08 Molculas de adherencia

F. Snchez Madrid y R. Gonzlez-Amaro

La adhesin intercelular y la de clulas con componentes de la matriz extracelular son fenmenos que tienen un papel clave en la organizacin general de los seres vivos multicelulares. La embriognesis, la remodelacin de tejidos, la cicatrizacin y la migracin de clulas dependen de molculas que se expresan en la membrana celular y que permiten la adhesin reversible y selectiva de los diversos elementos celulares entre s y de stos con los componentes de la matriz extracelular. As, la integridad y organizacin general de los diversos tejidos y rganos de un individuo dependen de la adecuada interaccin entre los elementos que los componen. A las molculas que participan en estas funciones de interaccin se les conoce como molculas de adhesin celular. En la figura 8.1 se muestra una imagen de linfocitos adheridos a endotelio vascular.
Fig.:8.1

Las molculas de adhesin celular tienen un papel muy importante en la fisiologa de las clulas inmunes: linfocitos, monocitos/macrfagos y granulocitos. Asimismo, estas molculas son las responsables de la interaccin que se establece entre las clulas del torrente sanguneo y las clulas endoteliales y por lo tanto ejercen un papel clave tanto en fenmenos normales (por ejemplo el trfico de clulas linfoides y la hemostasia), como patolgicos (por ejemplo inflamacin, trombosis, metstasis de clulas tumorales). Una funcin de las molculas de adhesin celular que es de gran importancia en el sistema inmune es la de permitir la interaccin entre leucocitos, fenmeno indispensable en la generacin de la respuesta inmune; asimismo, los fenmenos de citotoxicidad y de migracin de leucocitos hacia sitios de inflamacin dependen de interacciones celulares mediadas por molculas de adhesin celular.

Las molculas de adhesin celular son mltiples y se han clasificado en diversos grupos de acuerdo a semejanzas estructurales y funcionales. Estos grupos son denominados familias o superfamilias, dependiendo de cun estrecha sea la similitud entre los diversos miembros de un grupo en particular. La mayor parte de las molculas de adhesin celular se han incluido en las siguientes familias y superfamilias: - Familia de las selectinas - Familia de las integrinas - Superfamilia de las inmunoglobulinas - Mucinas - Cadherinas - Otros receptores de adhesin. En el presente captulo se expondrn las principales caractersticas de los receptores de adhesin que estn involucrados en el fenmeno de migracin leucocitaria. Las molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas o de otras familias que no participan en fenmenos de migracin leucocitaria son descritas en otros captulos.

MOLCULAS DE ADHESIN CELULAR. Selectinas Las selectinas son receptores de adhesin que se caracterizan por poseer una estructura muy conservada, la cual incluye a un dominio tipo lectina, un dominio tipo factor de crecimiento epidrmico, dos o ms dominios tipo protena reguladora del complemento, una regin transmembranal y una regin intracitoplsmica corta en el extremo carboxilo terminal (Figura 8.2).
Fig.:8.2

Se han identificado a tres miembros de esta familia, los cuales corresponden a los antgenos de diferenciacin leucocitaria CD62L (Lselectina), CD62P (P-selectina) y CD62E (E-selectina); estas tres molculas reconocen y se unen, a travs de su dominio tipo lectina, a diversos oligosacridos, los cuales estn usualmente conjugados con protenas transmembranales. Los carbohidratos que parecen interaccionar ms fuertemente con las selectinas corresponden a las formas sializadas y fucosiladas del tetrasacrido Lewis x (sLex) y su ismero, Lewis a (sLea) (Figura 8.3).
Fig.:8.3

Segn se describe posteriormente, las molculas que interaccionan con las selectinas poseen, en mayor o menor grado, este tipo de carbohidratos (Tabla 8.1).

TABLA 8.1 Tipos de selectinas y sus ligandos CD CD62L CD62E CD62P Nombre Selectina L Selectina E Selectina P Ligandos sLex , sLea,GlyCAM-1 Lex , sLea sLex , sLea, PSGL-1 Distribucin celular L, G Ce P

La selectina L (CD62L) se expresa constitutivamente en la membrana de granulocitos, monocitos y la mayora de los linfocitos de sangre venosa perifrica; al activarse estas clulas, la mayor parte de la selectina L es eliminada de la membrana mediante un mecanismo enzimtico, el cual genera una forma soluble de la molcula, que es liberada al medio extracelular. La selectina P (CD62P) se expresa constitutivamente pero es almacenada en grnulos intracitoplsmicos de plaquetas y clulas endoteliales; al activarse estas clulas la selectina P es traslocada a la membrana plasmtica, permitiendo la interaccin con sus ligandos. Por ltimo, la selectina E (CD62E) no se expresa de novo en clulas endoteliales, como consecuencia de la induccin de la expresin del gen correspondiente durante la activacin celular; esta induccin es generalmente consecuencia del efecto de lipopolisacridos bacterianos o de citocinas tales como interleucina-1 o factor de necrosis tumoral-alfa. Mucinas como ligandos de las selectinas Hasta el momento se han identificado con precisin a cuatro molculas que interaccionan de forma especfica con las diferentes selectinas, GlyCAM-1 (Glycosylated-dependent Cell Adhesion Molecule-1), CD34, MadCAM-1 (Mucosal addressin Cell Adhesion molecule-1) y PSGL-1 (P Selectin Glycoprotein Ligand-1). Estas molculas pueden ser incluidas dentro de la familia de las mucinas ya que poseen una estructura extendida y estn ricamente glicosiladas en residuos de serina y treonina (sitios de O-glicosilacin). GlyCAM-1 se expresa preferencialmente en las clulas endoteliales cuboidales de las vnulas (HEV o High Endothelial Venules) de los ganglios linfticos; esta molcula no posee una regin transmembranal propiamente dicha y es posible que una proporcin significativa de la misma sea secretada al medio extracelular. La molcula CD34 es un antgeno de diferenciacin leucocitaria que se detecta en clulas hematopoyticas inmaduras y clulas endoteliales; a diferencia de GlyCAM-1, la expresin de CD34 en endotelios no es restringida y se detecta tanto en clulas endoteliales planas como en cuboidales de diversos rganos y tejidos. Sin embargo, la funcin de CD34 como ligando de la selectina L depende de su adecuada glicosilacin y sulfatacin. La molcula MadCAM-1 posee una regin tipo mucina y tres dominios tipo inmunoglobulina, por lo que puede ser incluida tambin en la superfamilia de las Ig. MadCAM-1 se expresa en el endotelio cuboidal de los vasos sanguneos de las placas de Peyer del intestino delgado y una variante de la misma (la cual es detectada con un anticuerpo denominado MECA 70) se detecta en las clulas endoteliales de los ganglios linfticos mesentricos. GlyCAM-1, CD34 y MadCAM-1 interaccionan en forma especfica con la selectina L; como se expondr posteriormente, MadCAM-1 interacciona tambin con la integrina alfa-4/beta-7. La molcula PSGL-1 se detecta principalmente en granulocitos y otras clulas mieloides; este receptor de adhesin corresponde a una molcula transmembranal homodimrica que parece interaccionar con gran afinidad con la selectina P. Se han identificado otros ligandos de selectinas. La molcula CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen) se expresa en una subpoblacin de linfocitos y posee carbohidratos semejantes a la forma sializada de Lex, los cuales conforman un determinante antignico que es detectado con el anticuerpo denominado HECA-452; esta molcula interacciona con la selectina E y se detecta en forma preferencial en algunos linfocitos T de memoria. Adems, recientemente se ha identificado una protena (ESL-1, E-selectin ligand) en clulas mieloides con homologa al factor de crecimiento de fibroblastos que acta como un ligando adicional

para la selectina-E. El posible papel de otras molculas que parecen interaccionar con selectinas (por ejemplo. fragmentos de heparina o algunos glicoesfingolpidos) en la migracin de leucocitos, deber de dilucidarse a travs de estudios futuros. Integrinas. La familia de las integrinas comprende a un grupo amplio de molculas heterodimricas constituidas por dos subunidades polipeptdicas transmembranales denominadas cadenas alfa y beta (Figura 8.4). Las diferentes subfamilias de integrinas se forman de acuerdo a la cadena beta que poseen, la cual puede asociarse en una forma restringida con diferentes cadenas alfa. Hasta el momento se han identificado a 16 cadenas alfa y 8 cadenas beta, las cuales dan lugar a 21 integrinas diferentes ( Figura 8.5).

Fig.:8.4

Fig.:8.5

La subfamilias que tienen un papel importante en los fenmenos de migracin leucocitaria corresponden a las integrinas beta-1 (Tabla 8.2), beta-2 (Tabla 8.3), beta-3 (Tabla 8.4) y beta-7 (Tabla 8.5). Una proporcin importante de las cadenas alfa y beta de integrinas corresponden a antgenos de diferenciacin leucocitaria, pero usualmente solo las integrinas beta-2 son con frecuencia designadas con la nomenclatura correspondiente a esos antgenos (beta2=CD18, alfaL=CD11a, alfaM=CD11b y alfaX=CD11c). La integrinas beta-1 se expresan en la mayor parte de las clulas del organismo, con la notable excepcin de los granulocitos; de stos, solamente los eosinfilos expresan el heterodmero alfa-4/beta-1, en tanto que en los basfilos y los neutrfilos es indetectable la presencia de estas integrinas. Por otra parte, los linfocitos expresan diversas integrinas beta-1 y algunas de stas incrementan significativamente su expresin das despus de que estas clulas se han activado; por esta razn, estas molculas se han denominado tambin como antgenos de activacin tarda de linfocitos o molculas VLA (Very Late Activation antigens)

TABLA 8.2 Principales miembros de las integrinas b1 y sus ligandos CD CD49a/CD29 CD49b/CD29 CD49c/CD29 CD49d/CD29 CD49e/CD29 CD49f/CD29 - /CD29 - /CD29 - /CD29 - /CD29 Nombre VLA-1 a1/b1 VLA-2 a2/b1 VLA-3 a3/b1 VLA-4 a4/b1 VLA-5 a5/b1 VLA-6 a6/b1 a7/b1 a8/b1 a9/b1 Ligandos Lm, Col Lm, Col Lm, Col, Fn Fn, VCAM-1, a4 Fn Lm Lm ND Vn Vn, Fn Distribucin celular Leu act., Fib. Leu act., Pla Leu act., C. epider Lin, Mo, Eo, Cm Pla, Lin, Mo Pla, Mo Cm C. epi, Neuronas, Cm ND C. epi, Neuronas

Las integrinas beta-2 se denominan tambin integrinas leucocitarias debido a que se expresan preferencialmente en clulas mieloides (granulocitos y monocitos); sin embargo, la molcula LFA-1 (alfaL/beta2) se expresa tanto en clulas mieloides como linfoides.

TABLA 8.3 Principales miembros de las integrinas b2 y sus ligandos CD CD11a/CD18 CD11b/CD18 CD11c/CD18 CD11d/CD18 Nombre LFA-1 aL/b2 Mac-1 aM/b2 gp150,95 aX/b2 aD/b2 Ligandos ICAM-1, 2, 3 ICAM-1, Fb, iC3b Fb, iC3b ICAM-3 Distribucin celular Leu PMN, Mo, Cls NK Mo, Cls NK, PMN Macrfagos

Por ltimo, los 2 miembros de la subfamilia de las integrinas beta-7, los heterodmeros alfa4/beta7 y alfaE/beta7 se expresan principalmente en linfocitos que se localizan preferencialmente en las placas de Peyer, lmina propia y el epitelio intestinal. TABLA 8.5 Principales miembros de las integrinas b7 y sus ligandos CD CD49d/ - / Nombre a4/b7 aE/b7 Ligandos MadCAM-1, Fn, VCAM-1 Cadherina E Distribucin celular Lin, Lie Lie

Las cadenas a de la integrinas corresponden a glicoprotenas cuyo peso molecular (120-180 kD) es mayor que el de las cadenas beta (90-110 kD), a las cuales estn asociadas en forma no covalente. En su extremo amino terminal, estas cadenas a poseen 7 u 8 regiones homlogas (dominios tipo integrina), de las cuales 3 4 pueden unir cationes divalentes (Ca2+, Mg2+, Mn2+). Como se expondr posteriormente, la presencia de estos cationes ejerce un papel clave en la funcin adherente de las integrinas. Las cadenas beta son glicoprotenas transmembranales que poseen regiones muy conservadas en la porcin extracelular, las cuales parecen formar parte del sitio de interaccin con el ligando. Estas cadenas tambin poseen regiones ricas en cisteina, a partir de las cuales se forman puentes disulfuro intracatenarios, uno de ellos con la regin amino terminal de la cadena polipeptdica. El sitio de combinacin con el ligando est formado por regiones de las dos cadenas polipeptdicas, aunque es

conveniente mencionar, que la especificidad de la interaccin con el ligando est determinada principalmente por la cadena alfa. TABLA 8.4 Principales miembros de las integrinas b3 y sus ligandos CD CD51/CD61 CD41/CD61 - /CD61 Nombre aV/b3 gpIIb/IIIa, aIIb/b3 a9/b3 Ligandos Vn, Fn Fn, Vn, FvW, Fb Vn, Fb, FvW Distribucin celular CE, Pla Pla ND

Ligandos de las integrinas Las integrinas beta1 interaccionan principalmente con componentes de la matriz extracelular (colgeno, laminina, fibronectina) (Tabla 8.1); estas diferentes integrinas pueden interaccionar con el mismo ligando (por ejemplo. colgeno fibronectina), reconociendo el mismo sitio (por ejemplo., la secuencia de aminocidos Arg-Gly-Asp o RGD es reconocida tanto por alfa3/beta1 como por alfa5/beta1) o con sitios diferentes (el heterodmero alfa2/beta1 reconoce la secuencia Asp-Gly-Glu-Ala o DGEA en el colgeno tipo I). La integrina alfa4/beta1 o VLA-4 interacciona tambin con un receptor de adhesin de la familia de las Ig, la molcula VCAM-1, que es expresada principalmente por clulas endoteliales activadas. Por otra parte, las integrinas leucocitarias o beta-2 interaccionan principalmente con las molculas de adhesin intercelular (ICAMs), factores de complemento y fibringeno; en particular, el heterodmero alfaL/beta2 (LFA-1) interacciona con ICAM-1, -2 y -3, en tanto que alfaM/beta2 (Mac-1, CR3), lo hace solo con ICAM-1. La recin identificada integrina alfaD/beta2 interacciona preferentemente con ICAM-3. Hasta el momento no se ha encontrado que alfaX/beta2 (CR4) interaccione con alguna de las molculas de adhesin intercelular. Por otra parte, la integrina alfa4/beta7 interacciona con baja afinidad con VCAM-1 y tambin con MadCAM-1. En estudios recientes, se ha descrito que tanto alfa4/beta7, como alfa4/beta1 son capaces de interaccionar con cadenas alfa4 aisladas, sugiriendo que estas molculas pueden interaccionar entre s mismas. Las integrinas tienen la capacidad de modificar en forma rpida y reversible su avidez por su o sus ligandos. Esta capacidad est relacionada con dos fenmenos, cambio en la conformacin de la integrina que incrementa su afinidad por el ligando y agrupamiento de las integrinas en un sitio determinado de la membrana celular, lo que permite interacciones ligando-receptor mltiples y estables. Esta transicin reversible en la avidez permite que una clula pueda interaccionar de forma dinmica con otras clulas o con componentes de la matriz extracelular, lo cual es importante en los fenmenos de migracin celular. Esta caracterstica funcional de las integrinas contrasta con la de otras molculas de adhesin celular; por ejemplo., las cadherinas en condiciones fisiolgicas poseen una avidez alta y constante por su ligando, lo cual tiene como consecuencia que las interacciones celulares mediadas por stas sean en general estticas y no relacionadas con motilidad celular.

Integrinas y afinidad celular

Fig.:8.6

La afinidad de las integrinas puede ser regulada por factores fisiolgicos y no fisiolgicos. Entre los primeros, el fenmeno principal que se ha relacionado con el incremento en la afinidad de las integrinas es la activacin celular; as, los diversos factores que intervienen en la activacin leucocitaria (antgenos, productos bacterianos, citocinas, etc.) inducen indirectamente el cambio en la conformacin de integrinas y el incremento en su afinidad por el ligando. El mecanismo molecular ntimo que induce la activacin de las integrinas est an por dilucidarse. Por otra parte, el cambio en la localizacin topogrfica de las integrinas en la membrana celular, que influye en forma importante en la fuerza de interaccin de estas molculas con su ligando, parece ser consecuencia principalmente de modificaciones en el citoesqueleto, lo cual ocurre tambin como resultado de seales intracelulares generadas durante la activacin celular. As, la fuerza de interaccin de las integrinas con sus ligandos depende principalmente de dos factores, el estado conformacional del heterodmero y su densidad y localizacin topogrfica en la membrana celular; a su vez, estos dos factores estn en ntima relacin con el fenmeno de activacin celular (Figura 8. 6).

Como se mencion anteriormente, la presencia de cationes divalentes influye notablemente sobre el estado conformacional de las integrinas. Se ha encontrado que la presencia de Ca2+ inhibe la activacin de estas molculas, en tanto que el Mg2+ y el Mn2+ la favorecen. De hecho, el Mn2+ a concentraciones altas (que no es hasta el momento claro que se consigan normalmente in vivo) es capaz por s mismo de inducir la activacin de integrinas beta-1. Integrinas y transmisin de seales Las integrinas poseen una regin intracitoplsmica relativamente corta que por si misma no genera seales de activacin. Sin embargo, es evidente que la interaccin de las integrinas con sus ligandos resulta en la generacin de seales que son de importancia en la activacin, diferenciacin y proliferacin celular. Lo anterior se explica por el hecho de que la porcin intracelular de las integrinas est asociada con diversos componentes del citoesqueleto. Las integrinas muestran una localizacin preferencial en ciertas regiones de la membrana denominadas complejos de adhesin focal; en estos sitios, la porcin intracelular de las integrinas se asocian con las protenas talina y

actinina-alfa, las cuales a su vez interaccionan con otros componentes del citoesqueleto tales como vinculina, paxilina, tensina y actina (Figura 8.7). A estos complejos de adhesin focal se asocian tambin diversas protenas intracelulares involucradas en la generacin de seales de activacin tales como la cinasa de adhesiones focales o FAK (Focal Adhesion Kinase), proteina-tirosina cinasas (Src, Csk), cinasas de serina/treonina (PKC o proteina cinasas C), cinasas de fosfolpidos (PI-3K, PIP-5 cinasa) y posiblemente GTPasas de bajo peso molecular (Ras, Rho). La activacin de estas enzimas induce a su vez la activacin de otras enzimas (fosfolipasa C, MAP cinasa), lo que finalmente resulta en fenmenos tales como la reorganizacin del citoesqueleto o la induccin de la expresin de diversos genes. Es necesario mencionar aqu que las seales intracelulares generadas a travs de las integrinas pueden tener un efecto sinrgico con las inducidas a travs de otros receptores celulares y que en conjunto resultan finalmente en activacin, proliferacin y diferenciacin celular. Por tanto, las integrinas participan activamente no solo en fenmenos de adhesin celular sino que tambin estn involucradas en otra serie de fenmenos clave en la fisiologa celular. De lo anterior, se puede concluir que las integrinas efectivamente sirven como una va de integracin (de ah su nombre) entre el medio intra y extracelular. Superfamilia de las inmunoglobulinas.
Fig.:8.8

Algunos miembros de la superfamilia de las Ig (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 y PECAM) estn implicados en fenmenos de adhesin de leucocitos a clulas endoteliales y su subsiguiente migracin. El receptor de adhesin ICAM-1 interviene adems en fenmenos de co-estimulacin de clulas inmunes y de adhesin entre leucocitos y entre stos y clulas diana (fenmenos de citotoxicidad). Otros miembros de la superfamilia de las Ig tienen tambin un papel importante en la adhesin inter-leucocitaria, generacin de seales de co-estimulacin (por ej. ICAM-3, CD2, etc.) en la interrelacin de las clulas presentadoras de antgenos y los linfocitos, pero no participan de forma importante en

la migracin leucocitaria (Figura 8.8 y Tabla 8.6 ). TABLA 8.6 Miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas con funcin de adherecia CD CD2 CD54 DC102 CD50 CD106 CD31 Nombre LFA-2 ICAM-1 ICAM-2 ICAM-3 VCAM-1 PECAM-1 Ligando LFA-3 LFA-1 LFA-1 LFA-1 VLA-4 CD31 Distribucin Linfocitos Leu y CE CE y P Linfocitos CE P, Leu, CE,

Molculas de adhesin intercelular (ICAMs) Las molculas de adhesin intercelular (ICAMs) involucradas en la interaccin leucocito-endotelio corresponden a glicoproteinas que poseen dos (ICAM-2) o cinco (ICAM-1) dominios tipo inmunoglobulina, una regin transmembranal y una porcin intracitoplsmica corta. Los dos dominios ms extracelulares son lo que determinan la interaccin de ICAM-1 y -2 con la integrina leucocitaria LFA-1 (alfaL/beta2), en tanto que la interaccin de ICAM-1 con el heterodmero alfaM/beta2 parece estar mediada por el tercer dominio de esta molcula. La porcin intracelular de las molculas de adhesin intercelular posee residuos de serina, treonina y tirosina, los cuales son fosforilados durante la activacin celular. Al igual que en el

caso de las integrinas, los ICAMs estn asociadas al citoesqueleto y participan, al interaccionar con su ligando, en la generacin de seales intracelulares de activacin. Receptor de adhesin ICAM-1 (CD54). Este receptor se puede detectar en diversas clulas del organismo (leucocitos, queratinocitos, clulas endoteliales, etc.). En condiciones basales, la mayor parte de estas clulas muestran una expresin dbil o nula de ICAM-1, pero bajo condiciones de activacin celular, tanto clulas leucocitarias como endoteliales presentan una fuerte expresin de esta molcula. Receptor de adhesin ICAM-2 (CD102). En contraste con lo anterior, ICAM-2 (CD102) muestra un patrn de expresin ms restringido (clulas endoteliales, algunos leucocitos, plaquetas) y su nivel de expresin no se modifica con la activacin celular. Se ha encontrado que LFA-1 interacciona con mayor afinidad con ICAM-1 que con ICAM-2, por lo que an bajo condiciones de baja expresin, ICAM-1 podra tener un papel relevante en determinados procesos fisiolgicos. Molcula VCAM-1 (CD106). Esta molcula se expresa en la membrana de clulas endoteliales activadas. Se han detectado diversas formas de la molcula, con 6, 7 y 8 dominios tipo Ig, e incluso una con solo 3 y asociada a la membrana a travs de una unin tipo glicosilfosfatidilinositol (GPI). Todas estas formas interaccionan con la integrina alfa4/beta1, aunque no con la misma afinidad. Como ya se ha mencionado, VCAM-1 interacciona tambin con el heterodmero alfa4/beta7, pero esta interaccin parece ser de menor afinidad y no es claro que ocurra con todas las diferentes isoformas de VCAM-1. Receptor de adhesin PECAM-1 (CD31). Este receptor posee seis dominios tipo Ig y se expresa en leucocitos, plaquetas y clulas endoteliales. Las molculas de CD31 de una clula interaccionan con las expresadas por otras clulas (interaccin CD31:CD31 o interaccin homoflica) y al parecer tambin con la integrina alfav/beta3, atribuyndosele a dicha interaccin un posible papel en procesos de angiognesis. En las clulas endoteliales CD31 tiende a localizarse en los sitios de contacto clula-clula y se piensa que puede intervenir en el control de la permeabilidad vascular y la migracin transendotelial de leucocitos. La interaccin de CD31 con sus ligandos parece dar lugar a la generacin de seales intracelulares importantes en la activacin de integrinas beta1 y beta2. Otras molculas de adhesin. Molcula CD44. Esta molcula corresponde a un proteoglicano que se expresa en diversas clulas del organismo. Se han detectado mltiples isoformas de CD44 y al menos 5 de stas se expresan en leucocitos. CD44 interacciona con cido hialurnico, as como con colgeno, laminina y fibronectina. Existen datos que indican que la avidez de CD44 por sus ligandos es tambin variable y que esta molcula pudiese tener un papel importante en la migracin de leucocitos del torrente sanguneo hacia sitios de inflamacin; tambin es posible que CD44 participe en la recirculacin de clulas linfoides en condiciones fisiolgicas. Por ltimo existe informacin que sugiere que las molculas de CD44 expresadas por clulas endoteliales poseen la capacidad de captar factores quimiotcticos (principalmente quimiocinas) los cuales activaran a los leucocitos que estuviesen interaccionando con clulas endoteliales. Receptor de adhesin VAP-1 (Vascular Adhesion Protein-1). Esta molcula e expresa preferencialmente en el endotelio cuboidal de las vnulas de rganos linfoides, con la excepcin del tejido linfoide asociado al intestino. En los sitios con infiltrado inflamatorio crnico (por ejemplo. en la membrana sinovial de la artritis reumatoide), se forman tambin vasos sanguneos con endotelio cuboidal, los cuales igualmente expresan VAP-1. Aunque el ligando de VAP-1 no se conoce, la distribucin anatmica de esta molcula sugiere que est involucrada en la recirculacin de linfocitos a tejidos linfoides y sitios con inflamacin crnica. Molcula denominada L-VAP-2 (Lymphocyte-Vascular Adhesion Protein-2). Esta molcula sido solo parcialmente caracterizada y corresponde a una protena de 70 kDa que se expresa en algunas vnulas de diversos tejidos, linfoides y no linfoides. L-VAP-2 se expresa tambin en algunos linfocitos B y T CD8+ y parece mediar la adhesin entre stas clulas y endotelio.

INTERACCIN LEUCOCITO-ENDOTELIO EN LA INFLAMACIN. El fenmeno inflamatorio es un mecanismo importante de defensa que es desencadenado por diversos factores endgenos y exgenos tales como productos bacterianos (antgenos, lipopolisacridos, exotoxinas, pptidos formilados, etc.), venenos, traumatismos, etc. A pesar de su papel primario como un fenmeno de proteccin, en algunas circunstancias la magnitud del fenmeno inflamatorio es desproporcionado en relacin con el agente inductor y resulta en dao significativo e irreversible al tejido afectado. El proceso inflamatorio consiste esencialmente en la extravasacin de lquido y clulas (polimorfonucleares, linfocitos y monocitos) hacia un sitio definido, en donde ocurre, en mayor o menor grado, lisis de clulas y destruccin de componentes de la matriz extracelular (Figura 8.9). De acuerdo a su comportamiento temporal, la inflamacin puede ser aguda o crnica; en la primera, el infiltrado inflamatorio es a base principalmente de leucocitos polimorfonucleares neutrfilos, en tanto que en la segunda las clulas del infiltrado son principalmente linfocitos y monocitos/macrfagos; cuando este tipo de inflamacin es de muy larga duracin, el tejido afectado puede adquirir algunas caractersticas del tejido linfoide, principalmente la presencia de ndulos linfticos y vasos sanguneos con endotelio cuboidal ("rganos linfoides terciarios"). La extravasacin de leucocitos hacia sitios de inflamacin es un proceso en el que participan en forma concertada y secuencial diversas molculas de adhesin. De hecho, se menciona que este proceso es un fenmeno en cascada, en donde es necesario que los eventos inciales ocurran para que los que les siguen puedan suceder. En la actualidad se ha determinado que el proceso de extravasacin de leucocitos incluye a las siguientes etapas: 1) interaccin inicial leucocito-endotelio; 2) rodamiento de leucocitos sobre el endotelio; 3) activacin leucocitaria; 4) adhesin firme al endotelio, y; 5) migracin transendotelial. A continuacin se exponen con cierto detalle estas etapas (Figura 8.10).
Fig.:8.9

Fig.:8.10

Adhesin celular inicial. En condiciones fisiolgicas los leucocitos del torrente sanguneo pueden tener contacto con las clulas endoteliales, pero estos contactos son aleatorios, fugaces y no son consecuencia de la interaccin entre molculas de adhesin. En una condicin no fisiolgica, cuando se genera un foco inflamatorio en el intersticio, se producen diversas substancias (C5a, factor de necrosis tumoral-a, IL-1) en ese sitio que inducen activacin de las clulas endoteliales de los vasos sanguneos regionales. Esta activacin endotelial resulta en la produccin de substancias quimiotcticas (por ej, IL-8), as como en la induccin de la expresin de molculas de adhesin, tales como las selectinas P y E, la molcula de adhesin intercelular-1 y el receptor de integrinas VCAM-1; la primera de stas se expresa muy rpidamente ya que como se expuso anteriormente, es translocada de sus almacenes intracelulares (los cuerpos de Weibel-Palade), en tanto que las restantes lo hacen en cuestin de horas, por induccin de la expresin de los genes correspondientes. La expresin de estas molculas y probablemente de otras (por ej. ligandos de selectina L an no caracterizados), tiene como consecuencia que se incrementa la adherencia de las clulas endoteliales hacia los leucocitos; de este modo, el contacto inicial entre ambas clulas no es ya aleatorio ni transitorio y resulta, por virtud de la energa cintica del leucocito circulante, en la segunda fase de la interaccin leucocito-endotelio, el rodamiento del leucocito sobre la clula endotelial. Diversas evidencias indican que la interaccin inicial leucocito-endotelio est mediada principalmente por selectinas y sus ligandos, aunque en algunas clulas, principalmente linfocitos, pueden ser de mayor importancia las integrinas alfa4/beta7 y alfa4/beta1. Rodamiento de leucocitos. El rodamiento de leucocitos sobre el endotelio activado es consecuencia de interacciones entre molculas de adhesin celular que son fcilmente reversibles y de una avidez tal que permiten que los leucocitos se desplacen sobre la superficie endotelial permaneciendo adheridos a la misma (Figura 8.10). Las molculas que permiten este tipo de interacciones son las mismas que intervienen en la interaccin inicial leucocito-endotelio, principalmente las selectinas y sus ligandos. Tambin se ha encontrado que las integrinas alfa4/beta7 y alfa4/beta1 son capaces de mediar el rodamiento de leucocitos sobre endotelio, como consecuencia de su interaccin con las molculas VCAM-1 (alfa4/beta7 y alfa4/beta1) y MadCAM-1 (solo alfa4/beta7). Dada la expresin diferencial de estas molculas en las diversas poblaciones leucocitarias, las selectinas seran indispensables para el rodamiento de los neutrfilos (estas clulas no expresan integrinas alfa4/beta7 alfa4/beta1), en tanto que los

linfocitos y monocitos podran utilizar tanto selectinas como integrinas en su fenmeno de interaccin inicial y rodamiento sobre el endotelio. El fenmeno de rodamiento ocurre principalmente en sitios donde normalmente la presin hidrosttica es baja (vnulas postcapilares) y se ve favorecido por la vasodilatacin. Aqu vale la pena mencionar que diversas substancias que se generan o liberan en focos inflamatorios (por ej. C5a, factor activador de plaquetas, prostaglandinas, histamina, etc.) poseen actividad vasodilatadora. Activacin leucocitaria. En el foco inflamatorio se generan diversas substancias que poseen la capacidad de activar a leucocitos; estas substancias pueden ser exgenas (por ej. pptidos bacterianos formilados) o endgenos (por ejemplo. C5a, factor activador de plaquetas o leucotrieno B4). En los ltimos aos, se ha puesto de manifiesto la importancia de ciertas citocinas como substancias quimiotcticas e inductoras de activacin leucocitaria. Adhesin firme. El fenmeno de activacin leucocitaria es aparentemente muy rpido y resulta en la generacin de seales que inducen la activacin de las integrinas de la membrana (integrinas beta-2 en el caso de los neutrfilos e integrinas beta-1, beta-2 y beta-7 en el caso de los linfocitos); como ya se ha expuesto, la activacin de integrinas en la membrana resulta en un incremento significativo en su afinidad por sus ligandos, VCAM-1 para las integrinas alfa4/beta7 y alfa4/beta1 e ICAM-1 y -2 para las integrinas leucocitarias beta-2. El mismo proceso de activacin leucocitaria resulta en una redistribucin de las integrinas en la membrana celular y este fenmeno, aunado a la activacin de las mismas, incrementa la avidez de las integrinas del leucocito y permite la adhesin firme al endotelio. Como se ha mencionado anteriormente, la redistribucin de integrinas y su activacin son fenmenos esenciales en la formacin de las adhesiones y contactos focales y por lo tanto en la generacin de seales de activacin celular a travs de integrinas. Extravasacin y migracin en tejidos. La extravasacin de leucocitos y posterior migracin a travs del tejido implican que ocurran fenmenos de adhesin dinmicos que permitan simultneamente el movimiento de la clula y su adherencia. No se conoce con precisin el mecanismo de la extravasacin y migracin de leucocitos, pero las integrinas alfa4/beta1, alfa5/beta1 y LFA-1, as como las molculas CD44 y CD31 parecen estar involucradas. Se ha propuesto que estas molculas interaccionan con ligandos localizados en los sitios de unin de las clulas endoteliales (por ejemplo. molculas de CD31), as como con protenas de la membrana basal y matriz extracelular (por ejemplo. laminina y colgeno), haciendo posible la migracin a travs del endotelio. A este respecto, resulta fcil comprender que la migracin de leucocitos implica que el polo de la clula que avanza establezca nuevos contactos de adhesin, en tanto que el polo opuesto los pierda; lo que no es hasta el momento evidente es como el leucocito coordina estos fenmenos de adhesin y desunin y qu molculas exactamente estn involucradas. Sin embargo, la capacidad que tienen las integrinas para modificar en forma rpida y reversible su avidez, as como su ntima asociacin con el citoesqueleto, sugieren que estas molculas tienen un papel fundamental en la migracin de leucocitos a travs del endotelio y la matriz extracelular. La migracin de los leucocitos en el intersticio de los tejidos est dirigida por la presencia de substancias quimiotcticas y la densidad de los ligandos de receptores de adhesin en el mismo; la direccin de migracin de los leucocitos est as determinada tanto por el gradiente de concentracin de la substancia que induce atraccin de las clulas (quimiotaxis) como por la regin del tejido que sea ms adhesiva para el leucocito (haptotaxis). Lo anterior resulta en la eficiente y rpida migracin de los leucocitos hacia el foco inflamatorio. De lo anteriormente expuesto, se hace evidente que la migracin de clulas del torrente sanguneo hacia focos de inflamacin es un fenmeno en el que participan mltiples molculas, de adhesin, de atraccin y de activacin celular, las cuales participan en forma secuencial y

concertada. En apariencia el sistema es redundante ya que, por ejemplo, existen varias selectinas o mltiples quimiocinas involucradas, pero es posible que sea necesaria la participacin de muchas molculas para que un organismo pueda regular tanto la calidad como la magnitud de un fenmeno inflamatorio, de tal modo que ste sea lo ms ventajoso posible desde el punto vista biolgico.

TRFICO DE CLULAS LINFOIDES. En condiciones fisiolgicas, los linfocitos que se encuentran en el torrente sanguneo, el tejido linfoide secundario y otros tejidos no permanecen en esos sitios indefinidamente sino que en forma constante migran hacia otros tejidos y rganos. El patrn de migracin de las clulas linfoides no es aleatorio y diversas evidencias indican que puede ser diferente para algunas subpoblaciones de linfocitos. En forma caracterstica, los linfocitos abandonan el torrente sanguneo y retornan a l en forma repetida y a travs del mismo tejido (por ej. ganglios linfticos, piel o placas de Peyer); este fenmeno se conoce como la autodireccin, o recirculacin (homing) de linfocitos y es consecuencia, principalmente, de la expresin diferencial de molculas de adhesin en los linfocitos y el endotelio de los vasos sanguneos de los diferentes rganos en donde ocurre este fenmeno. En la recirculacin de clulas linfoides parecen tambin participar en forma importante algunos factores quimiotcticos an no bien caracterizados. Es conveniente mencionar aqu que los leucocitos polimorfonucleares no presentan el fenmeno de recirculacin, sino que una vez que son liberados de la mdula sea emigran hacia focos inflamatorios en donde finalmente mueren; en condiciones de no inflamacin, es muy probable que los leucocitos polimorfonucleares tengan como destino final el bazo, rgano en que la circulacin sangunea es abierta y donde los macrfagos pueden eliminar sin consecuencias los restos celulares. No es claro hasta el momento si los monocitos recirculan, pero en condiciones de inflamacin, stas clulas siguen un patrn de migracin similar al de los linfocitos. Los linfocitos de memoria y los que no han sido estimulados previamente por el correspondiente antgeno (linfocitos vrgenes o naive) presentan un patrn de recirculacin diferente, as como una distinta expresin de molculas de adhesin; los linfocitos de memoria muestran una expresin dos a tres veces mayor de LFA-1, integrinas beta1 (alfa4/beta1, alfa5/beta1 y alfa6/beta1) y CD44 en comparacin con los linfocitos vrgenes. Asimismo, algunas molculas de adhesin son expresadas exclusivamente por algunos linfocitos de memoria; tal es el caso del carbohidrato CLA que se expresa en una subpoblacin de linfocitos de memoria que recircula en la piel, o el de la integrina alfaE/beta7 que lo hace en linfocitos que muestran una autodireccin hacia la lmina propia y el epitelio intestinal. Como se expone a continuacin, los linfocitos vrgenes recirculan principalmente a los rganos linfoides secundarios, en tanto que los de memoria lo hacen tanto a estos rganos como a tejidos especficos no linfoides (por ejemplo piel). Recirculacin de linfocitos vrgenes. Como ya se ha mencionado anteriormente, el endotelio que recubre las vnulas de los rganos linfoides secundarios es ms alto (cuboidal) que el correspondiente a otros tejidos; la diferencia no solo es morfolgica, ya que el endotelio cuboidal expresa algunas molculas de adhesin propias, que participan de forma importante en el fenmeno de autodireccin de linfocitos y que por esta razn se han denominado directinas o adresinas (addressins). Las principales directinas corresponden a ligandos de la selectina E (por ej. CLA) y a mucinas (CD34, GlyCAM-1 y MadCAM-1) que interaccionan con la selectina L y con la integrina alfa4/beta7. La recirculacin de linfocitos vrgenes a los ganglios linfticos procede con una mecnica similar a la de la migracin de neutrfilos hacia focos inflamatorios, siguiendo las mismas etapas que ya se han expuesto previamente para este fenmeno (Figura 8.11).. La interaccin inicial entre linfocitos y clulas endoteliales cuboidales parece depender principalmente de la interaccin de la selectina L con sus ligandos, la cual resulta en el rodamiento de las clulas linfoides sobre el endotelio. La rica expresin de ligandos de selectina L en el endotelio cuboidal es un elemento necesario pero no suficiente para la recirculacin de linfocitos a ganglios linfticos; lo anterior se hace evidente cuando se observa

que los neutrfilos expresan esta selectina pero no recirculan, ni se extravasan en los ganglios linfticos normales. Por lo anterior, se ha propuesto que algunos factores quimiotcticos deben de determinar que los linfocitos, preferencialmente los vrgenes, migren hacia los ganglios linfticos; a este respecto, vale la pena mencionar que la quimiocina MIP-1beta atrae selectivamente a linfocitos vrgenes en tanto que otras quimiocinas no lo hacen y que las protenas G heterotrimricas acopladas a receptores son necesarias para la recirculacin de estas clulas linfoides. Como se ha expuesto anteriormente, las quimiocinas se producen principalmente bajo condiciones de inflamacin, por lo que se ha propuesto que substancias quimiotcticas diferentes de las quimiocinas determinan el patrn de la recirculacin de las diferentes poblaciones de linfocitos. Estas substancias debern de ser caracterizadas en los prximos aos.
Fig.:8.11

Una vez que han ocurrido las primeras fases de la interaccin linfocito-endotelio, la adhesin firme de estas clulas y extravasacin sigue una mecnica similar a la observada en condiciones de inflamacin, con la participacin preponderante de integrinas (LFA-1, alfa4/beta7) y sus ligandos (ICAM-1, ICAM-2, MadCAM-1) (Figura 8.12).
Fig.:8.12

Recirculacin de linfocitos memoria.

Los linfocitos de memoria recirculan tambin en los rganos linfoides secundarios, pero adicionalmente poseen la capacidad de autodirigirse a tejidos no linfoides tales como la piel o la lmina propia intestinal. Los linfocitos que recirculan preferencialmente hacia la piel corresponden a clulas de memoria (CD45RObrillante, negativo CD45RA ) que expresan el carbohidrato CLA, y muestran una densidad grande de la integrina alfa4/beta1 (VLA-4). La capacidad que tienen estas clulas de recircular a la piel se hace evidente en condiciones no fisiolgicas, principalmente en reacciones de hipersensibilidad retardada, en donde el endotelio regional expresa selectina E y VCAM-1. Por otra parte, el tropismo que se observa en algunas clulas de linfoma hacia la piel (linfomas cutneos) parece estar mediado por la expresin de la molcula CLA por las clulas linfomatosas.

Una vez que se ha producido la adhesin firme de los linfocitos de memoria al endotelio de los vasos sanguneo cutneos, ocurre la migracin transendotelial, en la cual parece estar involucrada la integrina alfa3/beta1, que interacciona con la epiligrina de la matriz extracelular; asimismo, se ha propuesto que en la interaccin de estos linfocitos con queratinocitos participa la cadherina E. Las clulas que migran en forma preferencial a la piel no permanecen ah, sino que, a travs de los vasos linfticos, migran hacia los ganglios linfticos regionales y de ah, a travs del conducto torcico, alcanzan nuevamente el torrente sanguneo, completndose as un ciclo que se puede repetir en mltiples ocasiones. Existe otra subpoblacin de linfocitos de memoria que no expresa el carbohidrato CLA pero que expresa en forma importante la integrina alfa4/beta7. Estos linfocitos son capaces de interaccionar y rodar sobre el endotelio de las vnulas de la lmina propia intestinal, sitio a donde normalmente recirculan; este fenmeno de adhesin est mediado principalmente por la interaccin de la integrina a4b7 con la mucina MadCAM-1, la cual se expresa en el endotelio de la lmina propria. Se ha propuesto que en la lmina propia intestinal algunos linfocitos se ven sometidos a la accin del factor de transformacin y crecimiento-beta (TGF-beta), el cual induce la expresin de la integrina alfaE/beta7; esta integrina interacciona con la cadherina E y parece determinar el que stas clulas migren hacia el epitelio intestinal, sitio donde preferencialmente se localizan (linfocitos intraepiteliales). Al igual que los linfocitos que recirculan a la piel, los linfocitos de memoria que migran selectivamente al intestino no permanecen en ese sitio indefinidamente sino que una proporcin importante de stos migran a los ganglios linfticos regionales y de ah el torrente sanguneo. Por todo lo anteriormente expuesto, se puede decir que la migracin de leucocitos del torrente sanguneo hacia diversos tejidos es un fenmeno que est finamente regulado por tres factores fundamentales: las molculas de adhesin expresadas por el leucocito, las expresadas por las clulas endoteliales y el tipo de factor activador/quimiotctico que se est produciendo en ese tejido. La conjuncin de estos tres factores determina el tipo de leucocito que hace la interaccin inicial y posteriormente el rodamiento, la activacin, la adhesin firme y la migracin transendotelial. La ausencia de uno de estos factores, por ej. la substancia quimiotctica, conducira a que fuese posible la interaccin inicial y el rodamiento, pero no la adhesin firme, con la consecuente desunin del leucocito del endotelio. Asimismo, la ausencia de molculas que median la migracin transendotelial conducira a que fuesen posibles las cuatro primeras fases de la interaccin leucocito-endotelio, pero el resultado final de lo anterior sera tambin el desprendimiento del leucocito, an cuando hubiese ocurrido su firme adhesin al endotelio. Por ltimo, la ausencia de las molculas que median la interaccin inicial tendra como consecuencia que no ocurriera ninguna de las fases de la interaccin leucocito-endotelio. De esta forma, se ha propuesto que la migracin de cada una de las subpoblaciones de leucocitos del torrente sanguneo sigue un cdigo definido cuyos elementos son determinados factores quimiotcticos y molculas de adhesin. En algunos casos se conoce con precisin el cdigo completo de migracin (por ejemplo. en la migracin de neutrfilos hacia un foco inflamatorio agudo), en tanto que en otros no se ha dilucidado an alguno de los elementos clave del cdigo (por ejemplo. el caso del factor quimiotctico en la recirculacin de linfocitos vrgenes hacia ganglios linfticos). En el futuro cercano debern de definirse con precisin todos los elementos que constituyen cada uno de los cdigos de migracin leucocitaria, as como los cdigos que en particular determinan la migracin de una determinada subpoblacin leucocitaria. En la figura 8.13 se muestra un esquema general donde se representa la circulacin general linfoide y se hace especial mencin a la circulacin a travs de un ganglio y tambin a la microcirculacin.

Fig.:8.13

RECEPTORES DE ADHESIN EN CONDICIONES PATOLGICAS. Como se ha expuesto anteriormente, las molculas de adhesin celular tienen un papel clave en la gnesis del fenmeno inflamatorio. De esta forma, los receptores de adhesin estn involucrados en el dao que ocurre en los tejidos en las muy diversas enfermedades que se caracterizan por presentar inflamacin en algn tejido u rgano. Asimismo, las molculas de adhesin participan en forma importante en aquellas condiciones patolgicas en las que ocurre una respuesta inmune aberrante (autoinmunidad) o fenmenos de citotoxicidad mediada por clulas; lo anterior es debido al hecho de que tanto la generacin de la respuesta inmune como los procesos de citotoxicidad celular implican a fenmenos de adhesin intercelular. Se puede mencionar entonces que en el dao a tejidos que es mediado inmunolgicamente (reacciones de hipersensibilidad inmediata, enfermedades por depsito de complejos inmunes circulantes, fenmenos de hipersensibilidad retardada, etc.) estn involucradas en forma importante las diversas molculas de adhesin leucocitaria. La ausencia de determinadas molculas de adhesin puede tener tambin consecuencias patolgicas importantes. Se ha descrito que algunos individuos carecen de la fucosil-transferasa necesaria para la expresin de los carbohidratos que son ligandos de selectinas; estos pacientes son incapaces de generar fenmenos inflamatorios agudos debido a que sus neutrfilos son incapaces de extravasarse por no poder realizar el contacto inicial y rodamiento sobre el endotelio activado. Este cuadro clnico se conoce como el sndrome de deficiencia de adhesin leucocitaria tipo 2 (LAD tipo 2) y se caracteriza por leucocitosis y predisposicin hacia infecciones por microorganismos extracelulares, principalmente cocos grampositivos. Por otra parte, los pacientes con LAD tipo 1 tienen una deficiencia congnita en la expresin de integrinas leucocitarias, lo que tiene consecuencias similares a la deficiencia de ligandos de selectinas, incapacidad de los neutrfilos para emigrar al torrente sanguneo, pero en este caso por no ocurrir el fenmeno de adhesin firme al endotelio. Las molculas de adhesin intercelular tambin estn involucradas en la patogenia de condiciones patolgicas diferentes de la inflamacin. A este respecto, se ha encontrado que el heterodmero aVb3 participa en forma importante en el fenmeno de neovascularizacin de tumores malignos. En condiciones normales esta integrina se expresa preferencialmente en epitelios y tiene como ligandos a diversos componentes de la matriz extracelular. Sin embargo, los vasos sanguneos de tumores malignos diversos, principalmente los de reciente formacin, muestran una expresin prominente de esta integrina. Lo anterior sugiri el posible papel de este receptor de adhesin en la formacin de vasos sanguneos en lesiones tumorales malignas. Esta hiptesis ha sido apoyada por diversos modelos experimentales en que la funcin de este receptor se ha bloqueado con anticuerpos o anlogos sintticos del pptido que reconoce la integrina (Arg-Gly-Asp o RGD); en estos casos, no solo se ha prevenido la formacin de nuevos vasos dentro del tumor, sino que se ha inducido regresin del mismo,

aparentemente como consecuencia de la desaparicin de los vasos sanguneos ya existentes. Esta desaparicin de vasos sanguneos parece deberse a la induccin de apoptosis de las clulas de los vasos, lo cual es consecuencia del bloqueo de la integrina. Estos datos indican que fenmenos de neovascularizacin anormales pueden estar fuertemente influidos por la expresin de molculas de adhesin. Las plaquetas expresan diversas molculas de adhesin tales como selectina P, o integrinas alfa2/beta1, alfa6/beta1 y alfaIIb/beta3; estas molculas estn involucradas en fenmenos de adhesin, agregacin y activacin plaquetaria. De esta forma, resulta comprensible que la deficiente expresin del heterodmero alfaIIb/beta3 resulte en una pobre funcin plaquetaria (trombastenia de Glanzmann). Asimismo, es muy probable que los estados patolgicos que se caracterizan por una predisposicin para la formacin de trombos en los vasos sanguneos (trombofilia) sean debidos a una funcin anormal de las molculas de adhesin plaquetaria. La metstasis a distancia de clulas tumorales implica el paso de clulas neoplsicas a la circulacin y su posterior extravasacin en un sitio diferente. Diversas observaciones indican que la migracin y extravasacin de clulas malignas est tambin determinada por molculas de adhesin intercelular. En este sentido, la migracin preferencial de clulas neoplsicas (distintos tumores muestran preferencialmente metstasis a ciertos rganos y tejidos) pudiese seguir una mecnica similar al de la migracin selectiva de leucocitos; As, las clulas tumorales podran seguir determinados cdigos de migracin que las indujeran a extravasarse a ciertos tejidos. Hasta el momento, se ha encontrado que VLA-4 confiere la capacidad de metastatizar a clulas de melanoma y que la expresin de ciertas isoformas de CD44 se correlaciona con la capacidad de ciertas clulas de carcinoma de migrar a distancia. Es muy probable que en un futuro cercano se dilucide el papel real de las molculas de adhesin en los fenmenos de metstasis y que se determinen los posibles cdigos de migracin selectiva de clulas tumorales.

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