Riassunto delle caratteristiche del prodotto

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SANDIMMUN NEORAL10 mg capsule molli SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale

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COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

SANDIMMUN NEORAL 10 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo: ciclosporina .......................................................................................................................... SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo: ciclosporina .......................................................................................................................... SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo: ciclosporina .......................................................................................................................... SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene: Principio attivo: ciclosporina .............................................................................................. SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale 1 ml di soluzione orale contiene: Principio attivo: ciclosporina .......................................................................................................................... Per lelenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

10 mg

25 mg

50 mg

100 mg

100 mg

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FORMA FARMACEUTICA

Capsula molle per somministrazione orale Soluzione orale.

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INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche Trapianti - TRAPIANTO DORGANO Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas. Trattamento del rigetto di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive. - TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO

Prevenzione del rigetto del trapianto di midollo osseo. Profilassi e trattamento d ella malattia da trapianto verso ospite (graft versus host-disease o GVHD). Malattie autoimmuni - UVEITE ENDOGENA Trattamento delluveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di grave perdita della funzione visiva, quando le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti indesiderati inaccettabili. Trattamento delluveite in morbo di Behet, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina. - SINDROME NEFROSICA Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente in adulti e bambini, dovuta a glomerulopatie quali: glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria e glomerulonefrite membranosa. Sandimmun Neoral efficace nellindurre la remissione della malattia ed utilizzato anche come terapia di mantenimento. Risulta inoltre efficace nel mantenere la remissione indotta dai corticosteroidi, consentendone il loro risparmio e/o sospensione. - ARTRITE REUMATOIDE Trattamento dellartrite reumatoide severa in fase attiva, in pazienti in cui i classici farmaci antireumatici a lenta azione risultano inappropriati o inefficaci. - PSORIASI Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui le terapie convenzionali sono inefficaci o inappropriate. - DERMATITE ATOPICA Sandimmun Neoral indicato nei pazienti con dermatite atopica grave, quando richiesta una terapia sistemica. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Dosaggio Le raccomandazioni circa le dosi da somministrare, sia per os che per via endovenosa, devono essere intese quali indicazioni di riferimento. Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrato in due dosi giornaliere refratte. E' necessario controllare regolarmente i livelli ematici di ciclosporina, ad esempio con i metodi RIA basati su anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti sono utili per determinare il dosaggio individuale necessario per raggiungere le concentrazioni desiderate. Trapianti - TRAPIANTO DORGANO Il trattamento con Sandimmun Neoral dovrebbe iniziare 12 ore prima dellinterve nto chirurgico, con la somministrazione di 10-15 mg/kg suddivisi in due dosi refratte. Somministrare la medesima dose giornaliera anche dopo lintervento per una o due settimane, poi ridurla gradualmente in base ai livelli ematici, fino a una dose di mantenimento di 2-6 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte. Se Sandimmun Neoral viene impiegato in associazione ad altri preparati immunosoppressori (es. corticosteroidi, oppure quando sia necessaria una terapia immunosoppressiva triplice o quadruplice) possono essere impiegate dosi giornaliere pi basse (es. 1 mg/kg/die e.v. seguito da una dose di 6 mg/kg/die per os, come dose iniziale). Qualora si somministrasse Sandimmun concentrato per soluzione per infusione, la dose raccomandata approssimativamente 1/3 della dose orale consigliata di Sandimmun Neoral; si consiglia di passare alla terapia orale non appena possibile. - TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per infusione endovenosa alla dose di 3-5 mg/kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle due settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun Neoral alla dose di circa 12,5 mg/kg/die in due somministrazioni refratte.

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La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 3 mesi (preferibilmente per 6 mesi), prima di ridurre la dose gradatamente fino alla sospensione totale entro un anno dopo il trapianto. Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun Neoral, la dose giornaliera consigliata 12,515 mg/kg suddivisa in due somministrazioni refratte, a partire dal giorno precedente il trapianto. In caso di complicanze gastrointestinali, che potrebbero ridurre lassorbimento del farmaco, pu essere necessaria una dose di Sandimmun Neoral pi elevata od il ricorso alla somministrazione per via e.v. In alcuni pazienti, alla sospensione del farmaco pu instaurarsi una GVHD. In questo caso si ottiene generalmente una risposta positiva con la ripresa della terapia. Basse dosi di Sandimmun Neoral possono essere impiegate per controllare una lieve GVHD di tipo cronico. Malattie autoimmuni - UVEITE ENDOGENA Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con una dose orale giornaliera di 5 mg/kg, in due somministrazioni refratte, fino alla remissione dellinfiammazione attiva delluvea e al miglioramento dellacuit visiva. In casi particolarmente refrattari la dose pu eventualmente essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo di tempo. Per ottenere la remissione iniziale o per controllare ripetuti attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica (0,2-0,6 mg/kg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) qualora il solo Sandimmun Neoral non sia sufficiente a controllare gli attacchi. Terapia di mantenimento: diminuire gradatamente la posologia alla minima dose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare i 5 mg/kg/die. - SINDROME NEFROSICA Per indurre la remissione, la dose giornaliera raccomandata, somministrata in 2 dosi orali refratte, di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini a condizione che, ad eccezione della proteinuria, la funzionalit renale sia nella norma. In pazienti con funzionalit renale ridotta, la dose iniziale non deve essere superiore a 2,5 mg/kg/die. E raccomandato luso di Sandimmun Neoral in associazione a basse dosi di corti costeroidi per uso orale in caso di risposta non soddisfacente alla monoterapia, in particolare nei casi steroido-resistenti. Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3 mesi di trattamento, la terapia con Sandimmun Neoral deve essere interrotta. E necessario adeguare le dosi individualmente a seconda dellefficacia (controllo della proteinuria) e della sicurezza (principalmente monitoraggio della creatininemia). Nel bambino, per una diversa biodisponibilit del farmaco, si potranno impiegare dosi superiori, effettuando il monitoraggio dei livelli di ciclosporinemia pre-dose, per evitare il sovradosaggio. Per la terapia di mantenimento la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace. - ARTRITE REUMATOIDE Per le prime 6 settimane di trattamento la dose orale raccomandata di 3 mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni. Se la risposta clinica insufficiente, la dose giornaliera pu essere aumentata gradualmente, in assenza di problemi di tollerabilit, ma non deve mai superare i 5 mg/kg. Per ottenere la piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento con Sandimmun Neoral. Terapia di mantenimento: la dose deve essere adattata al singolo paziente in accordo alla tollerabilit. Sandimmun Neoral pu essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o antiinfiammatori non steroidei. Sandimmun Neoral pu essere somministrato anche in associazione a basse dosi settimanali di metotrexato in pazienti con risposta non soddisfacente alla monoterapia con questultimo farmaco, iniziando la terapia con una dose di Sandimmun Neoral pari a 2,5 mg/kg/die suddivisi in due somministrazioni refratte e aumentando la dose a seconda della tollerabilit mostrata dal paziente.

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- PSORIASI A causa della variabilit di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con una dose orale minima giornaliera di 2,5 mg/kg/die, in due somministrazioni refratte. Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare i 5 mg/kg/die. E opportuno interrompere la somministrazione nei pazienti che non mostrano una adeguata risposta entro 6 settimane di terapia alla dose di 5 mg/kg/die, o nei pazienti in cui la dose efficace non compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento. Dosi iniziali di 5 mg/kg/die sono giustificate nei pazienti la cui condizione clinica richiede un rapido miglioramento. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, il trattamento con Sandimmun Neoral pu essere interrotto gradualmente ed una successiva recidiva pu essere trattata nuovamente con Sandimmun Neoral alla dose precedentemente efficace. In alcuni pazienti pu essere necessario il mantenimento continuativo della terapia. Terapia di mantenimento: stabilire per ogni paziente la minima dose efficace, che non deve superare i 5 mg/kg/die. - DERMATITE ATOPICA A causa della variabilit di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata. Lintervallo di dose consigliato 2,5 - 5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte. Se una dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera pu essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg. In casi molto gravi, pi probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die. Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere interrotto. Una ricaduta successiva pu essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun Neoral. Sebbene un ciclo di 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno efficace e ben tollerato purch vengano seguite le linee guida di monitoraggio. Passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral Sandimmun Neoral contiene ciclosporina come principio attivo e la sua formulazione, basata sullinnovativo principio della microemulsione preconcentrata, riduce la variabilit dei parametri farmacocinetici e fornisce una esposizione alla ciclosporina maggiormente correlata con la dose assunta, con un profilo di assorbimento pi costante nellarco delle 24 ore e una minore influenza dei pasti sulla biodisponibilit. In studi farmacocinetici e clinici, stato dimostrato che la correlazione tra il livello minimo pre-dose e lesposizione alla ciclosporina maggiore se la cicl osporina viene somministrata come Sandimmun Neoral rispetto a Sandimmun. La formazione della microemulsione avviene in presenza di acqua (sotto forma di bevanda per lassunzione o di succhi gastrici). A causa delle differenti biodisponibilit tra la formulazione originaria di ciclosporina e la formulazione in microemulsione (SANDIMMUN NEORAL) i pazienti che abbiano iniziato il trattamento con SANDIMMUN NEORAL non devono passare ad altra formulazione di ciclosporina senza un idoneo monitoraggio di ciclosporinemia, creatininemia e pressione arteriosa. In particolare, la sostituzione di SANDIMMUN NEORAL con qualsiasi altra formulazione di ciclosporina potrebbe determinare importanti variazioni della ciclosporinemia. Per questa ragione, pu essere opportuno che i medici nella prescrizione del prodotto non usino il termine generico "ciclosporina" ma la denominazione SANDIMMUN NEORAL. Nota: non si devono osservare queste precauzioni nel passare da SANDIMMUN NEORAL capsule molli a SANDIMMUN NEORAL soluzione orale perch queste 2 forme sono bioequivalenti. I dati disponibili indicano che dopo il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral alla stessa dose, i livelli ematici minimi di ciclosporina pre-dose risultano paragonabili a quelli osservati prima del passaggio da una formulazione allaltra. In molti pazienti si pu tuttavia osservare un aumento della concentrazione plasmatica massima (Cmax) ed un incremento dellesposizione al farmaco, valutata mediante larea sotto la curva tempo-concentrazione (AUC). Tuttavia, in una piccola percentuale di
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pazienti, generalmente quelli che presentavano un assorbimento variabile di ciclosporina con Sandimmun, formulazione con elevata variabilit della biodisponibilit, queste variazioni possono essere pi marcate e clinicamente rilevanti. I pazienti con livelli minimi pre-dose variabili o in trattamento con dosi molto elevate di Sandimmun possono assorbire la ciclosporina in modo insufficiente o incostante (ad. es. i pazienti affetti da fibrosi cistica, i pazienti sottoposti a trapianto di fegato con colestasi o secrezione biliare insufficiente, i bambini o alcuni soggetti sottoposti a trapianto di rene) e presentare un buon assorbimento dopo essere passati a Sandimmun Neoral. Pertanto, in questa popolazione laumento di biodisponibilit della ciclosporina dopo passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral alla stessa dose potrebbe essere superiore a quanto normalmente osservato. La dose di Sandimmun Neoral deve essere quindi diminuita e adattata individualmente in base al range target di livello minimo pre-dose. Lassorbimento della ciclosporina dalla formulazione Sandimmun Neoral infatti molto meno variabile, e inoltre, con Sandimmun Neoral la correlazione tra il livello minimo pre-dose e lesposizione al farmaco, rilevata tramite lAUC, maggiore rispetto alla formulazione di Sandimmun. Questo rende i livelli ematici minimi di ciclosporina un parametro pi sicuro e attendibile per il monitoraggio terapeutico del farmaco. Poich il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral pu determinare un aumento dellesposizione al farmaco, devono essere osservate le seguenti precauzioni: In pazienti sottoposti a trapianto, Sandimmun Neoral sostituisce Sandimmun alla stessa dose giornaliera. I livelli pre-dose di ciclosporina nel sangue intero devono essere controllati entro 4-7 giorni dal passaggio a Sandimmun Neoral. Inoltre, i parametri clinici indicativi della sicurezza del farmaco, quali creatinina sierica e pressione arteriosa, devono essere controllati nei primi due mesi dopo il passaggio. Se i livelli ematici pre-dose di ciclosporina sono fuori dallintervallo terapeutico e/o si verifica il peggioramento dei parametri clinici suddetti, si deve adeguare conseguentemente la posologia del farmaco. In pazienti affetti da malattie autoimmuni, Sandimmun Neoral sostituisce Sandimmun alla stessa dose giornaliera. Alla 2a, 4a e 8a settimana dopo il passaggio, devono essere controllate la creatinina sierica e la pressione arteriosa. Se la creatinina sierica o la pressione arteriosa aumentano significativamente oltre i valori precedenti il passaggio, o se la creatinina sierica aumenta di oltre il 30% rispetto al valore basale (pre-terapia con SANDIMMUN) in pi di una misurazione, la dose deve essere ridotta (vedere anche paragrafo 4.4). In caso di tossicit inattesa o di assenza di efficacia della ciclosporina, devono essere controllati anche i livelli ematici pre-dose. Corrispondenza tra formulazioni orali di ciclosporina Il passaggio da una formulazione orale di ciclosporina ad un'altra deve essere fatto con cautela e sotto la supervisione del medico. L'introduzione della nuova formulazione deve essere fatta monitorando i livelli di ciclosporina nel sangue assicurandosi di raggiungere i medesimi livelli raggiunti prima del cambiamento di formulazione. Modo di somministrazione Le raccomandazioni circa le dosi da somministrare devono essere intese quali indicazioni di riferimento. E' necessario controllare regolarmente i livelli ematici di ciclosporina, ad esempio con i metodi RIA basati su anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti sono utili per determinare il dosaggio individuale necessario per raggiungere le concentrazioni desiderate. Somministrazione orale Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrato in due dosi refratte. Le capsule devono essere inghiottite intere. La soluzione orale deve essere diluita preferibilmente con succo darancia o di mela; tuttavia, altre bevande come gli analcolici possono essere utilizzate a seconda dei gusti individuali. Agitare bene la soluzione orale immediatamente prima di assumerla. Si deve evitare per la diluizione il succo di pompelmo a causa della sua possibile interferenza con il sistema enzimatico P450-dipendente.

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La siringa per il dosaggio del farmaco non deve entrare in contatto con la bevanda. Non sciacquare la siringa, ma pulire solo la parte esterna con un panno asciutto (vedere paragrafo 6.6). Non utilizzare la soluzione se la ghiera di alluminio rotta o stata rimossa prima dell'uso. Pazienti anziani Lesperienza con ciclosporina negli anziani limitata, ma alle dosi consigliate non si sono manifestati problemi particolari in seguito alluso del farmaco. Negli studi clinici con ciclosporina nellartrite reumatoide, il 17,5% dei pazienti era di et uguale o superiore a 65 anni. Durante il trattamento, in questi pazienti si osservata una tendenza maggiore a sviluppare ipertensione sistolica e, dopo 3 4 mesi di terapia, un aumento della creatinina sierica > del 50% rispetto al basale. Gli studi clinici con Sandimmun Neoral in pazienti sottoposti a trapianto ed in pazienti con psoriasi non hanno incluso un numero di soggetti di et > a 65 anni sufficiente per determinare una differenza di risposta rispetto ai soggetti pi giovani. Altre esperienze cliniche segnalate non hanno evidenziato differenze di risposta tra pazienti anziani e pi giovani. In generale nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello pi basso dellintervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della funzionalit epatica, renale o cardiaca, di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche in atto. Uso pediatrico Lesperienza con ciclosporina nei bambini ancora limitata. Tuttavia, bambini da un anno di et in poi hanno ricevuto ciclosporina a dosi standard senza particolari problemi. In diversi studi, pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo pi elevate di quelle usate negli adulti. 4.3 Controindicazioni

Ipersensibilit al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti, o a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Generalmente controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Allattamento. Preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti ciclosporina, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dellefficacia terapeutica di ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Sandimmun Neoral deve essere impiegato soltanto da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono il farmaco devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento dovr ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Come altri immunosoppressori, anche la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne (in particolare quelle della cute). Laumento del rischio sembra ess ere correlato al grado e alla durata dellimmunosoppressione piuttosto che alluso di agenti specifici. Per questo motivo un regime posologico comprendente diversi farmaci immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto potrebbe portare a patologie immunoproliferative e neoplasie dorgano, alcune delle quali con esito mortale. A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral devono essere avvisati di evitare lesposizione eccessiva ai raggi ultravioletti.

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Come altri immunosoppressori, anche la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con intervento di patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina stata osservata lattivazione di infezioni latenti da Poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a Poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale associata a virus JC (PML). Queste condizioni sono spesso correlate alla elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in particolar modo in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Sandimmun Neoral pu determinare frequentemente laumento della creatininemia o delluremia nelle prime settimane di terapia. Queste alterazioni funzionali sono le complicazioni potenzialmente pi serie del trattamento con ciclosporina; esse sono tuttavia dose-dipendenti e reversibili e normalmente rispondono ad una riduzione della dose. Durante una terapia a lungo termine, alcuni pazienti potrebbero sviluppare alterazioni strutturali del rene (es.: fibrosi interstiziale), per le quali deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Sandimmun Neoral pu determinare anche un aumento della bilirubinemia e occasionalmente, degli enzimi epatici; anche queste modificazioni sono dose-dipendenti e reversibili. Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni post-marketing spontanee di epatotossicit e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. Molte segnalazioni includevano pazienti con co-morbidit significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E necessario quindi un controllo accurato dei parametri per la valutazione della funzionalit renale ed epatica e talvolta potrebbe essere necessaria anche la riduzione del dosaggio. Nei pazienti anziani la funzionalit renale deve essere monitorata con particolare attenzione. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (rilievo del farmaco immodificato) o lHPLC (anchesso in grado di rilevare il farmaco immodificato). Nel caso si pr eferisca determinare i livelli ematici su plasma o siero, necessario utilizzare un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Nel periodo iniziale dopo il trapianto di fegato, per assicurare una adeguata immunosoppressione necessario valutare i livelli ematici di ciclosporina immodificata con lanticorpo monoclonale specifico, o in alternativa effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia lanticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. E necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero, soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. Tali parametri devono quindi essere impiegati solo come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Durante la terapia con Sandimmun Neoral, necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa; in caso di riscontro di ipertensione, adottare unadeguata terapia antipertensiva. Poich, in rare occasioni, stato riportato che Sandimmun Neoral pu indurre un aumento lieve e reversibile dei lipidi plasmatici, consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento, consigliabile lassunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina. La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a farmaci risparmiatori di potassio (come diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina, antagonisti del recettore dellangiotensina II) e

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farmaci contenenti potassio, nonch in caso di pazienti sottoposti a un regime alimentare ricco di potassio (vedere paragrafo 4.5). In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio. La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio e cos pu determinare ipomagnesiemia sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto, nel quale pertanto raccomandato un controllo del magnesio sierico, soprattutto in presenza di sintomi e segni neurologici. Se necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio. Attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienti con iperuricemia. Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e limpiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato. Si deve prestare attenzione quando lercanidipina somministrata contemporaneamente a ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). La ciclosporina pu aumentare i livelli ematici di terapie concomitanti che sono substrati di glicoproteine-P (Pgp) come aliskiren (vedere paragrafo 4.5). Informazioni importanti su alcuni eccipienti SANDIMMUN NEORAL contiene etanolo. Pu essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia. SANDIMMUN NEORAL contiene olio di ricino poliossietilenato che pu causare disturbi gastrici e diarrea. Precauzioni addizionali per indicazioni diverse dal trapianto La ciclosporina non deve essere somministrata a pazienti con funzionalit renale compromessa (ad eccezione dei pazienti affetti da sindrome nefrosica con un grado di insufficienza renale non grave, definita da un valore di clearance della creatinina > 40 ml/min), ipertensione non controllata, infezioni non trattate o qualsiasi tipo di neoplasia maligna. Precauzioni addizionali in caso di uveite endogena Poich Sandimmun Neoral pu alterare la funzionalit renale, necessario valutare frequentemente tale parametro e ridurre la dose del 25-50% se, in pi di una misurazione, la creatinina sierica aumentata di oltre il 30% rispetto al valore basale, anche se il valore osservato ancora nellintervallo di normalit. C solo una limitata esperienza di impiego di Sandimmun Neoral in bambini con uveite endogena. Precauzioni addizionali in caso di sindrome nefrosica Poich Sandimmun Neoral pu compromettere la funzionalit renale, necessario valutare frequentemente tale parametro e ridurre la dose del 25-50% se la creatinina sierica risulta aumentata di oltre il 30% rispetto al valore basale in pi di una misurazione. Pazienti con disfunzione renale al basale devono essere trattati inizialmente con la dose di 2,5 mg/kg/die ed effettuare frequenti controlli della funzionalit renale stessa. In alcuni pazienti pu essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da Sandimmun Neoral a causa delle alterazioni della funzionalit renale correlate alla sindrome nefrosica stessa. Ci spiega perch, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a Sandimmun Neoral senza aumenti della creatinina sierica. Deve essere presa in considerazione lesecuzione di una biopsia renale per pazienti con lievi lesioni nefropatiche steroido-dipendenti in cui stato somministrato Sandimmun Neoral per pi di un anno. In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (ciclosporina compresa) sono stati riportati rari casi di neoplasie maligne (compreso il linfoma di Hodgkin). Precauzioni addizionali in caso di artrite reumatoide Poich Sandimmun Neoral pu alterare la funzionalit renale, necessario determinare accuratamente il valore pre-trattamento della creatinina sierica almeno mediante due determinazioni; durante i primi

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tre mesi di terapia opportuno monitorare i livelli sierici della creatinina a intervalli di due settimane e successivamente una volta al mese. Dopo 6 mesi di terapia la creatinina sierica deve essere misurata ogni 4-8 settimane in rapporto alla stabilit della malattia, ai farmaci somministrati contemporaneamente e alle malattie concomitanti, ma necessario un monitoraggio pi frequente nel caso si aumenti la dose di Sandimmun Neoral o si inizi un trattamento concomitante con un farmaco antinfiammatorio non steroideo o se ne incrementi il dosaggio. Se la creatinina sierica supera di pi del 30% i valori basali in pi di una determinazione, necessario ridurre il dosaggio di Sandimmun Neoral. Se la creatinina sierica aumenta di oltre il 50% rispetto al valore basale obbligatorio ridurre la dose del 50%. Queste precauzioni sono valide anche se i valori della creatinina sierica si trovano ancora entro i limiti di normalit. Se la riduzione del dosaggio non sufficiente a diminuire i valori della creatinina sierica entro un mese, necessario interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral. Linterruzione della terapia con Sandimmun Neoral pu essere necessaria anche se, nel corso del trattamento, si sviluppa unipertensione non controllabile con unappropriata terapia antipertensiva. Al pari di altri trattamenti a lungo termine con farmaci immunosoppressori (ciclosporina compresa), si deve tenere presente la possibilit di un aumento del rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative e occorre prestare particolare attenzione quando Sandimmun Neoral viene somministrato in associazione con metotrexato. Precauzioni addizionali in caso di psoriasi Poich Sandimmun Neoral pu alterare la funzionalit renale, opportuno misurare con un metodo affidabile i livelli basali della creatinina sierica almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia. Successivamente, se la concentrazione della creatinina rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni mese. E necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatinina sierica risulta aumentata di oltre il 30% rispetto al valore basale in pi di una misurazione anche se i valori sono ancora nellintervallo di normalit. Se tale riduzione non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere sospeso. Se nel corso del trattamento con Sandimmun Neoral si instaura unipertensione non controllabile con una adeguata terapia antipertensiva, opportuno interrompere il trattamento stesso. I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di psoriasi invalidante e la funzionalit renale deve essere accuratamente controllata. Nei pazienti con psoriasi trattati sia con ciclosporina sia con terapie immunosoppressive convenzionali, stata segnalata la comparsa di neoplasie maligne (soprattutto cutanee). Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche o pre-neoplastiche maligne, devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral. I pazienti che presentano alterazioni cutanee neoplastiche o pre-neoplastiche maligne possono iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni e solo se non esistono alternative terapeutiche. In alcuni pazienti psoriasici trattati con Sandimmun Neoral si osservata la comparsa di una malattia linfoproliferativa. Essa risultata prontamente reversibile alla sospensione del trattamento. I pazienti trattati con Sandimmun Neoral non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o fotochemioterapia con PUVA. C solo una limitata esperienza di impiego di Sandimmun Neoral in bambini con psoriasi. Precauzioni addizionali in caso di dermatite atopica Poich Sandimmun Neoral pu alterare la funzionalit renale, opportuno misurare i livelli basali della creatinina sierica almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia. Successivamente, se la creatinina sierica rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni mese. E necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatinina sierica risulta aumentata oltre il 30% rispetto al valore basale in pi di una misurazione anche se i valori sono ancora nellintervallo di normalit. Se

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tale riduzione di dosaggio non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere sospeso. Se nel corso del trattamento si instaura unipertensione non controllabile con una adeguata terapia antipertensiva, opportuno interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral. Lesperienza di impiego di Sandimmun Neoral in soggetti pediatrici con dermatite atopica limitata, di conseguenza il suo utilizzo in questi pazienti non raccomandato. I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalit renale deve essere accuratamente controllata. Una eventuale linfoadenopatia benigna si pu associare ad una riacutizzazione della dermatite atopica e scomparire sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia. La linfoadenopatia che si dovesse verificare durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente e nel caso persistesse, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si consiglia di effettuare una biopsia linfonodale come misura precauzionale per accertare lassenza di un linfoma. Il trattamento con Sandimmun Neoral deve iniziare in assenza di infezioni in atto dovute a Herpes simplex; tuttavia, a meno che le infezioni non siano gravi, non necessario interrompere la somministrazione di Sandimmun Neoral in caso di una loro insorgenza durante il trattamento. Le infezioni cutanee da Staphylococcus aureus non sono una controindicazione assoluta alla terapia con Sandimmun Neoral, ma devono essere trattate con agenti antibatterici idonei. Deve essere evitata la somministrazione orale di eritromicina, in grado di determinare un aumento della concentrazione ematica di ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda di controllare attentamente i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalit renale, nonch eventuali effetti indesiderati correlabili alla ciclosporina. I pazienti trattati con Sandimmun Neoral devono evitare lesposizione contemporanea a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Le concentrazioni plasmatiche e nel sangue in toto di ciclosporina possono essere ridotte dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ci a seguito dellinduzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con ciclosporina. Leffetto di induzio ne pu persistere per almeno 2 settimane dopo linterruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum. Se un paziente sta assumendo in contemporanea prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum perforatum deve essere interrotta. I livelli ematici di ciclosporina potrebbero aumentare con linterruzione dellassunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di ciclosporina potrebbe richiedere un aggiustamento. Interazioni con gli alimenti E stato riportato che la contemporanea assunzione di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilit della ciclosporina. Interazioni con altri medicinali Dei diversi farmaci che notoriamente interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono state sufficientemente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche. E noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina anche un inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P, trasportatore di efflusso multifarmaco, e pu aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dellenzima CYP3A4 e/o del trasportatore.

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Medicinali che diminuiscono le concentrazioni di ciclosporina Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina e.v., rifampicina, octreotide, probucolo, orlistat, hypericum perforatum, ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan. Medicinali che aumentano le concentrazioni di ciclosporina Antibiotici macrolidici (eritromicina, azitromicina e claritromicina), ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, diltiazem, nicardipina, verapamil, metoclopramide, contraccettivi orali, danazolo, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, amiodarone, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone . Altre importanti interazioni con medicinali Deve essere posta particolare attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione a farmaci con effetti nefrotossici noti, come ad esempio aminoglicosidi (comprese gentamicina e tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo), farmaci antiinfiammatori non steroidei (compresi diclofenac, naproxene, sulindac), melfalan, antagonisti dei recettori H2 (cimetidina, ranitidina), metotrexate (vedere paragrafo 4.4). La contemporanea somministrazione di tacrolimus deve essere evitata a causa di un aumento potenziale della nefrotossicit. La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina pu determinare un aumento dellincidenza di iperplasia gengivale rispetto a quanto si verifica somministrando ciclosporina in monoterapia. A seguito della somministrazione contemporanea di ciclosporina e lercanidipina, si osservato un aumento nellAUC di lercanidipina di tre volte e nellAUC di ciclosporina del 21%. Pertanto si raccomanda cautela quando la ciclosporina somministrata contemporaneamente a lercanidipina (vedere paragrafo 4.4). La ciclosporina un inibitore altamente potente delle Pgp e pu aumentare i livelli ematici di terapie concomitanti che sono substrati delle Pgp come aliskiren. In seguito a somministrazione concomitante di ciclosporina con aliskiren, la Cmax di aliskiren era aumentata di circa 2,5 volte e lAUC di circa 5 volte. Comunque, il profilo farmacocinetico di ciclosporina non si era alterato significativamente. Si raccomanda attenzione quando si somministra contemporaneamente ciclosporina e aliskiren (vedere paragrafo 4.4). La contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina pu alterare reversibilmente la funzionalit renale in seguito ad un notevole aumento della biodisponibilit del diclofenac, dovuta molto probabilmente alla riduzione delleffetto di primo passaggio al quale sottoposta la molecola. La somministrazione contemporanea di ciclosporina e farmaci antiinfiammatori non steroidei con effetto di primo passaggio ridotto (p. es. lacido salicilico) non dovrebbe produrre un aumento della biodisponibilit. La ciclosporina pu ridurre la clearance di digossina, colchicina, prednisolone, degli inibitori dell HMG-CoA reduttasi (statine) e di etoposide. In numerosi pazienti in trattamento con digitale stata osservata severa tossicit da digitale nei primi giorni di trattamento con ciclosporina. Ci sono anche segnalazioni in merito alla potenzialit della ciclosporina di amplificare gli effetti tossici della colchicina come miopatia e neuropatia, in particolare in pazienti con disfunzione renale. In caso di somministrazione concomitante della digossina o della colchicina con ciclosporina, necessario uno stretto monitoraggio clinico al fine di rilevare precocemente qualunque manifestazione di tossicit da digossina o colchicina, seguite da una riduzione del dosaggio o dalla sospensione del farmaco stesso. In letteratura e durante lesperienza postmarketing, sono stati segnalati casi di tossicit muscolare, comprendenti mialgia e debolezza muscolare, miosite e rabdomiolisi con la somministrazione contemporanea di ciclosporina e lovastatina o atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina. Il dosaggio di queste statine deve essere ridotto secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi in caso di contemporanea somministrazione con ciclosporina. In pazienti con segni e

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sintomi di miopatia o in presenza di fattori di rischio che predispongono ad un grave danno renale, inclusa linsufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, necessario sospendere temporaneamente o interrompere la terapia con le statine. Negli studi clinici con everolimus o sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a dose piena stato osservato un aumento della creatinina sierica. Questo effetto risultato spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici di everolimus e di sirolimus. E richiesta cautela nelluso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina, antagonisti dei recettori dellangiotensina II) o farmaci contenenti potassio poich potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). La ciclosporina pu aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il rischio di ipoglicemia. Raccomandazioni Se non possibile evitare luso concomitante di farmaci che presentano notoriamente interazioni con la ciclosporina, necessario osservare le seguenti raccomandazioni. Durante la somministrazione contemporanea di un farmaco potenzialmente nefrotossico necessario controllare attentamente la funzionalit renale (in particolare la creatinina sierica). In caso di grave alterazione della funzionalit renale necessario ridurre il dosaggio del farmaco concomitante o considerare la possibilit di un trattamento alternativo. Nei pazienti trapiantati ci sono state segnalazioni isolate di considerabile ma reversibile insufficienza della funzionalit renale (con un corrispondente aumento della creatinina sierica) dopo la somministrazione concomitante di derivati dellacido fibrico (come bezafibrato, fenofibrato). In questi pazienti la funzione renale deve essere quindi attentamente controllata. In caso di significativa insufficienza renale deve essere interrotto il trattamento concomitante. Farmaci in grado di ridurre o aumentare la biodisponibilit della ciclosporina : nei pazienti sottoposti a trapianto si deve misurare frequentemente la concentrazione di ciclosporina nel sangue e, se necessario, correggerne il dosaggio, soprattutto durante linizio o linterruzione della somministrazione del farmaco concomitante. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il valore di tale monitoraggio rimane dubbio poich in questi pazienti non stato ben accertato il rapporto tra la concentrazione ematica e gli effetti clinici. Qualora vengano contemporaneamente somministrati farmaci in grado di aumentare le concentrazioni ematiche di ciclosporina, una frequente valutazione della funzionalit renale e un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina potrebbero essere pi appropriati della misurazione dei livelli ematici. Lassunzione concomitante di nifedipina deve essere evitata in pazienti che hanno manifestato iperplasia gengivale in seguito alluso di ciclosporina. I farmaci antiinfiammatori non steroidei che sono soggetti a un metabolismo di primo passaggio (p. es. il diclofenac) devono essere somministrati a dosi inferiori a quelle che verrebbero usate in pazienti che non assumono ciclosporina. In caso di uso concomitante di ciclosporina e digossina, colchicina, inibitori delle HMG-CoA reduttasi (statine), e prednisolone necessario un attento controllo clinico che permetta un rilevamento precoce di eventuali effetti tossici causati dal farmaco, che dovranno essere contrastati con la riduzione o linterruzione della somministrazione del farmaco stesso.

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4.6

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Gli studi condotti negli animali hanno mostrato tossicit riproduttiva nel ratto e nel coniglio (vedere paragrafo 5.3). Lesperienza con Sandimmun Neoral in donne in gravidanza limitata. Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane). Ad oggi disponibile una casistica limitata di osservazione su bambini di et fino a 7 anni che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne gravide, pertanto, Sandimmun Neoral non pu essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio fetale. Allattamento La ciclosporina passa nel latte materno. Le madri in trattamento con Sandimmun Neoral non devono quindi allattare al seno. 4.7 Effetti sulla capacit di guidare veicoli e sulluso di macchinari

Non esistono dati sugli effetti di Sandimmun Neoral sulla capacit di guidare e sulluso di macchin ari. 4.8 Effetti indesiderati

Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e regrediscono con la riduzione della dose. In tutte le indicazioni il profilo di effetti collaterali complessivo essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravit. A causa delle dosi iniziali pi elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono pi frequenti e comunemente pi gravi in soggetti sottoposti a trapianto che in pazienti trattati per altre indicazioni. Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione i.v. (vedere paragrafo 4.4). Infezioni ed infestazioni I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da Poliomavirus pu condurre a nefropatia associata a Poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con lintensit e la durata della ter apia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale.

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Le reazioni avverse (Tabella 1) sono elencate sulla base della frequenza, la pi frequente per prima, e utilizzando la seguente convenzione: molto comune (1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Tabella 1 Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia, trombocitopenia. Raro Anemia emolitica microangiopatica , sindrome uremica-emolitica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Iperlipidemia. Comune Anoressia , iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia . Raro Iperglicemia. Patologie del sistema nervoso Molto comune Tremore, cefalea inclusa emicrania. Comune Parestesia. Non comune Segni di encefalopatia quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattivit agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecit corticale, coma, paresi e atassia cerebellare. Raro Polineuropatia motoria. Molto raro Edema della papilla ottica, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo, secondario ad ipertensione intracranica benigna Patologie vascolari Molto comune Ipertensione. Patologie gastrointestinali Comune Nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale Raro Pancreatite. Patologie epatobiliari Comune Funzione epatica anormale (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Ipertricosi. Non comune Eritemi allergici. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Crampi muscolari, mialgia. Raro Debolezza muscolare, miopatia. Patologie renali e urinarie Molto comune Disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Raro Disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Affaticamento. Non comune Edema, aumento di peso. Altre reazioni avverse dallesperienza postmarketing Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni postmarketing spontanee di epatotossicit e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. Molte segnalazioni includevano pazienti con co-morbidit significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8).

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In alcuni pazienti sono state osservate neoplasie maligne o malattie linfoproliferative, ma la loro incidenza e distribuzione sono simili a quelle in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva tradizionale.

4.9 Sovradosaggio Sintomi Lesperienza nel trattamento di casi di sovradosaggio acuto con ciclosporina limitata. Dosi fino a 10 g (circa 150 mg/kg) somministrate per via orale sono state tollerate con conseguenze cliniche di natura relativamente minore come vomito, sonnolenza, mal di testa, tachicardia e, in pochi pazienti, insufficienza renale di grado da moderato a grave e reversibile. Tuttavia gravi sintomi di intossicazione sono stati segnalati dopo accidentale sovradosaggio dopo somministrazione parenterale in neonati prematuri. Trattamento In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere seguite le misure generali di supporto ed adottato un trattamento sintomatico. Un emesi forzata e la lavanda gastrica possono essere utili entro le prime ore dallassunzione orale. La ciclosporina poco dializzabile e non pu essere eliminata efficacemente dai filtri a carbone dell'emoperfusione. 5. 5.1 PROPRIETA FARMACOLOGICHE Propriet farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze immunosoppressori, inibitori della calcineurina. Codice ATC: L04A D01. La ciclosporina, denominata anche ciclosporina A, un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi. E un potente immunosoppressore in grado di prolungare, negli animali, la sopravvivenza di trapianti allogenici quali: cute, cuore, reni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue o polmone. Gli studi hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle reazioni immunitarie mediate da cellule, comprendenti limmunit da trapianto allogenico, le reazioni di ipersensibilit cutanea ritardata, lencefalomielite sperimentale allergica, lartrite da adiuvante di Freund, la reazione da trapianto verso ospite (graft-versus-host disease, GVHD) ed inoltre la produzione di anticorpi dipendenti dai linfociti T. A livello cellulare inibisce sia la produzione che il rilascio di linfochine, tra cui linterleuchina 2 o fattore di crescita dei linfociti T (T -cell growth factor, TCGF). La ciclosporina blocca i linfociti quiescenti nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare e impedisce che lantigene promuova il rilascio delle linfochine da parte delle cellule T attivate. Tutti i dati disponibili indicano che la ciclosporina agisce sui linfociti in modo specifico e reversibile. A differenza degli agenti citostatici essa non deprime lemopoiesi e non altera la funzione dei fagociti. I pazienti trattati con Sandimmun sono meno suscettibili alle infezioni rispetto a quelli che ricevono altre terapie immunosoppressive. Nelluomo Sandimmun ha dato risultati positivi nei trapianti d organo e di midollo osseo, nella prevenzione e nel trattamento del rigetto e della GVHD. La terapia con Sandimmun risultata efficace anche in una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali. 5.2 Propriet farmacocinetiche

Con Sandimmun Neoral, lesposizione al farmaco, rilevata tramite lAUC, meglio correlata con la dose assunta; il profilo di assorbimento pi costante, e si ha una minore influenza dalla concomitante assunzione di cibo e dei ritmi diurni rispetto a Sandimmun. La combinazione di queste propriet determina una minore variabilit intra-pazienti nella farmacocinetica della ciclosporina e una migliore correlazione tra livello minimo pre-dose ed esposizione totale (AUC). In conseguenza del migliorato profilo farmacocinetico, si pu effettuare lassunzione di Sandimmun Neoral senza
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tenere conto dei pasti. Inoltre, Sandimmun Neoral garantisce una esposizione alla ciclosporina pi costante sia nellarco delle 24 ore che da un giorno allaltro nel periodo di mantenimento. I risultati di diversi studi hanno dimostrato che il monitoraggio dellarea sotto la curva tempo concentrazione di ciclosporina per le prime quattro ore dopo la somministrazione della dose (AUC 0-4) fornisce una stima pi accurata dellesposizione a SANDIMMUN NEORAL rispetto al monitoraggio dei livelli al tempo zero (C0). I risultati di ulteriori studi indicano che in soggetti sottoposti a trapianto un unico prelievo due ore dopo la somministrazione (C2) si correla bene con l'AUC0-4. Di conseguenza, il monitoraggio dei livelli di ciclosporina C2 pu essere utilizzato per effettuare aggiustamenti di dose di SANDIMMUN NEORAL per i singoli pazienti trapiantati. Sandimmun Neoral capsule molli e Sandimmun Neoral soluzione orale sono bioequivalenti. I dati disponibili indicano che passando da Sandimmun a Sandimmun Neoral con un rapporto di dose 1:1, i livelli pre-dose nel sangue intero sono sovrapponibili e quindi rimangono nellintervallo desiderato. Rispetto a Sandimmun (con il quale il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto tra la prima e la sesta ora), Sandimmun Neoral assorbito pi velocemente (t max in media pi precoce di 1 ora e Cmax pi alta del 59%) e mostra, in media, una disponibilit pi elevata del 29%. La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico. Nel sangue il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei linfociti, il 5-12% nei granulociti e il 41-58% negli eritrociti. Nel plasma, la ciclosporina legata per il 90% alle proteine, principalmente alle lipoproteine. La sostanza viene metabolizzata in larga misura dando luogo approssimativamente a 15 metaboliti. Non vi ununica via metabolica principale. Leliminazione avviene principalmente per via biliare e con le urine escreto solo il 6% della dose orale, di cui lo 0,1% in forma immodificata. Si riscontrata una elevata variabilit dei dati riportati sullemivita terminale della ciclosporina; ci dipende dal metodo analitico adottato e dal tipo di popolazione. Lemivita terminale varia da 6,3 or e nei volontari sani a 20,4 ore nei pazienti con grave insufficienza epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50 (os) della ciclosporina 2.329 mg/kg nel topo, 1.480 mg/kg nel ratto e > 1.000 mg/kg nel coniglio. La DL50 (e.v.) della ciclosporina 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e 46 mg/kg nel coniglio. La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test standard effettuati con somministrazioni orali (fino a 17 mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio per via os). Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per os), la ciclosporina risultata embrio- e fetotossica, come si evidenzia dallaumento della mortalit pre - e post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dellapparato scheletrico. In due studi pubblicati, i conigli esposti a ciclosporina (10 mg/kg/die sottocute) nella fase di vita uterina hanno mostrato fino allet di 35 settimane un numero ridotto di nefroni, ipertrofia renale, ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva. Le ratte gravide che hanno ricevuto ciclosporina 12 mg/kg/die in vena (il doppio della dose consigliata per via endovenosa nelluomo) hanno generato feti con una aumentata incidenza di dife tto del setto ventricolare. Questi risultati non si sono confermati in altre specie e la loro rilevanza nelluomo non nota . Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina. Nello studio a 78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1,4 e 16 mg/kg/die, si evidenziata una tendenza statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai controlli. Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5, 2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il dosaggio pi basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente superiore ai controlli. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non risultano correlati alla dose. Nessuna compromissione della fertilit stata dimostrata nel ratto maschio e femmina. La ciclosporina non risultata mutagena/genotossica al test di Ames, al test V79-HGPRT, al test del micronucleo nel topo e nellhamster cinese, al test dellaberrazione cromosomica in cellule di midollo
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osseo di hamster cinese, al saggio del dominante letale nel topo, e al test della riparazione del DNA nello sperma di topi trattati. Lo studio in vitro di induzione dello scambio tra cromatidi fratelli (SCE) in linfociti umani, ha messo in evidenza un effetto positivo (induzione di SCE) ad alte concentrazioni di ciclosporina. Una complicazione riconosciuta dellimmunosoppressione negli individui sottoposti a trapianto dorgano un aumento dellincidenza di neoplasie maligne. Le forme pi comuni di neoplasie sono il linfoma non-Hodgkin e il carcinoma cutaneo. Il rischio di insorgenza di tumori maligni durante il trattamento con ciclosporina pi elevato che nella popolazione sana, ma analogo a quello di pazienti sottoposti ad altre terapie immunosoppressive. La riduzione o linterruzione della terapia immunosoppressiva pu condurre alla regressione delle lesioni.

6.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Capsule di gelatina molle Soluzione di riempimento: DL--tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, olio di ricino poliossietilenato idrogenato, mono-, di- e trigliceridi di olio di mais. Costituenti della capsula: ossido di ferro nero (per le capsule da 25 e 100 mg), titanio diossido, glicerolo 85%, glicole propilenico, gelatina, etanolo, acqua. Soluzione orale Eccipienti: DL--tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, olio di ricino poliossietilenato idrogenato, mono-, di- e trigliceridi di olio di mais. 6.2 Incompatibilit

Non pertinente. 6.3 Periodo di validit

10 mg capsule molli: 18 mesi 25 mg capsule molli: 18 mesi 50 mg capsule molli: 2 anni 100 mg capsule molli: 18 mesi Soluzione orale: 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Capsule molli Lasciare le capsule nel blister fino all'assunzione. All'apertura del blister si pu rilevare un odore caratteristico: ci normale e non pregiudica l'utilizzo del farmaco. Conservare a temperatura non superiore a 25C. Soluzione orale Dopo l'apertura il contenuto del flacone deve essere utilizzato entro 2 mesi. Non conservare il flacone in frigorifero. Al di sotto di 20C pu presentarsi una formazione gelatinosa, e si possono osservare leggeri flocculi e un lieve sedimento, la cui formazione tuttavia reversibile alla temperatura di 25-30C. Questi fenomeni non compromettono l'efficacia e la sicurezza del prodotto; il dosaggio mediante la pipetta risulta comunque preciso. Conservare tra 15C e 30C.

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6.5

Natura e contenuto del contenitore

SANDIMMUN NEORAL 10 mg capsule molli - 50 capsule molli in blister di alluminio/alluminio SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli - 50 capsule molli in blister di alluminio/alluminio SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli - 50 capsule molli in blister di alluminio/alluminio SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli - 30 capsule molli in blister di alluminio/alluminio SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale - 50 ml soluzione orale in flacone di vetro; 1 siringa da 1 ml; 1 siringa da 4 ml 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Primo impiego di Sandimmun Neoral soluzione orale Sandimmun Neoral soluzione orale provvista di due siringhe per misurare le dosi. La siringa da 1 ml si utilizza per misurare le dosi minori od uguali ad 1 ml (ogni tacca da 0,05 ml equivale a 5 ml di ciclosporina). La siringa da 4 ml si utilizza per misurare dosi maggiori di 1 ml, fino a 4 ml (ogni tacca da 0,1 ml equivale a 10 mg di ciclosporina).
1. Sollevare la linguetta nel centro dellanello di alluminio.

2.

Asportare completamente lanello di sicurezza.

3.

Rimuovere il tappo nero e gettarlo.

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4.

Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo bianco nell'imboccatura del flacone.

5.

Scegliere la siringa in funzione del volume prescritto. Per volumi minori o uguali a 1 ml, usare la siringa da 1 ml. Per un volume maggiore di 1 ml, usare la siringa da 4 ml. Inserire il beccuccio della siringa nel tappo bianco della cannula.

6.

Prelevare il volume richiesto di soluzione (posizionare la parte inferiore dellanello dello stantuffo in corrispondenza della tacca del volume prescritto).

7.

Qualora si formino delle grosse bolle d'aria all'interno della siringa, spingere lo stantuffo verso il basso e prelevare nuovamente alcune volte in modo da provocare la loro fuoriuscita anche dalla cannula. Prelevare nuovamente il volume richiesto di soluzione. La presenza di alcune minuscole bolle trascurabile e non influisce sul quantitativo della dose richiesta

8.

Trasferire il quantitativo di medicinale prelevato dalla siringa in un piccolo contenitore di vetro contenente del liquido, che non sia succo di pompelmo. Evitare ogni contatto tra la siringa ed il liquido contenuto nel bicchiere. Il farmaco pu essere mescolato immediatamente prima della sua assunzione. Agitare e bere subito tutta la soluzione. Assumere il medicinale subito dopo la sua preparazione.

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9.

Dopo l'uso asciugare l'esterno della siringa con un panno asciutto e riporlo nella sua custodia. La cannula deve rimanere nel flacone. Chiudere il flacone con la capsula di plastica fornita a parte.

IMPIEGO SUCCESSIVO Iniziare al punto 5. Tenere il medicinale fuori della portata e della vista dei bambini

7.

TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni 1 - 21040 Origgio (VA) NUMERO DELLAUTORIZZAZIONE ALLIMMISSIONE IN COMMERCIO

8.

SANDIMMUN NEORAL 10 mg capsule molli - 50 capsule molli A.I.C. n. 029453053 SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli - 50 capsule molli A.I.C. n. 029453014 SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli - 50 capsule molli A.I.C. n. 029453026 SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli - 30 capsule molli A.I.C. n. 029453038 SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale - 50 ml soluzione orale + 2 siringhe A.I.C. n. 029453040 DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELLAUTORIZZAZIONE

9.

SANDIMMUN NEORAL 25 mg capsule molli - 50 capsule molli SANDIMMUN NEORAL 50 mg capsule molli - 50 capsule molli SANDIMMUN NEORAL 100 mg capsule molli - 30 capsule molli SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml soluzione orale - 50 ml soluzione orale + 2 siringhe Prima autorizzazione: 31.08.1995 Rinnovo: 09.09.2010 SANDIMMUN NEORAL 10 mg capsule molli - 50 capsule molli Prima autorizzazione: 27.06.2001 Rinnovo: 09.09.2010

10.

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Aprile 2011

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