El descubrimiento de los antibiticos: historia y evolucin

El origen de la palabra antibitico proviene del griego : anti significa contra, y bios, vida. Los antibacterianos son sustancias naturales, semisintticas o sintticas, que a concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. Pero popularmente se les conoce a todos como antibiticos, aunque en realidad, estos son nicamente las sustancias producidas de forma natural por algunos microorganismos [1,2]. Desde la antigedad el ser humano ha utilizado compuestos orgnicos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, como el extracto de algunas plantas y hongos de algunos quesos. En el siglo XIX, el prestigioso francs Louis Pasteur descubri que algunas bacterias saprofitas podan destruir la bacteria del ntrax. En 1900, el bacterilogo alemn Rudolf von Emmerich aisl una sustancia que poda destruir los microbios causantes del clera y la difteria en un tubo de ensayo, pero no pudo aplicarlo en el tratamiento de las enfermedades. Se puede decir que la historia de los antibiticos como tal comienza en 1928, cuando un cientfico britnico llamado Alexander Fleming, descubri la penicilina. Sin embargo, no hay que olvidar la aportacin de Paul Ehrlich a comienzos del siglo XX con el salvarsn para el tratamiento de la sfilis (1909)[1]. Ehrlich estudi la relacin entre composicin qumica de los frmacos y su modo de accin sobre el organismo, as como sobre las clulas diana a la que iban dirigidos. Entre sus objetivos estaba el de encontrar productos especficos que tuvieran afinidad por los organismos patgenos y por ello, habl de balas mgicas, es decir, actuar sobre el agente causante de la enfermedad sin da ar al husped. La idea de matar los microorganismos mediante el uso de agentes qumicos era anterior a Ehrlich. Unna, en 1886, utiliz el ictiol y la resorcina en dermatologa; Koch, por su parte, emple el cloruro mercrico; Biebrich (1882), el rojo escarlata; Laveran, Koch y Shiga utilizaron el atoxil obtenido en 1860 por Bchamp, para tratar las tripanosomiasis [2,3]. Tras muchos estudios, con decenas de sustancias qumicas y el uso riguroso del mtodo cientfico, Ehrlich comenz la labor de convertir el atoxil en un txico para el microorganismo patgeno que tuviese escasa o nula repercusin sobre el organismo husped (enfermo). De este trabajo surgi el compuesto 606, al que puso el nombre de salvarsn o arsnico que salva, que se utiliz para el tratamiento de la sfilis. Se observ, que el compuesto produca ciertos efectos secundarios, por lo que Ehrich fue muy criticado por algunos adversarios. A pesar de que se trat de retener el producto hasta que se hubiera probado en centenares de pacientes, Ehrlich no pudo evitar la demanda creciente del nuevo frmaco. El salvarsn tambin tuvo otros de enemigos: la iglesia ortodoxa rusa, por ejemplo, consideraba que las enfermedades venreas no deban tratarse, porque eran un castigo de Dios a la inmoralidad. Por otro lado, la polica alemana tampoco apoyaba la comercializacin del salvarsn, para evitar la prostitucin. Pasaron cuatro aos para que Ehrlich sustituyera el 606 por el 914 o neosalvarsn, un producto ms soluble, fcil de usar y que no perda eficacia [2,3,6]. Aos ms tarde, en septiembre de 1928, un cientfico britnico, Alexander Fleming estaba realizando varios experimentos en su laboratorio cuando al vigesimosegundo da, tras inspeccionar sus cultivos antes de destruirlos observ fortuitamente que la colonia de un hongo haba crecido espontneamente, como un contaminante, en una de las placa de Petri sembradas con Staphylococcus aureus. Fleming observ ms tarde las placas y comprob que las colonias bacterianas que se encontraban alrededor del hongo (Penicillium notatum) eran transparentes debido a que se haba producido muerte bacteriana. Concretamente, el gnero Penicillium produce una sustancia natural con efectos antibacterianos a la que se le denomin penicilina. En un principio, sus colegas cientficos subestimaron el descubrimiento de Fleming, pero durante la Segunda Guerra Mundial el antibitico adquiri mayor inters. Los qumicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey desarrollaron un mtodo de purificacin de la penicilina que permiti su sntesis y su comercializacin [2,4].Tambin fueron los primeros en utilizarla en humanos [1]. El descubrimiento de la penicilina marc un antes y un despus en el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Se describi como un hecho casual y fortuito, al que se ha rodeado de una romntica y atractiva leyenda. Sin embargo, muy pocas personas como Fleming tena los conocimientos necesarios para interpretar la actividad biolgica del hongo y la curiosidad cientfica e inters prctico para profundizar en el tema. Actualmente, la penicilina es el antibitico ms conocido, y ha sido empleado para tratar mltiples enfermedades infecciosas, como la sfilis, la gonorrea, el ttanos o la escarlatina. Es importante mencionar que con el paso del tiempo y tras el descubrimiento la estructura de la penicilina, compuesta por un anillo betalactmico de cuatro tomos unido a otro de tiazolidina de cinco tomos, se pudieron obtener nuevas penicilina sintticas y semisintticas. As surgi el grupo de los antibiticos conocidos como betalactmicos [2]. Siguiendo con la historia de los antibiticos, Dubos (estudiante de Waksman) en 1939 encontr la tirotricina, compuesta de dos polipptidos, la tirocina y la gramicidina, que tenan propiedades antibacterianas. Haba utilizado la sustancia purificada que haba producido una bacteria para inhibir el crecimiento de otra [5]. En 1944, Selman Abraham Waksman, bilogo norteamericano instituy un programa de investigacin cuyo objeto era aislar sustancias que ms tarde llamara antibiticos. Con unos pocos estudiantes graduados y de doctorado, Waksman desarroll tcnicas de anlisis para gran variedad de suelos y materias orgnicas. Realiz cultivos y estudi si inhiban el crecimiento de colonias de bacterias patgenas. Sus investigaciones fueron en actinomicetos, que eran los microorganismos que ms conoca. En una dcada fueron aislados y caracterizados diez antibiticos, tres de los cuales tuvieron xito en clnica: la actinomicina (Waksman y Woodruff, 1940), la estreptomicina (Schatz, Bugie y Waksman, 1944), y la neomicina (Waksman y Lechevalier, 1949)[2]. La estreptomicina tuvo especial relevancia al ser un agente bacteriosttico y bactericida selectivo, activo contra las bacterias grampositivas y gramnegativas. El nombre estreptomicina deriva de una vieja denominacin de los actinomicetos: estreptotrceas. Esta nueva sustancia era efectiva para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar [3]. A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la

toxicidad se continu investigando y as surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que a excepcin del primero, son semisintticos. A partir de distintas especies del gnero Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978). 1957, tambin seal el comienzo de la antibitico terapia por combinacin y las mezclas de aminoglucsidos con otros agentes resultaron tener un espectro amplio y potente para controlar infecciones en individuos inmunodeprimidos, que tenan muchas infecciones. Por otro lado, en 1950 en los laboratorios de investigacin en Francia, fueron sintetizados un grupo de compuestos nitroimidoazlicos entre los que destac posteriormente el metronidazol. Este ltimo antibitico era eficaz frente a Trichomonas vaginalis (prasito causante tricomoniasis, un tipo de vaginitis,que es una enfermedad de trasmisin sexual)[2]. A principios de 1970, durante el estudio de organismos de la tierra, en busca de inhibidores de la sntesis de peptidoglucano, se descubre el imipenem, que dio lugar a una nueva clase de antibiticos de amplio espectro, los carbapenmicos. Supus un nuvo captulo en la historia de los antibiticos betalactmicos, ya que se observ que ciertos agentes patgenos producan sustancias con un anillo betalctamico diferente [2]. En la actualidad, no slo no se han conseguido erradicar completamente las enfermedades infecciosas, sino que muestran una tendencia emergente, entre otras cosas por la aparicin de resistencias por parte de los microorganismos frente a los antibiticos. Por ello el descubrimiento de nuevos antibiticos, as como la creacin de antibiticos semisintticos o sintticos sigue siendo de gran importancia. Adriana Morgado Snchez y Amaia Gonzlez Magaa Bibliografa: 1. 2. 3. 4. 5. 6. http://www.juntadeandalucia.es/averroes/~29701428/salud/anti.htm http://www.sepeap.org/archivos/libros/antibioticos/1.pdf http://www.historiadelamedicina.org http://www.biografiasyvidas.com/monografia/ http://www.fao.org/docrep/007/y5468s/y5468s02.htm#TopOfPage http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/ehrlich-bio.html

HISTORIA DE LOS ANTIBITICOS

1. Introduccin
Los antimicrobianos son sustancias que se obtienen por sntesis o naturalmente a partir de los cultivos de microorganismos. Mediante modificaciones de la estructura qumica de un agente obtenido naturalmente, es posible producir agentes semisintticos. Los agentes del grupo de los colorantes fueron los primeros agentes sintticos utilizados. En virtud de evoluciones posteriores, estos agentes dieron origen a las sulfamidas. Algunos agentes inicialmente naturales como el cloranfenicol fueron sintetizados ms tarde, y ello permiti abaratar considerablemente sus costos de produccin. Otros agentes sintticos de uso frecuente en la actualidad son los nitrofuranos y las quinolonas. El primer antibitico natural fue la penicilina, que es el ejemplo excluyente, al representar el primer escaln de un grupo enorme de drogas de gran actividad y uso extendido y el inicio de una nueva etapa en la historia de la humanidad. A partir de la molcula de la penicilina se semisintetizaron muchos otros agentes, en la bsqueda de mejorar ciertas caractersticas que parecan deficitarias del antibitico original. As aparecieron las penicilinas cido-resistentes, que se pueden administrar oralmente sin ser inactivadas por el cido gstrico de los animales monogstricos y del hombre, como la penicilina V. Tambin aparecieron las penicilinas penicilinasa resistentes, con capacidad de resistir el ataque de bacterias resistentes, productoras de enzimas que pueden inactivar la molcula madre, como es el caso de cloxacilina y meticilina. Se actu, adems sobre el espectro, que en el caso de la penicilina es relativamente estrecho. As aparecieron ampicilina y amoxicilina, por ejemplo, drogas que son capaces de actuar sobre una variedad de bacterias sustancialmente mayor que la penicilina. A travs de otras modificaciones entraron en escena las penicilinas activas frente a Pseudomonas aeruginosa, una bacteria que represent siempre una amenaza para la salud pblica y animal, siendo la carbenicilina el mejor ejemplo. Combinndose la molcula madre con diferentes sales, surgieron las penicilinas procanicas y benzatnicas, que, como caracterstica saliente, se depositan en el sitio de administracin y su lenta liberacin da lugar a un perfil de accin prolongado; esto vino a aportar solucin al hecho de que las penicilinas son drogas de semivida de eliminacin corta (corta persistencia en el organismo), en relacin a otros agentes antimicrobianos. Las cefalosporinas fueron otro captulo de los beta lactmicos (en realidad se los debera llamar beta cefalospormicos) y, actualmente, carbapenems y monobactams son los ejemplos ms modernos de este grupo. Como ejemplo de los enormes cambios que se fueron generando en el terreno del descubrimiento de quimioterpicos, podemos mencionar que, entre los carbapenems, el imipenem es una de las drogas de ms amplio espectro conocido. Lo paradojal de esto es que el grupo de antibiticos beta lactmicos fue conocido hasta no hace mucho tiempo como

antibiticos de espectro reducido y, actualmente, incluye algunos de los agentes que lo tienen ms amplio. Fuera del grupo de beta lactmicos, neomicina, macrlidos y tetraciclinas, entre otros, son ejemplos de agentes naturales.

2. Los antibiticos, su descubrimiento, desarrollo, historia, aparicin de las primeras resistencias

Lister y Pasteur Es un poco difcil definir cundo comienza la historia de los antibiticos, o mejor an, de los quimioterpicos. Sin embargo, podemos citar que en los primeros aos del siglo XX, cuando Paul Ehrlich anunci la eficacia del salvarsn para el tratamiento de la sfilis, muchos pensaron que la lucha contra las enfermedades infecciosas haba sido ganada. Lo promisorio de este hallazgo, sin embargo, no sirvi como estimulante de la investigacin y el descubrimiento, ya que, en el ao 1914 estalla la primera guerra y, durante seis largos aos, las urgencias impiden que se piense en desarrollos futuros. Despus de 1920, nuevamente se inicia el proceso creador y surgen novedades en el terreno de los protozoodicidas como la atebrina para el tratamiento del paludismo o de la triparsamida para el combate de la enfermedad del sueo. Es interesante mencionar, como relata Iago Galdston (1943) que Calvin Coolidge, hijo del trigsimo presidente de los Estados Unidos, muri el 7 de julio de 1924. La causa de su muerte fue una septicemia. Una semana antes el joven se haba hecho una herida en el dedo de un pie. Pareca poco importante. Sin embargo, fue la puerta de entrada de su muerte, ya que, el martes se lesion, el mircoles a la noche se quej de fuertes dolores en la ingle, pensndose en apendicitis. Se llamaron especialistas que llegaron rpidamente al verdadero diagnstico el da jueves: septicemia. Se luch con todo y lo mejor para salvarlo, el sbado ingres al hospital y fue operado de urgencia, todo fue en vano, el domingo empeor y el lunes, muri. La muerte haba triunfado, no haba herramientas para la lucha. Doce aos despus (1936), los diarios atraan al lector con una noticia: Franklin Delano Roosvelt, hijo de otro presidente, estaba muy enfermo, infectado. Pero haba ms esperanzas, dado que se dispona de un medicamento capaz de matar microorganismos dentro de la corriente sangunea. El joven se salv. As el pblico conoci el Prontosyl, la primera sulfamida. En 1935 Domagk haba presentado su primera monografa sobre eficacia del Prontosyl. En ese momento, alguien dijo, y con razn, que probablemente, el siglo XX iba a ser conocido como el siglo de las sulfamidas. Ocurre que se ignoraba lo que desde haca tiempo estaba ocurriendo en el Hospital St. Mary de Londres. All Alexander Fleming trabajaba duro, multiplicando diversas variedades de grmenes causantes de infecciones supuradas. En el curso de su investigacin, una fortuita observacin, analizada con espritu crtico y enorme base cientfica, produjo el inicio de un proceso que culmin con la obtencin de la penicilina. Sin embargo no fue rpido el desarrollo y la adopcin del nuevo medicamento. Al contrario, en los primeros aos, Fleming no obtuvo eco en los ambientes mdicos. Mientras l estudiaba el hongo, sus productos de secrecin, sus estructuras qumicas, la existencia del Atoxyl, Salvarsn y Prontosyl, entre otras sustancias, haca pensar que todo estaba resuelto. Nadie prestaba atencin al nuevo descubrimiento. Pasaron diez largos aos, las sulfamidas no solamente haban demostrado su eficacia, sino que se conoca como actuaban, cosa que no ocurra con la penicilina. En el ao 1939 se produce un nuevo descubrimiento, Ren Dubos de la Fundacin Rockefeller, investigando los grmenes del suelo, descubre la Tirotricina. Era un producto del metabolismo del Bacillus brevis. Esta droga era extremadamente eficaz, pero muy txica. Solamente se la poda utilizar en tratamientos locales. Se trata de un hallazgo al que la historia no le dedica la enorme importancia que realmente tiene. El descubrimiento de la tirotricina, un antibitico, llev la atencin nuevamente hacia la penicilina. Dado que la tirotricina era natural, obtenida por biosntesis, de mecanismo de accin desconocido y poderosamente activa, aunque txica. Howard Florey, australiano que trabajaba en Oxford, retoma el trabajo de desarrollo de la penicilina. Demostrar nuevamente la eficacia y ahora la inocuidad de la penicilina fue la primera tarea, que fue muy compleja, especialmente por las pequeas cantidades de droga de que se dispona y la poca pureza en que se encontraba. Los primeros xitos clnicos fueron asombrosos, pese a algn fracaso inicial por falta de medicamento para completar el tratamiento. Las bajas cantidades de penicilina eran la gran limitante. Se debi pasar a una nueva etapa, la escala industrial en la elaboracin del frmaco. Si bien a travs de pasos sucesivos los cultivos del hongo se fueron haciendo ms eficaces en la produccin de la droga, el punto de inflexin se produjo cuando los investigadores descubrieron una nueva variedad del hongo que se poda cultivar en profundidad y eso permiti la utilizacin de grandes tanques de fermentacin. Esto ocurra en los primeros aos de la dcada del 40. La revolucin de los antibiticos haba comenzado.

En medicina veterinaria, paralelamente a lo que ocurra en medicina humana, los antibiticos comenzaron a ser utilizados para tratamientos de animales enfermos, y cuando eso era considerado necesario, tratar animales asintomticos que convivan con los enfermos, eso es tratamientos grupales profilcticos. Esto comenzaba a ocurrir en la dcada del 50. En esa poca, alimentando cerdos con desechos de fermentacin de tetraciclinas, se descubri que esos cerdos crecan ms que los que reciban otros alimentos. Al asociarse la respuesta lograda con el origen del alimento, se estaba descubriendo la capacidad de los antibiticos de contribuir al crecimiento de los animales, mejorando los ndices de conversin, esto es, crecer ms con la misma cantidad de alimento. Este es el inicio histrico del uso de antibiticos como promotores del crecimiento cuando son adicionados en cantidades subteraputicas a los alimentos. Los grupos de antibiticos que, en general se utilizaban para este fin eran penicilinas y tetraciclinas. Algunos aos ms tarde, comenz a surgir preocupacin por la aparicin de cepas resistentes a estos antibiticos de salmonellas aisladas de terneros con enfermedad respiratoria. Sin embargo la utilizacin de quimioterpicos como promotores del crecimiento, ha continuado hasta nuestros das con buenos resultados y generando una discusin, durante los ltimos aos.

3. La toxicidad selectiva, base de la quimioterapia

Las enormes diferencias que existen entre las clulas bacterianas y las clulas de los mamferos, hacen que, en muchas oportunidades los blancos de los antimicrobianos en una bacteria, no existan en las clulas del hospedador o, en todo caso, que esos blancos sean suficientemente distintos como para que las diferencias en afinidad sean tan marcadas que expliquen la accin selectiva sobre la bacteria. En definitiva la clula bacteriana es procariota (carece de ncleo desarrollado), a diferencia de los protozoarios, hongos o las clulas de animales superiores. La penicilina, primer antibitico de la historia, es, quizs, el ms claro ejemplo de accin quimioterpica, dado que acta sobre una estructura de la bacteria que no se encuentra en los eucariotes. Otros antimicrobianos, por su parte, no son tan perfectos en su actividad quimioterpica, dado que actan sobre estructuras presentes en bacterias y animales superiores, aunque con mayor afinidad sobre los receptores bacterianos. Esto permitira que, en estos casos, dosis elevadas del agente quimioterpico, generen algn tipo de toxicidad en el hospedador. La quimioterapia antiparasitaria, por su parte, no es tan sencilla dado que un parsito es un ser pluricelular (obviamente de clulas eucariotas), dotado de sistemas y aparatos, que funciona en forma extremadamente parecida a un animal superior. De esas finas diferencias depende la actividad selectiva de los antiparasitarios. El mximo desafo de la actividad quimioterpica est representado por la accin frente a neoplasias. Una neoplasia es un crecimiento de un grupo celular, en general altamente indiferenciado, que se desarrolla en forma independiente de las reglas generales del organismo, pero dentro y formando parte de l. Por lo tanto, actuar contra estas neoformaciones sin que la actividad txica se manifieste en contra del organismo todo, es extremadamente complejo.

4. La era de los antimicrobianos y de las resistencias

Fue a partir, probablemente, de la tirotricina (algo muy poco mencionado), ya que esta droga sirvi para demostrar que una sustancia antibitica (obtenida de un organismo vivo, a diferencia de las sulfas, sintticas) era capaz de ser completamente eficaz frente a determinadas infecciones y pese a no conocerse fehacientemente su mecanismo de accin (el de las sulfas era bien conocido), logr impactar en la opinin mdica. Como mencionramos, su toxicidad era una limitante, pero esto sirvi para relanzar el desarrollo de la penicilina cuya toxicidad se supona mucho ms baja. En cuanto la inocuidad de esta ltima fue demostrada, su camino al xito estuvo marcado. En los aos siguientes, comenzaron a descubrirse nuevas drogas. Se transcriben algunos de los hallazgos ms trascendentes: En la dcada del 40 estreptomicina, cloranfenicol y clortetraciclina. En la dcada del 50 eritromicina y vancomicina. En la del 60, gentamicina, ampicilina, cefalotina y amikacina. En la del 70, cefalexina, carbenicilina, cefoxitina y cefaclor. En la del 80, cefotaxima, moxalactam, combinacin cido clavulnico-amoxicilina, combinacin imipenem-cilastatina, aztreonam. En los 90 aparecen las fluoroquinolonas, nuevos macrlidos, y nuevas cefalosporinas y agentes antivirales ms efectivos. Luego del 2000 registramos la aparicin de quinolonas de espectro ampliado. Por supuesto que todos estos descubrimientos estuvieron catalizados por algo. Ese algo fue una mezcla de componentes compuesta por la inquietud de los investigadores y de la industria por una parte, pero innegablemente, la aparicin de diversos niveles de resistencias bacterianas por el otro. Esto gener una competencia entre los microorganismos, generando resistencias y seleccionndose en pro de stas y el hombre, por su parte, imaginando, diseando, tamizando, en la bsqueda de nuevos compuestos ms eficaces y ms seguros para la lucha antimicrobiana. Si bien el hombre no cede en su lucha, los microorganismos tampoco, y estos ltimos van sacando ventaja, lenta e inexorablemente.

El fenmeno de resistencia a la penicilina fue descubierto poco tiempo despus de su descubrimiento, sin embargo fue tomado ms como una curiosidad que como un hecho clnico de trascendencia. Sin embargo, cuando en la dcada del 50 las resistencias a la penicilina adquieren peso clnico, se toma total conciencia del fenmeno. En los 60, los estafilococos meticilino-resistentes y Pseudomonas gentamicino-resistentes confirman la gravedad del cuadro. En los 70 las resistencias a ampicilina se hacen frecuentes. En los 90 aparecen cepas de enterococos resistentes a ampicilina y en el caso de M. tuberculosis, que ya presentaba variedades resistentes a algunos tuberculostticos, aparecen cepas multirresistentes. Pese a la relatividad de los datos de resistencia, en la Tabla 1 se presentan, esquemticamente los aos de descubrimiento de los agentes antimicrobianos ms importantes y los aos en que las resistencias a los mismos fueron comunicadas. En la misma se puede apreciar en trminos prcticos la velocidad de aparicin de resistencias de importancia clnica. La comunicacin de resistencia a cada antibitico fue descripta mucho antes, pero, en todos los casos como hallazgos de laboratorio. Por cierto que a la luz de los conocimientos actuales se puede decir que ante la llegada de un nuevo antibitico a la clnica, es muy probable que ya existan variedades bacterianas capaces de resistir a su accin, o que stas aparezcan y se seleccionen con velocidad variable. Es esa velocidad variable la que se debe regular a travs de la utilizacin racional de antimicrobianos, ya que, seguramente, no se podr evitar su emergencia. Actualmente existe una gran cantidad de antimicrobianos que han aparecido en diferentes momentos de la historia, algunos, modernos, representan armas poderosas, otros, ms antiguos, han cado en desuso. Sin embargo, penicilina, vancomicina, tetraciclinas, etc., siguen siendo antibiticos que, cuando utilizados racionalmente, y dejando de lado algunas cepas bacterianas resistentes, siguen exhibiendo la eficacia del momento de su descubrimiento. En la Tabla 2 se presenta una clasificacin qumica de los diversos agentes antimicrobianos con algunos ejemplos salientes, conjuntamente con su modo de accin y espectro antimicrobiano. TABLA 1. Ao de descubrimiento de los agentes antimicrobianos ms importantes y ao de comunicacin de la existencia de cepas resistentes a los mismos. Droga Penicilina Estreptomicina Tetraciclina Eritromicina Vancomicina Gentamicina Fluoroquinolonas Descubrimiento 1928 1944 1946 1952 1956 1963 1978 Uso clnico 1943 1947 1942 1955 1972 1967 1982 Resistencia clnica 1954 1956 1956 1956 1994 1968 1985

Datos tomados de Ronald et al (1966), Kammer (1982), Davies (1997), OBrien (1997), Soussy (1998), Weidermann & Heisig (1999) . La utilizacin de antimicrobianos y antiinfecciosos en medicina veterinaria tiene tanta antigedad como su uso mdico. Adems de su uso como agentes antiinfecciosos teraputicos, se los ha usado como promotores del crecimiento, dado que a concentraciones subteraputicas, por mecanismos no muy bien esclarecidos, son capaces de aumentar la conversin de alimento (un tema particularmente discutido actualmente, que se trata por separado en este trabajo). Hay adems un grupo importante de agentes que se utilizan como anticoccidiales, pero que tienen actividad antibacteriana, entre los que encontramos ionforos como la monensina, lasalocid y salinomicina, quinoxalinas, avilamicina, etc. Hay una serie de productos antibacterianos, en general conocidos como desinfectantes y antispticos, que tambin comparten responsabilidad en el desarrollo de resistencias, especialmente por compartir algunos de los mecanismos de bombeo desde el soma bacteriano, desarrollados por algunas bacterias, con otros antibiticos. Incluso algunos metales, como el zinc y cobre que se suelen adicionar a alimentos animales, pueden seleccionar bacterias por su capacidad de bombeo hacia el exterior de diversos agentes.

5. Cules son los mecanismos de accin de los antibiticos?

Los agentes antimicrobianos actan por una serie de mecanismos, muy diferentes entre ellos y cuyos blancos se encuentran en diferentes regiones de la clula atacada. Las diversas regiones de ataque antibacteriano en general son consideradas: Pared bacteriana Membrana bacteriana Sntesis de protenas Sntesis de cidos nucleicos

En la Figura 1 se presentan las drogas antibacterianas ms comunes y sus lugares de accin dentro de la estructura microbiana. En la Tabla 2 se presenta una clasificacin de los agentes antibiticos, algunos ejemplos de cada grupo, su modo de accin y un resumen de su espectro antimicrobiano. Las drogas que atacan la pared bacteriana ejercen su efecto a travs del bloqueo de su sntesis. Interfieren con la sntesis de peptidoglicanos, elementos esenciales de la constitucin de la pared. Los defectos de la pared celular llevan a la lisis bacteriana. Actan solamente frente a microorganismos que estn en crecimiento activo. Pertenecen a este grupo: Beta lactmicos, glucopptidos (vancomicina, teicoplanina y avoparcina), bacitracina y estreptograminas (virginiamicina, quinupristina-dalfopristina). Los agentes activos en la membrana celular bacteriana son las polimixinas (polimixina B y colistn). Estas drogas son pptidos catinicos con actividad de tipo detergente que disrumpen la porcin fosfolipdica de la membrana de las bacterias Gram negativas. Interfiriendo con la sntesis de protenas, a diversos niveles del organoide encargado de su elaboracin, el ribosoma, acta un cmulo de agentes, a saber: Aminoglucsidos y aminociclitoles, tetraciclinas, cloranfenicol y sucedneos, lincosamidas y macrlidos. Dada la complejidad de este proceso, hay diversos blancos que son impactados por los diferentes agentes antiinfecciosos. Los aminoglucsidos y aminociclitoles actan a nivel de la porcin 30 S del ribosoma, induciendo errores en la lectura de la informacin aportada por el ARN mensajero. De esta manera, la protena que se sintetice contendr errores y no ser til. Tambin son capaces de inducir alteraciones de las membranas. Las tetraciclinas, por su parte, tambin se unen al ribosoma en la porcin 30 S, en forma similar a lo que ocurre con los aminoglucsidos. Cloranfenicol, tianfenicol y florfenicol, actan a nivel de la porcin 50 S del ribosoma, inhibiendo la transpeptidasa, lo que impide que se formen los pptidos. Lincosamidas y macrlidos, tambin se unen a la porcin 50 S, inhibiendo la traslocacin. Todos estos mecanismos, de una u otra manera, detienen o desvan la sntesis de protenas. Los agentes que actan a nivel de los cidos nucleicos son varios y sus sitios de accin diversos. Entre ellos tenemos a las sulfamidas y trimetoprima cuya accin como antimetabolitos impidiendo la sntesis de purinas los distingue del resto. Las fluoroquinolonas y novobiocina actan a nivel de las cadenas de ADN, impidiendo el superenrrollamiento, por inhibicin de una topoisomerasa, la girasa de ADN. Los nitroimidazoles, como dimetridazol, metronidazol y tinidazol dan lugar a la disrupcin de las cadenas de ADN, impidiendo su reparacin. Los nitrofuranos, por su parte impiden la lectura codnica ADN-ARN mensajero.

Figura 1: Esquema de estructuras bacterianas que incluye pared, membrana, ribosoma y cidos nuclicos, conjuntamente con algunos ejemplos de antimicrobiamos que actan a esos niveles. TABLA 2. Clasificacin qumica de los antimicrobianos, algunos ejemplos, modo de accin y espectro simplificados Grupo Beta lactmicos: Penicilinas Miembros Penicilina G Penicilina V Modo de accin inhiben sntesis de pared Idem Bacterias G+ Idem Espectro

Beta lactmicos: Cefalosporinas

Cloxacilina Ampicilina Carbenicilina Cefaloridina Cefalexina Cefuroxima Moxalactam Ceftiofur Cefoperazona Cefepima cido clavulnico

dem Idem Idem Inhiben sntesis de pared Idem dem dem dem dem dem Se une a la beta lactamasa inactivndola dem dem Inhiben sntesis de pared dem Inhiben sntesis proteica porcin 30 S ribosomal Idem Idem Idem Idem Inhiben sntesis proteica porcin 50S ribosomal dem Idem Inhib e ARN polimerasa Desorganizan membrana Idem Inhibe sntesis de pared Idem Idem Inhibe peptidil transferasa Inhibe sntesis proteica porcin 50S ribosomal Idem Idem Idem Idem Inhibe sntesis proteica porcin 50S ribosomal Idem Idem Inhibe sntesis proteica porcin 30S ribosomal Idem Idem Interfieren sntesis de cido

Estafilococos productores de penicilinasa Bacterias G+ y G-\ P. aeruginosa Bacterias G+ y GIdem agregando actividad frente a Estafilococos productores de penicilinasa dem con menos actividad frente a G+ y ms frente a GBacterias G+ Enterobacterias dem Pseudomonas aeruginosa Estafilococos y enterobacterias Grmenes productores de beta lactamasa

Beta lactmicos: Inhibidores de la Beta lactamasa

Beta lactmicos: Carbapenems Beta lactmicos: Monobactams Aminoglucsidos

Sulbactam Tazobactam Imipenemcilastatina Aztreonam Estreptomicina Kanamicina Neomicina Gentamicina Espectinomicina Lincomicina Clindamicina Pirlimicina Rifampicina Polimixina B Colistn Vancomicina Teicoplanina Avoparcina Virginamicina Eritromicina Oleandomicina Tilosina Espiramicina Tilmicosina Cloranfenicol Tianfenicol Florfenicol Oxitetraciclina Doxiciclina Minociclina Sulfanilamida

dem dem G+ y G- aerobios y anaerobios Gram negativos aerobios Bacterias GIdem Idem Idem Bacterias G- y micoplasmas Bacterias G+, anaerobios y micoplasmas dem Idem Bacterias Gram positivas micobacterias Pseudomonas aeruginosa Idem Bacterias G+ y GIdem Idem Bacterias G+ aerobias y anaerobias Bacterias G+ y GIdem Idem Idem Idem Bacterias G+ y G- rickettsias y chlamydias Idem Idem Bacterias G+ y G-, Rickettsias, chlamydias y algunos protozoos Idem Idem Bacterias G+, G- y coccidios

Aminociclitoles Azcares complejos o Lincosamidas

Rifamicinas Pptidos Glucopptidos

Estreptograminas Macrlidos

Fenicoles

Tetraciclinas

Sulfonamidas

Diaminopirimidinas

Sulfadiazina Sulfatiazol Ftalilsulfatiazol Trimetoprima Baquiloprima Enrofloxacina Danofloxacina Marbofloxacina Sarafloxacina Monensina Salinomicina Nitrofurazona Furazolidona Metronidazol Dimetridazol

Fluoroquinolonas

Ionforos Nitrofuranos

Nitroimidazoles

flico Idem Idem Idem Interfieren sntesis de cido tetrahidroflico Idem Inhiben ADN girasa Idem Idem Idem Alteran flujo de membrana Idem Previenen traslacin ARN mensajero Idem Disrupcin del ADN Idem

Idem Idem Idem Bacterias G+, G- aerobias Idem Bacterias Gram positivas y Gram negativas Idem Idem Idem Coccidiosis, promocin del crecimiento Idem Bacterias Gram positivas y Gram negativas Idem Anaerobios Idem