Atencin Sociosanitaria para las Personas con Autismo: un Enfoque Prctico Avila 19 de Diciembre 200 Aspectos Genticos de los

Trastornos Generalizados del Desarrollo Est!er "en# Ad$unto Seccin de "en%tica# &ospital Sant 'oan de D(u# )arcelona# Definicin Entendemos por trastornos *enerali+ados del desarrollo ,Pervasive Developmental Disordes- PDD. una serie de patolo*/as de etiolo*/a !etero*%nea que inciden en las funciones cerebrales superiores cursando con conducta autista 0 que estn contenidas ba$o un *ran para*uas conocido como

espectro autista ,1apin- 19912 3ilipe4-2000.#

Dentro del espectro autista se incluyen: Autismo clsico o trastorno autista S/ndrome de Asper*er 5rastornos desinte*rativo infantil S/ndrome de 1ett Autismo at/pico- PDD o trastorno *enerali+ado inespec/fico 6a etiolo*/a de los trastornos *enerali+ados del desarrollo ,espectro autista.- a e7cepcin del S/ndrome de 1ett- es desconocida 0 no tiene marcador biol*ico# Su dia*nstico se basa en criterios cl/nicos 0 conductuales# Su prevalencia es de 28 91000 nacidos vivos2 la del trastorno autista o autismo clsico se sit:a en ;910#000# Por otra lado- diversos trastornos- s/ndromes 0 enfermedades con diferentes etiolo*/as pueden presentarse con conducta autista# El espectro autista est definido por: <=D 10: =lasificacin <nternacional de Enfermedades# DS> <?: >anual Dia*nstico de Enfermedades >entales# @ Deficiencias cualitativas en el mbito de la interaccin- aislamiento social- carencia de empat/a social 0 emocional# @ Deficiencia de la comunicacin- verbal 0 no verbal- anomal/as en el desarrollo de !abilidades e7presivas 0 receptivas del len*ua$e# 6en*ua$e repetitivo 0 ecollico# Ao interpretacin del len*ua$e corporal- de la entonacin 0 de las e7presiones faciales# @ Patrones de conducta con actividades e intereses restrin*idos- repetitivos 0 estereotipados# 1esistencia al cambio- insistencia en determinadas rutinas# Ape*o a ob$etos 0 fascinacin por ob$etos en movimiento# Ao reali+acin de $ue*o simblico#

En la actualidad todos estamos de acuerdo en la base *en%tica del espectro autista# Por tanto- no tenemos ms remedios que !ablar de *en%tica2 slo !aremos referencia a aquellos conceptos 0 t%rminos *en%ticos que necesitamos conocer para poder BentenderC cuales son los avances que la *en%tica nos ofrece con respecto a la etiolo*/a del autismo# Gentica: algunos conceptos 6a *en%tica es la ciencia que estudia el material !ereditario 0 la manera como %ste se e7presa durante el desarrollo 0 la vida del individuo# El fenotipo de una persona ,caracter/sticas morfol*icas- bioqu/micas- conductuales- modo de reaccin ante el ambiente 0 ante la enfermedad. es debido a factores *en%ticos 0 ambientales2 de manera que el desarrollo !umano- desde la concepcin !asta la muerte- depende de la interaccin entre la *en%tica 0 el ambiente# Al*unas caracter/sticas estn fi$adas desde el nacimiento- otras son tendencias potenciales que se desarrollarn o no dependiendo de la influencia ambiental a la que est% sometida la persona# =orolarios: @ Dna caracter/stica con*%nita no siempre es *en%tica- mientras que una caracter/stica *en%tica s/ implica que est presente desde el nacimiento- aunque pueda manifestarse mas tarde# @ =ualquier caracter/stica !ereditaria es *en%tica- se transmite de padres a !i$os2 mientras que todo lo B*en%ticoC no siempre es !ereditario# @ 5oda enfermedad que no ten*a una base infecciosa o traumtica es *en%tica# Material gentico El material *en%tico es el ADA- contenido en el n:cleo celular- 0 portador de toda la informacin necesaria para el desarrollo del individuo# Durante la divisin celular el ADA se condensa 0 da lu*ar a los cromosomas# =ada una de nuestras c%lulas tienen 2 pares de cromosomas- 2 cromosomas de ori*en materno 0 2 cromosomas de ori*en materno# De estos EF cromosomas- EE ,22 pares. son id%nticos en ambos se7os 0 les llamamos autosomas2 el par 2 - los *onosomas- son distintos: la mu$er tiene dos cromosomas G 0 el varn tiene un cromosoma G 0 un cromosoma H# 6os cromosomas !umanos pueden ser anali+ados 0 estudiados a microscopio ptico# Este anlisis es la base de la =ito*en%tica que nos demostrar la e7istencia o no de anomal/as num%ricas 0 estructurales# 6os *enes se alinean a lo lar*o de los cromosomas2 por tanto el material *en%tico esta duplicado 0a que cada *en esta presente en dos copias- una paterna 0 la otra materna#

A cada una de las copias de un mismo *en les llamamos alelos# El locus ,plural loci. es el lu*ar que ocupan en el *enoma# Si las dos copias son id%nticas- el individuo ser !omoci*oto para ese carcter2 si son distintas por la presencia de una mutacin o de un polimorfismo- se tratar de un !eteroci*oto# Dn alelo es dominante cuando necesita una :nica dosis para manifestarse2 es decir se manifestar en !eteroci*osis# Dna persona portadora de un alelo dominante manifestar la enfermedad# Dn alelo es recesivo cuando necesita su presencia en ambos *enes para manifestarse# Dna persona portadora de un alelo recesivo es sana transmisora# =uando en una pare$a ambos cn0u*es son afectados# El estudio de los *enes 0 de su e7presin es la base de la "en%tica >olecular# 6os *enes son unidades de informacin *en%tica2 los cromosomas son unidades de se*re*acinase*uran que las c%lulas !i$as conten*an la misma informacin que la c%lula madre tras la divisin# Divisin celular: Mitosis Es un proceso que da lu*ar a que las c%lulas !i$as conten*an la misma informacin *en%tica que la c%lula madre2 es una divisin conservativa# Se reali+a en todas las c%lulas somticas ,no reproductoras. de nuestro or*anismo# Formacin de gametos: Meiosis 6os *ametos c%lulas *erminales ,ovocito 0 espermato+oide. contienen slo 2 cromosomas- una portadores sanos de mutaciones recesivas en el mismo *en- pueden tener !i$os

sola copia de material *en%tico# El proceso que da lu*ar a la formacin de *ametos ,2 cromosomas: c%lulas !aploides. partiendo de c%lulas de EF cromosomas ,c%lulas diploides. se denomina meiosis 0 es una divisin semiconservativa# Durante la meiosis cada cromosoma materno se aparea con su !omolo*o paterno 0 entre ellos !a0 recombinacin ,intercambio de material *en%tico.# 6a recombinacin se produce al a+ar en diversos puntos de cada cromosoma# Esto !ace que los !ermanos siempre son diferentes- aunque procedan de los mismo padres 0a que la informacin *en%tica de cada *ameto es distinta# El fenmeno de recombinacin meitica es mu0 importante: conlleva que el material *en%tico de cada individuo es :nico# Genoma umano

Es una lar*a mol%cula de ADA formada por tres millones de unidades llamadas bases o nucletidos2 mide apro7imadamente unos 2-; metros 0 est altamente empaquetado en el n:cleo de nuestras c%lulas# Se calcula que el "enoma &umano tiene unos F0#000 *enes# Dentro de los *enes- cada

*rupo de tres nucletidos da lu*ar a un aminocido de la prote/na correspondiente# As/ cada *en da lu*ar- al menos- a una prote/na# El estudio del "enoma &umano 0 el conocimiento de los *enes contenidos en %l presenta una serie de dificultades: @ 6os *enes constitu0en slo el I del *enoma# El 9JI del DAA est formado por secuencias no codificantes- el llamado DAA BbasuraC# @ 6os *enes estn fra*mentados# 6os distintos e7ones ,fra*mentos que se traducen en prote/na se*:n las le0es del cdi*o *en%tico. se encuentran separados por lar*as secuencias de DAA no codificante- llamadas intrones# @ 6a e7presin correcta de cada *en en el espacio 0 en el tiempo depende de re*iones re*uladoras que se e7tienden en lon*itudes importantes a ambos lados del *en2 las conocemos mu0 poco# @ 6os *enes pueden estar solapados: en el interior del intrn de un *en puede !aber otros *enes# @ 6os *enes no se distribu0en de forma !omo*%nea a lo lar*o del *enoma# &a0 re*iones cromosmicas con una elevada densidad *%nica 0 re*iones cromosmicas que son verdaderos desiertos *%nicos# !olimorfismo y mutacin =on una frecuencia de 108F debido a errores en la duplicacin copia del ADA- un nucletido cambia por otro# este cambio o mutacin- in!erente al *enoma- es el que produce la enfermedad# Ao obstante las mutaciones no son siempre pato*%nicas# =uando se producen dentro de un *en- pero sin afectar su funcin o cuando se producen en el 9JI de *enoma no codificante ,ADA basura.estos cambios se llaman polimorfismo 0 no tienen efecto fenot/pico# 6os polimorfismos son mu0 abundantes en el *enoma !umano2 encontramos uno cada 1000 nucletidos# Permiten que la variabilidad !umana sea infinita 0 que el *enoma de cada individuo sea :nico# 6a mutacin es necesaria- produce diversidad 0 es el motor de la evolucin2 su contrapartida es la enfermedad# Tipos de enfermedades genticas =romosmicas: afectan al n:mero o la estructura de los cromosomas# "%nicas: alteraciones de los *enes# Pueden ser mono*%nicas ,causadas por un solo *en. 0 comple$as# 6as enfermedades *%nicas pueden presentar patrones de !erencia mendelianos ,autosmicas dominantes- autosmicas recesivas 0 li*adas al G. 0 no mendelianos ,mutaciones dinmicasmutaciones de imprintin*- mosaicos *erminales 0 !erencia mitocondrial.#

"ase gentica #eterognea del espectro autista Al*unos datos !istricos: <nicialmente el espectro autista se consider como un trastorno psicoanal/tico debido a un especial carcter materno ,refri*erator mot!er. # Slo se acepto su base or*nica cuando !ubo evidencia comprobada de discapacidad mental 0 epilepsia# Aun 0 as/- se desestimaron los factores *en%ticos en casos idiopticos- 0a que se consider que las familias con ms de un afectado eran poco frecuentes# Esto era debido que slo se consideraba el autismo clsico 0 no las otras presentaciones cl/nicas que !o0 conocemos como espectro autista# A medida que se fueron BafinandoC los criterios cl/nicos 0 se tuvo la oportunidad de estudiar 21 pare$as de melli+os en relacin a la concordancia de autismo- se fue afian+ando la idea de que el espectro autista tiene una base *en%tica# 6a base *en%tica del autismo se basa en las si*uientes consideraciones: @ 9;I casos espordicos2 aunque en estas familias !a0 una incidencia incrementada de trastornos afectivos- reticencia social- comportamientos estereotipados- tics- d%ficits de comunicacintrastornos de len*ua$e- retraso mental 0 epilepsia# @ ;I casos familiares# @ El ries*o de recurrencia para los !ermanos de un caso idioptico es del I- ;08J; veces superior al de la poblacin normal ,)olton 0 col- 199E2 3ilipe4- 1999.# @ 6a concordancia de autismo est incrementada en *emelos monoci*ticos ,>K5. con respecto a los di+i*ticos ,DK5.# =oncordancia de ,&anson- 19JF2 3olstein- 199J.# @ 6a incidencia del espectro autista es 8E veces superior en los !ombres que en las mu$eres# Debido a todo lo e7puesto 0 recordando que la base que el espectro autista inclu0e diferentes entidades cl/nicas con variabilidad de presentacin- sin olvidar los comple$os mecanismos moleculares que re*ulan el desarrollo del cerebro- se cree que su base *en%tica !a de ser tambi%n !etero*%nea 0 probablemente si*ue un patrn de !erencia comple$o# El t%rmino de !erencia comple$a !ace referencia a aquellas enfermedades que estn causadas por la adicin de pequeMas alteraciones en distintos *enes- llamados *enes de susceptibilidad - no patol*icas en si mismas 0 su relacin con el ambiente# De manera que el con$unto de factores *en%ticos de ries*o 0 un ambiente propicio- favorecer la aparicin de la enfermedad# 6as alteraciones *en%ticas que sub0acen a la patolo*/a suelen ser polimorfismos que alteran slo de FI a L2I para los >K52 de 0I a 10I para los DK5

forma leve la funcin de prote/nas concretas 0 muc!os de ellos se encuentran en la re*in re*uladora de los *enes- en re*iones no codificantes- por lo que el estudio sobre su efecto sobre la e7presin del *en o la funcin de la prote/na es de dif/cil aborda$e# 6a identificacin de los *enes de susceptibilidad es realmente complicada# 1equiere el anlisis de *randes poblaciones de afectados con unos criterios cl/nicos estrictos 0 bien definidos que conformen una muestra lo mas uniforme posible 0 la utili+acin de comple$os m%todos estad/sticos# Sin embar*o 0 a pesar de todo lo dic!o- no puede descartarse que al*unos casos de autismo est%n causados por patrones
de !erencia

concretos como en el caso del s/ndrome de 1ett#

El conocimiento de los *enes implicados en el espectro autista requiere- como paso previo- la identificacin de las re*iones *enmicas ,loci. que conten*an dic!os *enes 0 para ello se utili+an una serie de estrate*ias *en%ticas# !osi$les modelos genticos tericos del espectro autista @ >odelo epistsico:: contribucin de 2 a 10 loci de los cuales Es posible que los loci epistsicos sean ms- entre sern epistsicos# ,Pic4ers- 2000.#

0 F ,P#?an EerdeNe*!- no publicado.# Se

conoce como epistasia la interaccin no reciproca entre *enes no al%licos- de manera que un *en o *enes enmascara la e7presin de otro u otros *enes# @ >odelo de enfermedad comple$a: trasmisin de o E *enes recibidos de padre9madre que

contribu0en al fenotipo# Ao se conocen los *enes espec/ficos implicados en este modelo- no ase*ura que siempre sean los mismos ni tampoco las posibles combinaciones entre ellos# Este modelo e7plicar/a la variabilidad cl/nica del espectro autista2 tambi%n clarificar/a el porqu% e7isten familias con un niMo autista 0 otros miembros con s/ndrome de Asper*er o con manifestaciones m/nimas o medias del espectro autista# @ >odelo de confluencia de predisposicin *en%tica: tambi%n es posible que el autismo sea debido a la confluencia de predisposicin *en%tica a trastornos de len*ua$e- asociados a reticencia social 09o factores de ries*o inmuno*en%tico# &a0 evidencias indirectas entre la autoinmunidad 0 el espectro autista ,=orri et al# 1999. debido a que e7isten ms enfermedades autoinmunes en familias con afectados de autismo con respecto a las familias control# Sin embar*o en nin*uno de los anlisis de li*amiento se !an encontrado loci de susceptibilidad cerca del locus >&= ,comple$o ma0or de !istocompatibilidad. locali+ado en Fp# Aun 0 as/- las evidencias del papel de la autoinmunidad en el espectro autista son importantes 0 esta

$ustificado el pensar la posible e7istencia de otros *enes relacionados con la inmunidad en otros cromosomas# Es posible que no e7ista un solo modelo para e7plicar todas las causas de los trastornos *enerali+ados del desarrollo# Estrategias genticas para la identificacin de genes implicados en el espectro autista @ Estudio cito*en%tico =omo 0a se !a comentado entre un ; I 0 un 1;I de los casos de autismo presentan alteraciones cromosmicas# Ostas pueden ser num%ricas o estructurales e implican la prctica totalidad de los cromosomas !umanos ,"ilbert- 199L.# 6a ma0or/a son de novo# 6as ms frecuentes afectan a la re*in 1;q118q1 0 en menor proporcin al cromosoma G# @ Anlisis familiares de li*amiento El anlisis de *randes colecciones de casos familiares con ms de un afectado 0 la aplicacin de sofisticados m%todos estad/sticos permite identificar re*iones con alta probabilidad de contener *enes implicados en una patolo*/a# En el espectro autista los resultados obtenidos por distintos estudios multic%ntricos son discordantes- e identifican re*iones candidatas en casi todos los cromosomas# 6a falta de concordancia se debe a la *ran !etero*eneidad cl/nica de las poblaciones estudiadas# 6as re*iones ms consistentes entre los distintos estudios son Jq 18q 2- 1;q118q1 0 1Fp1 # @ Estudios de desequilibrio 0 asociacin al%lica Son apro7imaciones estad/sticas complementarias para la identificacin de loci implicados en patolo*/as *en%ticas# Presentan la venta$a que permiten traba$ar con casos espordicos 0 anali+ar directamente la asociacin entre fenotipos concretos 0 *enes concretos# 5ambi%n en estos estudios los resultados de distintos *rupos son contradictorios# El :nico locus en el que dos *rupos !an coincidido es el *en "A)1) - locali+ado en 1;q118q1 # 6a falta de concordancia entre los diferentes estudios se debe- bsicamente- a la *ran !etero*eneidad cl/nica de las poblaciones estudiadas 0 a una falta de consenso cl/nico en los criterios dia*nsticos de inclusin utili+ados# Es fundamental la subdivisin 0 !omo*enei+acin de los fenotipos para incrementar la posibilidad de detectar los diverso *enes implicados en el espectro autista ,6ord 0 col# 2001. %mprinting y trastornos del desarrollo neurolgico y del comportamiento

El imprintin* es un mecanismo fisiol*ico epi*en%tico propio de los mam/feros que silencia una de las dos copias de un *en se*:n su procedencia parental# 6os *enes de imprintin* se e7presan de forma monoal%lica espec/fica- se*:n su ori*en sea paterno materno- 0 se*:n el te$ido 09o la fase del desarrollo# Estos *enes se a*rupan en re*iones cromosmicas o clusters conforman dominios funcionales de alta comple$idad *enmica# El n:mero de *enes descritos sometidos al proceso de imprintin* crece de forma constante ,=atalo*ue of <mprintin* *enes and Parental8of8ori*in Effects in &umans andAnimals# !ttp:99cancer#ota*o#acn9<"=9Peb9!ome.# 6os :ltimos re*istros publicados reco*en unos 9 *enes# Estudios recientes muestran la implicacin directa del imprintin* en los mecanismos del desarrollo fetal- del desarrollo cerebral 0 de la conducta- as/ como su influencia sobre los trastornos del desarrollo 0 del neurocomportamiento- entre los que se inclu0en los trastornos psiquitricos ,<sles 0 col- 2000.# 6as enfermedades de imprintin* se asocian a modelos de !erencia comple$os- no mendelianos# A menudo se producen de novo- pero en al*unos casos pueden ser !ereditarios- debido a mutaciones que afectan espec/ficamente al centro de imprintin* o a *enes concretos# En este caso se manifestarn :nicamente cuando son !eredados del pro*enitor que !a de transmitir el *en activo# Estudios en murinos demuestran que ambos complementos cromosmicos- paterno 0 materno- son necesarios para la viabilidad del embrin# El complemento paterno contribu0e de forma espec/fica en el correcto desarrollo de la placenta- el m:sculo 0 reas concretas del cerebro relacionadas con el comportamiento motivado primario ,!ipotlamo 0 reas septo 0 pre8ptica.# El *enoma materno es imprescindible para el crecimiento cerebral 0 para el desarrollo de reas cerebrales relacionadas con el comportamiento social ,neocorte7 0 striatum.# Estos estudios evidencia la relacin entre imprintin* 0 el desarrollo cerebral normal# 6as estrate*ias *en%ticas utili+adas para la identificacin de *enes en el espectro autista apuntan una relacin entre autismo e imprintin*- debido a la e7istencia de clusters de *enes imprintados implicados en los procesos neurol*icos# 6as re*iones candidatas son 1;q118q1 - Jq2 0 1Fp1 # Genes candidatos &egin '()''*)'+ ,"E+A: E7presado slo del cromosoma materno en reas concretas del cerebro# En ratn su e7presin se locali+a en el !ipocampo 0 c%lulas de Pur4in$e- re*iones implicadas en la

neuropatolo*/a del autismo# Su funcin es fundamental para muc!os procesos celulares- incluida la plasticidad sinptica# >utaciones en D)E A causan s/ndrome de An*elman- patolo*/a mu0 relacionada con el espectro autista# El anlisis de mutaciones del *en es de dif/cil aborda$e- 0a que es un *en e7tremadamente *rande 0 comple$o# Se !a publicado el anlisis de mutaciones de una porcin de este *en en 10 pacientes dia*nosticados dentro del espectro autista- sin resultados conclu0entes# D)E A debe ser anali+ado en su totalidad- especialmente en sus re*iones re*uladoras- en una serie ms amplia de pacientes# AT!'-: &a0 e7presin materna en cerebro# Se desconoce su relacin con el S# de An*elman# =odifica una A5Pasa transportadora# Se trata de un nuevo candidato# .D. :Aecdin es un supresor del crecimiento neuronal que se e7presa en las neuronas postmitticas del cerebro- especialmente en re*iones filo*en%ticamente anti*uas como el !ipotlamo 0 el tronco cerebral# Su e7presin es e7clusivamente materna- presentando imprintin* diferencial en el cerebro# El estudio de las mutaciones del *en ADA en pacientes autistas no !a dado- de momento- resultado conclu0entes# /luster de genes del receptor GA"A 0A1: El "A)A es el principal neurotransmisor in!ibidor del SA= en mam/feros- controlando la e7citabilidad del cerebro adulto# Se !an descrito al menos 1 subunidades de receptores de "A)A,A.# 6a e7presin de las distintas subunidades esta re*ulada re*ionalmente 0 temporalmente a lo lar*o del desarrollo# 6a !iptesis sobre la que diversos *rupos estn traba$ando es que d%ficits en el sistema "A)A%r*ico pueden potencialmente estar

implicados en anomal/as del desarrollo# 6a subunidad beta8 del "A)A,A. ,*en "A)1) - 1;q11#28q12. es de especial inter%s 0a que se

e7presa tempranamente en el desarrollo en todo el cerebro2 presenta asociacin al%lica en el autismo2 se !an descrito microdeleciones del *en en al*:n con s/ndrome de An*elman at/pico 0 se !a demostrado que su ausencia en ratn es suficiente para producir d%ficits de aprendi+a$e 0 memoria- !iperactividad- anomal/as del EE" 0 convulsiones# Genes candidatos regin 2)+'*)+3 4!/ ': Speec!8lan*ua*e disorder 1 Ausencia de len*ua$e- ausencia de bulbos olfatorios# 5rastornos neurol*icos 0 deterioro auditivo# &A5': Su funcin es desconocida# 6a porcin codificante del *en !a sido anali+ada en 2J pacientes autistas- sin encontrarse nin*una mutacin# Actualmente estn en anlisis las re*iones re*uladoras del *en#

!T.: Promotor de la neuritro*%nesis con e7presin re*ulada durante el desarrollo# Su e7presin aumenta durante la embrio*en%sis 0 es m7ima en el momento del nacimiento# El *en se e7presa en diversos tipos de tumores# G&M6: 1eceptor presinptico que re*ula la liberacin de "lutamato en los terminales a7nicos# A&G': funcin desconocida# E7presin cerebro fetal 0 del adulto# Genes candidatos regin 2)+'7)+3 8ariantes de suscepti$ilidad7 9.T3 ,Jq 28 2.: PA5 es una familia de *enes implicados en el desarrollo# >utantes de ratn para un *en de dic!a familia presentan un fenotipo conductual caracteri+ado por una interaccin social disminuida# El *en se !alla en una de las re*iones candidatas para el autismo 0 se e7presa en el tlamo# Su anlisis en un n:mero elevado de pacientes autistas !a permitido describir dos familias con mutaciones en dic!o *en# &eelin: >i*racin 0 locali+acin neuronal# En ratn defectos de cortes 0 cerebelo# &a0 asociacin si*nificativa# o:a': Desarrollo cerebral# &a0 asociacin si*nificativa# El cromosoma ; E7isten evidencias de relacin entre el espectro autista 0 el cromosoma G# @ 6a incidencia de autismo varia dependiendo del se7o en una relacin 8E:1 a favor de los varonesas/ como varia su e7presin fenot/pica intrafamiliar# @ 6os estudios de li*amiento llevados a cabo por el Paris Autism 1esearc! <nternational Sibpair Stud0 describen un locus candidato en Gp# 6a asociacin entre S/ndrome de 5urner 0 autismo !a sido descrita en varias ocasiones# Se !a demostrado que las pacientes con s/ndrome de 5urner que !an recibido el cromosoma G materno tienen menor !abilidad social 0 menor <Q verbal- a:n cuando presenten incrementada la memoria visual espacial# En E pacientes con s/ndrome de 5urner 0 trastorno autista- definido se*:n los criterios DS>8<? e <=D810- se !a comprobado que el ori*en del cromosoma G de estas pacientes era materno en los E casos# Se !an descrito tambi%n pacientes con s/ndrome de 5urner por monosom/a G parcial con delecin en los bra+os cortos del cromosoma G ,Gp.- comprobndose que el cromosoma delecionado era de ori*en paterno#

10

Estos datos su*ieren la e7istencia de un locus de proteccin para trastornos de len*ua$e 0 la co*nicin social e7presado :nicamente en el cromosoma G paterno debido al imprintin*# Dado que el cromosoma G paterno slo es !eredado por las mu$eres- %stas tendr/an un ma0or umbral de proteccin# 6os varones- al recibir siempre el cromosoma G materno con el *en silenciadopresentar/an una ma0or vulnerabilidad# Este umbral no e7istir/a en las pacientes con s/ndrome de 5urner que reciben como :nico cromosoma G el cromosoma materno- ni en las pacientes con deleciones paternas en Gp# 6a e7istencia de este locus e7plicar/a tambi%n diferencias co*nitivas 0 de comportamiento entre se7os 0 la ma0or susceptibilidad de los !ombres a sufrir trastornos de comportamiento social# ME/!3 ,Gq2L.: >utaciones de novo en el *en >E=P2 causan ms del J0I de los casos de s/ndrome de 1ett- adems de otras patolo*/as relacionadas con el espectro autista 0 el retraso mental# El anlisis de la re*in codificante del *en >E=P2 en una lar*a serie de pacientes autistas slo !a permitido detectar una posible mutacin no confirmada en un paciente# /onclusiones @ 5omando como base la investi*acin reali+ada en las dos ultimas d%cadas- los factores *en%ticos son los mas probables para e7plicar la etiolo*/a del espectro autista# @ A pesar de la e7istencia de casos de espectro autista con anomal/as cromosmicas 0 asociados a trastornos mendelianos espec/ficos- la inmensa ma0or/a son idiopticos 0- aparentemente- debidos a un patrn de !erencia comple$a# @ 6a identificacin de los *enes de susceptibilidad es dif/cil- sien embar*o se !an identificado re*iones cromosmicas con *enes posiblemente involucrados en los cromosomas 2- J- 1; 0 G# @ 6os estudios de los *enes candidatos estn en el buen camino- aunque !asta a!ora se trata slo de apro7imaciones2 estos *enes se !an esco*ido en funcin de su pro7imidad a seMales de li*amiento- de estar situados en los puntos de rotura de las cromosomopat/as estructurales encontradas- a su e7presin en el cerebro durante el desarrollo fetal 0 a nuestro limitado conocimiento de la psicopatolo*/a# @ 6os estudios complementarios inclu0en los modelos animales 0 los estudios en te$ido cerebral !umano# @ El estudio del espectro autista es 0 debe ser un estudio multidisciplinar# 5enemos que ser optimistas 0a que- en los pr7imos aMos esperamos poder lle*ar a entender las verdaderas bases de esta patolo*/a#

11