Princpios e Prticas em Psicofarmacoterapia Avaliao da Eficcia das Drogas e Aspectos Clnicos Relevantes.

Uma srie de aspectos correlacionados pertinente ao processo de tomada de deciso que um clnico emprega na aplicao da farmacoterapia. A primeira seo deste captulo considera a qualidade dos dados de pesquisa sobre a eficcia das drogas, classificando os estudos com base em critrios predeterminados com vistas ao rigor metodolgico. A seo que acompanha, sobre metanlise, revisa a base lgica e as complica es potenciais inerentes, quando os dados so sumariados estatisticamente atravs de vrios estudos que avaliam a eficcia das drogas. !mbora atentos aos defeitos inerentes a essa abordagem estatstica, acreditamos que tais resumos proporcionem ao clnico uma demonstrao importante, do ponto de vista quantitativo, a respeito do valor clnico especfico de uma droga. A seo seguinte considera temas relevantes quanto " relao mdico#paciente durante a avaliao, o tratamento inicial e as fases de manuteno$profila%ia da psicofarmacoterapia. As duas discuss es finais e%ploram vrios aspectos relacionados com o processo de regulao da &ood and 'rug Administration (&'A) e o custo do tratamento. * +ltimo tpico no s inclui as despesas associadas aos componentes da avaliao e do tratamento, como, o que mais importante, o impacto total de um transtorno mental sobre os pacientes, suas famlias e a sociedade. Avaliao dos ,rotocolos dos !studos de 'rogas A fim de dar ao leitor uma compreenso acurada da literatura sobre as drogas psicotrpicas, inclumos duas perspectivas. A primeira resume estatisticamente os estudos e%istentes sobre o efeito das drogas, produ-indo uma avaliao quantitativa .basal. da diferena entre uma droga e%perimental e um placebo ou agente padro (ver &armacoterapia, adiante, neste captulo). !m segundo lugar, classificamos os estudos (p. e%., /lasses 0, 00, 000) com base no seu rigor metodolgico, de modo que o leitor possa 1ulgar a qualidade dos dados utili-ados para chegar aos nossos resultados estatsticos finais (Quadro 2-1). !ssas duas perspectivas foram includas para que o clnico possa tomar a deciso mais racional quanto " escolha de uma droga especfica para os seus pacientes. A classificao dos estudos o tpico desta seo.

O aspecto mais crucial da avaliao de um estudo de droga a extenso, na qual o protocolo permite ao investigador testar adequadamente a hiptese em questo. Alm do sigilo, h vrios outros elementos importantes em um estudo bem controlado2 3 3 3 3 3 'istribuio ao acaso em um esquema paralelo ou cru-ado Aus4ncia de medica es ativas concomitantes Uma amostra adequada * uso de medidas ob1etivas Apresentao adequada dos dados.

5em os controles adequados e a metodologia apropriada, a capacidade de generali-ar fica comprometida, colocando em questo a validade de um estudo e$ou a interpretao dos seus resultados. !"#$!%&!'(O )O )*)"O ) distri+uio ao acaso so+ condi,es duplo-cegas o elemento mais importante de um ensaio controlado. 5em isso, os pacientes mais suscetveis de resposta terap4utica poderiam ser preferencialmente distribudos em um brao do tratamento, e qualquer diferena de eficcia seria secundria a esse vis. Alm disso, o grau de melhora no grupo controle proporciona a medida " qual o resultado do grupo e%perimental comparado. !squemas do tipo cru-ado e do tipo A6A (placebo#droga#placebo) no devem ser confundidos. 7os estudos cru-ados, os pacientes so distribudos aleatoriamente em um dos dois braos, de modo que em geral um placebo dado antes e, em seguida, a droga ativa, ou vice# versa. * esquema habitual um perodo inicial com placebo, em seguida a droga ativa A ou 6, sucedida por outro perodo com placebo e ento o .cru-amento. de A para 6 ou de 6 para A. 'everia haver um perodo de wash-out (perodo livre de drogas) durante o qual o placebo seria administrado entre a primeira e a segunda fase com droga ativa, a menos que 6 fosse um placebo. 8ais esquemas t4m freq9entemente um tamanho de amostra adequado, avaliao ob1etiva, distribuio ao acaso e anlise estatstica quantitativa, com os pacientes individuais servindo como seus prprios controles. 5e os pacientes forem mantidos com placebo e o cru-amento para o tratamento ativo no for randomi-ado (ou controlado de alguma outra forma), eles podero apresentar uma alterao espont:nea concomitante do estado clnico. ;ualquer melhora ou deteriorao coincidente poderia ento ser devida " nature-a cclica do transtorno e no ao efeito da droga. *utras interven es no farmacolgicas podem tambm ser introdu-idas neste momento. ,or e%emplo, se um paciente estiver causando preocupao na equipe, esta poder

intervir com terapia ambiental, de famlia ou individual mais intensiva. -. !*)'/." *O0*O-!#)0#." !vitar o uso concomitante de medicao ativa a pr%ima e%ig4ncia mais importante. 8al medicao constitui um artefato de peso porque pode enfraquecer muito a diferena droga$placebo. Assim, os tratamentos comparativos podem ser igualmente efica-es devido " medicao concomitante e no " eficcia inerente ao agente e%perimental. Alguns estudos t4m utili-ado m+ltiplas drogas, em diferentes doses, com algumas 1 conhecidas como sendo especificamente efetivas no transtorno em investigao. ,or e%emplo, em alguns estudos que compararam a carbama-epina ou o valproato de sdio com placebo ou com ltio, os pacientes receberam tambm antipsicticos adicionais, tornando difceis conclus es slidas (ver !stratgias 8erap4uticas Alternativas, no *ap1tulo 12). * uso de medicao concomitante no deve ser confundido com medica es de resgate. !stas so agentes no#especficos (ou drogas potencialmente efica-es utili-adas em doses subterap4uticas), empregados de modo que os pacientes possam permanecer no estudo por tempo adequado, permitindo assim comparao vlida entre o agente e%perimental e placebo (ou droga padro). ) .Q&)'(O ) )-O"#$)

!gualmente cr1tica para um estudo devidamente plane3ado a adequao da amostra 4isto , tamanho e conveni5ncia6 . < difcil tirar conclus es definitivas com amostras muito pequenas (p. e%., cinco por grupo), se a variao for muito grande. A dimenso da amostra mnima necessria para fa-er infer4ncias tambm depende de quo grande o tamanho do efeito da droga e%perimental$placebo (isto , quanto maior o tamanho do efeito, menor a amostra necessria). A populao tambm deve ser apropriada ao transtorno, de modo que os pacientes includos tenham manifesta es tpicas da condio sob investigao. Assim, se estivssemos estudando um antibitico para o tratamento da pneumonia pneumoccica, os pacientes selecionados deveriam ter esta doena e no uma pneumonite viral. * mesmo se aplica a um antipsictico com respeito a pacientes cr=nicos, resistentes ao tratamento, ou agitados e incapacitados no seu desenvolvimento. ,or outro lado, ao estudarmos um agente que pensamos ser benfico quando h resist4ncia ao tratamento, poderamos deliberadamente selecionar uma populao de pacientes que satisfaa tais critrios.

Um aspecto relacionado so critrios de incluso complicados que podem ser contraproducentes no sentido de que muitos pacientes que t4m uma apresentao clssica e seriam e%celentes para o estudo so e%cludos porque no preenchem um ou dois critrios de menor import:ncia. 0sso resulta em uma amostra pequena demais e pode levar " incluso de pacientes que tecnicamente se adequam aos critrios, porm, no so os mais apropriados. 0sso particularmente verdadeiro com um transtorno incomum e$ou com pacientes que so difceis de recrutar para os ensaios clnicos (p. e%., mania aguda). Um outro aspecto so os pacientes que se apresentam voluntariamente para um estudo anunciado pela imprensa. 5em d+vida, alguns tero o transtorno verdadeiro, porm outros, embora respondendo a um an+ncio, podem preencher os critrios sintomticos apenas minimamente e poderiam, por outro lado, no ter procurado a1uda espontaneamente. Alguns voluntrios sintomticos podem incluir casos clssicos recentemente reconhecidos> entretanto, os pacientes encaminhados a um centro tercirio de refer4ncia podem fa-er parte de uma populao atpica, resistente ao tratamento. ."*)7)" . )8)7!)'(O

*utro importante elemento o uso de instrumentos de avaliao confiveis e vlidos. ,ara estabelecer se uma droga mais efica- do que placebo, uma avaliao global da melhora clnica freq9entemente adequada> contudo, uma escala de avaliao tambm pode estabelecer a nature-a qualitativa de uma resposta. O importante que o grau e a variao do sintoma sejam quantificados. !m um estudo aberto, os pacientes so freq9entemente avaliados pela impresso global do investigador, uma abordagem obviamente su1eita a tendenciosidade. * uso de escalas quantitativas, adequadamente normati-adas e padroni-adas para avaliar os pacientes antes e durante o tratamento, proporciona um elemento de ob1etividade. Um avaliador confiavelmente treinado utili-ando instrumentos vlidos e ancorados em defini es operacionais claras torna a tendenciosidade muito mais difcil, mesmo que o estudo no se1a duplo#cego. )097!". O" ) O"

A apresentao dos dados e a anlise estatstica so dois fatores crticos. A incluso de avalia es basais e finais para cada paciente de uma escala padroni-ada (ou mesmo uma escala global, semiquantitativa) permite compara es +teis entre aqueles sob

tratamento ativo ou placebo. ?esmo que anlises formais no se1am feitas, os achados de tais estudos so sempre impressivos e os leitores cticos podem sempre reali-ar suas prprias anlises estatsticas. *s n+meros brutos, descrevendo aqueles que respondem a uma droga ativa ou a placebo, proporcionam ao clnico um .sentimento. do que realmente aconteceu, enquanto as mudanas mdias dos escores de alguma escala abstrata podem ter pouco significado para o clnico. < melhor dei%ar os dados falarem diretamente ao leitor de modo no complicado, e tal apresentao deve sempre ser includa. 0gualmente importante o uso de anlises estatsticas quantitativas adequadas, inclusive com modelos mais complicados, desde que possam manter certas variveis constantes, controlar os artefatos e proporcionar informa es suplementares. ;uaisquer que se1am os testes estatsticos utili-ados, estes devem ser descritos e%plicitamente com detalhes suficientes, de modo que o leitor saiba e%atamente o que foi feito e possa fa-er um 1ulgamento a respeito de sua adequao. ,or e%emplo, h muitos tipos diferentes de anlises de vari:ncia (A7*@A), e algumas podem no ser adequadas aos dados disponveis. As A7*@A, ou anlises de vari:ncia multivariadas (?A7*@A), ou anlises de covari:ncia (A7/*@A), so mtodos estatsticos familiares, porm so freq9entemente descritos de forma imprecisa. 5e apenas os resultados de uma A7*@A com um p A B,BBC forem dados, o leitor pode ficar 1ustificadamente em d+vida, 1 que este modelo pode no ser o mais apropriado (p uma estimativa da probabilidade de que os resultados tenham ocorrido por acaso). /onseq9entemente, detalhes suficientes so e%igidos para esclarecer que modelo foi utili-ado. #:*0!*)" &;7O-*.<)"

.m um estudo duplo-cego, nem o paciente nem o indiv1duo que avalia sa+e quem est= rece+endo a medicao experimental ativa ou place+o. 5e houver pacientes disponveis em n+mero suficiente para tr4s ou mais grupos, um grupo controle com medicao ativa pode tambm ser utili-ado. Uma droga padro ativa como controle serve para dois importantes propsitos. ,rimeiro, ela torna vlido o e%perimento pela demonstrao de que a droga ativa claramente superior a placebo nessa populao. 5egundo, serve como padro, uma ve- que tem eficcia conhecida. ,ortanto, uma nova droga efica- pode ser igual ou melhor do que uma droga padro, e ambas devem ser melhores do que o placebo. Alternativamente, a nova droga pode ser menos eficado que a droga padro porm mais efica- do que placebo. 'efinir

uma relao dose#resposta pode a1udar a identificar a dose tima que, por sua ve-, pode ser usada para validar o e%perimento. ."Q&.-)" >timos *s estudos diferem entre si quanto " qualidade. *s autores sentem que vrios aspectos devem ser considerados ao classificar os esquemas de estudos. !mbora nossa classificao se1a arbitrria, trata#se de um modelo que focali-a todos os critrios importantes e no apenas um (p. e%., .anonimato.). Um estudo controlado Classe I satisfa- pelo menos os nove critrios seguintes2 C. 'istribuio ao acaso D. Aus4ncia de medica es ativas concomitantes E. !squema paralelo (ou o cru-ado adequado) F. 'uplo#cego controlado por placebo G. Adequao do tamanho da amostra H. ,opulao adequada I. Avalia es padroni-adas do tratamento J. Apresentao dos dados clara e descritiva ou uso de anlises estatsticas quantitativas e adequadas K. 'ose adequada da medicao CB. /ontroles ativos (p. e%., droga padro ativa) * +ltimo critrio um fator adicional que aumenta o valor de qualquer estudo determinado. *s estudos Classe II so aqueles que satisfa-em pelo menos seis dos CB critrios. ,or e%emplo, um estudo cego isolado permite alguma tendenciosidade, porm, se os outros critrios (p. e%., distribuio ao acaso, grupos paralelos etc.) so preenchidos, ento os dados podem ainda ser vlidos. Um esquema do tipo A6 sem randomi-ao ou anlise estatstica pode ainda ter muitas caractersticas e%celentes. Um esquema em imagem de espelho, como o estudo de 6aastrup e 5chou sobre os efeitos profilticos do ltio, seria um bom e%emploC (ver ?anuteno$,rofila%ia com os !stabili-adores do Lumor, no *ap1tulo 12). 8ais estudos podem ter muitos elementos de um esquema melhor controlado, incluindo2 3 *s pacientes t4m uma apresentao clssica. 3 5o utili-adas medidas ob1etivas, quantificveis e significativas para avaliar os fatores clnicos importantes. 3 < utili-ada uma amostra grande. . ."#& O"

3 L um perodo de observao mais prolongado. Um estudo Classe III aquele que satisfa- pelo menos cinco dos CB critrios. !nquanto esses estudos possuem alguns elementos importantes de um estudo controlado, muitos aspectos no so controlados. Apesar de poder e%istir tendenciosidade, isto no quer di-er que ela de fato e%ista. 'esde que nem todas as quest es podem ser respondidas por um esquema /lasse 0 por ra- es de praticidade ou custo, os estudos /lasse 00 ou 000 so freq9entemente utili-ados a fim de resolver pelo menos parcialmente as quest es que, de outro modo, no seriam consideradas. Um e%emplo de estudo /lasse 000 o esquema tipo A6A. Um perodo varivel inicial com placebo, seguido de um perodo varivel com droga e, finalmente, um perodo tambm varivel ps#droga com placebo so, contudo, suspeitos, uma ve- que muitas variveis no aleatrias podem influenciar sua durao. A escolha de quando comear uma droga ativa pode corresponder a uma piora da condio do paciente, enquanto a escolha de parar o tratamento pode prenunciar a alta, com o estresse que isso acarreta. 8ais eventos no su1eitos ao acaso constituem um artefato de peso. /om um esquema assim, a equipe pode con1eturar que os pacientes esto com placebo nas fases inicial e tardia da hospitali-ao, e que esto com o tratamento ativo no meio do estudo, fa-endo com que o anonimato se1a mais ilusrio do que real. !mbora ha1a muitos elementos passveis de provocar confuso com esse esquema, ele de fato proporciona importantes informa es sobre se um paciente recai, quando mudado para placebo aps uma droga ativa. &req9entemente no possvel fa-er uma anlise estatstica significativa com um esquema do tipo A6A, uma ve- que no h grupo#controle para comparao. * fato de que alguns pacientes melhoram mais com uma droga no perodo 6 do que no perodo A com placebo pode ser mais uma questo de tempo, levando ao vis de avaliao. M que no h grupo#controle, no se pode di-er que essa melhora maior do que a que teria ocorrido no curso natural da doena. A recada no segundo perodo com placebo, no entanto, pode proporcionar informao valiosa, uma ve- que alguns pacientes melhoram com placebo, porm essa melhora flutua no tempo. *s esquemas do tipo A6A podem responder a uma outra questo cientfica (isto , quando o processo patolgico .desligado., os pacientes recaem com a substituio por placeboN). ,ara a maioria dos psicotrpicos, ns no sabemos se a recada ocorrer imediatamente aps a suspenso da droga, com uns poucos dias de alcanada a remisso. A doena ativa pode ter apenas sido

suprimida, sendo provvel a recada aps a suspenso. Uma ve- que h informao limitada sobre a distino entre manuteno e profila%ia para a maioria das drogas, esse tipo de dado tra- valiosa contribuio. Um estudo em imagem de espelho (isto , um esquema no qual o perodo de tempo com o novo tratamento comparado retrospectivamente com um perodo de tempo semelhante sem a nova droga) com freq94ncia se assemelha mais ao .mundo real. da prtica clnica e, portanto, seus resultados podem ser mais facilmente generali-ados. /ontudo, ocorre tendenciosidade nos estudos em imagem de espelho, dada a aus4ncia de anonimato e a distribuio no aleatria. Uma veque o grupo controle representa a fase prospectiva, outras variveis podem ter#se modificado nesse nterim. 5em anonimato, no h uma forma de evitar o entusiasmo do e%aminador com respeito a um dado tratamento. A avaliao cuidadosa atravs de medidas ob1etivas pode minimi-ar a tendenciosidade, porm nem todos os estudos desse tipo so assim. .squemas -enos e?inidos

*s estudos no controlados so os mais tendenciosos, sendo as medica es concomitantes a maior fonte de erro. ,or e%emplo, um paciente que comeou com a droga A, e que no respondeu imediatamente, recebe ento a droga 6> porm, a droga A pode ter um efeito retardado sobre o paciente, que falsamente atribudo " droga 6. Alguns relatos de casos podem atribuir eventos coincidentes a uma droga especfica. Assim, o leitor crtico deve sempre esclarecer o papel da medicao concomitante como artefato. Algumas ve-es, muitos mitos clnicos podem desenvolver#se a partir de vrios relatos de casos sobre a eficcia de uma droga especfica, quando todos os pacientes vinham tambm recebendo medicao concomitanteO !feitos colaterais raros podem ser definidos por relatos de casos, mas o autor deve sempre prevenir sobre coincid4ncias, dando assim honestidade de propsito ao relato. Os esquemas a+ertos podem di?erir dramaticamente na sua qualidade. Alguns relatam uma variedade de pacientes que receberam diferentes medica es concomitantes, diagnosticados sem o uso de critrios de incluso ou de e%cluso, e t4m os seus resultados determinados pela opinio clnica do investigador, baseada apenas na memria. ,or outro lado, outros incluem critrios diagnsticos especficos, com pacientes que so e%celentes e%emplos do transtorno em estudo> utili-am apenas um tratamento> e so avaliados quantitativamente e ao mesmo tempo. /om freq94ncia, o

mais importante ingrediente em um estudo aberto o 1ulgamento clnico do investigador que , de fato, o instrumento de medida. !nquanto um investigador mais e%perimentado clinicamente pode permanecer no#tendencioso, aqueles com menos e%peri4ncia podem errar inconscientemente a esse respeito. *s esquemas que incorporam avaliao quantitativa do registro mdico so superiores aos que confiam na memria do clnico. &inalmente, importante distinguir cedo, na tra1etria de uma droga, quais condi es so beneficiadas e quais no so. * espectro de transtornos para os quais uma droga benfica uma informao importante, particularmente ao se desenvolverem novas indica es para os agentes e%istentes, como imipramina no ataque de p:nico, ou clomipramina no transtorno obsessivo#compulsivo (8*/). Uma veque no podemos fa-er estudos /lasse 0, 00, ou 000 levando em conta todas as variveis possveis, bons estudos abertos so valiosos. *s estudos de casos-controle sistemticos (p. e%., um grupo#controle no randomi-ado) podem tambm proporcionar informao +til, porm, infeli-mente, eles raramente so empregados na pesquisa psicofarmacolgica. Algumas condi es so raras ou colocam o paciente em perigo iminente (p. e%., a sndrome maligna dos neurolpticos P5?7Q), tornando impossvel a conduo de ensaios controlados prospectivos. 7essas situa es, uma metodologia de tipo caso#controle pode proporcionar algum grau de rigor. /ontudo, uma ve- que esses estudos no so de distribuio ao acaso, os resultados podem ser substancialmente tendenciosos. *O0*7&"(O !mpregaremos nossa classificao dos esquemas de estudos no decorrer do te%to, com o propsito de a1udar o clnico a interpretar a qualidade dos resultados dos ensaios clnicos. Alm disso, esperamos dar ao leitor crtico uma perspectiva quanto " profundidade e " validade dos dados disponveis. A maior parte dos estudos nas nossas anlises da eficcia de drogas ser /lasse 0 ou 00> se no for o caso, faremos uma discusso pertinente. $e?er5ncias C. 6aastrup ,, 5hou ?. Rithium as a ,rophSlactic agent. Arch Ten ,sSchiatrS CKHI>CH2CHD#CID. 5umari-ao !statstica dos !studos de 'rogas ) metan=lise um mtodo estat1stico que com+ina dados de estudos individuais de drogas, a ?im de o+ter um sum=rio

quantitativo dos seus resultados. !sse modelo estatstico inclui2 3 * efeito global (isto , quo efica- a droga) 3 A probabilidade desse efeito global ser estatisticamente significativo 3 *s limites de confiana estatsticos do efeito global 3 A e%tenso da variabilidade entre os estudos, bem como o grau em que isso responsvel pelos resultados discrepantes de uma pequena frao do n+mero total de estudos 3 *(s) possvel(eis) efeito(s) das variveis metodolgicas ou substantivas que podem alterar o resultado. ;uando possvel, a metanlise computada para sumariar os efeitos globais de ensaios clnicos controlados dos psicotrpicos comumente usados. !sses dados resumidos so utili-ados para computar o tamanho do efeito e para calcular a probabilidade de que uma determinada droga se1a diferente de placebo e$ou equivalente ou mais efica- do que os tratamentos com drogas de refer4ncia. * ob1etivo estimar a e%tenso da melhora clnica com um tratamento especfico como au%lio na tomada de deciso terap4utica. 0nfeli-mente, a eficcia com freq94ncia assumida com base em um conhecimento clnico ou na aceitao sem crtica dos resultados de um dado estudo. Um artigo pode rever vrias refer4ncias altamente citadas para dar suporte a uma determinada posio, porm o leitor cuidadoso pode achar que muitos dos estudos citados so pobremente controlados ou relatam dados publicados mais de uma ve-. Um bom e%emplo a literatura sobre o clona-epam como tratamento da mania aguda. ?uitos artigos de reviso citam numerosas refer4ncias para dar suporte " sua eficcia. 7o entanto, um escrutnio cuidadoso da literatura revela apenas um pequeno estudo controlado, cu1a interpretao limitada pelo uso de medicao concomitante ativa (ver Rtio mais 6en-odia-epnicos, no *ap1tulo 12). 'e forma ideal, para se ter um 1ulgamento com base em informao sobre uma nova droga, deve#se considerar criticamente cada estudo isoladamente, antes de se chegar a quaisquer conclus es. Apesar do n+mero de ensaios no controlados e%ceder de longe os seus correspondentes melhor elaborados, um n+mero surpreendentemente grande de relatos controlados publicado (isto , apro%imadamente J.BBB entre mais de DG.BBB revistas mdicas gerais ou de subespecialidades). metanlise pode proporcionar uma estimativa sistemtica desses dados. -:#O O" -)!" )%$)0<.0#." VERSUS -.#)097!". A metanlise no se trata simplesmente de contar o n+mero de estudos que apresentem uma diferena significativa> nem de tomar uma mdia da melhora encontrada. Ledges e *lUin se referem a tais

modelos estatsticos como mais abrangentes ou .mtodos de contagem de votos., observando, entretanto, que eles possuem vrios problemas metodolgicos.C ,or e%emplo, no ponderam os estudos de acordo com critrios padroni-ados, como o n+mero de indivduos de um relato. Alm disso, esses mtodos calculam apenas um par:metro estatstico, indicando a probabilidade de que os estudos considerados em con1unto mostrem uma diferena estatisticamente significativa. &ma importante di?erena entre esse mtodo e a metan=lise a capacidade de esclarecer se todos os estudos inclu1dos mostram um tamanho de e?eito consistente 4isto , estimam a homogeneidade6. ,or e%emplo, se alguns poucos estudos encontram uma grande diferena e a maioria no encontra diferena alguma, um mtodo mais abrangente poderia ainda produ-ir uma diferena estatisticamente significativa. A concluso apropriada, contudo, que os resultados atravs dos estudos so altamente inconsistentes. Assim, com mtodos mais abrangentes, os erros em uns poucos pequenos estudos podem contribuir de modo desproporcional para os resultados finais, fen=meno que Tibbons, ManicaU e 'avis (CKJI) ilustraram com simula es.D *s mtodos metanalticos neste te%to compararo sempre grupos e%perimentais com controles e no empregam os mtodos mais abrangentes. *om a metan=lise, a signi?ic@ncia estat1stica dos resultados com+inados pode ser impressionante quando todas as di?erenas esto na mesma direo. ,or e%emplo, quando os autores reali-aram uma metanlise sobre a probabilidade de que a manuteno dos antipsicticos produ-isse uma ta%a mais bai%a de recada nos esqui-ofr4nicos do que o placebo (GEV recaram com placebo e DBV com antipsicticos de manuteno), a diferena foi significativa em CB#CBBO 'e modo tpico, quando m+ltiplos estudos t4m a mesma resposta, os resultados de uma metanlise tero signific:ncia estatstica acentuada. Ao contrrio, valores de p de B,BG ou B,BC so muito difceis de serem interpretados, desde que um artefato em um +nico estudo pode produ-ir tais nveis de significado .no significativos.. Um dos principais propsitos da metanlise demonstrar que os achados so consistente e impressionantemente significativos do ponto de vista estatstico, quando os estudos so combinados. ;uando h um achado consistente, com alguns estudos claramente significativos e outros com fortes tend4ncias, um mtodo de marcar pode mostrar erroneamente alguns resultados positivos e alguns resultados negativos. /om freq94ncia, os grandes estudos so positivos, porm, alguns estudos menores, ostensivamente negativos, mostram uma forte tend4ncia que no alcana

signific:ncia estatstica devido ao limitado tamanho da sua amostra. -:#O O ."#)#A"#!*O -.#)0)7A#!*O !m todo este livro, os autores empregaram uma pesquisa da literatura, assistida por computador, para todos os estudos sobre um determinado psicotrpico> revisaram a bibliografia de cada relato, a fim de identificar outros artigos pertinentes> e obtiveram tambm tradu es dos artigos relevantes em lngua no inglesa, sempre que possvel. 8odos os estudos duplo#cegos, com distribuio aleatria da literatura mundial, que testaram uma determinada droga contra placebo ou outro(s) agente(s) padro( es) foram sistematicamente identificados. !m seguida, as tcnicas padroni-adas recomendadas por Ledges e *lUin (CKJG) para variveis contnuas ou o modelo de ?antel#Laens-el para as variveis descontnuas foram empregadas. C Uma ve- que os dados contnuos so estatisticamente mais poderosos do que os dados discretos, eles foram usados preferencialmente, quando disponveis, para derivarem o tamanho do efeito. * tamanho da amostra (7), a mdia (% W) e os desvios padr es (',), foram e%trados, bem como quantos pacientes tiveram uma resposta boa ou pobre, derivando um ponto de corte para separar os responsivos dos no#responsivos. ;uando uma escala semiquantitativa era fornecida, os pacientes com melhora de moderada para cima eram classificados como .responsivos. e aqueles com melhora mnima, ou sem mudana, ou piores, como .no# responsivos.. ,ara a maior parte dos estudos sobre medica es, a maioria dos pacientes com placebo era geralmente cotada como minimamente melhorada, tornando esta escolha particular de um ponto de corte a forma tima de distinguir as diferenas entre droga e placebo. Assinalamos aqui a import:ncia de se ter um limiar de trabalho definido a priori, uma ve- que a escolha do melhor ponto de corte em cada estudo individual tornaria o resultado tendencioso. D !nspeo <r=?ica dos $esultados ) ess5ncia da metan=lise a inspeo dos dados. Assim, essa abordagem produ- uma representao visual de cada estudo no conte%to de todos os outros. Uma reviso dos escores reais das escalas de avaliao d ao leitor crtico um sentimento a respeito dos dados, bem como um ndice de suspeio quanto " e%ist4ncia de variabilidade indevida. 0sso de longe mais importante do que qualquer par:metro estatstico. *s estudos na literatura freq9entemente apresentam uma grande variedade de dados obtidos com diferentes escalas de avaliao, instrumentos de medida e tcnicas estatsticas. 0sso torna difcil comparar e contrastar esses estudos mantendo constantes resultados

e%pressos em uma grande variedade de unidades. !m estatstica, os escores reais so freq9entemente convertidos em escores padroni-ados pela subtrao de um dado valor para cada su1eito da mdia e dividindo#se o resultado pelo desvio padro. 0sso cria um novo valor em unidades de escore !, com mdia igual a -ero e desvio padro igual a C (isto , escores padr es). 7a metanlise, a mdia do grupo#controle subtrada da mdia do grupo e%perimental e dividida pelo desvio padro combinado de ambos os grupos. 0sso semelhante ao conceito de porcentagens. Assim, os dados so e%pressos em unidades uniformes em ve- de mdias e desvios padr es reais, que freq9entemente variam de forma substancial entre os estudos. /om a metanlise, se um dado estudo discrepante (p. e%., tem uma alta ta%a de resposta placebo ou uma ta%a de eficcia da droga incomumente alta), isto sobressair> e poder ser e%presso graficamente, utili-ando#se unidades X derivadas dos tamanhos do efeito> ou porcentagem de resposta versus porcentagem de no resposta> ou o odds ratio (termo estatstico utili-ado como alternativa ao chi#quadrado). ,ode#se olhar a lista e observar a diferena droga# placebo, bem como a variabilidade entre os estudos (p. e%., ver Quadro B-1C). * leitor pode ento verificar se o achado semelhante em todos os estudos ou, ao contrrio, se h um grande efeito em alguns mas no em outros. ;ortanto, a metan=lise extrai resultados de cada estudo e os expressa em uma unidade comum, de modo que se possa ?acilmente compar=-los e contrast=-los. 0sso nos permite focali-ar a hiptese em e%ame, em ve- de sermos distrados pela mirade de diferenas entre os estudos. ;uando os resultados de vrios estudos so convertidos em unidades semelhantes, uma simples inspeo de um grfico ou tabela revela prontamente que estudos t4m resultados diferentes da maioria. 8ais discrep:ncias podem tambm ser e%aminadas por uma variedade de ndices estatsticos. ,or e%emplo, pode#se calcular um ndice estatstico de homogeneidade, remover o estudo mais discrepante e refa-er os clculos, revelando#se que todos, e%ceto um estudo, so homog4neos. 5e dois estudos so discrepantes, pode#se remover ambos e ree%aminar de novo os ndices de homogeneidade e assim por diante. ,or e%emplo, os autores resumem a eficcia relativa da colocao unilateral no#dominante dos eletrodos versus colocao bilateral na administrao da eletroconvulsoterapia (!/8). Aqui, CB estudos tinham um resultado, e dois outros uma resposta diferente (ver Quadros D-12 e D-11). #amanho do .?eito O tamanho do e?eito de?ine a magnitude da di?erena entre os

grupos experimental e controle. 0sso um tanto diferente da signific:ncia estatstica, que a probabilidade de que tal achado possa ocorrer por acaso, levando " re1eio da hiptese de nulidade. A signific:ncia estatstica primariamente determinada pelo tamanho da amostra, de modo que estudos com um grande n+mero de su1eitos podem encontrar um resultado altamente significativo. !m contraposio, o tamanho do efeito independente do tamanho da amostra. Assim, em um estudo com seis pessoas, se dois pacientes em tr4s so beneficiados por um antipsictico e um em tr4s melhora com placebo, este resultado no seria estatisticamente significativo. 7o entanto, se DBB em EBB pacientes se beneficiam de um antipsictico, enquanto apenas CBB em EBB se beneficiam de placebo, isto seria altamente significativo do ponto de vista estatstico. !mbora o tamanho do efeito (isto , HIV melhorando com droga e EEV com placebo) se1a o mesmo em ambos os estudos, apenas os resultados do segundo t4m signific:ncia estatstica, por causa do maior tamanho de sua amostra. * tamanho do efeito de uma varivel cont"nua freq9entemente e%presso como a diferena entre a mdia do grupo e%perimental menos a mdia do grupo#controle, dividida pelo desvio padro combinado. ,or e%emplo, no *ap1tulo E, dados do estudo colaborativo do 7ational 0nstitute of ?ental Lealth (70?L) demonstraram que os pacientes tratados com antipsictico tiveram um aumento mdio de F,D pontos em uma escala de melhora de H pontos, enquanto que os pacientes com placebo tiveram em mdia uma melhora de apenas D,D pontos (isto , uma diferena mdia de D pontos). * desvio padro desses dados foi de apro%imadamente C,I, de modo que, em unidades de tamanho de efeito, a melhora foi de apro%imadamente C,D (isto , D,B$C,I) unidade de desvio padro. ,ara dados descont"nuos, o tamanho do efeito em uma comparao droga#placebo geralmente e%presso como a diferena entre o percentual de melhora com a droga e%perimental e o percentual de melhora com placebo. !%emplos de metanlises, neste te%to, que determinaram o tamanho do efeito de vrios psicotrpicos incluem (ver ;uadros nos *ap1tulos E e B)2 3 Antipsicticos de manuteno versus placebo 3 Antipsicticos de manuteno de depsito versus oral 3 Antipsicticos de manuteno com ou sem terapia psicossocial 3 @rios antidepressivos individuais versus placebo no tratamento agudo 3 /ombinao de antidepressivos cclicos e combinao de antidepressivos inibidores da monoamino%idase (0?A*) versus placebo no tratamento agudo

3 Antidepressivos de manuteno versus placebo Interpretao do Tamanho do Efeito ;uando h vrios estudos duplo#cegos, a questo da eficcia em geral prontamente determinada. 5e a probabilidade da superioridade de uma droga sobre placebo significativa (isto , CB CBB a CBDB), e o tamanho do efeito consistente, a possibilidade de um resultado falso#positivo nula. A +nica possvel e%ceo um defeito metodolgico qualitativo importante. Tamanho do Efeito na Farmacoterapia em Medicina A fim de fornecer um conte%to mais geral no qual avaliar os tamanhos do efeito de vrios psicotrpicos, considerar os dados sobre a eficcia de vrios tratamentos mdicos, como a penicilina e a estreptomicina na pneumonia pneumoccica, de a1uda. ;uando a penicilina foi descoberta, a metodologia duplo#cega no era utili-ada com freq94ncia e a terapia padro eram as sulfas. !m estudos abertos, a penicilina redu-iu a ta%a de mortalidade pela pneumonia em cerca de GBV. ;uando a estreptomicina foi introdu-ida, os esquemas duplo#cegos, com distribuio ao acaso, estavam sendo utili-ados, e os ingleses condu-iram um estudo envolvendo vrios sanatrios. !les estabeleceram um tamanho de efeito para a estreptomicina que pode ser e%presso como varivel contnua (isto , B,J unidade de tamanho do efeito) ou como uma varivel descontnua (isto , HKV dos pacientes melhoraram com estreptomicina versus EHV com placebo). 7s tabulamos todas as terapias com drogas utili-adas como ad1untas " cirurgia, a fim de determinar as eficcias relativas (Quadro 2-2). 'esde que os resultados variaram de completamente inefica-es a substancialmente benficos, isto representa uma amostra de tamanhos de efeito no tendenciosos. !sses e%emplos quantificam os efeitos benficos de uma seleo no tendenciosa dos antibiticos padr es utili-ados como tratamentos ad1uvantes. * propsito dar ao clnico uma apreciao da magnitude da melhora, enquanto nos permite tambm colocar os psicotrpicos recentes no conte%to da eficcia de outras drogas nos transtornos mdicos e cir+rgicos em geral. 'e modo geral, os psicotrpicos alcanaram ou e%cederam o efeito desses tratamentos mdicos com drogas. !ntervalo de *on?iana Uma questo importante na metanlise a consist4ncia dos resultados (isto , seu intervalo de confiana). Assim, ns no apenas queremos saber quo mais efica- uma droga, mas se todos os

ensaios clnicos concordam com a magnitude do efeito terap4utico. )";.*#O" *$A#!*O" 0) -.#)097!". L vrios aspectos que precisam ser considerados quando se interpretam os resultados de uma metanlise, incluindo#se2 3 3 3 3 3 3 3 3 !scolha dos estudos 5eleo dos pacientes que entram nos ensaios clnicos * problema dos .arquivos engavetados. ,adro dos resultados 'ados contnuos versus dicot=micos Yelato dos desvios padr es !squemas cru-ados 'ados redundantes.

.scolha dos .studosF a 0ecessidade de um <rupo-*ontrole &m aspecto metodolgico cr1tico para uma metan=lise adequada a escolha dos estudos. < importante que todos os estudos preencham ra-oavelmente os critrios> de outra forma, h a introduo potencial de tendenciosidade. *s autores escolheram apenas aqueles que possuam um grupo#controle apropriado, que forneciam um padro pelo qual os efeitos de uma droga poderiam ser medidos. !m contraposio, t4m havido metanlises de m+ltiplos estudos sobre psicoterapia, todas feitas sem grupos de comparao, ou com grupos de comparao invlidos. /ombinar os tamanhos de efeito desses estudos reflete mais o entusiasmo do investigador do que qualquer efeito verdadeiro, uma ve- que no h comparao verdadeira. ;acientes !nclu1dos nos .nsaios *l1nicos A maioria dos ensaios clnicos estuda pacientes .voluntrios. recm# admitidos que entram em um centro de pesquisa e so mantidos sem droga durante uma semana ou mais. *s pacientes mais gravemente comprometidos, no entanto, no so candidatos " pesquisa. 'o mesmo modo, desde que os voluntrios sintomticos so freq9entemente utili-ados nos estudos com pacientes ambulatoriais, pode ser mais difcil confirmar a presena de um determinado transtorno, especialmente em funo da freq9ente falta de testes diagnsticos vlidos e confiveis. Assim, fica em questo a possibilidade de se generali-ar os resultados dos estudos. ;ro+lema dos )rquivos .ngavetados Uma das mais importantes falhas da metanlise foi rotulada de

problema do .arquivo engavetado. por !asterbrooU et al., CKKC.E !m um levantamento recente eles indicaram que os estudos com resultados positivos tinham probabilidade duas ve-es maior de serem publicados (geralmente em 1ornais mais prestigiados e, portanto, mais qualificados). Assim, h uma tend4ncia sistemtica de que se1am publicados os resultados positivos e de que se1am .arquivados. os resultados negativos, os quais no so relatados. 'ada a tend4ncia de os resultados negativos no serem publicados, tentamos incluir os ensaios duplo#cegos com distribuio aleatria apresentados em encontros cientficos, em simpsios e em e%posi es, ou os dados no publicados disponveis a partir do(s) prprio(s) autor(es), da ind+stria farmac4utica ou do governo. !sse problema vai alm dos artigos no publicados, com alguns investigadores que reali-am m+ltiplas anlises estatsticas e enfati-am o resultado mais favorvel. 'e fato, ns encontramos relatos +nicos com discuss es estatsticas detalhadas quanto a um aspecto do estudo, referindo#se apenas de passagem a um aspecto negativo que no foi estatisticamente significativo. Um e%emplo disso o relato do benefcio do ltio no tratamento da depend4ncia do lcool.F Aqui, o resultado negativo nos alcoolistas sem transtorno afetivo no adequadamente apresentado para comparao com os correspondentes sem transtorno do humor (ver o ,aciente Alcoolista, no *ap1tulo 1G). Yevisar o n+mero real de pacientes permite eliminar publica es repetindo os mesmos dados, uma ve- que os resultados positivos so muito mais provveis de serem publicados mais de uma ve-. * rigor metodolgico de uma boa metanlise previne contra tendenciosidades, resultados fortuitos e, o que mais importante, contra ser abertamente influenciado por uns poucos relatos positivos. * problema do arquivo engavetado tem tambm implica es na interpretao da metanlise. /ertas tcnicas, particularmente o mtodo da contagem de votos ou o mtodo abrangente, favorecem qualquer resultado positivo quando do resumo estatstico final. Alm disso, com o mtodo de contagem de votos (ou com o mtodo abrangente), freq9entemente se tabula o voto de acordo com a avaliao mais positiva, que geralmente mais enfati-ada pelo autor do estudo. Uma outra precauo calcular o n+mero de pacientes cu1os resultados negativos (hipoteticamente escondidos em uma gaveta de arquivos) resultariam na converso de uma metanlise positiva em negativa.

7s acreditamos que o problema dos arquivos engavetados tramenos problemas em metanlise do que na reviso narrativa que freq9entemente lista apenas aquelas publica es que sustentam uma concluso particular. ;uando os documentos .originais. so lidos, no entanto, eles com freq94ncia demonstram ser revis es de outras refer4nciasO Assim, a lista de refer4ncias d a falsa impresso de mais estudos do que os que realmente foram feitos. *utros problemas incluem2 3 *s estudos listados como .controlados. no incluem distribuio ao acaso ou um grupo#controle vlido. 3 *s estudos so citados erroneamente. 3 Uma concluso ou um abstrato citado porm no consistente com os dados do artigo. 3 *s mesmos dados aparecem em m#ltiplas pu$lica%es. !nterpretao do ;adro dos $esultados O padro e a consist5ncia dos resultados atravs de todos os estudos so muito importantes. ,or e%emplo, se houver uns poucos estudos positivos com tamanho de amostra pequeno e muitos estudos negativos com amostras grandes, provvel que os estudos menores tenham sido aberra es. 5e os resultados entre os estudos individuais so altamente discordantes, um erro concluir que o efeito global significativo. ,referentemente, a concluso que alguns estudos mostram um efeito da droga e outros no, e%igindo# se uma e%plicao para a discrep:ncia. < prefervel avaliar os estudos atravs de algum critrio estabelecido a priori para rigor metodolgico e ento e%aminar se h um tamanho de efeito igual nos estudos mais rigorosos versus menos rigorosos. ados *ont1nuos versus ados *ategricos

.m sua maior parte, as metan=lises utiliHadas neste texto so +aseadas em ta+elas de conting5ncia 2 x 2, que incluem o nImero de responsivos ou no-responsivos a um determinado tratamento. Uma vantagem dos dados dicot=micos que a informao de assuntos individuais pode ser resumida (isto , os resultados prov4m dos pacientes reais). !m um sentido, isso no estritamente uma metanlise, uma ve- que os clculos no so feitos com par:metros resumidos, mas com observa es dos su1eitos individuais. 8al abordagem tem a vantagem da diretividade, entretanto, o percentual de pacientes que respondem ou no respondem a um novo tratamento, a um tratamento padro, ou a placebo, intuitivamente significativo para os clnicos, enquanto uma mudana de B,J unidade de desvio padro pode no ser.

escrio do

esvio ;adro

Uma metanlise no pode ser calculada, a menos que os desvios padr es pertinentes se1am conhecidos. 0nfeli-mente, os relatos clnicos com freq94ncia do o tamanho da amostra e as avalia es mdias dos vrios grupos, porm, no relatam os desvios padr es (ou o erro padro da mdia P!,?Q), que so necessrios para os clculos do tamanho do efeito. 'esse modo, os investigadores devem sempre relatar os ndices de variabilidade (p. e%., intervalos de confiana, desvios padr es) para as variveis crticas relacionadas com sua hiptese primria. .squemas *ruHados *s ensaios cru-ados desempenham um importante papel na pesquisa psicofarmacolgica. Uma ve- que no havia mtodo algum para se fa-er metanlises com tais esquemas, os autores desenvolveram um mtodo (uma variao do mtodo de Ledges para os esquemas no cru-ados), com uma modificao adequada para dados pareados. G ados $edundantes 7o apropriado avaliar estatisticamente um paciente estudado com duas medidas diferentes como se aquele paciente fosse duas pessoas diferentes (isto , cada paciente pode ser contado apenas uma ve-). ,or e%emplo, os investigadores podem inicialmente relatar os primeiros DB su1eitos e em um segundo artigo relatar um total de HB, incluindo os DB su1eitos originais. * mesmo paciente contado duas ve-es (ou mais) ampliar qualquer achado. Adicionalmente, introdutendenciosidade ao dar um peso indevido aos achados de grupos que relatam seus dados em m+ltiplas publica es, em contraposio "queles que relatam seus dados apenas uma ve-. *O0*7&"(O As informa es apresentadas neste captulo proporcionam o conhecimento para as se es seguintes, que resumiro quantitativamente a literatura controlada para as vrias classes de psicotrpicos. !m todos os casos, os dados foram obtidos de ensaios clnicos controlados comparando um tratamento novo (ou e%perimental) a placebo ou a um agente padro. * ob1etivo de tais resumos dar ao leitor uma .linha de base. crtica, destituda de nossas tendenciosidades sub1etivas, bem como das tendenciosidades de publica es isoladas, inconsistentes com a tend4ncia encontrada quando os dados controlados so combinados. $e?er5ncias

C. Ledges R@, *lUin 0. 5tatiscial methods for meta#analSsis. *rlando, &lorida2 Academic ,ress, CKJG. D. Tibbons Y', ManicaU ,T, 'avis M?. A response to *verall and Yhoades regarding their comment on the efficacS of unilateral vs. bilateral !/8 PRetter to the !ditorQ. /onvulsive 8her CKJI>E(E)2DDJ# DEI. E. !asterbrooU ,, 6erlin MA, Topalan Y, ?attheZs 'Y. ,ublication bias in clinical research. Rancet CKKC>EEI2JHI##JID. F. YeSnolds Y7, ?ercS M, /oppen A. ,rophSlactic treatment of alcoholism bS lithium carbonate2 an initial report. Alcohol /lin !%p Yes CKII>C(D)2CBK#CCC. G. Tibbons Y, LedeUer 'Y, 'avis M?. !stimation of effect si-e from a series of e%periments involving paired comparisons.1 !duc 5tat (in press). Aspectos do ,aciente *O0".0#!-.0#O !0JO$-) O )valiao da *apacidade de *onsentir O tratamento deve sempre implicar um contrato entre o paciente 4consumidor6 e o cl1nico 4?ornecedor6. Qualquer contrato assume que o paciente possui tanto a capacidade de dar o consentimento como a disposio de ?aH5-lo. *s clnicos que tratam os pacientes decidem sobre a questo da capacidade (e%plcita ou implicitamente) cada ve- que hospitali-am, reali-am cirurgia ou tratam com drogas.C L um imperativo incorporado na lei estabelecendo que, com apenas certas e%ce es, um consentimento vlido um pr#requisito necessrio em qualquer deciso clnica de fornecer um tratamento. L uma analogia que pode ser feita entre a capacidade e a doena mental. *s clnicos com freq94ncia no concordam com a definio de um transtorno mental, porm, trata#se de um conceito de significao prtica constante. As pessoas so confinadas em conseq94ncia de um transtorno mental que pre1udica significativamente seu 1ulgamento, ou so liberadas caso se considere que no possuem transtorno mental algum. ;uando a insanidade o problema, as pessoas sero ou no responsveis pelas suas a es decorrentes de um transtorno mental. /om grande dificuldade e limita es apreciveis, os psiquiatras desenvolveram padr es para reconhecer e categori-ar esses transtornos. !mbora a aceitao dos padr es no se1a un:nime, eles so pelo menos consensuais.

/om os pacientes ambulatoriais que so legalmente competentes, os aspectos referentes ao consentimento em geral no so problemticos. !sses pacientes podem simplesmente recusar seu tratamento e$ou procurar a1uda de um outro terapeuta, havendo pouca d+vida de que eles esto agindo competente e voluntariamente. !ntretanto, em um ambiente hospitalar (especialmente no setor p+blico), h vrios pacientes involuntrios para os quais os aspectos legais so muito relevantes. Assim, os pacientes confinados involuntariamente, em geral, no t4m as mesmas op es que os seus correspondentes ambulatoriais, e os aspectos relativos aos seus direitos legais tornam#se um fator crtico ao se plane1ar o tratamento. 7s advogamos uma abordagem orientada para o consumidor na relao mdico#paciente. Assim, o terapeuta deve preferivelmente educar e aconselhar do que ditar o tratamento. Uma ve- que os pacientes devem viver com a sua doena, assim como tolerar os tratamentos prescritos, eles devem desempenhar uma parte ativa nas decis es. 'e forma ideal, diferentes op es so e%aminadas quanto aos mritos relativos, e ento o mdico recomenda um plano de tratamento. 7a prtica ambulatorial tpica, as duas partes concordam com o plano de avaliao e tratamento, com o paciente sempre dando a palavra final. 5e houver discord:ncia, um compromisso satisfatrio para ambos pode sempre ser alcanado. Uma terceira situao ocorre quando um compromisso no pode ser estabelecido. 7a maioria dos e%emplos, o paciente procura cuidados em outra parte, desde que os mdicos, em boa consci4ncia, no possam aquiescer com um plano de tratamento inconsistente com o seu 1ulgamento profissional e$ou e%clusivamente ditado pelo paciente. *s e%emplos incluem o indivduo paranide que recusa a medicao com base em sua ideao delirante, porm no pode ser confinado> e o paciente que solicita uma medicao que o mdico no pode prescrever por quest es ticas. A +nica e%ceo a essa abordagem envolve os pacientes que so incapa-es de tomar uma deciso em seu prprio interesse e$ou provocam perigo iminente em virtude do seu transtorno mental. 7este caso, o paciente protegido pelos sistemas legal e mdico. As leis da maioria dos estados permitem o confinamento quando os pacientes provocam perigo iminente para si prprios e$ou outros, devido ao seu transtorno mental. ;uando no havia tratamento ativo, o confinamento era a +nica opo disponvel. Atualmente, com a disponibilidade de drogas muito efica-es, a hospitali-ao no dura habitualmente mais do que umas poucas semanas. Assim, o tratamento deve ser o foco do dilogo mdico#legal e o confinamento apenas um veculo para assegurar que se1a adequado.

*s autores vo sugerir procedimentos especficos para a avaliao da capacidade de consentir, bem como cursos de ao permissivos que seguem logicamente tais avalia esD (ver Jigura 2-1). Exame do Estado Mental *apacidade de *omunicao. O exame do estado mental cr1tico para a determinao da capacidade do paciente de consentir e a capacidade de comunicar-se um pr-requisito a+soluto (ver Avaliao 'iagnstica, no *ap1tulo 1). 'efici4ncias psicomotoras, como mutismo ou catatonia (do tipo isolado), afetam severamente a capacidade fundamental do indivduo em comunicar qualquer apreciao dos aspectos envolvidos e suas ramifica es. !mbora um indivduo possa realmente ser bem orientado, apreciar intelectualmente e mesmo lembrar#se posteriormente dos eventos que ocorreram e dos aspectos envolvidos, ele no capa- de consentir se for incapa- de demonstrar essas faculdades. -emria. 5e for capa- de comunicar#se, o pr%imo fator a ser considerado a mem&ria. ?ais comumente a memria recente est pre1udicada, porm, em uma situao aguda (p. e%., no estado confusional indu-ido por droga), a memria imediata pode tambm estar comprometida. /om freq94ncia, danos da memria imediata e recente esto superpostos a um estado org:nico cr=nico (p. e%., dem4ncia degenerativa), com problemas adicionais na memria remota. ;uanto mais houver componentes da memria envolvidos e quanto maior a gravidade do comprometimento em qualquer deles, menor ser a capacidade de o indivduo registrar, reter e lembrar#se adequadamente da informao necessria para dar o consentimento. *s componentes da memria mais crticos envolvem o espectro do funcionamento imediato#recente. Uma disfuno grosseira desses processos de memria pode em geral ser testada no e%ame padro do estado mental. *omponentes da memria imediata-recente intactos so tam+m um pr-requisito para dar o consentimento in?ormado. Orientao. 7os dist+rbios biolgicos agudos, como na into%icao por fenciclidina (,/,), ou em um desequilbrio eletroltico, a desorientao pode ocorrer em todas as esferas (p. e%., pessoa, lugar, tempo, situao), incluindo as rela es espaciais. A uma pessoa gravemente desorientada quanto a uma situao, falta claramente a capacidade, sendo ela inapta para apreciar a nature-a da interao. /ontudo, pode#se estar desorientado quanto a outras esferas e ainda ser capa- de consentir. * mdico deve certificar#se de quais esferas esto afetadas, bem como da disfuno em cada uma. 5e houver uma insufici4ncia significativa tanto da memria quanto da

orientao, a capacidade deve ser considerada pelo menos como diminuda, seno inteiramente ausente. 'esde que esses problemas podem ter um curso flutuante, melhorando e deteriorando#se intermitentemente, a avaliao repetida no tempo necessria para que se alcance uma concluso vlida. .m suma, tanto a memria quanto a orientao podem estar su+stancialmente intactas o su?iciente para sustentar a concluso de que o paciente pode dar o consentimento. Juncionamento !ntelectual. A qualidade do funcionamento intelectual de um paciente, no conte%to de suas e%peri4ncias pessoais nos campos educacional, social e cultural, deve tambm ser considerada. 7o mnimo, um paciente deve demonstrar a capacidade de e%pressar compreenso de aspectos em um nvel comparvel ao da maioria daqueles com intelig4ncia mdia. !sse processo cognitivo pode ser testado pedindo#se ao paciente para resumir ou reformular e e%pressar um conceito, questo ou situao colocada pelo e%aminador. !sse e%erccio obviamente e%ige 1ulgamento do mdico na escolha dos itens aos quais o paciente responde, bem como na avaliao do nvel intelectual mostrado pelas respostas. A probabilidade da presena de tendenciosidade clnica geralmente maior, quanto .mais acentuado. for o processo cognitivo em e%ame. !m certo sentido, o mdico deve ser capa- de sair#se to bem quanto aquele que permite a aplicao conscienciosa do seu prprio padro de .bom senso.. O limiar de ?uncionamento intelectual adequado uma resposta que proporciona a evid5ncia de que o processamento a+strato e lgico est= intacto. #este da $ealidade. *s seguintes aspectos a serem avaliados so a percepo da realidade e a qualidade do conte#do do pensamento. Um e%emplo seria um paciente gravemente deprimido que e%pressa sentimentos de culpa e de inutilidade, "s ve-es ao ponto de compreender mal a e%plicao de um tratamento prescrito. 'o ponto de vista do mdico, a recomendao apresentada um meio de aliviar os sinais vegetativos da depresso> contudo, do ponto de vista distorcido de um paciente gravemente deprimido, isso pode ser interpretado como uma punio 1ustificada. Uma e%plicao cuidadosa do modo e do ob1etivo de um tratamento proposto deve ser seguida de tentativas de e%trair uma resposta dos pacientes, que revelaro a e%tenso do seu teste de realidade. Insight e Kulgamento. *s aspectos relacionados com insight e julgamento so particularmente difceis de avaliar, desde que a viso do mdico se1a tendenciosa em funo do seu prprio sistema de valor pessoal. Alm disso, esses processos so aspectos muito mais complicados do funcionamento cognitivo e, de fato, podem ser conceituados como o ponto culminante dos fatores discutidos

previamente. 0o m1nimo, os pacientes devem mani?estar uma consci5ncia +=sica a respeito da relao entre eventos espec1?icos em suas vidas e a condio para a qual o tratamento proposto. 0sso definiria o insight mnimo necessrio para dar o consentimento. !mbora geralmente avaliados 1untos, um insight conservado no implica uma capacidade de 1ulgamento perfeita, a qual tambm envolve uma consci4ncia da condio atual (isto , uma compreenso tanto do problema quanto do processo pelo qual o seu alvio pode ser conseguido). !mbora a avaliao do 1ulgamento se1a complicada pelo inevitvel envolvimento do sistema de valor do clnico, essa avaliao deve ser feita " lu- dos valores e%pressos pelo prprio paciente, colocando de lado quaisquer conflitos entre o sistema de valor do paciente e o do e%aminador. !sse processo melhor alcanado e%traindo#se as premissas sub1acentes "s decis es do(s) paciente(s). !ssas premissas podem ou no ser .ra-oveis., porm, se elas so consideradas ra-oveis pelo mdico (embora, talve-, na opinio do mdico, se1am err=neas), dever#se#ia concluir que o paciente capa-. /aso contrrio, a entrevista deve continuar, sendo possvel que as premissas se1am produtos da doena do paciente. !ssa concluso abrandaria a falta de um achado de capacidade, embora no fosse conclusiva. 5omente quando a base da deciso claramente resultado da doena que a falta de racionalidade da deciso pode indicar incapacidade. Assim, se a deciso no for ra-ovel, porm no um produto da doena, haveria o achado de capacidade. Jator !dade. Uma questo final o problema da idade, que pode tambm desempenhar um papel significativo. Ao considerar este fator, 5tanleS et al. (CKJF) compararam pacientes idosos (idade mdia [ HK,D \ G,E) com pacientes da clnica mdica (idade mdia [ EE,I \ H,H) quanto " capacidade de consentir.E !nquanto ambos os grupos tenderam a tomar decis es ra-oveis, os pacientes idosos demonstraram uma compreenso mais pobre de vrios elementos do processo de consentimento informado. Testes de apacidade

/om o propsito de desenvolver regras operacionais mais precisas, os autores relacionaram os componentes mais importantes de uma avaliao psiquitrica (especialmente aquelas consideradas mais importantes na avaliao da capacidade) com relao a vrios testes formulados pelos tribunais. !m uma reviso de literatura, Yoth et al. (CKII) concluram que h

cinco categorias de testes de compet4ncia (isto , capacidade)2F 3 .'vid(ncia de uma escolha., o que verifica a presena ou a aus4ncia de uma deciso do paciente a favor ou contra um tratamento 3 * teste do )resultado ra*ovel de uma escolha), que avalia a capacidade do paciente de tomar a deciso .ra-ovel., .certa. ou .responsvel. 3 * teste da )escolha $aseada em ra*%es racionais), que tenta determinar a qualidade do pensamento do paciente e se este produto de uma doena mental 3 A )capacidade do paciente compreender) os riscos, benefcios e alternativas ao tratamento (inclusive a de no tratar) 3 A )compreenso real), que define a compet4ncia baseada na preciso das percep es do paciente. Yoth et al. defendem que, na prtica, a compet4ncia geralmente determinada pela interao entre um ou mais desses testes e duas outras variveis2 a ra*o risco+$enef"cio do tratamento e a validade da deciso do paciente (isto , o consentimento ou a recusa do tratamento).F 7s inclumos validade como um fator em nossas regras, uma ve- que a concord:ncia ou falta de concord:ncia entre o paciente e o mdico pode ditar diferentes cursos de ao, pela prefer4ncia predominante estar de acordo com os dese1os e%pressos do paciente. !ntretanto, e%clumos a ra-o risco#benefcio como um fator, desde que de forma ideal essa considerao deve ocorrer antes ou depois da avaliao da capacidade, mas no como parte da determinao real. !lgoritmo para !valiar a apacidade de onsentir

!sse esquema assume um paciente adulto, que no este1a sob proteo legal e que se apresenta com um transtorno no emergente. ,rimeiro, os componentes da avaliao psiquitrica so listados na ordem em que deveriam ser considerados. 5egundo, indicamos os vrios cursos de ao que o clnico pode tomar em resposta a situa es especficas (p. e%., buscar a determinao do tribunal quanto " capacidade de consentir). &inalmente, os vrios testes de capacidade esto relacionados aos fatores clnicos mais pertinentes a cada teste (Jigura 2-1). *onsentimento !n?ormado Uma ve- assegurada a capacidade de consentir, deve#se verificar se a

deciso do paciente de aceitar ou recusar o tratamento foi informada e tomada livremente. A informao contida em uma interao pessoal entre dois indivduos envolvendo um paciente deve ter as seguintes caractersticas2 , curada

, dequada -completa quanto aos detalhes necessrios. como nome. nature*a e prop&sito do tratamento/ , Compreens"vel para o paciente e inclui a oportunidade para que o paciente faa perguntas , propriada

3 'escreve o(s) $enef"cio(s) potencial(is), incluindo a probabilidade de sucesso 3 0ndica os riscos potenciais (p. e%., efeitos colaterais e complica es) 3 Apresenta alternativas, se e%istirem algumas ra-oveis 3 !%plica os resultados antecipados sem tratamento * uso de livretos, videocassetes ou audioteipes nunca deve tomar o lugar de um encontro pessoal com o paciente. Uma ficha de anota es datada, assinalando a evoluo, incluindo os detalhes acima, em geral considerada uma documentao suficiente. " #ireito ao Tratamento Um dos desenvolvimentos mais controvertidos, se no parado%ais, quanto aos aspectos legais em sa+de mental, tem sido o estabelecimento do direito do paciente ao tratamento, acompanhado da sua contrapartida legal ] o direito de recusar o tratamento. G !mbora alguns afirmem no e%istir conflito entre esses dois direitos, a realidade que eles esto freq9entemente em disputa. * problema mais bvio com os pacientes confinados involuntariamente, onde o direito de recusar o tratamento contradi- o motivo de sua hospitali-ao. !nquanto o princpio de inviolabilidade e%ige de ns o respeito "s decis es do paciente quanto ao tratamento em todas as situa es ordinrias, e%ce es so necessrias em circunst:ncias e%traordinrias. A possibilidade de dano srio o fator determinante aqui, o que impede um direito absoluto de se fa-er suas prprias escolhas quanto " sa+de.

;ropomos que todas as pessoas mentalmente doentes, sentenciadas ou presumivelmente incompetentes, mani?estam o direito de declarar sua o+3eo ou recusa ao tratamento e que quaisquer dessas preocupa,es se3am escutadas. * fator crtico com relao "s recusas ao tratamento pelo paciente mentalmente doente se, quando, como e por quem tal recusa pode ser vencida. 7a opinio dos autores, melhor que a deciso de prevalecer sobre uma recusa ao tratamento se1a tomada por uma equipe mdica do que pelo sistema legal> tal deciso deve ser tomada prontamente.H *onseqL5ncias da $ecusa ao #ratamento. A translao do abstrato problema direito#de#recusa para os efeitos sobre o mundo real revela srias conseq94ncias, mais complicadas do que se pode prever. ,or e%emplo, e%iste pesquisa confivel mostrando que a psicoterapia sem medicao no efetiva no tratamento de transtornos to graves quanto a esqui-ofrenia.I,J ,ortanto, freq9entemente, no h tratamento alternativo, menos restritivo, sendo a +nica opo real no tratar. * processo 1udicial demonstrou ser pre1udicial aos pacientes, tomando com freq94ncia muitos meses (F em mdia). 'urante esse perodo sem medicao, danos srios podem ocorrer ao paciente, a outros pacientes e "queles que cuidam dele> bem como um prolongamento acentuado da hospitali-ao. ;uando a lei decide que a recusa de um paciente pode ser resolvida apenas atravs de processo 1udicial, o tempo crtico para o tratamento perdido, sendo importante considerar se esse retardo no teria qualquer efeito sobre a recuperao. !nquanto a maioria dos ensaios controlados dura apenas semanas, o estudo longitudinal sobre o efeito da psicoterapia versus uso de drogas pelo clebre trabalho reali-ado anteriormente por ?aS et al. particularmente pertinente.I,J *s pacientes esqui-ofr4nicos foram distribudos aleatoriamente para uso de antipsicticos ou no#uso de medicao. Aps seis meses ou mais, o grupo inicial sem medicao foi submetido " droga ativa. Aqueles pacientes que no receberam medicao durante os primeiros seis meses pioraram substancialmente durante os tr4s a cinco anos seguintes, passando duas ve-es mais tempo hospitali-ados do que o grupo medicado inicialmente. ;ortanto, esse estudo documenta as potenciais conseqL5ncias danosas que podem ocorrer quando os pacientes no rece+em tratamento e?etivo precoce. 0ecessidade de $eviso ;eridica. Amparado tanto na necessidade quanto no direito ao tratamento, como pode um paciente

ser subseq9entemente protegidoN ,rimeiro, o curso do tratamento deve ser periodicamente revisto, como 1 determinado por lei ou regulao administrativa na maioria dos !stados americanos e suas institui es. 5egundo, o mecanismo de reviso de um paciente deve ser formali-ado em ambiente hospitalar, de modo que as quest es e as preocupa es sobre o curso do tratamento possam ser verbali-adas. &inalmente, em base informal, os pacientes so sempre livres para ob1etarem, discutirem ou verbali-arem abertamente as quei%as relativas ao tratamento. *oncluso * passo inicial para a obteno do consentimento informado e%ige uma avaliaco cuidadosa da capacidade de dar tal consentimento. *s autores proporcionam regras (guide lines) para uma ao adequada quando tal compet4ncia no pode ser verificada (ver Figura 2 !). Uma ve- que o e%aminador confirmou inicialmente a e%ist4ncia de capacidade, as informa es necessrias devem ser veiculadas dentro de uma interao pessoal e repetida a intervalos apropriados durante toda a relao de tratamento. &inalmente, o clnico deve considerar cuidadosamente o delicado equilbrio entre o direito de um paciente ao tratamento, o direito de recusa ao tratamento e as ramifica es risco$benefcio clinicamente relevantes inerentes ao curso da ao final. ) .$M0*!) )O #$)#)-.0#O Uma ve- assegurada a capacidade e dado o consentimento para um plano terap4utico, a ader4ncia torna#se o pr%imo aspecto crucial. )der5ncia de?inida como a o+edi5ncia ao plano terap5utico recomendado por um pro?issional de saIde. 'e modo caracterstico, na melhor das hipteses, parcial, no sentido de que as medica es prescritas so tomadas menos freq9entemente do que o que recomendado, de forma irregular e, "s ve-es, e%cessivamente. L vrias ra- es para a aus4ncia de ader4ncia ao tratamento, o que pode ser categori-ado da seguinte forma2 3 3 3 3 3 Yacional /apricho Yecusa absoluta /onfuso 0atrogenia.

Assim, no importa quo astuto se1a aquele que fe- o diagnstico, ou quo brilhantes se1am as recomenda es terap4uticas, com freq94ncia esses esforos so e%erccios meramente acad4micos e

nunca sero reali-ados, devido " falta de ader4ncia. Jatores que iminuem a )der5ncia

Uma melhor apreciao e reconhecimento dos aspectos que provocam diminuio da ader4ncia pode minimi-ar o seu impacto. * estigma de um transtorno mental> a negao freq9ente da doena> e o rompimento dos processos cognitivos que com freq94ncia fa-em parte da doena, todos desempenham um papel significativo. *s efeitos colaterais das medica es, freq9entemente no reconhecidos como tais pelos pacientes, ou questionados de forma inadequada pelo clnico, tambm complicam a ader4ncia ao tratamento. A demora ou tempo de lat4ncia para o incio da ao de muitos psicotrpicos, bem como um curso de tempo retardado para a recada uma ve- suspensa a medicao, tambm contribuem. A esse respeito, o conceito de preveno e profila%ia deve ser cuidadosamente revisto com o paciente. &inalmente, o impacto do .custo. sobre a ader4ncia precisa ser e%plorado, e os meios de evitar tais impedimentos devem ser procurados (ver /usto do 8ratamento, adiante, neste captulo). .stratgias para )umentar a )der5ncia Uma ve- que a falta de ader4ncia ao tratamento ocorre freq9entemente, importante reconhecer essa realidade> indagar diretamente sobre esse assunto> e, algumas ve-es, avaliar esse aspecto indiretamente atravs do uso de anota es dirias do tratamento, da contagem das medica es, e$ou da terap4utica monitorada com drogas (8?'). * mais importante so a compreenso e a promoo dos fatores que podem aumentar a ader4ncia. * fator mais crtico para aumentar a ader4ncia , na medida do possvel, encora1ar a participao ativa do paciente no plane1amento e na implementao do tratamento. 0sso inclui uma comunicao adequada, de modo a haver um entendimento +til do motivo de um determinado tratamento. 0ntera es a respeito das recomenda es terap4uticas devem sempre ser feitas no conte%to de uma a$ordagem enftica e de uma relao de confiana. O envolvimento e o suporte da fam"lia e da comunidade freq9entemente um fator crtico determinante. &inalmente, devemse enfati*ar os efeitos positivos da medicao sobre a qualidade de vida do paciente e, quando possvel, utili-ar o regime de droga mais simplificado. J!0)7!N)'(O O #$)#)-.0#O

A finali-ao do tratamento pode ser iniciada pelo paciente, pelo clnico ou por acordo m+tuo. 7este ponto, o potencial para recada

deve ser claramente discutido no conte%to do quociente entre risco e benefcio (p. e%., diminuio dos efeitos colaterais ou to%icidade devida " suspenso da droga versus recorr4ncia de um transtorno). ,arte desse processo deve ser a identificao dos possveis sintomas prodr=micos que devem alertar o paciente a retornar para uma reavaliao do estado e a possvel reinstituio da medicao a fim de evitar um episdio completo (p. e%., diminuio do sono como prdromo de uma fase manaca). A predio de um episdio iminente, contudo, pode no ser uma estratgia +til em todos os transtornos (ver discusso sobre estratgia de manuteno intermitente dos antipsicticos, no Captulo "). *O0*7&"(O A adequada ader4ncia ao tratamento um aspecto da maior import:ncia sobre o potencial para um resultado bem#sucedido. /omo foi chamada a ateno nesta seo, vrios fatores podem contribuir para a disposio de um paciente em persistir com um tratamento da forma prescrita. 8alve- o mais importante se1a a habilidade dos clnicos em comunicar a sua abordagem de uma maneira emptica e compreensvel. $e?er5ncias C. Appelbaum ,5, Trisso 8. Assessing patients^ capacities to consent to treatment. 7 !ngl M ?ed CKJJ>ECK.CHEG#CHEJ. D. ManicaU ,T, 6onavich, ,Y. 8he borderland of autonomS2 medical# legal criteria for capacitS to consent. M ,sSchiatrS _ RaZ CKJB2 J>EHC#.EJI. E. 5tanleS 6, Tuido M, 5tanleS ?, shortell '. 8he elderlS patient and informed consent2 empirical findings. MA?A CKJF>DGD2CEBD#CEBH. F. Yoth RL, ?eisel A, Rid- /`. 8ests of competencS to consent to treatment. Am M ,sSchiatrS CKII>CEF2DIK.#DJF. G. Appelbaum ,5. 8he right to refuse treatment Zith antipsSchotic medications2 retrospect and prospect. Am M ,sSchiatrS CKJJ> CFG2FCE#FCK. H. 6raUel M, 'avis M?, 8aUing harms seriouslS2 involuntarS mental patients and the right to refuse treatment. 0ndiana RaZ YevieZ CKKC> DG(D)2FDK#FIE. I. ?aS ,YA. 8reatment of schi-ophrenia2 a comparative studS of five treatment methods. 7eZ aorU2 5cience Louse, CKHJ.

J. ?aS ,YA. Yational treatment for an irrational disorder2 Zhat does the schi-ophrenic patient needN Am M ,sSchiatrS CKIH>CEE2 CBBJ# CBCD. 8ratamento com 'rogas #$)#)-.0#O )<& O, . -)0&#.0'(O . ;$OJ!79#!*O

Uma ve- que a maioria dos transtornos psiquitricos de nature-a cr=nica e recorrente, o mane1o adequado sempre requer a considerao de tr4s fases de tratamento2 , guda, ou o controle de um episdio atual

, 0e manuteno ou a preveno de recada, desde que se tenha aliviado um episdio agudo e assumido que o processo patolgico foi suprimido , 1rofiltica, ou a preveno de e%acerba es episdicas futuras A(s) interveno-%es/ aguda-s/ pode(m) produ-ir uma resposta completa, parcial, ou nenhuma resposta. !sta +ltima situao geralmente devida a problemas, como2 3 0ntoler:ncia devida a efeitos colaterais 3 Yefratariedade 3 0nterrupo (isto , cessao do tratamento por qualquer outra ra-o que no se1a intoler:ncia ou refratariedade). *omo ?oi chamada a ateno anteriormente, a adequao e a propriedade do tratamento com uma droga devem sempre ser revistas em caso de resultados insatis?atrios. 5e um paciente tiver sido apropriadamente diagnosticado, mas s responde parcialmente a um ensaio adequado com uma droga, um processo de tomada de deciso mais difcil ento se estabelece. As duas op es mais importantes so mudar para um subgrupo diferente de droga (p. e%., de um neurolptico fenotia-nico para uma butirofenona)> ou, alternativamente, aumentar a medicao inicial (p. e%., adicionar ltio a um regime antipsictico). 7os pacientes que no se beneficiam com um tratamento com droga, mudar para uma classe diferente dentro da mesma famlia geralmente a abordagem mais bem#sucedida (p. e%., de um antidepressivo heterocclico PA'LQ para um inibidor de recaptao de serotonina P0Y5Q ou para um 0?A*). 7o importa o resultado com os ensaios subseq9entes com drogas, a mesma lgica seq9encial pode ser aplicada.

* paciente que manifestar uma remisso completa deve continuar numa terapia de manuteno por perodos de pelo menos quatro a CD meses, com a durao e%ata determinada para o transtorno em particular, bem como a histria prvia de gravidade e freq94ncia das recadas. * tratamento profiltico alm dos primeiros F#CD meses deve ser ditado por vrios fatores2 , Cronicidade da doena 3 &req94ncia e gravidade das reca"das 3 .Co-mor$idade. associada, como outras condi es mdicas, abuso concomitante de lcool ou drogas, ou outros transtornos psiquitricos (p. e%., distimia com transtorno depressivo maior). !m geral, quanto mais esses fatores estiverem presentes, mais provvel ser a necessidade de um regime de manuteno$profiltico. 'urante todas as fases do tratamento, educao, terapia de suporte e, "s ve-es, tipos mais especficos de psicoterapia so essenciais para um resultado satisfatrio. Assim, as socioterapias podem aumentar os efeitos benficos dos antipsicticos na esqui-ofrenia, redu-indo as re#hospitali-a es (ver ,apel das ,sicoterapias 5ociais, no *ap1tulo E)> a terapia interpessoal (80,) pode complementar um tratamento adequado de manuteno com antidepressivos, possivelmente diminuindo a freq94ncia dos episdios (ver 8erapias ,sicossociais, no *ap1tulo B)> e as tcnicas cognitivo#comportamentais em combinao com agentes antiobsessivos (p. e%., clomipramina) podem melhorar a qualidade de vida dos pacientes com 8*/, minimi-ando o tempo gasto em rituais incapacitantes (ver 8ranstorno *bsessivo#/ompulsivo, no *ap1tulo 1O). -O0O#.$);!), *O--. !*)'(O . ;O7!-. !*)'(O /omo foi enfati-ado no *ap1tulo 1, um princpio importante na terapia com drogas o valor da monoterapia (isto , o uso de apenas uma medicao). A base lgica inclui2 3 &acilidade de administrao 3 Aumento da ader4ncia 3 ?inimi-ao dos efeitos colaterais 3 ,reveno de intera es de drogas 3 Avaliao mais fcil do benefcio ou aus4ncia de benefcio com uma determinada droga

A co-medicao o uso concomitante de dois agentes com a finalidade de melhorar os resultados. bs ve-es, necessria (p. e%., um agente antiparUinsoniano mais um antipsictico para controlar os efeitos colaterais e%trapiramidais) ou dese1vel (p. e%., um antipsictico mais um antidepressivo para aliviar um episdio depressivo psictico). A combinao racional de medica es largamente utili-ada em medicina quando h um princpio farmacolgico slido> quando dados empricos sustentam uma maior eficcia> quando h reduo dos efeitos colaterais> ou para aumentar a segurana. *s e%emplos incluem potenciali-ao dos antidepressivos pelo ltio e o uso de antipsicticos orais para suplementar as formas intramusculares de depsito, enquanto se estabelece um novo nvel de equilbrio plasmtico, ou no tratamento de uma recada brusca. 5e essa estratgia for necessria, os autores desencora1am o uso de combina es de doses fi%as (p. e%., amitriptilina mais perfena-ina), recomendando, ao contrrio, o uso desses ou outros agentes similares independentemente. * motivo inicial garantir maior fle%ibilidade na escolha de agentes especficos e a dose relativa de cada droga. Ao se utili-ar mais de um agente, importante fa-er a1ustes com um agente +nico em qualquer tempo determinado. 5e mais de uma droga for aumentada, redu-ida, ou mudada simultaneamente, ser difcil identificar que mudana foi responsvel por qualquer alterao significativa do estado (para melhor ou para pior). Um segundo motivo de preocupao ao se utili-arem dois ou mais agentes concomitantemente o potencial para intera%es medicamentosas clinicamente relevantes e possivelmente deletrias. Assim, como visto nos captulos subseq9entes, a adio ou eliminao de um agente pode alterar significativamente a atividade de um tratamento medicamentoso concomitante (p. e%., a carbama-epina diminuindo os nveis plasmticos do haloperidol> ver Anticonvulsivantes, no *ap1tulo 12). A polimedicao a utili-ao simult:nea de mais de um agente da mesma classe ou de mais de duas drogas de diferentes classes, o que raramente 1ustificado. !mbora ha1a algumas e%ce es (p. e%., bai%as doses de tra-odona administradas ao deitar em funo dos seus efeitos hipntico#sedativos durante as fases iniciais do tratamento com fluo%etina> ou o uso concomitante de um 0Y5 e um agonista G#L8CA), mais provvel que esta prtica aumente o risco de to%icidade (via efeitos aditivos ou sinrgicos) e$ou de intera es medicamentosas adversas, ao mesmo tempo que adiciona pouco para o aumento da eficcia clnica.

,apel da &ood and 'rug Administration A &ood and 'rug Administration (&'A) foi criada na dcada de EB, por lei federal, para assegurar a relativa segurana de alimentos, cosmticos e subst:ncias medicinais, bem como para regulamentar a comerciali-ao de tais produtos, em decorr4ncia dos abusos e%istentes nas declara es promocionais. 'esde ento, a e%tenso da sua responsabilidade tem sido revista freq9entemente em resposta a incidentes especficos, como a tragdia da talidomida na dcada de HB. !m termos de medicamentos, a &'A supervisiona o desenvolvimento de drogas, incluindo os e%tensos ensaios terap4uticos que devem ser condu-idos para se estabelecer a eficcia e a segurana quanto a uma indicao definida. * foco de sua atividade assegurar que2 3 Uma medicao no se1a comerciali-ada quando os riscos so$repujarem os provveis $enef"cios dela derivados 3 A promoo da medicao no deve encora1ar utili-a es para as quais o fabricante no recebeu aprovao. ,ode haver confuso quando uma medicao geralmente considerada +til pela classe mdica em uma condio para a qual o seu uso no foi aprovado> assim, ningum tem o direito de promover tal uso. !sse cenrio comum, uma ve- que as drogas comerciali-adas freq9entemente so consideradas +teis para transtornos alm das indica es qualificadas formalmente. ,arte da ra-o para essa situao o longo e caro processo necessrio para produ-ir dados suficientes para obter a aprovao qualificada da &'A, a qual, no incio da dcada de KB, chegava a custar apro%imadamente U5c DBB.BBB.BBB.BB. &req9entemente, no h incentivo monetrio suficiente para 1ustificar tal gasto, ainda que com freq94ncia um composto se1a considerado efica- por pesquisadores e clnicos em uma determinada disciplina mdica. ) atitude tomada pela J ) a de que o mdico individualmente encontra-se na melhor posio para determinar se uma medicao pode ser Itil a um paciente espec1?ico, com +ase nas suas leituras de literatura, +em como na experi5ncia cl1nica. 'e outro modo, muitos pacientes seriam privados de um tratamento efica- por causa de incentivo comercial insuficiente para condu-ir o custoso processo necessrio para aprovao de uma droga para comerciali-ao. Um caso conhecido o do ltio, que foi desestimulado nos !stados Unidos durante anos, apesar do e%tenso uso no resto do mundo para o transtorno bipolar. As ra- es eram duas2 (a) vrias mortes haviam ocorrido anteriormente, quando o ltio foi utili-ado como substituto do sal nos

indivduos com uma dieta com restrio de lquidos> e ( $) uma veque o ltio uma subst:ncia natural, nenhuma companhia podia receber uma patente para direitos e%clusivos de comerciali-ao. /omo resultado, no havia forma de recuperar os gastos de um patrocinador para receber aprovao para comerciali-ao. Assim, por quase duas dcadas, os pacientes bipolares nos !stados Unidos foram privados da +nica e mais efica- forma de tratamento. 7o se podia permitir que essa situao continuasse, dado o custo pessoal, para a famlia e para a sociedade de um transtorno bipolar no tratado, e finalmente o governo federal patrocinou a pesquisa necessria para alcanar a qualificao do ltio. );$O8) O VERSUS Q&)7!J!*) O )s palavras PaprovadoP e Pquali?icadoP possuem de?ini,es e implica,es di?erentes, e a ?alha em reconhecer essa distino pode levar Q descrio errRnea de uma medicao e do seu uso. Uma medicao .aprovada. para comerciali-ao se a sua base de dados sustentar o seu benefcio em uma condio reconhecida, e os seus riscos so suficientemente compensados pela sua eficcia para uma indicao particular. * termo .qualificao. refere#se "s indica es para as quais uma medicao pode ser promovida pela companhia que comerciali-a o composto. ;uando um mdico usa uma droga para indica es alm da bula, ento uma droga .aprovada. est sendo prescrita para uma indicao .no qualificada.. * mdico deve pesar crtica e cuidadosamente a evid4ncia que sustenta a eficcia da droga e equilibrar o benefcio potencial com os riscos potenciais para a indicao em questo. /omo ocorre com qualquer tratamento, os pacientes precisam ser informados sobre essas variveis de forma equilibrada, para tomarem a deciso, com base em informao, de aceitar ou no um tratamento. ,ara ter uma indicao .qualificada., a companhia farmac4utica tem de submeter#se formalmente " &'A, documentando a utilidade (e a segurana) de um composto para uma condio especfica. Yefere#se a essa submisso como uma aplicao de nova droga (7'A). ,ara sustentar a .qualificao. de um antidepressivo, por e%emplo, uma companhia deve submeter pelo menos dois estudos inequvocos demonstrando a superioridade de sua droga sobre placebo (ou condio#controle apropriada). 'e modo caracterstico, uma 7'A consideravelmente mais ampla do que simplesmente dois estudos bsicos. A e%tenso da aplicao tambm depende de a droga ser nova no mercado ou de a companhia estar buscando uma indicao adicional para a promoo da venda de uma droga aprovada 1 e%istente.

?esmo uma 7'A modesta e%igir um investimento substancial em termos de dinheiro e tempo. *s gastos financeiros incluem o desembolso nos ensaios clnicos para coletar os dados e organi-ar a solicitao. * tempo tambm uma varivel crucial, uma ve- que a +nica forma de 1ustificar os gastos atravs das vendas do produto, fa-endo com que o resto da durao da patente se1a uma varivel importante em tal deciso. 5e for curta, ento a patente pode e%pirar antes que a 7'A possa ser organi-ada, submetida e revisada no sentido de receber a .qualificao. para aquela indicao. L muitos usos vlidos para as medica es que no receberam a .qualificao. formal devido a uma deciso de carter econ=mico. *s dados que sustentam tais usos v4m, de modo caracterstico, da e%peri4ncia clnica com pacientes individuais> em seguida, de uma srie de relatos de casos e, finalmente, dos estudos controlados. !stes +ltimos recebem habitualmente fundos referentes a subven es governamentais a pesquisadores universitrios que no t4m interesse comercial na medicao. *s resultados de tais estudos so publicados em 1ornais mdicos, porm, geralmente, no so organi-ados em uma 7'A formal " &'A. ,ortanto, tal indicao no pode ser promovida pela companhia que comerciali-a, embora os mdicos este1am livres para prescrever a droga se estiverem convencidos de que a literatura mdica e a sua e%peri4ncia clnica sustentam tal uso. .studos de ;esquisa versus )plicao *l1nica /om o ob1etivo de colocar esse assunto numa perspectiva adequada, a utili-ao da maior parte das drogas aprovadas pela &'A na prtica mdica vai alm da base clnica de dados, mesmo quando a droga est sendo prescrita para a indicao qualificada. Uma ra-o importante a diferena entre os pacientes icludos nos ensaios clnicos e aqueles tratados pela maioria dos clnicos. ,ara ser includo em um ensaio clnico, um paciente deve preencher critrios rigorosos de incluso e de e%cluso, levando a um subgrupo estreito que, na realidade, receber a droga uma ve- comerciali-ada. Algumas das mais importantes diferenas incluem2 3 Aus4ncia de pacientes em uso concomitante de psicotr&picos 3 Aus4ncia de pacientes com condi%es mdicas srias 3 Aus4ncia de pacientes com a$uso concomitante de su$st2ncias 3 Aus4ncia de pacientes com doenas ou traumas do sistema nervoso central (p. e%., histria prvia de convuls es, trauma cerebral ou dem4ncia) 3 A e%peri4ncia limitada, se houver alguma, com pacientes

hospitali*ados , representatividade insuficiente de pacientes a$ai3o de 45 e acima de 67 anos. 7a realidade, os pacientes cu1as condi es so complicadas por esses aspectos so aqueles que mais freq9entemente recebem medica es, ainda que se1am geralmente e%cludos dos ensaios clnicos utili-ados no processo de aprovao. Alm do mais, a maior parte dos transtornos psiquitricos cr=nica, embora alguns possam apresentar#se com intervalos de aparente quiesc4ncia (p. e%., transtorno depressivo maior), enquanto outros so persistentes, mas relativamente assintomticos (p. e%., esqui-ofrenia) com tratamento efetivo. 'essa forma, prefervel considerar o tratamento com psicotrpicos em termos de meses ou anos de terapia contnua ou intermitente do que em termos de uns poucos dias ou semanas. ,or outro lado, a grande maioria do ensaios clnicos envolve uso a curto pra-o. Assim, um banco de dados tpico para a aprovao de um novo antidepressivo baseia#se geralmente em D.BBB#J.BBB pacientes (cuidadosamente selecionados, como descrito acima), com a maioria e%posta " medicao durante menos de dois meses. /om freq94ncia, menos de DGV tero recebido medicao por mais de quatro meses e menos de CBV por mais de seis meses. ;uando uma droga comerciali-ada, a maioria dos pacientes estar e%posta a ela por um mnimo de F#H meses. Ainda assim, quando o tratamento cursa alm de dois meses, os dados sobre a segurana e a continuao da eficcia da medicao so de modestos a bons. Assim sendo, enquanto os clnicos comumente usam psicotrpicos tanto com propsitos de manuteno quanto profilticos, uma droga aprovada tem de mostrar#se efica- apenas na fase aguda. 5omente aps uma droga ter estado no mercado durante vrios anos, suficiente e%peri4ncia ter sido alcanada de modo que muitos desses aspectos possam ser considerados com segurana. ?esmo assim, a maior parte dessa e%peri4ncia no sistemtica. *s problemas podem ser detectados de vrias formas2 3 *s clnicos so encora1ados a enviar " &'A formulrios relatando e3peri(ncias adversas. quando um paciente desenvolve um problema durante o tratamento. 3 A &'A pode delegar programas de vigil2ncia p&s-comerciali*ao. quando uma preocupao sobre a segurana ou eficcia de uma nova medicao sugerida tanto pelas bases de dados pr#clnicos como clnicos, utili-ados para a aprovao de comerciali-ao.

, 8m pesquisador pode detectar um pro$lema durante o estudo de pacientes tratados por uma medicao, se1a ou no o foco primrio seguro ou efica-. *oncluso !sta discusso no tem a inteno de ser uma crtica ao processo de aprovao nem " forma como os clnicos utili-am as medica es. 7a verdade, tem o propsito de colocar em perspectiva o assunto relativo ao uso de medica es .aprovadas. para indica es .no qualificadas.. !mbora alguns tenham criticado tais usos, a realidade que a aplicao de muitas medica es na prtica clnica vai alm da bula. Alm do mais, produ-ir os dados necessrios para considerar essas utili-a es clnicas iniciais adicionaria um enorme encargo ao sistema em termos de custos e tempo. ?esmo com tais revis es, o desenvolvimento de novas drogas tornar#se#ia um empreendimento ainda mais arriscado, de modo que pesquisa e desenvolvimento seriam redu-idos, especialmente os esforos crticos inovadores aos avanos no cuidado dos pacientes. *s gastos com novas medica es seriam ainda mais elevados, adicionando mais " porcentagem do grande produto nacional bruto que cobre as despesas com os cuidados de sa+de. * resultado final provavelmente seria o ainda menor desenvolvimento de tratamentos inovadores, com os novos produtos tornando#se proibitivamente caros para muitos pacientes, especialmente aqueles que dependem do governo e de organi-a es relacionadas com os cuidados de sa+de. ?esmo agora, os pacientes sob tais planos so freq9entemente impedidos de fa-er uso dos avanos mais recentes, a menos que ensaios empricos com tratamentos mais antigos tenham falhado. Assim, esses pacientes podem ser tratados com agentes que so menos efica-es e mais t%icos do que os seus sucessores. A partir dessa perspectiva, o sistema atual parece ser um compromisso ra-ovel, assegurando que novos agentes se1am seguros e efica-es em uma condio especfica e ento dependente dos clnicos para monitorarem os efeitos. A partir dessa e%peri4ncia clnica, o uso seguro e efetivo das medica es .aprovadas. pode ento ser estendido a uma populao mais ampla para usos alm daqueles .qualificados. na bula. $O<)" . !08."#!<)'(O

Uma droga de investigao caracteristicamente aquela que no foi aprovada para comerciali-ao pela &'A para utili-ao humana. C !ssa designao pode tambm referir#se aos agentes aprovados pela &'A para uma indicao especfica, porm, empregada com outros propsitos (isto , um uso no qualificado). !%emplos deste +ltimo incluem2

3 Uma preparao ou formulao diferente 3 Uma dose superior "quela aprovada 3 Uma populao de pacientes diferente * Yelatrio 6elmont (CKIK), ao considerar as diferenas entre a pesquisa e o ambiente clnico, chamou a ateno para o fato de que, partindo#se da prtica com drogas comumente aceitas para pacientes individuais, no seriam consideradas como pesquisa. D !stratgias inovadoras, contudo, deveriam ser desenvolvidas em protocolos de pesquisa o mais rapidamente possvel, a fim de que se1am asseguradas a segurana e a eficcia de tal prtica. &ma regra geral que, se houver qualquer elemento de pesquisa envolvido 4p. ex., grande nImero de su3eitosS coleta dos dados sistem=ticaS inteno de pu+licar6, a proposta integral deve ser su+metida por escrito e revista pelo quadro institucional de reviso local 4!$%6. !ssas entidades so comit4s formalmente designados por uma instituio de pesquisa para rever, aprovar e monitorar pesquisas em humanos.E As drogas de investigao podem ser tambm usadas em situao de emerg4ncia (isto , ameaa " vida), porm deve ser relatado a um 0Y6 dentro de cinco dias +teis. * uso subseq9ente em outros pacientes deve ter a aprovao de uma instituio ligada ao 0Y6. ,rovis es de uso benevolente permitiram um emprego limitado de drogas de investigao no passado. ?ais recentemente, a controvrsia em torno da sndrome de imunodefici4ncia adquirida (A0'5) e outras doenas que ameaam a vida tem aumentado a presso para que a &'A e%panda esse programa. A clo-apina foi tambm inicialmente administrada por tal programa. *s pacientes submetidos aos cuidados de um mdico responsvel podem agora levar drogas no aprovadas aos !stados Unidos ou receb4#las de fora sob condi es especificadas. /omo e%igido ao se usar uma droga comerciali-ada para indica es qualificadas ou no pela &'A, uma importante responsabilidade no uso de uma droga de investigao o relato de efeitos adversos " &'A. *O0*7&"(O 7este livro, revisaremos criticamente tanto as indica es .qualificadas. formalmente pela &'A, como tambm aquelas indica es aceitas pelos e3perts no campo da psicofarmacoterapia. 7o caso destas +ltimas, a metanlise ser utili-ada, quando possvel, para avaliar formalmente o tamanho e a qualidade dos bancos de dados que sustentam a utilidade de uma droga para uma indicao

clinicamente aceita, porm no formalmente .qualificada.. !ssas anlises podem ento a1udar o clnico na deciso de usar uma determinada droga para uma indicao .no qualificada. em um paciente especfico. $e?er5ncias C. 8euting ,. 0nvestigational drugs and research. ManicaU ,T, 'avis M?, guest eds. ,sSchiatr ?ed. CKKC>K(D)2EEE#EFI D. 8he 6elmont report2 ethical principles and guidelines for the proctection of human sub1ects of research. P Yeport of the 7ational /ommission for the protection of human sub1ects of 6iomedical and behavioral YesearchQ. *,YY Yeports. April CJ, CJIK. E. dessler 'A. 8he regulation of investigational drugs. 7 !ngl M ?ed CKJK>EDB2DJC#DJJ /usto do 8ratamento /usto, neste conte%to, implica mais do que simplesmente o preo de uma medicao e dos servios do clnico. Uma ve- que a maior parte dos transtornos psiquitricos de condi es cr=nicas, o custo do tratamento tem de levar em considerao as fases aguda, de manuteno e profiltica. Ao calcular o custo total que se incorre ao se iniciar um tratamento, deve#se considerar2 A medicao propriamente dita 3 *s procedimentos au3iliares para o incio e a monitorao do tratamento (p. e%., testes laboratoriais preliminares e de acompanhamento) 3 8ratamento dos efeitos adversos (p. e%., intera es medicamentosas que podem e%igir ateno mdica) 3 /usto do tratamento am$ulatorial versus hospitali*ao 3 /usto comparativo de tratamentos alternativos (p. e%., !/8 versus medicao na depresso psictica) 5e tais custos forem proibitivos, pode ser adequado selecionar uma opo alternativa, de modo que a ader4ncia e o resultado global possam ser melhor assegurados. &eli-mente, na maioria dos psicotrpicos, os efeitos colaterais so

mnimos, geralmente envolvendo quei%as inc=modas. /om alguns agentes, como a clo-apina, entretanto, o potencial para efeitos adversos mais srios realmente e%iste e deve ser cuidadosamente e%plicado ao paciente e sua famlia. 0gualmente importante, deve#se sempre considerar no custo o fato de no se proporcionar o tratamento adequado, incluindo#se2 3 * risco de mortalidade 3 * risco de morbidade e custos relacionados, como2 3 5eq9elas indese1veis 3 ,erda de produtividade 3 Yupturas de rela es socioecon=micas. ;$.'O O" ;"!*O#$>;!*O"

.m geral, o preo decresce Q +ase de miligramas na medida em que a dose da c=psula ou do comprimido aumenta, ou na medida em que o tamanho do lote cresce 4p. ex., 1.222 versus 1226. * custo dos substitutos genricos em geral consideravelmente menor do que o do nome comercial do psicotrpico> porm, aspectos relativos " bioequival4ncia devem tambm ser considerados (ver As ;uatro &ases ,rimrias da &armacocintica, no Captulo #). A utili-ao do menor n+mero de comprimidos, para alcanar uma dose#alvo, sempre mais barata (p. e%., um comprimido de G mg de 7avane custa cerca de GB centavos, versus JG centavos para G comprimidos de C mg). 5istemas de unidades de doses, preparados de liberao prolongada, e as formas concentradas, todos aumentam os custos.C * custo da medicao varia de uns poucos centavos a vrios dlares por dia. * custo de proporcionar o tratamento ao paciente ambulatorial pode chegar a vrias centenas de dlares por semana, dependendo da freq94ncia das visitas e dos honorrios dos terapeutas. * preo da hospitali-ao pode ser to alto quanto U5c IBB ou U5c JBB por dia. * custo para o paciente em termos das conseq94ncias sociais pode ser incalculvel. * uso de uma medicao ligeiramente mais efica- que evita mesmo uma hospitali-ao poderia pagar vrios anos de farmacoterapia. Um efeito colateral evitado, particularmente se resulta em hospitali-ao, custear rapidamente qualquer aumento na diferena das despesas com medica es. ,ortanto, o custo para a sociedade em no proporcionar o melhor medicamento pode ser bastante substancial. As medica es mais caras, porm mais seguras, so preferveis, devido ao alto custo do tratamento dos efeitos adversos. Uma droga que causa menos efeitos colaterais tambm tradu-#se em uma melhor ader4ncia. ?ais

importante ainda, quando se oferecem cuidados gerais timos (isto , hospitali-ao, tratamento ambulatorial, farmacoterapia), isto tambm melhora a qualidade de vida do paciente. $e?er5ncias C. Murman YM, 'avis M?. /omparison of the cost of psSchotropic medications2 an update. ManicaU ,T, 'avis M?, guest eds. ,sSchiatr ?ed CKKC> K(D)2EFK#EGK.