CH
2
CH
2
ACP C S
O
NADPH
NADP
+
Reduo
(enoil-ACP-
redutase)
trans - -butenoil -ACP
(Crotonil-ACP)


H
C
C
CH
3
H
S C
ACP
O
ACP
OH
O
S C CH
2
C CH
3
H
De s idrata o
( -hidroxiacil -ACP-
desi dratase) H
2
O
CH
3
C CH
2
C S ACP
O O
Reduo
( -cetoacil -ACP-
redutase)
NADP
+
NADPH
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Alongamento da cadeia carbnica
O butiril agora transferido do grupo -SH da fosfopantotena para o grupo -SH da cistena.
Para comear o prximo circulo de reaes, a fim de alongar a cadeia de outra unidade de 2
carbonos, outro malonil transferido do malonil-CoA ao grupo -SH da fosfopantotena da
ACP. O butiril deixa ento o grupo -SH da cistena e desloca o CO
2
do malonil ligado ao -SH
da ACP
Depois de um total de sete de tais ciclos o palmitoil-S-ACP o produto final.
O processo de alongamento pra em 16 carbonos e o cido palmtico livre liberado da
molcula de ACP pela ao de uma enzima hidroltica (tioesterase).
E
Butir il- S - ACP
H S - C ys
Butiril- S - C ys
H S- AC P
E
HS- Cys
Palmitoil- S- ACP
E + H
2
O cido Palmtico +
HS - ACP
E
Cys HS -
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A figura mostra o primeiro
ciclo de sntese, que leva
formao de butiril ACP.
Para o alongamento da
cadeia carbnica (seta
pontilhada), o butiril-ACP,
sintetizado no final da
primeira volta, sofre a
mesma seqncia de
reaes (enzimas 2 a 6)
que o acetil-ACP: o grupo
butirila transferido para
o grupo SH da enzima,
como ocorreu com o grupo
acetila no incio da
primeira volta,
prosseguindo as reaes do
mesmo modo que no
primeiro ciclo de sntese.
Alongamento da Cadeia Carbnica
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Comparao entre a sntese e a degradao de um cido graxo
Observao: Os dois
processos compreendem os
mesmos tipos de reaes,
ocorrendo, todavia, em
sentido e seqncia opostos.
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Comentrio
A sntese de cido palmtico (C16:0) requer a adio de energia qumica em duas formas:
Como energia do grupo fosfato do ATP - necessria para produzir a ligao tioster do
acetil-CoA e para ligar o CO
2
ao acetil-CoA, formando malonil-CoA.
Como poder redutor do NADPH - necessrio para reduzir as duplas ligaes.
O cido palmtico sintetizado convertido em palmitoil-CoA no retculo endoplasmtico
e transformado (alongamento de cadeia, introduo de ligaes duplas) por sistemas
enzimticos microssomais.
cido Palmtico + ATP + CoA Palmitoil-CoA + ADP + Pi
cido Palmtico + ATP + CoA Palmitoil-CoA + ADP + Pi
Biossntese versus oxidao
A biossntese do cido graxo difere da sua oxidao enzimtica em:
Localizao intracelular
Natureza do grupo transportador do acil
Forma pela quais as unidades de 2 carbonos so adicionadas ou removidas
Configurao estereoisomrica do intermedirio 3-hidroxiacil
Espcie de coenzima empregada nas etapas de redox
Participao do CO
2
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Comparao entre degradao e biossntese de cidos graxos
Biossntese Degradao
Ocorre no citosol Ocorre na matriz mitocondrial
6
Incio na extremidade metila (CH
3
CH
2
-) Incio na extremidade carboxila
(CH
3
COO
-
)
5
cidos graxos formam tiosteres com
as protenas transportadoras de acila
(ACP-SH)
cidos graxos formam tiosteres
com CoA-SH
4
um processo redutor, requer NADPH
e ATP
um processo oxidativo, requer
NAD
+
e FAD e produz ATP
3
Molonil-CoA a fonte das unidades de
dois carbonos
Molonil-CoA no est envolvido
2
Os intermedirios -hidroxiacil
apresentam a configurao D D
Os intermedirios -hidroxiacil
apresentam a configurao L L
7
Acetil-CoA o precursor Acetil-CoA o produto
1