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Rev Bras Anestesiol 1994; 44: 1: 65 - 73

Opiides e Antagonistas
Judymara Lauzi Gozzani,TSA
Gozzani JL - Opioids and Antagonists Key Words: PHARMACOLOGY: opioids, agonists, antagonists

extrato de papoula, composto opiide mais antigo utilizado em medicina, foi descrito no sculo 3 ac. Inicialmente foi empregado para controlar diarrias, entretanto suas propriedades analgsicas logo foram observadas. Semanas antes da demonstrao das propriedades anestsicas do ter por Morton, no Massachussets General Hospital, Smilie publicou no Boston Medical and Surgical Journal suas observaes sobre as propriedades analgsicas de uma soluo de pio aquecida, que agia por via inalatria1. A nomenclatura dos componentes deste grupo de frmacos tem se alterado no decorrer dos anos; foram inicialmente designados como narcticos. Este termo porm inclua no s as substncias derivadas da morfina, mas tambm outras que produziam sonolncia. Passou-se ento a designar os derivados naturais de opiceos e os derivados sintticos de opiides. Entretanto a tendncia atual designar todo o grupo, de forma genrica, como agentes opiides2 . A racionalizao no uso de opiides derivou do conhecimento dos receptores, e portanto esclarecimento de seu principal mecanismo de ao.

RECEPTORES E PEPTDEOS OPIIDES ENDGENOS


O receptor um conceito fundamental em farmacologia moderna; trata-se de uma macromolcula especfica no tecido alvo, tipicamente uma protena que se liga droga, resultando desta ligao sua atividade biolgica. A macromolcula um local de reconhecimento para a droga e um intermedirio entre sua presena na biofase e o evento bioqumico

Correspondncia para Judymara Lauzi Gozzani R Ablio Soares 330/11 04005-001 So Paulo - SP

1994, Sociedade Brasileira de Anestesiologia

ou biofsico, que corresponde a sua ao biolgica. Quando uma droga desencadeia esta reao chamada de agonista; se a interao no desencadeia nenhum efeito, mas impede o acesso de qualquer agonista, a substncia chamada de antagonista. O antagonista um composto suficientemente semelhante em sua estrutura ao agonista para conseguir combinao com o stio reconhecedor, mas sem capacidade para conseguir a mudana conformacional que produz o efeito biolgico3 . importante observar que os receptores no somente so determinantes da regulao de funes fisiolgicas e bioqumicas, como eles prprios esto sujeitos a controles homeostticos. A estimulao contnua de um receptor por um agonista resulta em um estado de dessensibilizao (tambm conhecido como refratariedade). Neste estado o efeito obtido por exposio subseqente da mesma concentrao de droga menor. Diversos mecanismos podem ser responsveis por este fenmeno, tais como, alterao do receptor, sua destruio, relocalizao na clula. De forma inversa, um estado de hiperreatividade, supersensibilidade do receptor ao agonista freqentemente observado aps reduo da estimulao crnica (administrao prolongada de antagonista, por exemplo)3 . A identificao de receptores opiides na dcada de 70 foi tambm acompanhada da identificao de substncias endgenas que se ligavam a eles. Estas substncias so peptdeos, divididos em 3 famlias, cada uma originada de um gene distinto. Estes genes orientam o cdigo de sntese de uma grande protena precursora a partir da qual os vrios peptdeos ativos so separados. Uma destas protenas precursoras a pro-opiomelanocortina que d origem ao hormnio melanoctico estimulante, ACTH e -endorfina. O segundo grupo de peptdeos opiides deriva do precursor pro-encefalina, que d origem a metionina encefalina (met-encefalina) e leucina encefalina (leu-encefalina). O terceiro precursor a pro-dinorfina que origina as dinorfinas (com cadeias de aminocidos de diferentes comprimentos)4 .
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Os ligantes endgenos dos receptores opiides no so s diferentes em suas origens genticas, mas aparecem em clulas e reas diversas do sistema nervoso central. A -endorfina esta presente na hipfise anterior, lobo intermedirio, em ncleos do hipotlamo basal e medial e clulas do ncleo do trato solitrio (centro simptico primrio para os arcos reflexos dos baro e quimiorreceptores). As encefalinas so encontradas no sistema nervoso central e na periferia, como medula adrenal, no trato gastrintestinal (especialmente no plexo mientrico), medula espinhal (lminas I e II de Rexed), diversas regies supraespinhais do sistema nervoso central, em particular corpos celulares do globo plido, ncleos supra-pticos e paraventriculares do hipotlamo, amgdala e neocrtex. Por sua ampla distribuio supe-se um grande nmero de funes para as encefalinas, mas suas projees esto ainda incompletamente mapeadas. As dinorfinas foram identificadas no intestino, hipotlamo, hipfise posterior, tronco enceflico e medula espinhal5 . Antes que estes agonistas endgenos fossem completamente identificados, sugeria-se a existncia de diferentes classes de receptores. Muitos receptores foram propostos. Entretanto, a maioria dos autores da rea trabalha com 3 bem estabelecidos: dividido em 2 subclasses 1 e 2, e ; os receptores epsilon e sigma no parecem ter papel relevante no mecanismo de analgesia. As ligaes com o receptor so feitas pela -endorfina, met-encefalina e dinorfina A1-13; o receptor d liga-se com -endorfina, leu-encefalina e dinorfina A1-8; o receptor kappa o alvo principal de ligao das dinorfinas4 . A analgesia dos opiides mediada por uma interao complexa entre os receptores , delta e kappa. Em relao a ao supra-espinhal os receptores parecem ter a influncia mais importante, enquanto que os receptores e esto envolvidos com a analgesia espinhal. Atravs do uso de antagonistas seletivos de 1 (naloxonazina e naloxozona) foi possvel concluir que os receptores 1 esto relacionados com a analgesia supra-espinhal; pelos estudos realizados os receptores 2 no parecem ter grande importncia na ao analgsica6 . A analgesia medular envolve outros receptores. Neste local os ligantes delta especficos so cerca de 5 vezes mais potentes que a morfina.

Classificao dos receptores opiides Receptor Efeito analgesia supra-espinhal depresso ventilatria euforia dependncia miose Agonista endorfina Antagonista naloxona

(mu)

dinorfina A1-13
morfina e derivados leu-encefalina endorfina dinorfina A 1-8 dinorfina morfina nalbufina pentazocina? fenciclidina? naloxona naloxona

(delta) (kapa)

modulao analgesia depresso ventilatria analgesia espinhal depresso ventilatria sedao e miose

sigma*

disforia alucinao estimulao vasomotora

midrase * - O receptor sigma no parece ser um receptor opiide verdadeiro. Suas aes no so revertidas pela naloxona. H algumas evidncias que seria um receptor de fenciclidina.

DISTRIBUIO DOS RECEPTORES NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL


Os receptores esto amplamente distribudos em todo o encfalo, e sua funo relaciona-se com a integrao motora-sensorial e percepo dolorosa. Os receptores so mais limitados em sua distribuio e encontram-se nas reas relacionadas olfao, neocrtex, caudado-putamen, ncleo acumbens e amgdala. Parecem ter papel na integrao motora, olfao e funo cognitiva. Os receptores so observados nos ncleo caudado-putamen,acumbens, amgdala, hipotlamo, neurohipfise, eminncia mdia e ncleo do trato solitrio. Suas provveis funes relacionam-se com balano hdrico, ingesta alimentar, percepo dolorosa e atividade neuroendcrina7 .

MECANISMO DE AO DOS OPIIDES


Os opiides ligam-se aos receptores, tanto no sistema nervoso central como em outros tecidos. Somente a forma levo-rotatria possue atividade agonista.A existncia da forma ionizada necessria para a interao com o ligante aninico do receptor. A ligao de um opiide endgeno ou exgeno com o receptor promove a inibio do segundo mensageiro, altera o transporte do clcio na membrana celular e atua pr-sinapticamente impedindo a liberao de neurotransmissor.

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CLASSIFICAO DOS OPIIDES


A capacidade que determinada substncia tem em ativar o receptor ao qual est ligada sua atividade intrnseca ou eficcia. Este conceito pode ser expresso pela frmula:

E = k Ro/Rt Emax

onde E o efeito; Emax o efeito mximo; R o so os receptores ocupados; Rt o nmero total de receptores e k a atividade intrnseca. Quando a atividade intrnseca 1, isto significa que o agonista puro, a ocupao de todos os receptores (Ro=Rt) produz a resposta mxima (E= Emax ). O antagonista tem atividade intrnseca zero, portanto no produz efeito, independente da ocupao dos receptores. Os compostos agonistas parciais e agonistas/ antagonistas tm atividade intrnseca entre zero e um5 . De acordo com a ao no receptor, os opiides classificam-se em: Agonistas ---- morfina, meperidina, alfaprodina, fentanil, alfentanil, sufentanil, fenoperidina, codena, hidromorfona, oximorfona, metadona e herona. Antagonista - naloxona e naltrexona. Agonista parcial - buprenorfina. Agonista/Antagonista (agonista /antagonista ) nalbufina, nalorfina, levalorfan, pentazocina, butorfanol e dezocina.

FARMACOLOGIA DOS OPIIDES


O ndice teraputico (DL50 /DE50 ) a relao entre a dose de uma droga que produz efeitos letais em 50% dos animais testados e a dose que produz os efeitos desejados em 50% dos animais. Os opiides possuem, em geral, uma ampla margem de segurana (ndice teraputico) quando testados em modelos animais.
ndice Teraputico8

Morfina Meperidina Fentanil Alfentanil Sufentanil

69,5 4,8 277,0 1080,0 25211,0

Para que um frmaco produza seu efeito, necessita atravessar membranas e alcanar o receptor. A velocidade e extenso com as quais um frmaco penetra atravs de membranas so determinadas por seu peso molecular, solubilidade lipdica, ligao a protenas plasmticas e grau de ionizao. Uma molcula pequena tende a passar mais rapidamente atravs das membranas celulares.A maior solubilidade lipdica permite ao frmaco passar pelo contedo lipdico das membranas biolgicas,inclusive a barreira hemato-enceflica, com maior facilidade.A ligao s protenas plasmticas e membranas das hemcias deixa menos frmaco livre para penetrar e alcanar os receptores.Da mesma forma,a ionizao de um frmaco diminui sua habilidade de atravessar membranas; molculas carregadas sero repelidas por cargas iguais nas membranas ou atradas por cargas oposta; em ambos os casos a efetividade de atravess-las e ligar-se ao receptor diminui. Os opiides tm, de forma geral, um pequeno tamanho molecular. A solubilidade lipdica (coeficiente octanol/gua) de 1,4 para a morfina, 813 para o fentanil, 145 para o alfentanil e 1778 para o sufentanil. A morfina possue a menor lipossolubilidade o que resulta numa lenta penetrao atravs das membranas; isto faz com que chegue ao sistema nervoso central lentamente, exibindo um incio de ao mais demorado. O sufentanil, fentanil e em menor grau o alfentanil possuem uma alta lipossolubilidade e portanto um rpido incio de ao aps injeo venosa. A porcentagem de ligao protica (incluindo albumina e 1 -glicoprotena cida), em pH 7,4, de 30 para a morfina, 84 para o fentanil, 92 para o alfentanil e 93 para o sufentanil. O fentanil, alfentanil e sufentanil ligam-se principalmente a 1 glicoprotena cida, enquanto que a morfina liga-se, principalmente, albumina9 . Os opiides mais recentes possuem um alto grau de ligao protica, conseqentemente uma menor quantidade do frmaco est disponvel na forma livre, estado no qual h a penetrao no sistema nervoso central e produo do efeito. A alta taxa de ligao protica tambm contribui para um menor volume de distribuio e limita a quantidade de droga livre disponvel para eliminao pelos sistemas heptico e renal, o que reduz a taxa de depurao. A porcentagem de frmaco no ionizado (em pH 7,4) de 23 para a morfina, 10 para o fentanil, 20 para o sufentanil e 90 para o alfentanil. O pequeno grau de ionizao do alfentanil contribui para sua mobilizao atravs das membranas e explica, parcialmente, seu rpido incio de ao. A solubilidade lipdica tambm desem-

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penha um papel na eliminao de uma substncia. Um frmaco com alto grau de lipossolubilidade ser facilmente estocado em tecidos que contenham lipdeos, sendo liberado lentamente destes tecidos para o plasma, resultando numa baixa velocidade de eliminao. Frmacos com altos graus de lipossolubilidade tero meia-vida de eliminao () maiores do que aqueles com menor lipossolubilidade. A menor lipossolubilidade do alfentanil contribui para sua meia-vida menor10,11 .
Perfil Fsico-qumico dos Opiides Morfina Tamanho da molcula Solubilidade lipdica % ligada a pro tenas % no ionizada pequena 1,4 30,0 23,0 Fentanil pequena 813 84 10 Alfentanil pequena 145 92 90 Sufentanil pequena 1778 93 20

Farmacocintica Comparativa8
Morfina Fentanil 5-10 Sufent 5-15 Alfent 5-10 Meperid Naloxona 10-20

Meia-vida de distribuio () (min) Volume de distribuio (L/kg) Depurao (ml/kg/min) Meia-vida de eliminao () horas

10-20

3,4

4,0

1,7

0,7

4,4

1,8

10-20 1,7

10-20 3,6

10-12 2,7

3-8 1,6 6,7

30,1 1,1

Os opiides agonistas apresentam aes farmacodinmicas semelhantes, que incluem analgesia, sedao, sonolncia, inconscincia, supresso da resposta vegetativa e endcrina ao estresse. A sedao, sonolncia e inconscincia dependem da dose, estado fsico do paciente, associao com outros depressores do sistema nervoso central e intensidade dos estmulos nociceptivos. Em relao ao aparelho cardiovascular, os agonistas opiides produzem depresso miocrdica mnima, no sensibilizam o corao ao de catecolaminas, preservam a autorregulao da circulao cerebral, cardaca, renal e diminuem a freqncia cardaca (com exceo da meperidina que produz taquicardia). No h referncias em relao a toxicidade heptica ou renal com o uso dos opiides agonistas. Quanto aos efeitos no sistema nervoso central diminuem o fluxo sangneo e o metabolismo
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cerebral, provocam alterao mnima na latncia e amplitude dos potenciais evocados somatossensoriais12 . Em relao ao aparelho digestivo induzem ao aparecimento de nuseas e vmitos por estimulao direta dos quimiorreceptores da zona de gatilho no assoalho do quarto ventrculo (agindo como agonista parcial do receptor de dopamina). O retardo do esvaziamento e aumento de secrees no trato gastrointestinal so tambm mecanismos possveis na gnese desses sintomas associados ao uso de opiides9 . Os opiides podem aumentar a presso nas vias biliares; doses equianalgsicas de fentanil, morfina, meperidina e pentazocina aumentam a presso no ducto biliar em 99, 53, 61 e 15%, respectivamente, acima dos valores anteriores administrao do frmaco13 . A incidncia de espasmo do esfncter de Oddi cerca de 3% nos pacientes que recebem fentanil durante anestesia balanceada com anestsicos inalatrios14 . Os opiides agonistas interferem com a funo do sistema respiratrio levando a depresso respiratria (dose dependente) e possuem propriedades antitussgenas. A depresso da ventilao expressa-se por aumento da presso parcial de dixido de carbono no sangue arterial e deslocamento da curva de resposta ao CO2 para a direita, caracterizando sensibilidade diminuda a fraes inspiratrias aumentadas de CO2 . Os agonistas opiides agem nos centros que regulam o ritmo respiratrio, na regio do bulbo, podendo aumentar as pausas entre os movimentos respiratrios e aumentar o tempo expiratrio. A diminuio da sensibilidade ao CO2 pode ser decorrente da reduo de liberao de acetilcolina dos neurnios da rea ventilatria, em resposta hipercarbia8,9 . Os opiides podem induzir rigidez muscular, de provvel mecanismo central15 . Na anestesia, os opiides so capazes de bloquear as respostas laringoscopia e intubao, sendo este efeito dose dependente. Um dos mecanismos especficos propostos para esta ao o bloqueio dos estmulos provenientes da laringe, uma rea muito rica em extremidades nervosas, inervada pelo vago e glossofarngeo. Os ncleos desses nervos possuem altssima concentrao de receptores opiides e provvel que esse seja um dos motivos pelos quais os opiides so to eficazes no bloqueio das respostas decorrente da laringoscopia e intubao. Algumas variveis interferem com o comportamento farmacocintico e farmacodinmico dos opiides: a idade do paciente, funo heptica, obesidade, funo renal, consumo de drogas com ativi-

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dade no sistema nervoso central (por exemplo lcool e tranqilizantes). A meia-vida de eliminao (t 1 ) dos opii2 des est aumentada nos pacientes idosos, provavelmente em decorrncia do aumento no volume de distribuio e diminuio da depurao plasmtica16-18 . O fentanil no mostrou alterao em relao ao volume de distribuio, quando foram comparados pacientes idosos e adultos jovens; portanto prolongamento de sua meia-vida de eliminao nos idosos, deve ser decorrente da diminuio da depurao19 . Aumento da meia-vida de eliminao e diminuio da depurao tambm observado com o uso de alguns opiides (fentanil, sufentanil) em recmnascidos, quando comparados com crianas maiores. Esta modificao farmacocinticas pode ser decorrente de reduo enzimtica ou de fluxo sangneo heptico no perodo neonatal20 .

USO CLNICO
Os agonistas opiides mais utilizados em anestesia so morfina, fentanil, alfentanil, sufentanil e meperidina. A morfina, embora possa ser sintetizada em laboratrio, obtida da cpsula da semente da papoula, como um dos alcalides do exsudato leitoso do pio. Os alcalides representam cerca de 25% do peso do pio e so divididos em 2 classes qumicas: fenantrenos e benzilisoquinolinas. O principal fenantreno a morfina, com quantidades menores de codena e tebana. A principal benzilisoquinolina a papaverina. Em 1969 Lwenstein e col21 popularizaram o uso da morfina como anestsico em pacientes com doena valvar artica. Administrando morfina na dose de 5-10 mg/min associada a oxignio, um estado anestsico foi obtido com uma dose em torno de 1 a 3 mg/kg. A situao hemodinmica do paciente era estvel, com tendncia e vasodilatao (responsiva a volume) e bradicardia (reversvel com a atropina). Os problemas com a tcnica proposta por Lwenstein incluam amnsia incompleta ocasional, reaes de liberao de histamina (rash cutneo, hipotenso e broncoconstrio) e depresso respiratria prolongada. A morfina rapidamente absorvida pelas vias tradicionais de administrao,entretanto um metabolismo intenso na primeira passagem pelo fgado precisa ser considerado quando a via oral eleita. A dose eficaz pela via enteral cerca de 5 vezes a dose equianalgsica por via venosa. A meia-vida de eliminao da morfina de cerca de 2 horas. A principal
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via metablica a conjugao com o cido glucurnico no fgado. Aps a metabolizao os compostos so excretados pela urina, associados a uma pequena quantidade de morfina livre. Cerca de 7 a 10% da morfina administrada excretada nas fezes como componente da bile. A morfina o opiide de referncia, no que diz respeito potncia analgsica, sendo a ela atribudo o valor 1. A meperidina foi o primeiro opiide sinttico, apresentada em 1939 e inicialmente considerada um agente semelhante atropina. Sua atividade analgsica foi, entretanto, notada rapidamente. A meperidina possue uma potncia analgsica de 1/10 da morfina absorvida por todas as vias e cerca de 50% eliminada pelo fenmeno da primeira passagem pelo fgado, quando administrada por via oral. Apresenta uma meia-vida no plasma de aproximadamente 3 horas, e possue uma taxa de ligao protenas plasmticas de 60%. principalmente metabolizada no fgado atravs de hidrlise ou N-desmetilao. resultando em cido meperidnico e normeperidina. A normeperidina possue propriedades txicas para o sistema nervoso central, e em caso de acmulo deste metablito pode-se observar excitao, cuja principal manifestao clnica a convulso. Em relao a sua ao sobre o sistema cardiovascular a meperidina diminui a contratilidade do miocrdio e aumenta a freqncia cardaca1 . O fentanil um opiide sinttico do grupo da fenilpiperidina. Sua potncia analgsica cerca de 80 a 100 vezes a da morfina. Apresenta como principal vantagem a ausncia de liberao de histamina e conserva as caractersticas de pouca ao sobre os parmetros hemodinmicos. Aps a administrao de dose nica, por via venosa, exibe um incio de ao mais rpido e durao do efeito menor que a morfina. Sua maior potncia e incio de ao mais rpido refletem sua maior lipossolubilidade, comparado morfina. Esta lipossolubilidade facilita sua passagem atravs da barreira hemato-enceflica. A curta durao de efeito decorre da redistribuio para tecidos inativos, como gordura, musculatura esqueltica e tecido pulmonar. Se mltiplas doses ou infuso contnua forem administrados ocorre progressiva saturao destes tecidos e a concentrao plasmtica de fentanil deixa de declinar rapidamente, prolongando a durao da analgesia e depresso respiratria22,23 . Os estudos publicados por Stanley e col22 , no final d dcada de 70, documentaram seu valor como anestsico nico, que mantinha a estabilidade cardiovascular.A dose para utilizao na tcnica fentanil-oxignio entre 50 e 150 g/kg. Em contraste
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com a morfina, h melhor predio em relao ao estado de inconscincia e amnsia com o uso de altas doses de fentanil. Ele no aumenta as necessidades de fluidos no perodo da interveno cirrgica, diminui o tempo de despertar e as necessidades de ventilao controlada no ps-operatrio. A utilizao de altas doses de fentanil pode associar-se a bradicardia24 (reversvel pela atropina), hipotenso ocasional (relacionada com a dose e velocidade de injeo), depresso respiratria e rigidez torcica. Da mesma forma que a morfina a estabilidade hemodinmica melhor em pacientes hemodinamicamente comprometidos no pr-operatrio. Em pacientes em bom estado geral, com doena coronariana, observou-se uma incidncia maior de hipertenso intra-operatria, com necessidades de doses suplementares de fentanil, inclusive para garantir a amnsia. Estas observaes levaram os autores a propor a adio de outros agentes como o xido nitroso, baixas concentraes de anestsicos inalatrios e diazepam em associao com o fentanil. Diversos estudos documentaram que estas associaes com altas doses de fentanil reverteram em parte a estabilidade hemodinmica, induzindo hipotenso com diminuio da resistncia vascular sistmica e eventual depresso da contratilidade miocrdica. O fentanil um componente muito popular da anestesia balanceada, em doses moderadas, devido a sua fcil administrao, potncia e ao de curta durao relativa. Nesta tcnica tem sido utilizado em associao com diversos bloqueadores neuro-musculares, xido nitroso, benzodiazepnicos a anestsicos inalatrios em baixas concentraes. O alfentanil um derivado do fentanil, com uma potncia analgsica 5 a 10 vezes menor. Quando utilizado em dose nica, possue uma durao de ao muito curta (cerca de 11 minutos) e uma meia-vida de eliminao de 72 a 94 minutos. Algumas caractersticas do alfentanil so peculiares em relao aos outros opiides. Os volumes de distribuio aparente e no estado de equilbrio so menores que os do fentanil (cerca de 4 vezes), propiciando um incio de ao mais rpido e meiavida de eliminao mais curta. Apesar da depurao do alfentanil ser menor que o do fentanil, esta diminuio no chega a superar o menor volume de distribuio e resulta numa meia-vida de eliminao menor. O pKa do alfentanil de 6,5 e do fentanil 8,4 e o da morfina 7,93. Num pH fisiolgico (7,35 a 7,45) 90% da frao livre de alfentanil no est ionizada (e portanto mais difusvel) enquanto que 10% do fentanil e 23% da morfina esto neste estado. Os opiides com pKa mais alto tm sua frao livre mais

afetadas por alteraes de pH do que o alfentanil. Em regies onde o pH esteja mais baixo pode haver seqestro dos opiides com pKa mais alto e posterior recirculao; com o alfentanil isto no ocorre, favorecendo o rpido retorno do frmaco para o plasma durante a fase de eliminao. Este fato, associado a sua alta taxa de ligao s protenas plasmticas, porm baixa taxa de ligao s protenas dos eritrcitos, favorece seu rpido trnsito atravs da barreira hemato-enceflica. O resultado clnico um rpido incio de ao apesar de sua lipossolubilidade menor. As diferenas entre o alfentanil e fentanil, quanto ao incio de ao, foram estudadas em humanos, Scott & Stanski25 observaram a relao entre concentrao plasmtica e eletroencefalograma (EEG), medida pela anlise espectral. Os resultados deste trabalho revelaram que o equilbrio meia-vida plasmtica-crebro (histerese) era de 1,1 minutos para o alfentanil e 6,4 para o fentanil. O retorno da linha de base do EEG tambm foi mais rpido para o alfentanil que para o fentanil. Estas propriedades significam no s que o alfentanil penetra e deixa o crebro muito mais rapidamente que os outros opiides, mas tambm que possue menor tendncia a acumular-se na gordura e outros tecidos. O alfentanil tem sido muito estudado em procedimentos cirrgicos de curta durao e tambm na tcnica de infuso contnua. Tem demostrado ser um agente eficaz para induzir e manter a anestesia. Ausems e col26-28 estudaram as concentraes plasmticas teraputicas do alfentanil em vrias situaes cirrgicas. Quando associado ao xido nitroso as concentraes plasmticas analgsicas situam-se entre 200 e 500 ng/ml; uma concentrao plasmtica de 300 ng/ml suficiente para bloquear a maioria dos estmulos nxicos durante procedimentos cirrgicos. A recuperao da conscincia com respirao espontnea ocorre com concentraes abaixo de 200 ng/ml. Com uma infuso d e 1 g/kg/min a concentrao de estado de equilbrio de 185 ng/ml alcanada aps 6 horas (4 ou 5 meias-vidas). Tal situao no prtica na clnica, e uma concentrao necessria para iniciar a interveno cirrgica pode ser obtida com uma dose de carga inicial, seguida de infuso de manuteno. Atravs de clculos, concluiu-se que a dose inicial necessria para preencher o volume de distribuio do estado de equilbrio (Vss) de 100 g/kg. Esta dose pode ser administrada em um bolus nico, ou fracionado durante 10 minutos, ou ainda em infuso rpida em 10 minutos, seguida de uma infuso variando de 0,5 a 2 g/kg/min, de acordo com o porte de interveno cirrgica. A concentrao

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OPIIDES E ANTAGONISTAS

plasmtica de alfentanil diminui rapidamente aps cessar a infuso. So necessrios cerca de 20 minutos para que a concentrao caia para cerca de 200 ng/ml (CP50 - concentrao plasmtica na qual 50% dos pacientes tem respirao espontnea). Pelos estudos de Ausems e col, a concentrao plasmtica na qual todos os pacientes respiram de 120 ng/ml, que atingida cerca de 25 minutos aps interrupo da infuso. Com concentraes plasmticas acima de 121 ng/ml a sensibilidade ao CO2 diminui de 40 a 50%. Os tempos de recuperao so vlidos para doses de infuso de no mximo 2 g/kg/min; com doses de 3 g/kg/min o tempo de recuperao prolongou-se entre 2 e 3 horas. As caractersticas farmacocinticas do alfentanil favorecem sua utilizao em infuso contnua, e a possibilidade de acmulo com este frmaco mnima, desde que doses elevadas no sejam utilizadas. A utilizao como agente analgsico em terapia intensiva tambm tem sido estudada. Sufentanil cerca de 500 a 1000 vezes mais potente que a morfina e 5 a 10 que o fentanil. A estabilidade hemodinmica e hormonal observada com o uso de sufentanil est presente no s nos pacientes com doena cardaca mas tambm nos hgidos, com doses entre 5 e 30 g/kg. Em relao aos parmetros farmacocinticos ele apresenta um volume de distribuio menor que o do fentanil e uma meia-vida de eliminao tambm menor. A bradicardia parece ser um pouco mais freqente com o uso do sufentanil do que com fentanil. A produo de amnsia e habilidade para contornar hipertenso e taquicardia intra-operatria com doses suplementares de sufentanil maior do que com fentanil29 . A associao sufentanil-N2 O capaz de manter a concentrao plasmtica de norepinefrina abaixo dos nveis pr-operatrios. Embora o sufentanil previna a resposta endcrina e metablica em cirurgia cardaca, no consegue fazlo durante circulao extra corprea, mesmo em doses elevadas (20 g/kg)30 . Em relao aos metablitos, o sufentanil apresenta os produtos da N-desalquilao que so inativos, entretanto a via da O-metilao produz o desmetil-sufentanil que tem 10% da atividade do sufentanil. Os metabolistos so excretados quase igualmente pela urina e fezes, 30% aparecem conjugados. Isto refora a importncia da funo renal da depurao do sufentanil. Em um paciente com insuficincia renal crnica observou-se prolongamento da depresso ventilatria e elevadas concentraes plasmticas de sufentanil31 . Um estudo observou o tempo necessrio para diminuir em 50% a concentrao de sufentanil

e alfentanil nos efetores, aps cessao de uma infuso planejada para manter a concentrao de opiide constante. Se a infuso durar menos que 8 horas, o tempo requerido para um decrscimo de 50% na concentrao nos efetores menor para o sufentanil do que para o alfentanil, despeito da meia-vida de eliminao mais rpida do ltimo. Este fato ocorre pela alta lipossolubilidade do sufentanil, que tende a ser seqestrado pela gordura. Esta distribuio do sufentanil produz uma meia-vida de eliminao mais longa, mas tambm aumenta a depurao do sufentanil, diminuindo rapidamente a concentrao plasmtica do frmaco, aps a interrupo da infuso. A implicao clnica desta caractersticas farmacocinticas o sufentanil ser, provavelmente, uma melhor escolha que o alfentanil para infuses at 8 horas. O alfentanil melhor para infuses mais longas, se uma recuperao rpida desejvel ao final da infuso. Por esta razo o alfentanil tem sido escolhido para sedao em terapia intensiva em pacientes adultos e peditricos32 . ANTAGONISTAS: NALOXONA E NALTREXONA A naloxona um antagonista puro, que pode reverter a ao dos agonistas (morfina, fentanil, alfentanil, sufentanil) bem como a de alguns agonistas/antagonistas e agonistas parciais (butorfanol, nalbufina, pentazocina, dezocina e buprenorfina). A naxolona no costuma produzir nenhum efeito quando administrada a um paciente que no recebeu nenhum opiide. A meia-vida de eliminao curta da naloxona (cerca de 1 hora), implica numa durao de ao mais curta que a da maioria dos agonistas com que ela vai competir. Este o conhecimento que justifica doses adicionais de naloxona e observao cuidadosa do paciente, uma vez que o efeito do antagonista pode ser mais breve que a eliminao do agonista, e os fenmenos de ao agonista reinstalarem-se. Durante administrao de naloxona podese observar efeitos colaterais como nusea, vmito, excitao, instabilidade hemodinmica. Para minimizar ou evitar este inconvenientes, a naloxona deve ser administrada lentamente, em pequenas doses seqenciais, at que o efeito desejado seja atingido. A instabilidade hemodinmica, observada com o uso de naloxona. manifesta-se por aumentada atividade do sistema nervoso simptico, expressa atravs de taquicardia, hipertenso, edema pulmonar e arritmias cardacas, tendo sido observada at fibrilao ventricular30-31 . A naltrexona um derivado da naloxona, mais potente e de longa durao, pode ser adminis71

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GOZZANI

trada por via oral. Sua aplicabilidade em anestesiologia ainda no possue apoio na literatura.

AGONISTA PARCIAL: BUPRENORFINA


A buprenorfina uma analgsico sinttico derivado da tebana. Liga-se aos receptores e , e apresenta atividade intrnseca menor que a dos agonistas. Sua interao com o receptor estvel e a velocidade de dissociao lenta. Estima-se que a afinidade da buprenorfina com o receptor seja 50 vezes maior que a da morfina. A ligao do frmaco s protenas plasmticas de 96%. A durao de seus efeitos no se correlaciona bem com sua concentrao plasmtica, em decorrncia de sua grande afinidade pelo receptor. Aps administrao intramuscular ou sublingual os efeitos analgsicos iniciam-se em cerca de 30 minutos, permanecendo por 8 a 10 horas, entretanto alguns efeitos colaterais podem durar at 24 horas. A buprenorfina no tem sido utilizada durante o ato anestsico, mas principalmente como agente de tratamento de dor no ps-operatrio, em politraumatizados, pacientes com cncer, infarto do miocrdio e clica renal.

AGONISTA/ANTAGONISTAS: NALBUFINA
A nalbufina um agonista /antagonista , no possue potncia analgsica igual aos agonistas. Sua capacidade analgsica limitada, a correlao dose-resposta perde a caracterstica linear acima de um determinado valor (efeito teto). A nalbufina tem sido empregada em anestesia, como componente de tcnicas balanceadas. Sua capacidade de diminuir o CAM do enflurano de 25%, em oposio aos agonistas que diminuem em at 70% o CAM dos anestsicos inalatrios. A principal indicao da nalbufina tem sido para analgesia ps-operatria, principalmente por sua capacidade de antagonizar parcialmente o efeito dos opiides agonistas1 .

Gozzani JL - Opiides e Antagonistas Unitermos: FARMACOLOGIA: opiides, agonistas, antagonistas

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