http://www.chemblink.com/products/88182-33-6.

htm Inhibicin de la histamina Mecanismos de gastroproteccin *Irrigacin sangunea: NO, que es regulado por la H2S que a su vez activa los canales de K+ dependiente de ATP *Produccin de moco *Disminucin de la apoptosis celular que recubren el epitelio del estomago *control de la inflamacin: La inflamacin provoca estrs oxidativo, liberacin de radicales libres: En TNF alfa (activacin de sistema inmune), prostaglandinas

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introduccin Ftalidas , y su correspondiente dihidro , tetrahidro , y anlogos de dmero , se encuentran como componentes de varios gneros dentro la familia Apiaceae . Varias de estas plantas se han notificado a poseer una variedad de aplicaciones etnobotnicos . Por ejemplo , Especies Ligusticum se utilizan entre ciertas culturas hispanas para el tratamiento de la bronquitis, la diarrea, la neumona o colds.1 - 3 En la cultura nativa americana , especies Ligusticum y Lomatium son empleada para una multitud de otras enfermedades tales como infecciones virales y tuberculosis.4 Adems de los usos etnobotnicos anteriores , una nmero de culturas asiticas tambin tienen una rica historia de las especies de Anglica y Ligusticum siendo usados como medicinas tradicionales para

tratamiento de enfermedades de los vasos sanguneos , 5 aterosclerosis , 6 , 7 y la anemia stroke.8 Ms all de los usos etnobotnicos de algunos gneros de la Apiaceae , gnero Apium se utiliza para fines agrcolas . lo se ha informado de que ftalidas son la fuente de la " fuerte olor caracterstico del apio 0.9 " Hasta la fecha, 71 ftalidas , incluyendo dihidro , tetrahidro , y derivados hexahidro , as como dmeros asociados , han sido aislado de y / o implicado como en 40 especies de plantas dentro de la familia Apiaceae y cuatro plantas de otras familias . La presente revisin ofrece una visin general de los mtodos de investigacin , la diversidad estructural , y la bioactividad de ftalidas , dihydrophthalides , tetrahydrophthalides y dmeros de plantas en el Apiaceae . Se incluyen en esta revisin son breves discusiones en la biosntesis , sntesis y reactividad de ftalidas , as como ftalidas de otras familias de plantas . La literatura es discutido derivado de los papeles fcilmente accesibles que abarcan la dcada de 1960 a a finales de 2006 . Este tema no ha sido objeto de revisin previamente . Ftalidas , y sus correspondientes anlogos dihidro y tetrahidro , son componentes de varios gneros de la planta familia Apiaceae . Estos taxones se han reportado como exhibiendo una amplia gama de bioactividades contra experimental modelos de varias enfermedades y condiciones fisiolgicas , incluyendo microbianos y virales infecciones, los accidentes cerebrovasculares, la tuberculosis , y la vasoconstriccin . Muchos de estos gneros se pretenda poseer valores medicinales , y de stos, varios son considera que los medicamentos tradicionales a base de plantas . Esta revisin ofrece una visin general de los mtodos de investigacin , la diversidad estructural , y la bioactividad de ftalidas , dihydrophthalides , tetrahydrophthalides , y dmeros de las plantas en el Apiaceae . Bioactividad de ftalidas Varias plantas de la Apiaceae se utilizan como hierbas medicinales . para ejemplo, Ligusticum porteri Coult . & Rose , comnmente conocido como " OSHA ", entre los hispano americanos del centro-sur de Colorado, se ha dicho que " uno de los remedios herbales ms importantes de esta regin una vez cultural y geogrficamente aisladas " 0,1 Especfica ejemplos de los usos etnomdicos de L. porteri incluyen el rizomas en un t para ayudar a aliviar la diarrea y dolores de estmago , o para tratar la bronquitis , resfriados , diabetes , neumona y tuberculosis.2

Del mismo modo , A. sinensis ha sido reportado como " uno de los ms comnmente utilizado la medicina tradicional china en China "y tiene sido empleado para tratar la amenorrea , anemia , enfermedades cardiovasculares, y heptica Afirmacin fibrosis.6 de estas cualidades medicinales tiene sido los numerosos informes de ftalidas de estas plantas que bioactividades exhibidos como cepas puras. Sin embargo , la gran mayora de los tipos de bioactividad reportados han sido atribuidas a slo dos ftalidas , ( Z ) - ligustilida ( 20 ) y (Z ) - butylidenephthalide ( 1 ) . Uno de los primeros informes sobre la bioactividad de los ftalidas era la de 20 en poseer anticolinrgico activity.10 posterioridad a ese informe, ligustilida fue implicado 13 veces ms como un componente bioactivo en diferentes ensayos y de una variedad de plantas . Ligustilida fue reportado como activo en el asma , 94 bacterias , 33,95,115 artemia , 11 hongos , 116 inflamacin, 117 ictus isqumico , 8 oxidacin , 118 y spasm94 sistemas de prueba . Por otra parte , el compuesto 20 fue pretenda exhibir insecticida , 119.120 modulacin multirresistencia , 115 fitotxico , 116 relajante del msculo liso , 94 y vasodilation5 actividades . Estos bioactividades supuestos combinados con el informe que ligustilida es a menudo la principal ftaluro isolate95 dar credibilidad a las cualidades medicinales de las hierbas Apiaceae . Butylidenephthalide ( 1 ) es la siguiente ms frecuente ftalida bioactivo en un total de 11 ensayos diferentes que incluan actividad como acaricida , 30 antianginoso , 121.122 antihipertensivo , 123 antioxidantes , antiagregantes 118 , 124 antiespasmdico, 42123125 insecticida , 119 y vasodialator.5 , 126 Adicionalmente , el compuesto 1 se inform a inhibir las contracciones inducidas por calcio en despolarizada leon de cobaya msculo liso, 127 liberacin de calcio de inhibicin de las reservas de calcio en aorta de rata aislada , 128 activar selectivamente la colinrgica central sistema neuronal en ratas , 129 y activities.31 pantalla serotoninrgico Aunque el compuesto 1 ha demostrado una amplia gama de bioactividades en varios modelos experimentales , su modo de accin exacto sigue siendo unknown.119 , 126 Caractersticas estructurales comunes de varios otros bioactivo ftalidas son aquellos que contena el resto de 3,8- dihidro . para ejemplo, senkyunolide A ( 25 ) se ha demostrado para exhibir antifngico , mosquitocida , nematicida , y de la topoisomerasa I y II activity.130 inhibidora de butilftalida ( 5 ) , neocnidilide ( 35 ) , y cnidilide ( 37 ) presentan insecticida Compuesto properties.120 35 era encontrado tambin que ser un antifngico , 99 y los butylphthalides dihidroxlicos senkyunolides N ( 45) y J ( 46 ) se encontr que poseen nematicidal34 y de la topoisomerasa I y II activities.131 inhibidora Senkyunolide G ( 29 ) fue encontrado para aumentar el flujo sanguneo coronario en perros , 16 y

una ftalida que contiene un grupo metoxi en la posicin C - 7 , NG - 072 ( 48 ) , fue patentado para el tratamiento de disease.80 de Alzheimer Los ftalidas restantes informado de que poseen bioactividad todo contener un alqueno entre los carbonos 3 y 8 . Senkyunolide H ( 39 ) fue propuesto como un prototipo para un nuevo tratamiento antiaterosclertico , 132 y se inform de los ismeros E 40 y 42 para inhibir calcio ATPase.29 dos dmeros tambin se han encontrado para ser biolgicamente activo , E - 232 ( 57 ) , que inhibe la unin nitrenpidine a los canales de calcio , 72 y dihidro - diligustilide ( 68 ) , que tiene potente activity.32 similar a la progesterona A pesar de los numerosos informes sobre las actividades biolgicas de ftalidas , investigaciones sobre el modo de accin son pocos . Una reciente informe ejemplifica esto al afirmar que " a pesar de L. chuanxiong y su extractos tienen siglos de uso documentado ... , sus mecanismos de accin no estaban claros " , de 32 aos y un segundo informe reciente indic " ... la papel de las lactonas ftalida de L. Chuanxiong en la teraputica acciones que an no se entiende completamente " .117 Hay, sin embargo , las caractersticas de ftalida que han sido implicado como responsable de ciertas bioactividades . El 6,7 resto de diol de los compuestos 39 , 40 , 42 , 43 , y 46 ha sido reportado como responsable de ion calcio - ATPasa y inhibition29 inhibicin de la competencia de la proliferacin en cultivos primarios de ratn aorta muscle.132 lisa Otra investigacin indica que " la fivemembered anillo de lactona junto con la cadena lateral butilo en ftalidas puede ser importante para las actividades biolgicas observadas " 0.34 Esta idea fue apoyado por un informe anterior que mostr que el compuesto 1 se someti a la adicin 1,2 con cistena seguido de posterior ringopening . A continuacin, este metabolito se excreta en forma de un conjugado de cistena despus del metabolismo en el mouse.156 sin pelo Finalmente , como se discute en la seccin anterior, la R, A, C, lactona - insaturados de compuesto 20 fue requerido para el activity.95 antimicrobiana observada Conclusiones Incluso con la rica historia de sus electores ftalida y las valiosas investigaciones anteriores de muchos investigadores , todava existen algunos estudios que podran llevarse a cabo en las plantas de la Apiaceae . Por ejemplo , la ruta biosinttica completa de cualquier compuesto singular en esta clase an no ha sido totalmente detallado , el aislamiento de dmeros que contienen componentes monomricos que ftalida no se han aislado revela esta brecha en la qumica ftalida . para ejemplo , la formacin de los compuestos 70 y 71 requerira el monmero tan lejos sin descubrir 32 para la formacin de dmero , mientras compuesto 69 requerira la forma dihidro del compuesto 14 en

fin de someterse cicloadicin . Adems , las estructuras tales como 15 19 poner en cuestin el orden biogentica exacta de la formacin , la papel de hidroxilacin , y la posterior funcionalizacin de la grupos hidroxilo . Otro grupo funcional interesante , el 1 - butanona radical , aparece en los compuestos 49 y 50 . ftalidas son responsable de numerosas actividades biolgicas , sin embargo su modo exacto de accin an no se dio cuenta , a pesar de varios informes han sugerido posibles sitios bioactivos . Las investigaciones sobre los ftalidas exactas de rol jugar en el modo de accin potencialmente podra aclarar algunos de estos bioactividades . Una ltima tarea potencial es la completa estructural caracterizacin de compuestos tales como 4 , 6 , 22 , y 24 , cuya estructuras se asignaron tentativamente en la literatura de GC- MS datos . En su conjunto , los gneros de la familia Apiaceae han ofrecido un grupo de compuestos cuya diversidad en nmero y estructura , en Adems de su amplia gama de actividades biolgicas , ha contribuido en gran medida a las aplicaciones etnobotnicos de esta familia de plantas . (LIG 1)

Vol. 20. Nm. 07. Julio 2001 Documento Anterior - Documento Siguiente

Citoproteccin gstrica
MARIN CARRETERO a,
a

Vocal de Distribucin del COF de Barcelona.

Resumen
El concepto de citoproteccin gstrica se define como la propiedad de ciertos frmacos de proteger la parte de la mucosa gstrica localizada bajo el epitelio, ms que al propio epitelio, y evitar la aparicin de lesiones hemorrgicas o necrticas tras la exposicin a diferentes agentes nocivos, sin que ello comporte necesariamente ningn cambio en la actividad secretora gstrica.

Artculo

El estmago, encargado de digerir los alimentos, es el primer punto de contacto prolongado del tubo digestivo para los alimentos y por ello posee importantes mecanismos de defensa frente a la agresin exgena (alimentos, agentes txicos como alcohol, frmacos). La barrera mucosa gstrica mantiene la integridad del epitelio superficial. Desde un punto de vista conceptual y didctico los mecanismos de defensa se pueden clasificar en aquellos localizados a nivel preepitelial, epitelial y postepitelial. En cada uno de estos niveles existen importantes mecanismos encaminados a mantener la homeostasis de la mucosa:

Nivel preepitelial. Secrecin de moco y bicarbonato. Nivel epitelial. Resistencia del epitelio, prostaglandinas y factores de crecimiento. Nivel postepitelial. Flujo sanguneo gstrico. Nivel preepitelial La superficie de la mucosa gstrica est compuesta por mucina, que junto con otras protenas y lpidos constituye un gel continuo en cuyo interior se segrega un fluido rico en bicarbonato que proporciona un gradiente de pH protector. La mucina es una glucoprotena viscosa con unas propiedades fisicoqumicas que la hacen relativamente resistente a la barrera cida. Las clulas epiteliales de la superficie segregan constantemente moco para cubrir su superficie luminal con una capa de gelatina continua que protege el epitelio de la accin del cido, enzimas peptdicas y abrasiones. La secrecin de moco vara en funcin de diferentes factores y algunos frmacos, los estmulos ms potentes de la secrecin de la mucosa son las prostaglandinas y los agentes colinrgicos. Por otro lado, algunos AINE inhiben la actividad de las enzimas biosintticas productoras de moco. El bicarbonato se secreta por la mucosa gstrica y duodenal por un mecanismo dependiente de la anhidrasa carbnica. La barrera moco-bicarbonato es la primera lnea de defensa de la mucosa gstrica y duodenal y establece un gradiente de pH con valores de 2 a 7 desde la luz gstrica a la superficie epitelial. Cualquier agente que altere significativamente esta capa protectora es

potencialmente gastrolesivo ya que la prdida de la integridad de la capa moco-bicarbonato facilita el paso de los hidrogeniones desde la luz a la mucosa, y la difusin de los iones sodio y potasio en sentido inverso, lesionando el epitelio. Nivel epitelial El equilibrio entre prdida y renovacin celular es otro importante factor de defensa de la mucosa. Se ha comprobado que la exposicin de la mucosa a agentes nocivos como el etanol, el cido o los AINE aumenta la prdida de DNA del estmago, y que el tratamiento preventivo de la mucosa con prostaglandinas evita esta prdida. El proceso conocido como renovacin de mucosa repara los pequeos defectos epiteliales mediante migracin celular. La reparacin requiere un microambiente alcalino y se inhibe en caso de isquemia mucosa o pH bajo. Las lesiones de la mucosa gastroduodenal inducen la formacin de una capa mucoide, mezcla de moco, lpidos, fibrina y restos celulares que proporciona un microambiente propicio para la reparacin y regeneracin. La regeneracin requiere proliferacin celular que depende parcialmente de las prostaglandinas tisulares y es la que permite reparar los defectos epiteliales ms importantes. En la actualidad se sabe que las prostaglandinas, especialmente la PGE2, son un elemento clave en la defensa de la mucosa gstrica, ya que actan potenciando la mayor parte de los mecanismos involucrados a todos los niveles. Sus acciones son las siguientes:

Aumentan la secrecin de moco y bicarbonato. Aumentan la secrecin de fosfolpidos de membrana. Aumentan la regeneracin y restitucin del epitelio. Mantienen y elevan el flujo sanguneo mucoso en funcin de las necesidades. Reducen la secrecin del cido. Ejercen citoproteccin del endotelio gstrico. Estabilizan las membranas de lisosomas.

Localizacin, tipo y prevalencia de las lesiones gastroduodenales ms frecuentes inducidas por AINE

Nivel postepitelial Es de gran importancia la microcirculacin gstrica en los mecanismos de defensa de la mucosa. La preservacin de la integridad vascular gstrica y el subsiguiente mantenimiento de la circulacin sangunea es uno de los elementos clave de la citoproteccin. Probablemente las prostaglandinas pueden ayudar a mantener el flujo sanguneo de la mucosa al preservar la microcirculacin endotelial gstrica.

La pared gstrica dispone de tres niveles de proteccin En la actualidad se sabe que las prostaglandinas, especialmente la PGE2, son un elemento clave en la defensa de la mucosa gstrica Lesiones gastroduodenales producidas por AINE Junto a la infeccin por Helicobacter pylori, los AINE constituyen en la actualidad los principales agentes que lesionan la mucosa gastroduodenal. Existen otros factores patognicos como la hipersecrecin cido-gstrica, el alcohol o el tabaco. Las situaciones de estrs como las que ocurren en politraumatizados, quemados o ingresados en UCI se asocian tambin a ulceracin y hemorragia gastroduodenal en un contexto patognico diferente.

Mecanismos locales desarrollados por los AINE para debilitar y agredir la mucosa gastroduodenal Los AINE son frmacos indispensables para el tratamiento de procesos reumticos, de enorme prevalencia en la poblacin general y que incluyen artrosis, reumatismos de partes blandas, lumbalgias, artropatas inflamatorias, artritis reumatoide, etc. El tratamiento con AINE se asocia a lesin de la mucosa gastroduodenal que pueden ser agudas y crnicas. Los AINE inducen casi en el 100% de las ocasiones lesiones agudas de la mucosa gastroduodenal como petequias, equimosis o erosiones que tienden a desaparecer con el uso continuado de los mismos en un proceso de adaptacin. Sin embargo, la frecuencia de dao severo (lceras gstricas y duodenales) que potencialmente se pueden complicar con hemorragias y perforaciones, llegan al 30% de los pacientes que toman AINE de manera continuada lo que contrasta con la prevalencia de estas lceras en la poblacin general que no supera el 1%. Los mecanismos de lesin de los AINE se producen por dos vas claramente diferenciadas: la tpica y la sistemtica. Las lesiones agudas se explican por el efecto tpico de los AINE aunque tambin estn involucradas sus acciones sistmicas. Los AINE son cidos dbiles con una constante de disociacin baja que son lipoflicos al encontrarse en un estado no ionizado en el medio cido del estmago. Este hecho favorece su capacidad de difusin a travs de las membranas hasta alcanzar el citoplasma de las clulas mucosas, donde el pH se sita alrededor de 7. A este pH, los AINE se ionizan y pasan a ser hidrosolubles, quedando atrapados en el interior de las clulas. Este atrapamiento celular lesiona la clula, originando un aumento de la permeabilidad celular, paso de hidrogeniones y flujo inico, con el consecuente edema celular y citolisis. Adems de este efecto, los AINE alteran la barrera mucosa afectando a otros mecanismos como la secrecin de moco y bicarbonato, reduciendo la hidrofobicidad del moco y permitiendo el paso de cido y pepsina para lesionar la superficie epitelial. Las lesiones de la mucosa gstrica debidas a los AINE incluyen principalmente hemorragias mucosas, erosiones agudas y, menos frecuentemente, lceras gastroduodenales agudas o crnicas. No se conoce con exactitud la patogenia de la gastropata por AINE, pero se atribuye a una lesin directa de estos frmacos sobre las clulas mucosas o a una inhibicin de la ciclooxigenasa. Los AINE lesionan tambin la mucosa por otros mecanismos que incluyen la lesin vascular mucosa, al potenciar la activacin de la adherencia leucocitaria al endotelio por aumento de expresin de molculas de adhesin y la liberacin de radicales libres.

Ciclo de produccin de prostaglandinas en la mucosa gastrointestinal y sus efectos sobre la elaboracin de elementos protectores locales De todos los efectos que provocan los AINE, la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas parece el ms relevante ya que es un efecto sistmico que prevalece con el tiempo y se asocia al desarrollo de lesiones ulcerosas. La importancia del efecto sistmico se refuerza con la evidencia de que las preparaciones con cubierta entrica, rectales o parenterales no inducen menos lceras o complicaciones a largo plazo que los preparados por va oral. Adems el dao local tiende a desaparecer en muchos pacientes con el tiempo ya que la mucosa genera una adaptacin al dao continuado. La aparicin de una lcera u otra complicacin supone el fracaso del proceso de adaptacin. La ciclooxigenasa es una enzima que limita la velocidad de sntesis de prostaglandinas a partir del cido araquidnico esterificado de las membranas y que es liberado en condiciones fisiolgicas. Se han identificado dos isoformas de la ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2. Los AINE, por lo general, reducen la actividad de ambas isoformas. Los frmacos con una mayor selectividad sobre la COX-2, muestran mejor perfil de seguridad gastrointestinal. Prevencin de la gastropata producida por AINE La estrategia ms eficaz para prevenir la gastropata inducida por AINE es evitarlos. La salicilatos no acetlicos tambin son eficaces como agentes antirreumticos y son inhibidores dbiles de la ciclooxigenasa, por lo que suelen causar una toxicidad gastrointestinal mnima. Sin embargo, muchos pacientes deben ser tratados con AINE o cido acetilsaliclico, con lo que poseen un riesgo elevado de desarrollar lesiones aunque se administren a dosis bajas. Las directrices actuales sobre el tratamiento de los pacientes tratados crnicamente con AINE son las siguientes:

Los pacientes deben ser avisados del riesgo potencial de desarrollar complicaciones gastrointestinales asociadas al tratamiento antiinflamatorio.

Todos los pacientes de riesgo deben recibir tratamiento profilctico; entre ellos, los ancianos, los que poseen historial de lcera, los tratados con corticoides, anticoagulantes o que reciben dos o ms AINE o altas dosis de uno de ellos. Como tratamiento preventivo puede utilizarse omeprazo o misoprostol. En la actualidad, se cuenta con un nuevo frmaco, dosmalfato, con una excelente capacidad local de citoproteccin gastroduodenal y mejor tolerancia que misoprostol. Otra opcin es la administracin de famotidina (antagonista de los receptores H2) a altas dosis, ya que la ranitidina a altas dosis no ha demostrado su efectividad en la reduccin de incidencia de lceras gstricas ni frente a complicaciones graves del tracto digestivo asociadas al consumo de AINE. Erradicar H. Pylori en los pacientes que toman AINE.

Pese a la terapia preventiva disponible en la actualidad, una proporcin de pacientes, prxima al 40%, debe abandonar el tratamiento antiinflamatorio o reducir la dosis de frmaco debido a la aparicin de efectos secundarios. *
121-123 cristales pequeos 125-127 cristales grandes