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LA SECREZIONE GASTRICA Mentre la secrezione di enzimi non ha particolarit, la produzione di succo gastrico acido, quindi con acido cloridrico

presente ad alte concentrazioni, necessita di una spiegazione pi approfondita. Le cellule parietali ossintiche delle ghiandole gastriche sono responsabili della produzione di HCl. Hanno una morfologia particolare. Si tratta di cellule epiteliali, per cui sono polarizzate, quindi hanno una parte di membrana chiamata luminale che guarda allinterno della ghiandola e una parte chiamata baso-laterale che guarda verso linterstizio. Sono cellule dalla forma molto specifica, infatti allinterno della cellula sono presenti un gran numero di vescicole chiamate tubolo vescicole e la parte luminale entra allinterno della cellula con dei canalicoli. Questa la forma della cellula a riposo che ha queste introflessioni della membrana piuttosto profonde allinterno della cellula che sono tutte circondate da tubulo vescicole. In seguito alla stimolazione che porta alla secrezione acida spariscono dal citoplasma le tubulo vescicole e i canalicoli prendono questa forma tutta frastagliata, ovvero la parte centrale del canalicolo si approfonda dentro alla cellula con dei microvilli, quindi c questa trasformazione morfologica che vedremo corrispondere allattivazione funzionale dal punto di vista molecolare. Da un punto di vista molecolare, gli elementi che ci servono per costituire la parte acida del succo gastrico sono: 1) La pompa Na+/K+ ATPasi sulla membrana baso-laterale 2) La pompa idrogenione-potassio ATPasi (H+/K+ ATPasi) si trova in aggiunta nelle cellule parietali. Questa pompa non espressa sulla membrana plasmatica in condizioni di riposo, ma sulle membrane delle tubulo-vescicole. Funzionano pompando attivamente idrogenioni allinterno delle tubulo vescicole. Dice che le tubulo vescicole esprimono sulla loro superficie la pompa Na+/K+ ATPasi e pompano attivamente H+ allinterno della tubulo vescicola stessa. *dice SODIO potassio ATPasi. Non dovrebbe essere H+/K+? Anche perch pompa H+, la SODIO potassio non sulla membrana baso laterale? Lo dice al minuto 3.20 circa] Poich li pompa in uno spazio estremamente angusto, la tubolo vescicola si riempie molto velocemente di idrogenioni e la pompa smette di funzionare. Tutte le pompe hanno una loro capacit intrinseca di funzionare contro gradiente, quindi spostano gli idrogenioni in un ambiente in un ambiente in cui sono gi contenuti. Ma questa loro capacit di andare contro gradiente ha anche una limitazione intrinseca c un dislivello che una volta superato la pompa non funziona pi e si arresta Un altro elemento importante della nostra costruzione un anticorpo bicarbonato-cloro espresso sulla membrana baso-laterale e anche due canali del cloro e del potassio espressi sulla membrana luminale (?). Ora tutti questi elementi che in una situazione di base non portano a nulla, se non a acidificazione di queste tubulo vescicole, nel momento in cui avviene lattivazione sono invece alla base della possibilit di queste cellule di produrre grandi quantit di acido cloridrico. Quando si trasforma la cellula, le tubulo-vescicole, fondendosi con i canalicoli escretori, si fondono di fatto con la membrana luminale, quindi la pompa idrogeno potassio ATPasi a questo punto non pi rivolta

verso linterno della tubulo vescicola, ma verso lesterno della cellula, verso il lume della ghiandola e quindi lidrogenione pu essere attivamente secreto nel lume ghiandolare, non pi limitato nello spazio angusto della tubulo vescicola. E quindi pu funzionare di continuo. Non essendo pi limitata dalla saturazione che avviene nella vescicola, la pompa idrogeno potassio ATPasi pu continuare a produrre idrogenioni e a riversarli nel lume, determinando cos acidificazione del lume. Lidrogenione proviene dallanidride carbonica che viene trasformata dallanidrasi carbonica, un enzima espresso da queste cellule, che scinde la CO2 facendola reagire con lacqua in bicarbonato e idrogenione. Lidrogenione viene attivamente secreto allinterno del lume ghiandolare, il bicarbonato viene scambiato sulla superficie baso-laterale della cellula con il cloro grazie allanticorpo. Il bicarbonato esce, il cloro entra, e grazie al canale del cloro espresso sulla superficie luminale va ad aggiungersi allidrogeno a formare HCl. Quindi il motore della produzione di HCl la secrezione di idrogenione e il cloro segue, perch nella formazione di idrogenione si forma anche bicarbonato che esce dalla cellula. Tanto idrogenione, quindi tanta acidit, viene prodotto dalla cellula e riversato dalla ghiandola allinterno dello stomaco, tanto bicarbonato (perch il rapporto 1:1) viene riversato nellinterstizio. Durante la fase gastrica della digestione la produzione di idrogenione, quindi di acidificazione del succo gastrico, equivalente dal punto di vista molecolare alla cos detta marea alcalina. Quindi quello che viene acidificato a livello gastrico equivalente a quello che viene alcalinizzato nellinterstizio e di conseguenza nel sangue. La marea alcalina quindi la crescita di bicarbonato allinterno del sangue, che ne comporta unalcalinizzazione, che si ha in corrispondenza della fase gastrica della digestione. Quindi il punto fondamentale dal punto di vista molecolare di tutta questa operazione una pompa H+/K+ ATPasi che assomiglia molto alla pompa sodio potassio ATPasi anchessa formata due subunit una alfa e una beta con la capacit di secernere idrogenioni contro un gradiente di un milione di volte, quindi allesterno della cellula ci pu essere una concentrazione idrogenionica un milione di volte superiore rispetto a quella presente allinterno della cellula (pompa idrogenioni anche in un ambiente che contiene molti idrogenioni). Man mano che viene stimolata la secrezione gastrica si ha quindi sempre di pi la produzione di idrogenioni e cloro, a scapito di sodio e potassio e quindi si ha essenzialmente la formazione di HCl, fino a che il pH presente nel succo gastrico si abbassa fino a arrivare a 2 o anche a valori inferiori, estremamente acido. Durante il pasto, nella fase successiva di introduzione del cibo, si ha un picco di produzione di HCl intorno ad unora e mezza. Questa produzione di acido continua per tutta la fase gastrica della digestione che ha una durata notevole (due, tre, fino a quattro ore successive allingestione del cibo, quindi ci vogliono circa quattro ore perch tutto ci che abbiamo assunto durante il pasto esca dallo stomaco)

Regolazione della cellula parietale: la cellula parietale subisce linfluenza di sostanze provenienti da tre sorgenti: 1) regolazione nervosa: tramite lattivazione del parasimpatico, mediante il nervo vago, quindi una secrezione da parte di questi neuroni di acetilcolina che agisce attraverso i recettori muscarinici del sottotipo M3 che

attivano la fosfolipasi-C che in ultima analisi porta ad un aumento di calcio intracellulare che scatena la reazione vista; 2) il secondo regolatore la gastrina che un ormone gastrointestinale prodotto dalle cellule presenti nelle ghiandole associate alla parete gastrica, in particolare ghiandole presenti nellantro pilorico e agisce mediante recettori che si chiamano colecistochinina-B. In quanto gastrina e colecistochinina (che un altro ormone gastrointestinale) sono simili dal punto di vista della struttura amminoacidica per cui condividono i recettori, sono tutti chiamati recettori per colecistochinina suddivisi in A e B, il recettore B ha unaffinit per la gastrina quindi di fatto possiamo dire che un recettore per la gastrina, anche se la nomenclatura si riferisce a questo recettore come recettore CCK (CCK la sigla per indicare la colecistochinina). Questo recettore attiva la stessa cascata dei recettori muscarinici, quindi fosfolipasi-C e aumento del calcio intracellulare. 3) Abbiamo poi un terzo modulatore che listamina che il prodotto delle cellule cromaffini, cellule endocrine, ma presenti localmente nella ghiandola ossintica (quindi non provengono dallantro pilorico, ma sono locali). Listamina agisce attraverso un altro recettore che si chiama H2 (i recettori per listamina sono vari, H2 il secondo della serie) che permette lattivazione di adenilato ciclasi e AMP ciclico, per cui segue una via intracellulare diversa. Oltre a questi che sono i tre modulatori positivi tutti e tre presenti nei mammiferi (a seconda della specie possono essere pi o meno importanti, ma nelluomo lo sono tutti), esiste una sostanza inibitoria che la somatostatina prodotta a livello dellantro pilorico che agisce spegnendo la cellula, quindi inibendone il suo funzionamento. 14.00 Accenno alla regolazione dellaltro tipo cellulare: le cellule municipali: (municipaRi???) Abbiamo sempre acetilcolina e gastrina, ma al posto dellistamina abbiamo un ormone che si ch iama secretina che proviene dal duodeno e che attiva C-AMP. Regolazione della secrezione acida delle cellule parietali pi in dettaglio: Abbiamo detto che gli stimolatori sono tre: Acetilcolina tramiteil nervo vago gastrina ghiandole dellantro pilorico istamina cellule cromaffini presenti allinterno delle ghiandole **

Ci sono interazioni fra i diversi stimolatori: lacetilcolina non soltanto ha un effetto diretto sulle cellule ma anche stimola le cellule cromaffini e la gastrina ha anche un effetto diretto, ma anche indiretto attraverso ****** Inoltre la somatostatina ha anche effetti inibitori indiretti sulla cellula parietale e anche effetti diretti inibendo la secrezione di gastrina. 16.00

E importante conoscere la regolazione perch lacidit un problema anche di ambito medico in quanto talvolta si ha un eccesso di produzione acida e quindi esistono farmaci estremamente utilizzati sono farmaci che inibiscono in qualche maniera questa regolazione Per il momento considereremo quali sono le reti nervosa e ormonale di regolazione che portano alla stimolazione della cellula parietale e quindi alla produzione di succo gastrico acido Gastrina: un peptide presente in due forme, di 17 e 34 amminoacidi. La forma principale per quanto riguarda la regolazione gastrica quella di 17 amminoacidi prodotta dalle ghiandole dellantro pilorico. Esistono anche delle forme prodotte a livello duodenale che possono contribuire e sostenere la secrezione gastrica. Che cosa porta alla secrezione di gastrina 1) la presenza di peptidi amminoacidi nello stomaco o eventualmente del duodeno 2) sia la stimolazione nervosa che pu avvenire attraverso il nervo vago o anche attraverso il sistema nervoso enterico. In questo caso, i neuroni che stimolano la secrezione di gastrina producono un peptide che si chiama GRP (gastrin release peptasi)???? Quindi come vedete il reticolo di integrazione di queste *** Invece linibizione della secrezione la somatostatina (come visto) ma anche la secretina prodotta a livello duodenale, pi una serie di altri peptidi secondari ***** Gli effetti della gastrina sono mediati da un recettore CCKP ??? che attiva la fosfolipasi-C, ma ha anche altri effetti : unazione fondamentale a livello delle cellule parietali, unazione mediata da istamina gi descritta **** un azione sulla motilit gastrica, effetti tropici sulla mucosa gastrica e altri effetti minori sullintestino. Abbiamo visto la regolazione della secrezione acida inizialmente dalle fasi pi molecolari, siamo passati successivamente ai componenti cellulari di regolazione di queste cellule, ora vediamo il problema della secrezione gastrica dal punto di vista pi globale. Tradizionalmente la digestione (cio il passaggio del cibo nel tratto gastrointestinale) viene suddivisa in tre fasi Si suddivide in tre fasi 1)cefalica 2)gastrica 3)intestinale o enterica ??? La fase cefalica corrisponde a quella attivazione del tubo gastro-intestinale che precede lentrata del cibo nel tratto gastro intestinale. Per cui tutto ci che accade a livello del tubo gastro-intestinale in questa fase non dipende dalla presenza del cibo, ma correlata a unattivit cerebrale: possiamo pensare al cibo, ma non abbiamo il cibo allinterno del tratto gastro intestinale (a differenza che nella fase successiva).

Per quanto riguarda il funzionamento dello stomaco, il 30% del succo gastrico (una quantit notevole) prodotto in questa fase, quindi quando ancora non abbiamo ingerito cibo nel tubo gastro-intestinale. In sostanza, corrisponde a tutta quella fase di preparazione al pasto nella quale prepariamo, oppure pensiamo, sentiamo, vediamo il cibo. Corrisponde quindi a tutta quella serie di stimolazioni che hanno a che fare con lalimentazione, ma che non consistono nellingestione del cibo allinterno del nostro organismo. Lintera fase cefalica, ovvero la regolazione che porta alla secrezione del 30% del succo gastrico, causata interamente da stimolazioni nervose, per cui interamente di competenza cerebrale. Le stimolazioni arrivano al cervello e giungono allo stomaco informazioni nervose attraverso il nervo vago. Se esso viene intaccato, questa parte sparisce. Nella lobotomia la fase cefalica della secrezione/digestione gastrica scompare. Il nervo vago, tramite lacetilcolina, pu stimolare direttamente le cellule parietali attraverso i recettori muscarinici N3, ma pu anche stimolare la secrezione di gastrina a livello ****, quindi questa fase sar sostenuta sia dallacetilcolina sia dalla gastrina. E importante sottolineare che in questa fase viene prodotta una notevole quantit di succo gastrico e quindi lacidit allinterno dello stomaco viene prodotta a prescindere dalla presenza di cibo, in preparazione del cibo, quindi se noi pensiamo di mangiare/o prepariamo o vediamo il cibo ad esempio un pezzo di pane e poi non la mangiamo si presenta quella condizione che prende il nome acidit gastrica perch comunque c stata una secrezione notevole che per non trover del cibo con cui mischiarsi e quindi determiner unacidit che comunemente chiamiamo bruciore, acidit gastrica Normalmente per a seguito della fase cefalica segue la fase gastrica in cui il cibo arriva nello stomaco. Questa la fase di maggior secrezione 60% e rimangono le stimolazioni vagali, ma a queste si aggiungono tutte le stimolazioni locali, in quanto sia la distensione della parete dello stomaco, dovuta allentrata del cibo, sia il fatto che una parte del cibo inizia a essere digerito, in particolare le proteine perch lenzima pi importante secreto dalle cellule gastriche la pepsina che un enzima proteolitico, che come abbiamo visto amminoacidi peptidici stimolano la gastrina qui le stimolazioni locali distensione (meccanico sia dal punto di vista chimico- producono una serie di riflessi locali che potenziano lattivit di secrezione gastrica che gi stimola dal vago per questo motivo 2/3 della secrezione avviene in fase gastrica dove il cibo effettivamente presente nello stomaco Un residuo di secrezione gastrica si ha allinizio della fase intestinale, man mano che lo stomaco fa il suo lavoro e inizia a buttare fuori un po il chimo, esce comincia a essere digerito dal succo gastrico, il chimo che entra nel duodeno scatena una serie di reazioni che a loro volta almeno inizialmente sostengono lattivit gastrica. In particolare, la gastrina reagisce agli amminoacidi e peptidi ci sono cellule che producono gastrina anche a livello duodenale*** e quindi questa pu agire a livello gastrico provenendo dal duodeno Distensione meccanica **** attiva dei riflessi che sostengono la E produce un altro ormone che si chiama ***** che stimola la produzione di succo gastrico

Infine la presenza di lipidi che arriva nel duodeno stimola una secrezione a livello duodenale di un altro ormone che la colecistochinina che come visto condivide con la gastrina i recettori per cui contribuisce anchesso a sostenere la secrezione gastrica Linsieme di tutte queste regolazioni si arriva al 100% di secrezione gastrica suddivide nelle tre fase Questo per quanto riguarda la fase di produzione del succo, ma servir anche arrestarla. Pu avvenire sia in fase precoce quando in fase cefalica alcuni stimoli portano alla secrezioni di succo gastrico, altri invece la limitano perch Ci sono situazioni che rendono difficile la digestione perch rendono difficoltoso produrre succo gastrico Ad esempio situazioni aggressive come ansia o paura limitano la secrezione gastrica (e siamo in fase cefalica quindi indipendente dallingestione o meno di cibo) Anche nelle fasi successive ci sono delle autolimitazioni o delle vere e proprie reazioni di spegnimento. Anche in fase gastrica, se il pH diminuisce eccessivamente c una forma di autolimitazione. Innanzitutto c una forma di limitazione direttamente sulla produzione di succo gastrico da parte delle cellule parietali in quanto visto che le pompe funzionano meglio quando il gradiente interno esterno di idrogenioni pi basso, se lacidit si abbassa molto e quindi la concentrazione di idrogenioni si alza molto nel succo gastrico, il meccanismo di secrezione diventa meno efficiente e questo autolimita la produzione di acidit Poi il pH in quanto tale inibisce la formazione di gastrina a livello delle cellule G dellantro pilorico Infine la diminuzione di pH stimola le cellule di quelle che producono somatostatina che come abbiamo visto inibisce la cellula parietale e la produzione di gastrina Ci sono quindi una serie di meccanismi in fase gastrica per cui il ph basso porta allinibizione di produzione di succo gastrico In fase enterica, la presenza del chimo acido inizialmente stimola la secrezione gastrica, quando la quantit di chimo entrata aumenta di quantit porta invece a inibizione A livello del duodeno viene prodotta sia secretina sia bulbo-gastrone che portano direttamente o indirettamente a uno spegnimento dellattivit delle cellule parietali. Inoltre i prodotti di gestione lipidica portano alla produzione di una altro ormone di nome GIP peptide gastro inibitore) che ugualmente agisce indirettamente tramite linibizione della produzione di gastrina sulla secrezione gastrica. Quindi abbiamo visto quali sono i meccanismi che stimolano e inibiscono la secrezione gastrica acida. 31.11 Un secondo punto interessante in fisiologia con proiezione anche mitologica ??? dello stomaco. la funzione della barriera costituita dalla mucosa gastrica. Abbiamo detto che questa mucosa (sia la parte che ricopre della parete esposta al lume gastrico sia la parte iniziale dalle ghiandole gastriche) tutta formata da un tappeto di cellule mucose che producono muco

alcalino. E importante che sia presente questo muco alcalino sulla superficie della parete gastrica, perch altrimenti lacidit distruggerebbe le cellule stesse. uno strato di muco spesso circa 200 micron, ricco di bicarbonato. Questo fa si che il succo gastrico venga neutralizzato e quindi quando arriva a contatto con la mucosa il pH sia circa quello fisiologico invece di essere ph = 2 come dentro il lume gastrico, il liquido che bagna le cellule sia a un ph circa fisiologico. E quindi importantissimo che questa barriera venga mantenuta, ogni qual volta la barriera viene lesa.. le cellule possono essere distrutte dal ph acido. 32.54 In ogni caso questa difesa non formidabile, tanto che comunque le cellule mucose della parete della mucosa gastrica sono riformate continuamente, hanno un turn over altissimo, ogni due giorni si ha un ricambio del 50% della cellule della mucosa gastrica, perch sono cellule che sono costantemente messe in pericolo, vengono di fatto danneggiate dallacidit bene che vengano cambiate di continuo perch non ci sia una interruzione della mucosa stessa Quali sono i fattori che portano ad una maggiore lesione della cellule della parete? Fattori endogeni 1) se c un reflusso gastro duodenale, abbiamo un ritorno di succo duodenale verso lo stomaco entrano gli acidi biliari nello stomaco che son lesivi per lo strato di muco e questo pu portare a una lesione della mucosa gastrica. 2) Molto importante anche lattivit dellortosimpatico e dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene che lasse dello stress formazione di glucocorticoidi Quindi sia il prodotto dellortosimpatico noradrenalina sia il prodotto della cascata dello stress i glucocorticoidi, diminuiscono la sintesi dello strato di muco da parte delle cellule della parete gastrica una delle ragioni fondamentali per cui lo stress provoca lesioni gastriche, provoca facilmente gastriti e eventualmente anche ulcere gastriche, si indebolisce questa difesa, pi facilmente si ha linfiammazione e quindi gastrite, pi facilmente dalla gastrite si pu passare alla gastrite cronica e poi in seguito allulcerazione della mucosa gatrica. Lulcera gastrica una tipica malattia da stress. Oltre a questi fattori endogeni, abbiamo anche dei fattori esogeni. 1) Uno estremamente comune lutilizzo di farmaci anti infiammatori. Sia gli anti infiammatori non steroidei che steroidei, quindi sia gli aspirino simili sia i cortisonici riducono la produzione di muco. Di fatto nel nostro mondo, pi ancora dello stress, il vero fattore che determina gastriti o eventualmente progressione della infiammazione gastrica sono i farmici anti infiammatori che sono notoriamente gastro lesivi Infatti sono spesso assunti insieme a farmaci gastro protettivi quando si fanno dei trattamenti prolungati. 2) Lalcol in dose elevate disidrata la mucosa. La disidrata e quindi lo strato protettivo si stacca dalla mucosa e quindi lo strato mucoso si stacca e lacidit viene a contatto con la mucosa e la danneggia. 3) Infine, sta riscontrando sempre pi importanza negli ultimi anni, il fatto che nel succo gastrico, che prima era considerato sterile a causa della forte acidit, si pu trovare il batterio helycobacter pilori che prospera nellambiente acido, si insinua nella mucosa, produce delle sostanze tossiche che

distruggono e indeboliscono la mucosa che sono alla base della gastrite e poi portano allulcerazione. Infatti la maggior parte delle ulcere ora si cura con gli antibiotici, perch se si distrugge il batterio nella grande maggioranza dei casi non si ha la progressione verso lulcera. A parte lantibiotico nellultimo caso visto, quali sono i metodi di diminuire la secrezione acida? Ci sono modi poco utilizzati perch molto radicali come la gastrectomia: si elimina una porzione di stomaco, in modo tale che di conseguenza diminuisca la quantit di cellule che producono acido e quindi diminuisce lacidit. Anche la lobotomia pu portare alla diminuzione di produzione di acido. Sono per interventi che si eseguono solo in situazioni estreme. Gli interventi comuni sono quelli con i farmaci. Viene comodo ricordare quali sono gli stimolatori della secrezione acida: Acetilcolina (dal vago, ma appunto sono interventi troppo radicali); Gastrina: difficile agire sulla gastrina, non ci sono farmaci efficaci i peptidi non sono sostanze semplici da utilizzare, difficoltoso distruggerli, non lo si pu fare con dei perossidi non sono sostanze comode da usare ****** Istamina: di fatto qualche anno fa si utilizzavano tantissimo gli antagonisti dellistamina cio gli H2istaminolitici (antagonisti del recettore H2 dellistamina) che hanno il grosso pregio di essere molto selettivi per lo stomaco, in quanto i recettori H2 sono quasi esclusivamente a livello gastrico e listamina uno stimolatore molto potente della stimolazione gastrica. I classici farmaci sono i **** MIN 40.08 ancora adesso si usano (meno frequentemente) I pi utilizzati sono la classe di farmaci oneprazolo ??? *** e derivati che vanno direttamente a inibire la pompa protonica per cui si ha una minore produzione di idrogenioni. Di fatto la classica accoppiata dei farmaci antiinfiammatori il oneprazolo o lnazoprazolo ****

Abbiamo parlato della componente secretiva della funzionalit gastrica, ora parliamo della motilit. Esiste una zona della parte alta del corpo dello stomaco chiamata zona pacemaker che la zona da cui parte londa di contrazione. Queste onde sono abbastanza rare quando lo stomaco vuoto, ma diventano piuttosto frequenti, circa quindici al minuto, durante la fase di riempimento. Partono da questo pacemaker e si dirigono inferiormente, verso il piloro, spingono il chimo pi liquido, quindi pi vicina alle pareti, acido verso il piloro. E spremendo il contenuto dello stomaco fa si che la parte pi centrale del chimo, pi solida, meno digerita, sia invece spostato e allontanato dal piloro. Il piloro si apre leggermente, ma non bisogna immaginare una voragine, passa una parte ridotta di chimo nel piloro. Queste onde lente hanno una doppia funzione: portare una parte di chimo acido pi digerito al piloro e mischiare il chimo meno digerito portandolo pi lontano dal piloro. Come gi accennato, la fase gastrica molto prolungata. Pu essere contro intuitivo, noi abbiamo lidea che la digestione inizi non appena iniziamo a mangiare. Di fatto il processo digestivo inizia molto in ritardo rispetto al pasto, comincia abbastanza in fretta, ma si prolunga per molto tempo. La stessa fase di svuotamento gastrico dura delle ore, per non dire poi la fase di digestione e assorbimento che dura globalmente quasi due giorni, anche se la parte pi importante dura mezzora. Si completa in genere in quattro o cinque ore e solo per dimezzarsi il volume di chimo che in genere intorno ai due litri durante una giornata, circa due ore.