Opes de Tratamento para Glioblastoma e outros Gliomas Elaborado por Ben A.

Williams Glioblastoma Diagnstico, maro de 1995 ltima Atualizao: 25 de agosto de 2006 Copyright 2006, Ben Williams Aviso legal: A informao aqui apresentada a opinio de Ben Williams. apenas para fins informativos, no consider-lo um mdico. Discutir as Ideias apresentadas aqui com seus prprios mdicos. Desde o meu prprio diagnstico de glioblastoma (GBM) Eu passei um tempo considervel Pesquisando a literatura para as opes de tratamento, e a discusso a seguir resume O que eu aprendi. A maioria das informaes de revistas mdicas. Algumas so de informaes que foi contribudo por outros vrios grupos de apoio online de paciente com tumor do crebro que tenho seguido, e algumas so de comunicao direta por telefone ou e-mail com vrios mdicos que conduzem os tratamentos que so descritos. As referncias so apresentadas no final para aqueles que gostariam que seus mdicos tomassem esta informao a srio. Embora a discusso se destine a ser essencialmente descritiva do recente desenvolvimento de novas opes de tratamento, ele motivado por minha crena de que o desenvolvimento de novos agentes, por si s, provvel que fiquem aqum de proporcionar um tratamento eficaz. O que necessrio, alm disso, representa uma nova abordagem para o tratamento que reconhece o poder de evoluo como o inimigo das vtimas de cncer. A mais extensa conta da minha filosofia de tratamento, e as razes para isso, so fornecidas no meu livro, "Sobrevivendo ao Cncer "Terminal": Ensaios Clnicos, Medicamentos Cocktails e outros tratamentos que o seu mdico no vai falar sobre. Ele pode ser encomendado em outros locais neste site, a partir de Amazon.com, a partir de sua livraria local, ou diretamente da editora:

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Quando eu comecei a minha prpria busca de tratamentos eficazes, as opes que estavam disponveis ofereceram pouca chance de sobreviver ao meu diagnstico. O tratamento padro inclui cirurgia, radiao e quimioterapia baseada nitrosoureia, BCNU, quer isoladamente ou combinados CCNU com procarbazina e vincristina (conhecida como a combinao de PCV). Embora este tratamento trabalhasse para uma pequena minoria de pessoas, a taxa de sobrevida em 5 anos foi apenas 2-5%. A sobrevida mdia foi de cerca de um ano, que de 2-3 meses a mais do que para os pacientes recebendo radiao sozinha, sem quimioterapia. Felizmente, como ser discutido na prxima seo, nos ltimos quatro anos tem produzido um novo "padro ouro" de tratamento para pacientes recentemente diagnosticados, a combinao da radiao com um novo agente de quimioterapia, temozolomida (nome comercial Temodal nos EUA e Temodal em outras partes do mundo).

Embora este novo padro parecesse produzir uma melhoria notvel no resultado de tratamentos anteriores, ainda est longe de ser eficaz para a grande maioria dos pacientes. O que necessrio, portanto, uma nova filosofia de tratamento que vai alm protocolos rigidamente definidos para incluir uma variedade de diferentes agentes utilizados em combinao. Existem trs locais gerais para a abordagem de tratamento que sero descritos. A primeira delas emprestada do mtodo de tratamento que tem evoludo no tratamento de AIDS. Ambos os vrus e clulas cancerosas tm estruturas genticas instveis, muito suscetveis s mutaes. Isto implica que, a menos que o tratamento imediatamente eficaz a dinmica de evoluo ir criar novas formas que so resistentes a qualquer que seja o tratamento pode ser. No entanto, se vrios tratamentos diferentes so usados simultaneamente (em vez de sequencialmente, que geralmente o caso), qualquer mutao tem uma probabilidade muito menor de ser bem sucedida. A segunda premissa que tratamentos de cncer de todos os tipos so probabilsticas em seus efeitos. Nenhum deles funciona para todo mundo, em parte porque qualquer diagnstico de cncer uma amlgama de diferentes defeitos genticos que respondem de forma diferente a qualquer dado agente de tratamento. Isto especialmente verdadeiro para os glioblastomas, que tm uma multiplicidade de aberraes genticas que variam enormemente entre os indivduos e, por vezes, at mesmo dentro o mesmo tumor de um determinado indivduo. Como um resultado disso, comum que qualquer dada "eficaz" agente de tratamento ir beneficiar apenas uma minoria de pacientes, frequentemente na gama de 20-40%, mas fazer pouco ou nada para a maioria. O resultado que as chances de encontrar uma forma eficaz tratamento aumentar as mais diferentes agentes de tratamento que so utilizadas. Probabilsticos efeitos podem fazer e somam. O terceiro princpio geral o de que todo o tratamento bem sucedido necessita de ser sistmica natureza, porque impossvel identificar todas as extenses do tumor em normal tecido. Alm disso, as clulas cancerosas so normalmente evidentes em locais no crebro distante o principal tumor, indicando que as metstases no crebro pode ocorrer, embora a grande maioria das recidivas tumorais esteja dentro ou prximo ao local tumor original. Localizada Tratamentos tais como radiocirurgia pode ser benfico em termos de compra de tempo, mas eles so improvvel para proporcionar uma cura. Mesmo se o tratamento localizado erradica 99,9% do tumor, a pequena quantidade de tumor residual ir expandir geometricamente e em breve far problemas clnicos significativos. At recentemente, o nico tratamento disponvel sistmica tem sido a quimioterapia, a qual historicamente tem sido ineficaz, exceto por uma pequena porcentagem de pacientes. Um importante problema, portanto, se a quimioterapia pode ser feito para funcionar substancialmente melhor do que isso normalmente faz. Os agentes que facilitam ou aumentar os seus efeitos so extremamente importantes. Tal Os agentes esto disponveis, mas no amplamente utilizado. Tambm se tornando disponveis so novos sistmica os tratamentos que so muito menos txico do que a quimioterapia tradicional. A disponibilidade de estes tratamentos levanta a possibilidade de que alguma combinao destes novos agentes podem ser empacotado que substancialmente menos txica e ainda proporciona um tratamento eficaz baseado em vrios princpios diferentes independentes. Assim, o tipo de abordagem AIDS combinao agora uma possibilidade real enquanto ele no teria sido h dez anos.

Porque muitos destes novos agentes relativamente no txicos foram desenvolvidos para outros fins que no o cancro, ou para diferentes tipos de cancro, a sua utilizao no tratamento de glioblastomas "offlabel" com o resultado que muitos oncologistas tm hesitado em utiliz-los. Assim, prprios pacientes precisam se familiarizar com esses novos agentes e as provas disponvel sobre a sua eficcia clnica. possvel, embora de modo nenhum provado que uma combinao destes novos agentes oferece a melhor possibilidade de sobrevivncia. Os pacientes podem ou no saiba sobre os tratamentos que sero descritas a partir de sua mdicos. Para entender por que isso pode ser, importante entender como a medicina americana tem se institucionalizado. Para a maioria dos problemas mdicos existe uma aceite padro do que o melhor tratamento disponvel. Idealmente, esta baseada em clnico de fase III ensaios em que os pacientes so distribudos aleatoriamente para receber o novo tratamento ou algum tipo da condio de controle. Tratamentos que s foram estudadas em no randomizado de fase II ensaios raramente ser oferecido como uma opo de tratamento, mesmo se o aceita "melhor disponvel tratamento " geralmente ineficaz. que acontece que os pacientes so encorajados a participar nos ensaios clnicos. O problema com esta abordagem que a maioria dos mdicos centros oferecem poucas opes para um paciente individual. Assim, apesar de um determinado ensaio de novo tratamento pode parecer muito promissor, os pacientes podem participar somente se que o julgamento oferecido pelo seu centro mdico. Um problema ainda mais grave que os ensaios clnicos com novos agentes de tratamento de quase sempre estudar esse agente isoladamente, geralmente com pacientes com tumores recorrentes que tm os piores prognsticos. Para pacientes recmdiagnosticados este na melhor das hipteses um ltimo recurso. O que necessrio, em vez de o acesso mais promissor novo tratamentos, nas combinaes ideais, no momento do diagnstico inicial.

O papel da quimioterapia
Embora a quimioterapia tenha uma longa histria de ser ineficaz como tratamento para a glioblastoma, um recente grande ensaio clnico randomizado Europia mostrou claros benefcios de adicionar o novo temozolomida agente de quimioterapia, para o tratamento de radiao padro (1). Um grupo de pacientes receberam radiao sozinho, o outro grupo recebeu radiao alm Temodar, primeiro em baixas dosagens, durante as seis semanas de radiao, seguido pela programao padro de Temodar dose mais elevada para fora de 1-5 dias em cada ciclo de 28 dias. ). A sobrevida mdia foi de 15 meses, em comparao com uma sobrevida mdia de 12 meses para os pacientes apenas a radiao que recebe, uma diferena que foi estatisticamente significativa. Mais impressionante foi a diferena na taxa de sobrevivncia de dois anos, que foi de 26% para os pacientes que receberam Temodar mas apenas 10% para aqueles que receberam apenas radioterapia. Resultado semelhante resultados foram obtido em um estudo randomizado menor na Alemanha (2) Como resultado destes novos resultados, o protocolo de Temodar apresentado durante radiao agora reconhecido como o "Padro de ouro" do tratamento e agora um dos poucos tratamentos para o glioblastoma que Aprovado pela FDA. Entretanto, uma taxa de sobrevivncia de dois anos inferior a 30%, obviamente, no pode ser considerada uma forma eficaz tratamento, tal como a grande maioria dos pacientes que recebem o tratamento receber na melhor das hipteses uma menor benefcio, acompanhada

de efeitos secundrios significativos (embora Temodar seja muito melhor tolerado do que os tratamentos anteriores, especialmente no que diz respeito toxicidade cumulativa de a medula ssea). Isto levanta questes sobre como determinar quem ir se beneficiar da tratamento, e, mais importante forma de melhorar os resultados do tratamento. Uma abordagem para determinar se um paciente individual iro beneficiar quimioterapia simplesmente tentar 1-2 rodadas para ver se h alguma regresso do tumor. O efeitos debilitantes da quimioterapia ocorrem normalmente nas rodadas mais tarde, altura em que h um declnio nas contagens de sangue cumulativa. A nusea e vmito extremo mais associada quimioterapia na mente do pblico leigo agora quase que completamente evitvel pelos novos agentes anti-nusea, Zofran e Kytril. A maconha tambm pode ser muito eficaz no controle de tais efeitos, e pesquisas recentes tm sugerido que se tem anticncer propriedades em seu prprio direito. Assim, para os pacientes que so relativamente robustos depois cirurgia e radioterapia, uma certa quantidade de experimentao quimioterapia deve ser possvel sem grandes dificuldades. Um avano significativo na determinao possivelmente pacientes que beneficiaro Temodar foi relatado pelo mesmo grupo de pesquisa que relatou o julgamento definitivo combinando baixa dosagem de Temodar com radiao. Amostras tumorais de pacientes em que o julgamento fosse testado para o nvel de ativao de um gene especfico que determina quimioresistncia. Mais Especificamente, h um gene (conhecido como MGMT), que permite que as clulas tumorais danificadas reparam-se, com o resultado de que tanto a radiao e quimioterapia so menos eficazes. Os pacientes cujo gene MGMT inativado (que ocorre em 45% dos pacientes) tm um significativamente maior probabilidade de responder a Temodar do que aqueles para os quais o gene ainda funcional (3). Para os pacientes com um gene inativo, sobrevivncia de 2 anos de 23% para aqueles recebendo radiao s, em comparao com 46% para aqueles que receberam radiao e Temodar juntos. Para aqueles com um gene MGMT ativa os nmeros correspondentes eram 2% e 14%. Isto implica que os doentes devem ter amostras de tecido tumoral feita no momento da cirurgia testado para o estado do gene MGMT. No entanto, essa questo ainda controverso, como outros tm discutido se o status do gene MGMT tem valor preditivo (4), com os nmeros acima sugerem que o Temodar adicionada proporciona alguma beneficiar ainda para pacientes com o gene ativo. tambm importante reconhecer que o Gene MGMT apenas um dos vrios mecanismos atravs dos quais mediada quimioresistncia. Um modo alternativo para determinar o valor de quimioterapia para tratamento de um doente especfico o a utilizao de testes de quimio-sensibilidade para as vrias drogas que so possveis tratamentos. Tal teste requer uma amostra ao vivo do tumor e, portanto, devem ser planejados com antecedncia de cirurgia. Cultivar as clulas vivas muitas vezes problemtica, mas pelo menos uma meia dzia privado empresas em todo o pas oferecem este servio. Custo varia de R $ 1000 - $ 2500, dependendo do escopo das drogas que so testados. Evidncias recentes tm mostrado que testes quimiossensibilidade pode aumentar significativamente a eficcia do tratamento para uma variedade de diferentes tipos de cncer, incluindo um recente estudo japons usando o teste chemosensitivity pacientes com glioblastoma (5). Em geral, quando o teste indica uma quimiossensibilidade agente no tem efeito sobre o tumor de um paciente a droga improvvel que tenha qualquer benefcio clnico.

Por outro lado, os testes indicam que uma cultura do tumor sensvel a um determinado agente fazer no garantem a eficcia clnica, mas aumenta substancialmente a probabilidade de que o agente ser benfico. Mais informaes sobre o teste chemosensitivity apresentado em um artigo separado listado na seo "tratamentos notvel", que inclui o presente papel.

Estratgias para melhorar o "padro ouro"

Combater chemoresistance. Uma abordagem para fazer Temodar mais eficaz atingir diretamente os mecanismos importncia temodarresistance.O subjacente do gene MGMT mencionado acima tem inspirou a utilizao de uma droga conhecida como 06-benzilguanina (06BG), que esgota o enzima produzida pelo gene, impedindo, assim, a reparao do dano induzido Temodar para o DNA das clulas de glioblastoma. Infelizmente, 06BG tambm aumenta a sensibilidade das clulas da medula ssea para os efeitos txicos de Temodar, o que implica que a utilizao em 06BG combinao com Temodar funcionalmente semelhante ao uso de uma dose maior de Temodar. Ele pode ser que a titulao cuidadosa de nveis de dosagem ir permitir que este seja uma estratgia vivel, mas pelo apresentar este protocolo, que ainda experimental, problemtica. Uma segunda fonte de quimioresistncia vem a partir de sistemas de transporte de glicoprotenas, pumplike mecanismos pelos quais o agente de quimioterapia extrudido a partir do corpo da clula. Um dos estes mecanismos de bomba utiliza os canais de clcio, de modo que os bloqueadores do canal de clcio pode interferir com a sua ao, permitindo assim que o agente de quimioterapia mais tempo a ser eficaz. Isto importante porque a quimioterapia eficaz apenas quando as clulas so divisria, e apenas uma frao da populao de clulas est a dividir em qualquer dado momento. O mais a quimioterapia permanece na clula, o mais provvel ele vai estar l no momento da a diviso celular. Se a extruso do frmaco de quimioterapia pudesse ser inibida, a quimioterapia deve, em princpio, tornar-se mais eficaz. Bloqueadores dos canais de clcio, que incluem medicamentos comumente usados para a hipertenso, como verapamil, foram, assim, estudou para esse fim (6). Infelizmente, estes agentes tm efeitos potentes sobre o sistema cardiovascular, de modo que as doses suficientemente altas para produzir os benefcios clnicos geralmente no tem sido possvel. No entanto, um estudo recente (7) que relatam uma substancial benefcio clnico para pacientes com cancro da mama com uma dose relativamente baixa (240 mg / dia). Alm disso, a combinao de verapamil com tamoxifeno (que se bloqueia o extruso por um mecanismo algo diferente) pode, eventualmente, aumentar o benefcio clnico (8). Em estudos de outros bloqueadores dos canais de clcio de laboratrio, especialmente, nicardipina e nimodipina (9,10) tambm tm sido mostrados para aumentar eficazmente a quimioterapia eficcia, e pode ter efeitos diretos sobre o crescimento do tumor se. Uma variedade de outras drogas existentes tambm tm sido mostrados para aumentar a eficcia da quimioterapia, muitas vezes atravs de mecanismos desconhecidos. As estatinas utilizadas para o tratamento de nveis elevados de colesterol, como por exemplo simvastin, tm sido mostrados para aumentar os efeitos de BCNU em estudos de laboratrio (11), mas ainda no foram combinados com quimioterapia em relatado qualquer estudo clnico. Mais recentemente, uma droga comum usada no tratamento de alcoolismo, Antabuse (tambm conhecido como disulfuram), tem sido mostrado em estudos de laboratrio ser um potente inibidor do mecanismo de bomba de extruso, embora ainda no tenha foi estudado clinicamente (12).

Os resultados clnicos mais promissoras de combate quimio-resistncia veio do alm da cloroquina, um velho medicamento anti-malria, para o agente de quimioterapia tradicional, BCNU. A justificativa do uso de cloroquina que que ele estabiliza o DNA celular e assim, evita que as mutaes que geram resistncia quimioterapia. Em um estudo realizado em Mxico (13, 14), os pacientes receberam o BCNU tradicional agente de quimioterapia, com ou sem uma dose diria de 150 mg de cloroquina. Os resultados foram que os pacientes que recebem cloroquina teve um tempo mdio de sobrevida de 22 meses, enquanto aqueles que receberam BCNU sozinho teve um tempo de sobrevivncia mdio de 11 meses. O mecanismo subjacente uso de cloroquina deve ser aplicvel a outras quimioterapias de BCNU, por isso, parece provvel que cloroquina deve aumentar a eficcia de agentes de quimioterapia e outros como Temodar bem.

Otimizando o Cronograma de Quimioterapia

A programao padro para utilizar Temodar a dose total de 1-5 dias num total de cada ciclo de 28 dias. O recente estudo suo acima Temodar diria tambm acrescentou descrito durante radiao mas a uma dose mais baixa, seguida pela programao de cinco dias aps a radiao foi padro concluda. A razo clara por que o horrio padro foi selecionado nunca foi fornecido e tornou-se cada vez mais questionvel se a programao padro em fato ideal. Um dos primeiros pequenos estudos clnicos com Temodar utilizado um horrio dirio os resultados clnicos, em vez (15), e aparentemente produzidos melhores que aqueles obtidos com a programao padro. Para avaliar esta questo (e outros), importante fazer a distino entre as diferentes situaes clnicas em que foi usado Temodar. A maioria os dados provm de estudos clnicos no randomizados de fase II em que Temodar foi utilizado depois de algum outro tratamento falharam, isto , com o que conhecido como "tumores recorrentes". S no ltimo par de anos tm havido muitos dados em que Temodar foi usado como o tratamento inicial. Considerando-se os primeiros estudos com tumores recorrentes, a primeira questo a seleo de um medida adequada da eficcia do tratamento. Popular por muitos anos foi "tumor resposta ", que o nmero de pacientes cujos tumores regrediram aps tratamento iniciao. Esta medida tornou-se cada vez mais questionada, pois uma srie de novos Agentes de tratamento de parar o crescimento do tumor em vez de matar diretamente. Assim, uma medida alternativa cada vez mais comum o tempo para a progresso do tumor, com uma variante desta medida o percentual de pacientes que esto livre de progresso seis meses aps o incio do tratamento (conhecido como PFS-6). A compilao de estatsticas de antes estudos de fase II envolvendo pacientes com tumores recorrentes tratados com vrias diferente agentes quimioterpicos produzido um valor PFS-6, de 15%. Em contraste, o uso de Temodar com um conjunto comparvel de doentes produziu um valor PFS-6, de 21%, quando se utiliza o padro cronograma de 5 dias de administrao Temodar. No entanto, uma alternativa de programao Uma semana depois, uma semana de descanso (isto , 1-7 e 15-21 dias de um ciclo de 28 dias parece produzir substancialmente melhores resultados (16). Aqui, com um perodo inicial de 21 pacientes, o PFS-6 foi de 48%. A relatrio de acompanhamento (17) aps o nmero de pacientes havia se expandido para 39 rendeu um PFS-6 valor de 43%, aproximadamente, o dobro do valor de 21% da produzida pelo padro de 5 dias agendar. A dosagem do Temodar utilizada neste estudo foi de 150 mg / metro quadrado de corpo

superfcie. Por comparao, a dose de Temodar durante os cinco dias do padro programao 200-300 mg / metro quadrado de superfcie corporal. Evidncia adicional de que o cronograma alternando semana melhora o resultado clnico vem a partir de um pequeno estudo randomizado (18) envolvendo pacientes com tumores recorrentes aps tratamento de radiao (mas, aparentemente, nenhuma quimioterapia prvia). sobrevida mdia para o horrio padro foi de 14 meses, enquanto que para o horrio alternando semana foi 21 meses. Taxa de sobrevivncia de dois anos para o horrio padro de 5 dias foi de 10%, enquanto h de 2 anos sobrevivncia com o cronograma alternando semanas foi de 40%. O calendrio alternada semana foi tambm relataram ter consideravelmente menos toxicidade hematolgica. A inferioridade da programao padro tambm foi demonstrado quando tem Temodar foi usado como o tratamento inicial de ps-operatrio e de radiao (19). Os pacientes receberam a programao normal, a programao semanas alternadas acima descrito, ou uma agenda diria em que a dose foi de 75 mg / metro quadrado de superfcie corporal. A mediana correspondente sobrevivncias foram de 11,9 meses para o horrio padro, 15,7 meses para a alternncia programao da semana, e 29,5 meses para a programao diria. Havia correspondente Diferenas nas taxas de sobrevivncia de dois anos: 21%, 30% e 51%, para o padro, alternando semana e, diariamente, horrios, respectivamente. Assim, uma alterao com um horrio dirio parece produzir uma melhoria significativa na evoluo clnica. Existem, contudo, vrias advertncias. Isso no foi um estudo randomizado, embora este seja um pouco atenuado pelo relativamente grande nmero de pacientes em cada condio (35-50). Em segundo lugar, apenas cerca de metade do pacientes receberam radiao para alm Temodar, e houve algumas pequenas diferenas entre os diferentes condies nas percentagens receberam radiao, embora esta variao fosse substancialmente menor do que a variao de resultados clnicos. Finalmente, h Tem havido vrios relatos de que a programao diria utilizada neste estudo produz substancial quantidades de lymphophenia, o que aumenta substancialmente o risco de vrios tipos de infeces. Por outro lado, os autores relatam que a mielotoxicidade mais tpica (Supresso da medula ssea) foi substancialmente menor do que com os dois esquemas alternativos. Uma razo para o uso a programao diria que uma tal programao s no ataca as clulas tumorais, mas tambm impede o crescimento de novos vasos sanguneos que alimentam o tumor .. Vrios oncologistas proeminentes tm argumentado que a justificativa para a prtica padro do peridico a administrao da dose mxima tolerada baseado experimental inadequada dados e precisa ser repensada. Eles tambm relataram estudos experimentais que mostram que os roedores que se tornaram resistentes quimioterapia administrada com o habitual injees em bolus ser, no entanto, mostram uma resposta clnica quando a mesma quimioterapia administrado continuamente a baixas doses (20, 21). Alm disso, em comparao com o bolus dosagem, doses baixas contnuas (chamada quimioterapia metronomic) tm menos toxicidade. Se esta concluso acaba por ser geralmente verdadeira, que vai constituir uma grande revoluo em como a quimioterapia utilizada, a dose tima para este horrio de metronmica quimioterapia ainda no foi estabelecido, porque agora claro que a diviso dos vasos sanguneos As clulas so muito mais sensvel quimioterapia do que as clulas de tumor esto a dividir, mas eles so tambm muito mais rpido para recuperar quando a quimioterapia removido, o que implica que qualquer recesso de utilizar

quimioterapia vai permitir que os vasos sanguneos que alimentam o tumor rapidamente regredir. Outro exemplo deste horrio quimioterapia metronomic com recm-diagnosticados pacientes com glioblastoma (22) foi relatado no ano passado. Aps a concluso da norma Tratamento por radiaes, as dosagens dirias contnuas de temozolomida aproximadamente 1/10 da dose completa tipicamente utilizados foram usadas em combinao com o Vioxx (Celebrex seria agora necessrio em seu lugar). A sobrevida mdia foi de 16 meses e os autores do relatrio indicou que o protocolo teve um mnimo de toxicidade. No entanto, este estudo incluiu apenas 13 pacientes e necessita de ser testado para a generalidade dos seus resultados. A otimizao da utilizao dos horrios de quimioterapia metronomic mais provvel no incio do tratamento antes que o tumor tenha evoludo para produzir muitos diferentes fatores de crescimento. Os resultados com o agendamento de baixa dose diria de temozolomida no eram to positivo quando administrado a pacientes com tumores recorrentes, com um valor de 6 PFS apenas 19%, (23). Mas a interpretao do Neste estudo problemtica porque os pacientes receberam um hiato de quimioterapia aps semanas de tratamento, e unclearfrom suas funes de sobrevivncia se os retornos aconteceu antes ou depois da ruptura com a programao diria. Uma caracterstica fundamental do abordagem programao metronmica que o agente de quimioterapia at estar constantemente presente o tumor finalmente regride de fome, como regenerao dos vasos sanguneos que alimentam o tumor pode ocorrer muito rapidamente. Combinando o tratamento padro com agentes adicionais Uma variedade de dados que indicam a eficcia do tratamento padro pode ser substancialmente melhorado atravs da combinao de agentes de tratamento adicional com ele. Um exemplo vem de um II ensaio clnico de fase pequeno que Temodar combinado com talidomida, um antiangiognico conhecido agente. Iniciando aps o tratamento padro de radiao (24) pacientes receberam ou talidomida sozinho ou talidomida + Temodar. O tempo mdio de sobrevivncia para a grupo talidomida-alone foi de 63 semanas, enquanto que para o grupo com talidomida + Temodar foi de 103 semanas. Mas o ltimo grupo envolvido apenas 25 pacientes, por isso , obviamente, importante para reproduzir estes resultados. Um estudo mais recente produziu uma estimativa mais conservadora dos benefcios da combinao Temodar-talidomida., em contraste com o tempo mdio de sobrevivncia de 103 semanas a partir do ensaio clnico acabado de descrever, este segundo ensaio utilizando a combinao de Temodar + talidomida com os pacientes recentemente diagnosticados produziu um tempo de sobrevivncia mdio de 73 semanas, o que apenas marginalmente melhor do que as 61 semanas a partir de agora o padro tratamento Temodar sozinho (25) .. de Duas diferenas nos seus protocolos so evidentes: (A) este estudo utilizou Temodar e talidomida durante a radiao que foi, em seguida, continuou aps a radiao foi concludo, o estudo anterior comeou a Temodar e s talidomida aps o tratamento com radiao padro foi completada. (B). A dosagem de talidomida era consideravelmente menor no estudo anterior. Esta ltima diferena interessante porque clnica ensaios utilizando talidomida como um agente nico, parece ter produzido melhores resultados com a menor As dosagens do frmaco. possvel, mas no provou, que a curva dose-efeito para talidomida no montona da mesma forma que parece ser a de outros agentes que tm angiognese como seu alvo. No entanto, a diferena mais provvel nos resultados para os dois estudos que o

estudo anterior incluiu muitos pacientes que tiveram re-operaes para a sua tumores quando se repetiram, enquanto no h nenhuma meno a re-operaes neste ltimo estudo. Na verdade, quando o nmero de pacientes que estavam livre de progresso em um ano considerado (Uma medida que no afetado por qualquer papel de re-operao), os dois estudos tm resultados essencialmente idnticos (28-29%) em qualquer caso, ambos os estudos mostram uma melhoria sobre os resultados obtidos com o protocolo de tratamento padro. Ao contrrio dos ensaios combinados talidomida Temodar acabamos de descrever, a maioria dos ensaios clnicos de combinao envolveram pacientes com tumores recorrentes. Quando foi Temodar combinado com Accutane, um retinide utilizado para o tratamento da acne (tambm conhecido como 13-cis-retinico cido, a ser discutido mais tarde), o PFS-6 melhorou a partir do valor histrico de 21% de Temodar sozinho a 32% (26) quando combinado com uma nova droga chamada marimastat (27), PFS-6 foi de 39%. Marimastat um dos novos citostticos que pra o crescimento de tumores por um processo de inibio da enzima pelo qual o tumor matriz extracelular digere de clulas vizinhas, permitindo que o tumor invadir o tecido adjacente .. Mas marimastat tem o efeito colateral de artralgia grave e tambm no est disponvel fora dos ensaios clnicos. Temozolomida tambm foi combinado com o interferom alfa-2b, que produzido um valor PFS-6 de 38% para pacientes com glioblastoma (28). Temodar foi tambm combinado com vrias quimioterapias convencionais. Quando combinado com CPT-11, droga desenvolvida para o cncer de clon, mas agora est sendo intensamente estudada por direito prprio como um tratamento para o cancro cerebral, o PFS-6 foi 38-39% (29). O combinao de Temodar com BCNU, a quimioterapia tradicional para glioblastomas possui tambm ser estudado, mas tem sido complicado por problemas de toxicidade e a tima esquema de administrao da dose para as duas drogas. No entanto, um relatrio recente publicado no mostrou qualquer benefcio de combinar BCNU com Temodar, em comparao com Temodar sozinho, como o PFS-6 para a combinao foi de apenas 21 semanas, acompanhadas toxicidade considervel (30). Contudo, os resultados mais favorveis percorreu um estudo (31) que utilizado o Combinao BCNU-Temodar com pacientes com tumores inoperveis, aps o diagnstico antes que o padro de radiao. Esta populao de pacientes tem um prognstico ruim, especialmente com uma sobrevida mdia histrica de 5-9 meses. O resultado da combinao era um sobrevida mediana de 12,7 meses. Os autores do estudo tambm observou que a toxicidade causada pela combinao dependia criticamente a sequncia de ambas as drogas, tanto menor toxicidade ocorreu quando BCNU foi apresentado pela primeira vez na sequncia. Melhores resultados para pacientes com tumores recorrentes foram obtidos quando foi combinada Temodar com cisplatina, Em um par de estudos clnicos realizados na Itlia (32, 33), o PFS-6 era 34% e 35%. Temodar tambm foi combinado com a procarbazina (34). Embora o relatrio de que o estudo no incluiu o PFS-6 estatstica, ele se apresentou uma percentagem invulgarmente alta de regresses de tumor, sugerindo que esta combinao pode ser eficaz. Um protocolo de tratamento, que tem produzido resultados particularmente impressionantes combinado Temodar com cisplatina e VP-16 (determinada atravs da artria cartida). A cisplatina e VP-16 foram dada aps cirurgia e continuou durante trs ciclos espaados a cada 3 semanas de intervalo, seguido pelo protocolo padro de radiao mais Temodar baixa dose, e, em seguida, Temodar dose elevada no horrio de 1-5 dias de cada ms. Dos 15 pacientes estudados sobrevivncia at o momento mediano de 25 meses (35) Existem tambm vrios

ensaios clnicos em curso combinando Temodar com uma variedade de novos agentes biolgicos que mantm a promessa de melhorar os resultados sem aumentar o tratamento toxicidade. Estes incluem medicamentos que tm como alvo as vias de sinalizao envolvidas na diviso celular, e agentes que inibem o crescimento de novos vasos sanguneos. Nesta ltima categoria, um julgamento realizado conjuntamente por vrios hospitais em Nova York, o que combinado com Temodar Celebrex, o frmaco anti-inflamatrio que agora amplamente utilizados para a artrite (36). Para o 46 os pacientes do estudo (37 de GBM), o PFS-6 foi de 35%. Vou discutir vrios destes novos agentes em mais detalhes nas sees posteriores. importante reconhecer as limitaes do PFS-6 medida da eficcia do tratamento. Enquanto isso no fornecer um meio spero de comparao de diferentes tratamentos, diz muito pouco sobre se os vrios protocolos de tratamento ir melhorar a sobrevida global. inteiramente possvel que os tratamentos com 6-PFS valores baixos produzem uma maior percentagem de longo prazo sobreviventes do que aqueles com valores mais elevados PFS-6. No entanto, uma concluso importante permitido pelas comparaes acima que as combinaes de tratamentos so muitas vezes superiores aos tratamentos com agente nico, e que as combinaes podem incluir agentes de relativamente leve toxicidade (por exemplo, Accutane, Celebrex). possvel que a utilizao de tais agentes de baixa toxicidade permitir combinaes envolvendo 3 e 4 agentes diferentes, o que provavelmente deve melhorar o resultado do tratamento ainda mais. Alm de talidomida, e Celebrex, Accutane, uma variedade de outros agentes parece provvel para melhorar o resultado do tratamento, incluindo medicamentos desenvolvidos para outros fins, e agentes disponveis sem receita mdica. Talvez o mais surpreendente que o agente parece adicionar eficcia do tratamento o licopeno, o carotenide mais abundante encontrado em tomates e outros vegetais e frutas vermelhas (por exemplo, melancia). O licopeno tem sido estudada como um tratamento para o cancro da prstata, com uma eficcia surpreendente. Num estudo (37) relatado na reunio da Sociedade Americana de Oncologia Clnica (ASCO) 2005, pacientes com cncer cerebral receberam radioterapia padro em combinao com taxol (Que se cr ser um sensibilizador radiao). Antes de radiao eram pacientes randomizados para receber 8 mg de licopeno diria ou um placebo. Daqueles que recebem o licopeno 80% tiveram regresses tumorais em resposta ao tratamento, enquanto que apenas 44% do placebo pacientes tiveram uma resposta utilizando os mesmos critrios clnicos. O tempo mdio para a doena progresso mostrou uma diferena correspondente: 39 semanas para aqueles que recebem o licopeno 21 semanas, mas apenas para aqueles que receberam placebo. Deve notar-se que o licopeno de dosagem utilizado neste estudo era substancialmente menor do que a utilizada no tratamento de cncer de prstata. Outro candidato para a adio terapia padro o velho droga cido do estmago, cimetidina (Nome comercial Tagamet). Enquanto no existem estudos clnicos ainda no foram relatados us-lo com o crebro cncer, resultados muito impressionantes tm sido relatados a partir de seu uso com cncer de clon (38), a razo que ela diminui a migrao de clulas (e, consequentemente, a disseminao do tumor alm do site original), afetando os genes crticos que controlam a adeso celular. Suporte para a sua utilizao vem de um estudo recente utilizando ratos experimentais com implantado tumores de glioblastoma que receberam ou temozolomida ou temozolomida + cimetidina (39). A sobrevivncia era substancialmente maior no ltimo grupo.

A seo mais tarde ir discutir vrios outros itens que aparecem sem receita provvel para adicionar para o sucesso do tratamento. Estes incluem a melatonina, PSK (um extrato de cogumelo amplamente utilizado na Japo), leo de peixe, o leo de semente, o cido gamalinolnico. Devido melhoria dos resultados descritos acima, quando os agentes foram adicionadas para TEMODAR para pacientes com tumores recorrentes, h agora ter sido algum recente clnica ensaios em que os agentes adicionais foram adicionados ao tratamento inicial dos pacientes apenas aps o diagnstico. Infelizmente, esses ensaios tm produzido mais confuso do que esclarecimentos sobre a utilidade de tratamentos combinados porque os resultados de diferentes ensaios clnicos tm variado consideravelmente. Em contraste com a melhoria no resultado clnico, quando foi combinado com Accutane Temodar no cenrio de tumores recorrentes (26), um ensaio clnico com diagnstico recente de pacientes que Temodar combinado com accutane produzido resultados menos impressionantes. . Um estudo (40) com 55 pacientes avaliveis usado tanto accutane e baixa dosagem durante Temodar radiao, seguido por dose completa Temodar + Accutane, e produziu uma sobrevivncia mediana tempo de apenas 57 semanas e uma sobrevida de dois anos, de 20%, ambos abaixo as taxas de sobrevivncia de o grande ensaio clnico com o mesmo protocolo que utilizado sem accutane Temodar. No entanto, uma segunda menor (33 pacientes, 29 dos quais tinham um diagnstico de GBM) retrospectiva ensaio clnico (41) produziu uma sobrevivncia mediana maior do que dois anos. Os dados um pouco contraditrios dos ensaios clnicos apenas impede qualquer avaliao clara recomendaes sobre quais so os coquetis de tratamento ideal. Mais informaes sobre esses agentes adicionais, e os resultados de ensaios clnicos em que foram estudada, sero apresentados em sees posteriores.

Outros agentes quimioterpicos

Enquanto Temodar j a droga de escolha para o tratamento inicial de glioblastoma, o maioria dos pacientes recebero um benefcio mnimo. Ao contrrio de uma gerao atrs, agora comum para pacientes que falharam uma quimioterapia para avanar para outro drogas quimioterpicas. Estes incluem as nitrosoureias, BCNU e CCNU (e em ACNU Europa e no Japo), e tambm as drogas de platina, e irinotecano, um frmaco desenvolvido para cancro do clon, tambm conhecida como CPT-11. Enquanto BCNU foi o tratamento de quimioterapia padro para glioblastomas por dcadas, nunca houve prova definitiva de sua eficcia. Um estudo recente de doentes com tumores recorrente aps tratamento com radiao tpico dos elementos (42). De quarenta pacientes receber BCNU no momento da recorrncia do tumor aps a radiao, o valor de PFS-6 era 17%, acompanhado por toxicidade pulmonar e heptico considervel. Ainda menos promissor resultados foram produzidas num pequeno estudo australiano em que a BCNU foi dado aos pacientes que tinha progredido ao utilizar a temozolomida. Aqui, 23 de 24 pacientes com falha durante a primeiros seis meses (43). Dado que BCNU e PCV (que contm CCNU, um primo oral de BCNU) nunca demonstrou ser eficaz diferencialmente, um resultado surpreendente foi avaliado usando PCV para os tumores recorrentes aps a radiao (e para alguns pacientes aps a radiao e antes de quimioterapia). Em um nmero relativamente grande estudo de 86 pacientes (44), PFS-6 foi de 38%, a um valor superior ao obtido para Temodar numa configurao similar, embora com toxicidade considervel.

Uma variao importante na utilizao de BCNU como agente de quimioterapia, tem sido o desenvolvimento de pastilhas de polmeros conhecidos como Gliadel. Um nmero de tais bolachas so implantado ao longo do local do tumor no momento da cirurgia. O BCNU ento gradualmente difunde-se a partir das placas para o crebro circundante. Um possvel problema com o tratamento que a droga se difunde apenas uma pequena distncia dos locais de implante, de modo que pores significativas do tumor no vai fazer contato com a droga. Um clnico de fase III teste demonstrou que o tempo de sobrevivncia para GBM recorrente est significativamente aumentado pela as bolachas Gliadel em relao ao grupo controle recebendo bolachas sem BCNU, embora o aumento do tempo de sobrevivncia, enquanto que estatisticamente significativa, foi relativamente modesta (45). O tempo de sobrevivncia mdio do tempo de re-operao para a recorrncia de tumor foi de semanas, enquanto que para o grupo controle placebo foi de 23 semanas. As taxas de sobrevivncia seis meses aps o tratamento foram de 56% para o grupo Gliadel enquanto que 36% para o grupo do placebo. Por outro lado, as diferenas de sobrevivncia entre os dois grupos foi prxima de zero quando medido um ano aps o tratamento, indicando que os efeitos benficos do Gliadel foram relativamente de curto prazo na natureza. A segunda pequeno ensaio clnico randomizado foi realizado em Europa, mas com os pacientes que receberam Gliadel no momento da cirurgia inicial, tal como um tratamento primrio, e no como um tratamento para tumores recorrentes (46). Aqui a sobrevivncia taxa aps um ano foi de 63% contra apenas 19% para aqueles que receberam o placebo. A dois anos taxa de sobrevivncia foi de 31% dos pacientes Gliadel em comparao com apenas 6% para o placebo pacientes. No entanto, ambos os ensaios clnicos Gliadel envolvido populaes de pacientes que incluram cerca de 1/3 dos doentes com outros diagnsticos de glioblastomas, assim que a sobrevivncia vezes que foram obtidos so inflados a partir do que teria sido se apenas pacientes com glioblastoma havia sido includo. Provavelmente, a melhor estimativa do benefcio Gliadel como um tratamento inicial vem a partir de um terceiro muito maiores clnicos randomizados, tambm feito na Europa (47), que relataram uma sobrevida mediana de 13,9 meses para os pacientes receber Gliadel comparao com uma sobrevida mediana de 11,6 meses para os pacientes implantados wafers com placebo. Mas, novamente, os resultados ainda no foram comunicadas separadamente em glioblastomas contra outros gliomas de alto grau. Tal como com outras formas de quimioterapia, No entanto, as diferenas maiores so evidentes para a sobrevivncia a longo prazo. Depois de um perodo de follow-up de 56 meses, 9 dos 120 pacientes que receberam Gliadel estavam vivos, comparados com apenas 2 dos 120 dos que receberam o placebo. Embora Gliadel evita os efeitos secundrios sistmicos da BCNU IV, que pode ser considervel, no s em termos de contagem de clulas sanguneas baixas, mas tambm em termos de um risco significativo dos principais problemas pulmonares, que produz os seus prprios efeitos colaterais, incluindo um risco elevado de infeces intracranianas e apreenses (48). No entanto, a falta de toxicidade sistmica faz Gliadel um candidato para vrias combinaes de drogas. Um estudo de fase II recente com pacientes com tumores recorrentes combinado Gliadel com 06 BG, a droga discutido anteriormente que esgota a enzima envolvida na reparao de danos induzidos por quimioterapia. Embora somente 24 pacientes recebessem o tratamento no momento do relatrio inicial dos resultados, o PFS-6 valor foi de 68%, entre o melhor ainda relatados (49). Similar resultados promissores vem a partir de um pequeno estudo recente (16 pacientes), que combina Gliadel com carboplatina. Uma dose nica de

carboplatina foi determinado de 3-4 dias aps a cirurgia, durante o qual Gliadel bolachas foram implantado, e carboplatina foi retomada aps a radiao foi completada. A sobrevida mdia foi de 22 meses. (50). Resultados impressionantes tambm tm sido obtidos com diagnstico recente pacientes que receberam a combinao da radiao com a menor dose de temozolomida depois as bolachas Gliadel foram implantados no momento da cirurgia inicial, seguida por doses completa temozolomida aps a radiao foi terminada (51). Enquanto apenas 16 pacientes foram includos no o estudo, o tempo mdio de sobrevivncia no tinha sido alcanado na poca do relatrio da estudo. Taxa de sobrevivncia de um ano foi de 63%. Uma segunda classe de quimioterapia, que tem sido utilizado para tumores recorrentes so a platina drogas, cisplatina e carboplatina. Carboplatina cada vez mais a droga preferida porque tem menos toxicidade significativa para os olhos, ouvidos e os rins. Num estudo representativo de carboplatina (52), quatro de 29 pacientes com glioma recorrente alcanou tumor parcial regresses e outros 10 conseguiram estabilizar a doena, para uma taxa de 48% de resposta. Destes respondendo a carboplatina, a mediana do tempo para a progresso do tumor foi de 26 semanas. No entanto, outros estudos de tratamento com os frmacos de platina tm produzido resultados altamente variveis, com a fonte de variabilidade no claramente identificvel. Considervel ateno tem sido dada para a melhoria da eficcia destes medicamentos, combinando-os com outros agentes. Um estudo recente da carboplatina usou a infuso intra-arterial em combinao com RMP-7 (Cereport), um agente que rompe a barreira sangue-crebro. Um ensaio clnico apresentado na reunio de 1998 da Sociedade Americana de Oncologia Clnica, relatou uma tempo mdio de sobrevida de 37 semanas para 37 pacientes com GBM recorrente (53). No entanto, um subseqente ensaio clnico randomizado comparou IV carboplatina com ou sem RMP-7 e encontrou nenhuma vantagem para adicionar RMP-7 (54). Resultados mais impressionantes utilizando cisplatina ter vindo de sua implantao diretamente no leito tumoral em pastilhas de polmero semelhantes a Gliadel. Um estudo realizado em Belarus informou que os pacientes recebendo as bolachas cisplatina no momento da cirurgia inicial tinha um tempo mdio de sobrevivncia de 428 dias, contra 211 dias para os pacientes que receberam apenas radioterapia (55). Um dos agentes de quimioterapia mais recentes CPT-11 (tambm conhecida como irinotecano), que possui foi aprovado pelo FDA para o tratamento de cncer de clon. A sua aplicao tem sido para gliomas iniciada por Dr. Henry Friedman na Universidade de Duke e agora est passando por clnico ensaios de um certo nmero de outros centros mdicos bem. Os resultados iniciais do julgamento antecipado 9, que foram de 60 pacientes com gliomas recorrentes tiveram uma resposta parcial confirmada, enquanto um adicional de 33 pacientes tinham doena estvel que dura mais de 12 semanas (56). No entanto, resultados de outros estudos relatados tm sido menos positiva (57, 58). Parte da razo para os resultados discrepantes podem ser que CPT-11 interage com farmacologicamente anticonvulsivante medicamentos, causando a sua concentrao de soro a ser diminuda. Como Temodar, CPT-11 j est sendo estudado em vrias combinaes com outros regimes de quimioterapia, nomeadamente Gliadel, intravenosa BCNU, e, embora o Temodar resultados dessas combinaes s agora est sendo relatado. Alguns dos resultados esto disponveis para a combinao de CPT-11 com BCNU, que produziu um valor PFS-6, de 30% para pacientes que tinham falhado a quimioterapia inicial baseada temozolomida (59) .. Uma interessante vidro lateral sobre CPT-11 que a toxicidade gastro-intestinal que produz, o que pode ser

grave, substancialmente atenuadas por baixas doses de talidomida (veja abaixo para mais discusso da talidomida como um agente de tratamento no seu prprio direito). Um estudo recente combinando CPT-11 e talidomida com os pacientes que no tinham tanto Temodar e nitrosurea quimioterapia produzido um valor PFS-6, de 28%, de forma to clara a combinao tem alguma atividade (60) .. Finalmente, a CPT-11 foi combinada com Celebrex, com pacientes com tumores recorrentes e 6 produziram uma PFS valor de 25% (61). A principal mensagem dos ensaios clnicos que tm combinado a quimioterapia diferente agentes juntos que os resultados clnicos so superiores aos tratamentos de agente nico, embora geralmente no to dramaticamente, e normalmente com a toxicidade consideravelmente mais. Tornou cada vez mais evidente que resultados pelo menos to bons como aqueles a partir da combinao diferente quimioterapias podem ser obtidas pela combinao de quimioterapia com agentes biolgicos que falta o perfil de toxicidade da quimioterapia tradicional. O j referido (a ser discutido mais tarde) foram accutane, celebrex e talidomida, mas h agora um nmero significativo de novos medicamentos, projetados para atingir as caractersticas especficas de celular crescimento, que oferecem a possibilidade de cocktails de tratamento eficaz.

Novos agentes de tratamento disponveis atualmente

Na prxima seo, todos os agentes descritos so aprovados pelo FDA e, portanto, podem ser obtidas por prescrio, apesar do fato de as suas aprovaes ter sido para fins diferentes doenas tumores cerebrais. Esta, infelizmente, faz com que alguns oncologistas no estar dispostos a prescrever eles, embora no haja base legal para que a relutncia. As drogas que sero descritos diferem de quimioterapia convencional na medida em que eles no matar todas as clulas em diviso, e como um resultar tm pouca toxicidade do tradicional para a medula ssea, que causa um enfraquecimento do o sistema imune e anemia. Isso os torna candidatos ideais para coquetis de drogas, incluindo combinaes com quimioterapia. Vrias destas combinaes aparecer suficientemente promissor que pode ser uma escolha melhor do que o tratamento inicial aps cirurgia do que o Temodar "padro ouro". Por exemplo, os pacientes cujo gene MGMT ativo so conhecidos uma resposta fraca a Temodar, de modo que um protocolo alternativo poderia proporcionar uma melhor chance de sucesso do tratamento. Avastin (e drogas afins) Avastin (tambm conhecido como bevacizumab) um anticorpo monoclonal que o primeiro medicamento expressamente concebido para inibir o crescimento de novos vasos sanguneos para receber a aprovao da FDA. Ele agora usado para vrios tipos de cncer, quase sempre em combinao com uma ou outra forma de quimioterapia. Seu primeiro uso com tumores cerebrais foi relatada em 2005 na Conferncia neuro-oncologia Europia. (62). Avastin a uma dose de 5 mg / kg foi dada a cada duas semanas a 29 pacientes com tumores recorrentes (aparentemente incluindo tanto glioblastomas e os tumores de grau III), seguido de infuses semanais depois. Pacientes tambm recebeu CPT-11 (irinotecano) em simultneo com Avastin. Regresses tumorais foram evidente aps o primeiro ciclo de tratamento, com 19 pacientes que tm completa ou regresses parciais. Dados de sobrevivncia a longo prazo no estavam maduros no momento do relatrio. Ele Resta saber se o Avastin ter efeitos comparveis em combinao com alm CPT-11 drogas quimioterpicas. Avastin faz aumentar o risco de intracraniana sangramento, mas no ensaio clnico acima mencionado, isto ocorreu em apenas 1 dos 29 pacientes. Um

segundo estudo de um grupo de pesquisa diferente (63) relatou regresses tumorais em 4 de 10 pacientes com GBM e em 3 de 4 gliomas de grau III. Resultados ainda mais impressionantes ter de um terceiro estudo, envolvendo 32 pacientes (23 GBM), em que havia 19 regresses parciais e uma regresso completa (64). A elevada percentagem de tumor regresses est em contraste com a taxa de resposta tpica a outros tratamentos para recorrente GBM, a qual de 5-10%. Este protocolo, assim, aparece entre os mais promissores disponvel, com o maior problema em relao sua utilizao sendo a durao do seu benefcio. A segunda nova droga que alveja a angiognese, s recentemente aprovado pelo FDA, Sutent (Fabricado pela Pfizer, nome genrico sunitinib). Ao contrrio Avastin que administrado por via intravenosa, Sutent tomado por via oral. Alm disso, enquanto que Avastin ataca apenas um dos canais de sinalizao (VEGF) que estimulam a angiognese, Sutent alvos mltiplos sinais. . Sutent ainda no testado com gliomas, embora tenha a aprovao da FDA para o cancro das clulas renais ambos e Os tumores estromais gastrointestinais, indicando que ele possa ter ampla aplicabilidade. No entanto, um terceira droga que atinge a angiognese, que recebeu a aprovao da FDA recente Nexaver (Feita pela Bayer, nome genrico sorafenibe), que como alvos Sutent sinalizao mltipla Vias, mas ainda no foi testada com gliomas.

STI-571 (Gleevec)
Esta pequena molcula (tambm conhecido como imatanib) de tratamento, que tem como alvo um gene especfico envolvida no crescimento de uma forma de leucemia, recebeu recentemente uma grande quantidade de publicidade devido sua eficcia sem precedentes. Como ser discutido mais tarde, este geral estratgia de identificar os sinais de crescimento para o crescimento do tumor e, em seguida, visando aqueles sinais, ou seus receptores, uma das novas grandes reas na pesquisa do cncer. Tal crescimento canais de sinalizao so frequentemente envolvida em diversos tipos diferentes de cancro. Embora Gleevec fosse desenvolvido especificamente para a leucemia mielognica crnica, o receptor envolvidos tem semelhanas bioqumicas s de um tipo mais geral de sinal de crescimento, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o qual tambm est envolvido no crescimento de gliomas e outras formas de cncer (por exemplo, o cncer de pulmo de pequenas clulas). Laboratrio de pesquisa tem suportada a importncia desta semelhana em que Gleevec demonstrou fortemente inibir o crescimento de glioma, com o resultado de que o Gleevec atualmente est a ser estudado em ensaios clnicos ensaios envolvendo gliomas. Porque tem a aprovao para a sua utilizao para a leucemia, a droga tambm disponvel fora dos ensaios clnicos. H agora tem havido uma srie de estudos relatando seu uso com gliomas de alto grau. Quando usado como um agente nico, parece ter atividade mnima, como um estudo relatou um valor PFS-6 de apenas 11%, acompanhado por um aumento do risco de hemorragia intracraniana (65), embora outro estudo, utilizando diferentes nveis de dosagem, que relatam uma srie de regresses tumorais, o que eles relataram ocorreu muito gradualmente ao longo do tempo (66). Resultados mais promissores foram relatados quando Gleevec combinado com hidroxiureia, um medicamento mais antigo, que ao mesmo tempo se acreditava ser um sensibilizador radiao, entre outras funes. No ensaio inicial (67), com esta combinao, realizada na Alemanha, 5 de 14 pacientes com glioblastomas recorrentes tinha tumor regresses, outra cinco tiveram a doena estvel e 4 tiveram progresso da doena. A mais recente estudo (68), confirmou esta atividade e reportou um valor PFS-6 de 32%, com 4 de 30 pacientes vivos sem evidncia de progresso do tumor ao longo de dois anos aps o incio de

tratamento. No entanto, outro estudo, feito nos EUA (69), produziu um valor PFS-6, de 27% Este nvel de eficcia superior de Temodar quando usado na fixao de repetio tumores, embora tenha havido uma comparao direta de diferentes protocolos para os pacientes que recebem o tratamento aps o diagnstico inicial. Dado que o perfil de toxicidade para Gleevec e hidroxiureia provavelmente melhor do que a Temodar, essa comparao seria ser do interesse substancial. tambm possvel que a hidroxiureia no o ideal quimioterpico para combinar com Glivec. Uma alternativa seria a diria em baixa dose Temodar, que tem uma eficcia impressionante no seu direito prprio como um agente nico.

Iressa, Tarceva e Erbitux

Estes trs recentemente aprovado pelo FDA drogas tm a caracterstica comum que eles tm como alvo um canal de sinalizao de crescimento conhecido como o fator de crescimento epidrmico. Super expresso de EGF receptores est envolvida no crescimento de vrios tipos diferentes de cancro, incluindo mais de metade dos glioblastomas. Iressa, (tambm chamados de ZD 1839 e gefitinib) foi a primeira destas medicamentos a serem utilizados com GBM (70), 53 pacientes com tumores recorrentes recebido como Iressa agente nico, nenhum deles mostrou a regresso do tumor. A seis meses PFS foi de apenas 13% e o tempo mdio de sobrevivncia foi de 39 semanas. No houve associao entre o grau expresso de EGFR e evoluo clnica. Em um segundo estudo (71) 98 recm-diagnosticados GBM pacientes receberam Iressa como um agente nico aps a terapia de radiao. Aqui, a mediana de um ano a taxa de sobrevivncia foi de 54%, e no, obviamente, melhor do que controles histricos que receberam radiao s .. Novamente, no houve relao entre a evoluo clnica e do grau de Expresso de EGFR. A droga relacionada, Tarceva (OSI-774 tambm conhecido como erlotinib) tambm est sendo estudado em ensaios clnicos. A fase I do estudo (72), utilizando-o como um agente nico em pacientes GBM recorrentes no conseguiram produzir regresso do tumor por qualquer paciente e o valor PFS-6 era igual a zero. Mas dois estudos subsequentes produziram substancialmente melhores resultados. Um estudo de fase II (73) com 48 pacientes com tumores recorrentes produzido regresses completas ou parcial do tumor em quatro pacientes e PFS de 6 meses, de 17%. Um terceiro estudo (74) produzido de regresses tumorais 50% ou mais em 6 de 30 pacientes ad um PFS-6, de 27%. Resultados promissores tambm vieram de uma fase I de ensaios combinando Tarceva com temozolomida (75), que relatou o resultados de 25 pacientes (6 respostas parciais, 2 respostas menores e trs pacientes com estvel doena. Assim, a droga parece ter alguma eficcia como um agente nico, e pode ser sinrgica com a quimioterapia, embora o ltimo requeira uma concluso mais definitiva em comparao da combinao com a quimioterapia sozinha. Sem os resultados clnicos usando Erbitux para tumores cerebrais como foi ainda descrita. Um desenvolvimento importante para a compreenso de que os pacientes respondem ao tratamento com Tarceva chegou a partir de um estudo (76) de 41 pacientes com glioma (29 tinha GBMs) cujos patologias tumor foram tambm avaliado pelos seus nveis de uma segunda protena chamada PKB / AKT, esta uma mensagem de sinalizao canal que resulta da inativao do gene de PTEN, um gene supressor de tumor comumente mutado em glioblastomas. Nenhum dos tumores com altos nveis de PKB / AKT responderam ao tratamento com Tarceva, enquanto oito dos 18 tumores com nveis baixos fez responder para o tratamento.

Como a inibio de PKB / AKT plausivelmente deve aumentar a eficcia do EGFR inibidores, uma estratgia de tratamento atualmente a ser testado a combinao de inibidores de EGFR com rapamicina (Rapamune nome comercial, nome genrico sirolimus), uma droga j existente usado em transplantes de rgos para suprimir o sistema imunolgico e prevenir a rejeio de rgos, mas que tambm inibe o canal de sinalizao PKB / AKT. A fase I do estudo (77), combinada com Iressa rapamicina para 34 pacientes (25 GBM) com tumores recorrentes, dois pacientes tiveram um parcial regresso do tumor e 13 pacientes conseguiram estabilizar a doena. PFS-6 foi de 24%. Uma segunda ensaio clnico (78) com 28 pacientes pr-tratados intensivamente com status baixo desempenho (mdia Pontuao Karnofsky de 60) receberam Tarceva ou Iressa em combinao com rapamicina, com o resultado de que 19% dos pacientes tiveram a regresso do tumor, enquanto 50% tinham doena estvel, com uma-6 PFS valor de 25%. Deve notar-se que vrios dos suplementos a ser discutido na seco subseqente Foi demonstrado que perturbam o fator de crescimento epidrmico canal de sinalizao em diferentes maneiras, tal como Accutane. Provavelmente, o mais importante a genistena, mas quercetina e curcumina tm essa propriedade tambm. Um estudo recente (79), de potencial grande importncia observou que os tumores podem tornar-se resistente aos tratamentos com base na inibio do fator de crescimento epidrmico por causa ativao do gene para um segundo fator de crescimento conhecido como o fator de crescimento semelhante insulina I (IGF-I). O IGF-I tem tambm sido implicado no efeito do tamoxifeno digno de nota, por conseguinte, que um dos suplementos a ser discutido, silibinin,, conhecida por inibir o IGF-I (80). O licopeno tambm inibe a IGF-I. Isto sugere que silibinin e licopeno pode aumentar substancialmente a eficcia de um tratamento que se baseia na inibio do EGFR. A segunda razo possvel para a ineficcia das novas drogas que visam o EGFR canal de sinalizao que o marcador gentico essencial para glioblastomas pode no ser o super expresso do receptor EGFR, mas sim uma mutao do receptor que o normal produz a ativao do receptor, mesmo na ausncia do sinal de crescimento. Como resultado, novas drogas esto em desenvolvimento que tm como alvo esse receptor mutado, mas at o momento nenhum os resultados clnicos tm sido relatados.

Tamoxifeno.
Esta droga conhecida por seu uso no tratamento do cncer de mama. Seu modo de ao no competir com o estrognio para fixao aos receptores de estrognio das clulas da mama, reduzindo assim a capacidade do estrognio para servir como um fator de crescimento para a carcinognese. Este modo de ao tem pouco a ver com a capacidade de tamoxifeno para servir como um agente teraputico para gliomas. Efeitos sobre o glioma so em vez disso, devido ao tamoxifeno sendo um inibidor da protena atividade cinase C - uma reao enzimtica intracelular que est envolvido em clulas de glioma proliferao. A protena quinase C agora tambm conhecida por desempenhar um papel significativo na estimulao angiognese. Para se obter a inibio da atividade da PKC e, assim, retardar ou impedir o crescimento de as clulas cancerosas, doses muito elevadas de tamoxifeno so utilizados, em contraste com a sua utilizao para o peito cancro. A dosagem tpica para o cancro da mama de 10-20 mg por dia, enquanto que para os gliomas utilizou dose variou 160-240 mg por dia. Esta elevada dosagem potencialmente problemtica e, de fato, ter efeitos secundrios. O mais importante o aumento do risco de cogulos sanguneos. Para as mulheres, existe

tambm um aumento no risco de cancro uterino, e para homens, impotncia e perda da libido so problemas frequentes. O ganho de peso uma outra efeito colateral significativo. Em geral, no entanto, estes efeitos colaterais so leves em comparao com quimioterapia tradicional. Um ensaio clnico de fase II (81, 82) avaliar os efeitos de tamoxifeno para pacientes com gliomas recorrentes relatou que produziu a regresso do tumor em 25% dos pacientes e estabilizao do crescimento do tumor por um adicional de 20% dos pacientes. A percentagem de os doentes com resposta ao tratamento foi maior com Grau III do que para astrocitomas pacientes com GBMs. O tempo mdio de sobrevida desde o incio do tratamento com tamoxifeno foi de 16 meses para os tumores de grau III e 7,2 meses para os glioblastomas. Este talvez parece haver um benefcio muito pequeno (tempo de sobrevivncia para os glioblastomas recorrentes varia tipicamente 3-8 meses, quando a quimioterapia de segunda linha utilizado) mas tambm deve ser notado que uma porcentagem dos que tinham ou regresso ou estabilizao teve sobrevivncia vezes maior de dois anos. Assim, para os "respondedores" tamoxifen produziu um grande benefcio. O tamoxifeno tambm tem sido utilizada em combinao com a quimioterapia tradicional, porque devem, em princpio, reduzir o nvel de quimio-resistncia, alm de ter o seu prprio efeitos diretos sobre o crescimento do tumor. Um ensaio clnico europeu combinado com tamoxifeno carboplatina como o tratamento inicial de ps-irradiao (83). Dosagens de a partir de tamoxifeno variou 40 a 120 mg / dia, todos os quais foram menores do que a utilizada quando o tamoxifeno tem sido utilizado sozinho (160-240 mg / dia). Combinadas ao longo de todas as dosagens, a 12 meses e de 24 meses taxas de sobrevivncia foram de 52 e 32%, respectivamente. Para os pacientes que receberam a maior dosagem de tamoxifeno, a taxa de sobrevivncia de 12 meses, foi de 78%. Em comparao, um conjunto combinado de indivduos que receberam carboplatina somente aps a radiao tinha 12 - e de sobrevivncia de 24 meses taxas de 30% e 0%. No entanto, um segundo estudo semelhante combinando com tamoxifeno carboplatina (84) relataram um tempo mdio de sobrevivncia de apenas 55 semanas, o que era apenas ligeiramente superior aos controles histricos usando apenas carboplatina (48 semanas). No entanto, o ltimo estudo observou que uma minoria dos pacientes tinha vezes anormalmente longos de sobrevivncia, que no foi refletido nos tempos mdios de sobrevivncia. A combinao de carboplatina e temoxifen tambm foi estudado em pacientes com tumores recorrentes. Aqui, a mediana tempo de sobrevida foi de 14 meses, mas apenas 6 meses para o subgrupo de 16 pacientes com GBM (85). O tamoxifeno, com uma dose de 240 mg / dia foi tambm estudado em combinao com BCNU como o tratamento inicial de ps-irradiao (86). Tempo mdio de sobrevida foi de 66,1 semanas, enquanto as taxas de sobrevivncia de 1 ano, 2 anos e 3 anos, 65%, 45% e 24%, respectivamente. Ele Deve-se notar que, embora a taxa de sobrevivncia de 1 ano e tempo mdio de sobrevivncia so somente marginalmente superiores aos obtidos BCNU s, a sobrevivncia de 2 anos e 3 anos, com vezes so substancialmente maiores. Este benefcio, em termos de nmero de longo prazo sobreviventes reflete mais uma vez o fato de que o tamoxifeno eficaz apenas para uma minoria de pacientes, mas para os seus benefcios podem ser muito substancial. O fato de que o tamoxifeno beneficia apenas um minoria de pacientes relevante para os resultados negativos de um estudo de fase III realizado em Frana (87). Os doentes receberam a BCNU s ou em combinao com BCNU 40-100 mg / dia de tamoxifeno (nota que estas dosagens so substancialmente inferior ao utilizado no outros

estudos). Nenhum aumento no tempo mdio de sobrevivncia foi encontrado, ao passo que a adio de tamoxifen se aumentar significativamente a freqncia de cogulos sanguneos graves. Mais recente foi um julgamento combinando tamoxifen com Temodal (88). Embora os detalhes deste relatrio preliminar so vagos, sua caracterstica notvel que o tratamento combinado, apresenta-se como o tratamento inicial aps a radiao padro, resultou em todos os pacientes estar vivo aos 12 meses aps o diagnstico. Mais detalhes so claramente necessrios, mas os resultados como descrito so invulgarmente promissores. No entanto, um segundo ensaio publicado combinando Temodar e tamoxifeno (89) deram resultados negativos, especialmente e foi de fato interrompido precocemente por causa da baixa taxa de resposta e freqncia de toxicidade. Esta ltima estudo especialmente enigmtico porque o horrio de Temodar que foi utilizado foi o dirio cronograma de baixa dose, que foi sido relatados recentemente para produzir melhores resultados do que horrios alternativos de Temodar (19) Um desenvolvimento recente importante no que diz respeito ao tamoxifeno tem sido o seu relatrio (90) que possvel prever qual o paciente ficar entre a minoria que beneficiam tamoxifeno. Este estudo comparou pacientes canadenses que responderam ao tamoxifeno com aqueles que no fizeram e relataram que houve uma diferena sistemtica nos metablitos a partir de tamoxifeno. Isso potencialmente permite uma deciso muito no incio do tratamento sobre se tamoxifen vale a pena continuar. Um segundo desenvolvimento importante que a eficcia do tamoxifeno pode ser aumentada em funo da tiride supresso (91). Os hormnios tireoidianos manter a o nvel de fator de crescimento semelhante insulina (IGF), o que agora conhecido por desempenhar um importante papel na causa da resistncia a diferentes tipos de tratamentos de cancro (a ser discutido ainda mais em uma seo posterior). Onze dos 22 pacientes com tumores recorrentes tornou-se hipotiroidismo, como resultado de um tratamento medicamentoso. Seu tempo mdio de sobrevivncia foi de 10,1 meses, versus 3,1 meses para pacientes cuja funo tireoidiana no foi efetivamente suprimida.

Accutane
Essa droga, que aprovado pelo FDA para o tratamento da acne grave, uma forma de cido vitamina A, quimicamente conhecida como cido 13-cis-retinico (tambm conhecido como isotretinona). cidos formas de vitamina A no so armazenados no fgado, de modo contrrio regulares de vitamina A, altas dosagens podem ser utilizados com muito menos risco de toxicidade para o fgado. Seus mecanismos de ao so presumidos para ativar os genes que causam as clulas cancerosas de se diferenciar em clulas normais e de bloquear a receptor para o fator de crescimento epidrmico (EGFR). Elevados nveis de expresso do referido receptor de diviso celular causa a ocorrer a uma taxa rpida. Uma variedade de outros agentes anti-proliferativa efeitos tm sido identificadas, bem A II ensaio clnico accutane avaliar palco para gliomas recorrentes foi realizado no M. D. Anderson tumor cerebral Center (92). O tempo mdio de sobrevivncia foi de 58 semanas para pacientes com glioblastoma e 34 semanas para gliomas de grau III. Esta diferena o tempo de sobrevivncia no sentido oposto do que o obtido com outros tratamentos. No entanto, existe um amplo variabilidade em ambos os tipos de tumor, de modo que a diferena no era estatisticamente fivel. Agregados ao longo de todos os tipos de tumor (43 pacientes avaliveis) 3 obteve um tumor parcial regresso, 7 tinham regresses menores, e 13 tiveram estabilizao do tumor, para um

total de resposta taxa de aproximadamente 50%. Um recente relatrio mais completo do uso de accutane com 86 pacientes com glioblastoma com tumores recorrentes foi menos impressionante. (93). A sobrevida mdia tempo a partir do incio do tratamento foi de 25 semanas, e 6-PFS era de 19%. Accutane agora usado no MD Anderson como uma "terapia de manuteno" para os pacientes aps o tratamento inicial com radioterapia ou quimioterapia tradicional. Tambm tem sido utilizada na Alemanha para pacientes que tiveram uma resposta completa para outras modalidades de tratamento como a manuteno terapia (94) Os principais efeitos colaterais foram a pele seca, lbios rachados, e dores de cabea, embora tambm tenha ocorrido a toxicidade do fgado ocasional. Aumentos nos nveis de lipdios no sangue ocorrem com freqncia, muitas vezes necessitando de medicao anticolesterol, como o Lipitor. Accutane tambm podem produzir defeitos congnitos graves se tomado durante a gravidez. Por causa da toxicidade Accutane muito diferente daquela de quimioterapia, agora frequentemente utilizado em combinao com a quimioterapia, nomeadamente Temodar. Quando Temodar usado sozinho para glioblastomas recorrentes, o percentual de pacientes que tm esto vivos sem tumor progresso seis meses aps o incio do tratamento de 21%. Quando utilizado em Accutane combinao com Temodar, o nmero correspondente de 32% (26). Na seo anterior em combinaes de drogas envolvendo Temodar, abordei dois estudos recentes que combinados Accutane com Temodar em pacientes que recebem o tratamento inicial. Infelizmente, o resultados dos dois estudos parecem estar em conflito: o estudo prospectivo maior produziu uma sobrevida mdia de apenas 57 semanas, enquanto o segundo estudo retrospectivo produziu uma sobrevivncia mediana maior do que dois anos. Existe tambm evidncia experimental que Accutane sinrgico com outros frmacos que so conhecido por causar a diferenciao celular (95). Esta abordagem para o tratamento do cancro ser discutido mais detalhadamente em uma seo posterior. O padro semelhante de resultados do tratamento de tamoxifeno e accutane levanta uma questo importante. Dado que ambos parecem beneficiar-se significativamente apenas uma minoria de pacientes, a questo a sobreposio das populaes ajudadas por diferentes tratamentos. Ou seja, se os pacientes ajudados por tamoxifen tambm ser aqueles com maior probabilidade de ser ajudado por Accutane, e vice-versa. Se assim for, isto sugere que os dois agentes devem ser sinrgica em os seus efeitos, de modo que um paciente que recebe os dois agentes devem ter uma probabilidade muito elevada de um resultado clnico positivo. Se no, eles devem ser aditivos, no necessariamente em termos de benefcio para os pacientes individuais, mas sim em termos da percentagem do total populao que responde a um ou a outro tratamento. Talidomida. Esta droga se tornou famoso durante os anos 1950 e 1960, pois produziu um grande nmero de defeitos congnitos, envolvendo membros anormais ou completamente ausente. agora acreditava que este era devido aos seus efeitos sobre inibindo novos vasos sanguneos, porque membro gomos so especialmente dependente do crescimento de novos vasos sanguneos para o normal desenvolvimento. A talidomida foi inicialmente aprovada pelo FDA para o tratamento de lepra, mas agora tambm est aprovado para o mieloma mltiplo. Tambm pode ser obtido por offlabel utilizaes, especialmente para o melanoma, o sarcoma de Kaposi e cancro da prstata. Infelizmente, uma quantidade considervel de papelada necessria, tanto pelo farmacutico

que fornece ele e o mdico que o prescreve, para obt-lo para usos off-label no to simples como ter o seu mdico uma receita. Estes burocrtico foram impostas restries, apesar do fato de que a maioria dos potenciais usurios do drogas, do sexo masculino, e as fmeas aps a idade da menopausa, so de modo algum afetados pela droga do potencial teratolgico. Utilidade da talidomida como um tratamento de cncer vem sendo o primeiro antiangiognico droga que tenha sido aprovado pela FDA, embora acredita-se agora a ter outros mecanismos de ao tambm. No primeiro ensaio clnico usando a talidomida como agente nico para o tratamento de tumores recorrentes (96), envolvendo 36 pacientes com tumores GBM ou AA-III, havia duas regresses parciais, duas regresses menores, e 12 pacientes com estvel doena durante um perodo mnimo de 8 semanas. Tempos mdios de sobrevivncia eram 74 semanas para aqueles com a regresso do tumor, a 30 semanas para os pacientes com doena estvel, e 22 semanas para aqueles classificadas como no-respondedores. No entanto, o PFS-6 era de apenas 4%. Os principais efeitos colaterais foram sonolncia (talidomida foi originalmente introduzido para os seus fins sedativos, presumivelmente tais efeitos possam ser neutralizados por vrios estimulantes) neuropatia de vrios tipos, e constipao. Devido a tais efeitos secundrios so maiores com dosagens mais elevadas, de interessante notar que resulta muito comparvel com o estudo anterior, foram obtidos em Austrlia usando doses substancialmente mais baixas. Considerando que os estudos norte-americanos tm usado a dose mxima de 1.200 mg / dia, o estudo australiano usar uma dose mxima de 500 mg / dia (97). Os melhores resultados usando a talidomida como um agente nico, vem de um recentemente estudo publicado realizado na Sua (26). Dezenove pacientes com glioblastoma glioblastomas receberam 200 mg / dia de talidomida, comeando aps a radiao, a escalada 600 mg / dia, se tolerada. A dose mdia real utilizado foi de 200 mg / dia. A sobrevida mdia tempo foi de 63 semanas. Mediana de sobrevida livre de progresso foi de 17 semanas. Alguns doentes tiveram cirurgia para tumores recorrentes, por isso difcil saber o quanto o tempo de sobrevivncia foi devido a uma cirurgia adicional. O mesmo estudo tambm relatou os resultados de 25 pacientes que receberam o mesmo regime de talidomida, mas em combinao com a temozolomida. Aqui, o tempo mdio de sobrevivncia foi 103 semanas e ele mediana de sobrevida livre de progresso foi de 36 semanas. Outros estudos tm combinado talidomida com outros agentes de quimioterapia temozolomida. Um ensaio clnico que envolve a combinao de talidomida com carboplatina para glioblastomas recorrentes foi relatado na reunio da Sociedade Americana para 1999 Clinical Oncology (98). De 46 pacientes avaliveis para eficcia, 5 tiveram uma regresso parcial, 28 tiveram a doena estvel e 13 tinham doena progressiva. Sobrevida mdia estimada para todos pacientes foi de 40 semanas. A talidomida foi tambm estudado em combinao com BCNU (99) com os doentes com gliomas de alto grau recorrentes. Embora o PFS-6 para todas as pacientes foi apenas ligeiramente melhor Temodar sozinho (27% vs 21%), do que 9 dos 40 pacientes tiveram grandes regresses tumorais, enquanto um adicional de 9 tiveram a doena estvel. Ambos so mais elevadas do que quando Temodar usado como um agente nico em uma populao similar. Devido a disparidade nos dois diferentes medidas da eficcia do tratamento, uma tal avaliao da combinao ainda permanece incerto. A comparao dos resultados acima sugere um ponto importante a destacar. Talidomida

parece ser mais eficaz como um tratamento quando administrada como tratamento inicial, em vez de para tumores que recorreram. Isto parece ser verdadeiro para o tratamento antiangiognico geralmente, o raciocnio de que os tumores maduros tm um vasculatura mais desenvolvido de modo a que preveno do crescimento de novos vasos sanguneos menos eficaz em privando o tumor.

Celebrex (e outros AINEs)

Carcinogenesis de vrios tipos envolve um processo inflamatrio. Quando antiinflamatrio drogas como a aspirina ou o ibuprofeno so tomadas em uma base regular, a incidncia de cncer de clon reduzida em at 50%. Esta espantosa eficcia tem motivado investigao dos mecanismos de estes benefcios. Um dos componentes do processo inflamatrio processo a angiognese, que acreditado agora para ser um componente crtico de cncer crescimento. Enzimas COX-2 Acredita-se que desempenham um papel importante no processo inflamatrio, a fim de que Os inibidores da COX-2 deve reduzir a angiognese e inibir o crescimento do tumor (100, 101). Muitos drogas anti-inflamatrias no esterides (NSAIDs) so conhecidos como sendo inibidores de COX-2, mas a maior parte (por exemplo, ibuprofeno) tambm inibem as enzimas COX-1, os quais so necessrios para a sade manuteno do revestimento do estmago, razo pela qual muitos usurios de AINEs, eventualmente, desenvolver intolerncia a eles. Assim, tem sido dada muita ateno recente para o novo Os inibidores da COX-2, tais como Vioxx e Celebrex, que foram desenvolvidos para evitar a COX-1 inibio para os fins de tratamento da artrite. Como a inibio da angiognese uma das principais novas abordagens para o tratamento de cancro (ver a discusso de uma posterior seo) muitos oncologistas comearam a adicionar Celebrex ou Vioxx ao seu normal protocolos de tratamento, com base em achados laboratoriais, de que os inibidores da COX-2 inibem tumor crescimento. Nas ltimas reunies da Sociedade Americana de Oncologia Clnica (ASCO), no Foram dezenas de novos ensaios clnicos relataram que um combinado ou outro inibidor de Cox-2 com radiao convencional, quimioterapia e novos tratamentos dirigidos. A grande maioria destes eram de fase 2 de ensaios clnicos que tiveram apenas os controles histricos com a tratamento convencional, para avaliar o valor dos inibidores de Cox-2 adicionados, mas quase tudo concluiu que no parecia ser um benefcio significativo, incluindo dois estudos clnicos com tal combinao com glioblastomas .. Em um estudo representativo de pacientes com cncer de pulmo nopequenas clulas, 16 pacientes receberam 800 mg / dia de Celebrex entre as rodadas de quimioterapia. Quatro tiveram uma resposta completa ao tratamento, 12 tiveram respostas parciais, e 4 tinham doena estvel (102). Embora estes resultados foram de um ensaio clnico de fase II sem um grupo de controle, o resultado foi melhor do que as normas histricas para comparvel pacientes. Em um segundo estudo, os pacientes com cncer de prstata com PSA subindo aps o tratamento inicial receberam 400 mg / dia de Celebrex (103). De 11 pacientes acompanhados por 6 meses, 2/11 teve uma diminuir em PSA, e 3/11 apresentavam aumento na estabilizao do PSA. O restante tinha um diminuio na taxa de aumento de PSA. Os autores concluram que celebrex abrandou significativamente a progresso do cancro da prstata, embora o tempo que a supresso continuaria permanece hesitante por causa da natureza da fase inicial do ensaio clnico.

Os dois ensaios clnicos relatados at data que tm Celebrex utilizado no tratamento de gliomas combinada com Temodar (36) ou CPT-11 (61) e encontram-se descritos na seco relativa quimioterapia. Por causa da toxicidade ligeira de AINEs, a pesquisa recente investigou considervel os mecanismos do seu benefcio clnico. Considerando que a investigao inicial centrou-se na antiangiogenic as propriedades desta classe de drogas, vrios outros mecanismos foram identificados, incluindo o reforo de vrios aspectos do sistema imune, e inibio dos genes que impedem que as clulas danificadas de sofrer apoptose. (104). No todos os AINEs so iguais quanto aos seus efeitos anti-proliferativos, como h alguma evidncia de que um deles, celebrex, consideravelmente mais potente do que os outros diretamente no tumor inibindo crescimento por baixa-regulao das protenas ciclina regulam as diferentes fases da clula diviso (105). importante notar que muitos dos mecanismos pelos quais os AINEs trabalham so fortemente envolvidos no crescimento de gliomas de alto grau, e que a expresso do cyclogenase enzima que o alvo dos inibidores de COX-2 se correlaciona fortemente com o Taxa de proliferao de tumores de glioblastoma e correlaciona-se inversamente com o tempo de sobrevivncia (106, 107).

Chlorimipramine
Este frmaco aprovado pela FDA foi usado pela primeira vez para o tratamento da depresso e agora usada tambm para o tratamento de neuroses obsessivo-compulsivos. O racional para o tratamento de gliomas que deprime seletivamente a funo mitocondrial em clulas de glioma, enquanto deixando as clulas normais no afetada, fazendo com que as clulas de glioma para sofrer apoptose (Morte celular programada) (108). Relatado na reunio da ASCO 2005 (109) foi um ensaio clnico avaliando o resultado da sua utilizao com 27 pacientes com gliomas de alto grau (Distribuio de GBMs vs 3 tumores de grau no foi relatado em abstrato, nem o histria clnica dos pacientes). Chlorimipramine foi adicionado ao seu tratamento com doses a partir de 25 mg por dia escalonada para 150 mg por dia. A sobrevida mdia foi de 27 meses, com 20 de os 27 pacientes apresentaram regresso parcial do tumor .. Este parece ser um dos novos tratamentos promissores, embora testes adicionais com informao mais detalhada do resultados, claramente necessria antes que ela pode ser recomendada.

Glitazonas (Avandia, Actos)

Todas as drogas discutidas acima nesta seco foram desenvolvidos para uso mdico alm do tratamento de cncer no crebro, e s posteriormente objetivos foram sua anticncer propriedades descoberto. O mais recente exemplo de tais "acidentais" drogas anti-cncer uma famlia de drogas ("tiazolidinedionas", tambm conhecido como "glitazonas") desenvolvido para o tipo de II diabetes que agora so utilizados por centenas de milhares de pacientes. As duas drogas desta categoria disponvel nos EUA so rosiglitazona (nome comercial Avandia) e pioglitazona (Nome de Actos comerciais). Seu mecanismo de ao para o tratamento de diabetes est a aumentar sensibilidade insulina celular. Mas a pesquisa de laboratrio identificou vrios outros mecanismos de ao, bem que, potencialmente, ter grande benefcio para pacientes com cncer (110, 111), incluindo a inibio de vrias etapas do ciclo celular, a induo de diferenciao celular, induo de apoptose (morte celular programada), e a inibio da angiognese. Entre os estudos experimentais so aqueles tumores de glioblastoma alvos, tanto "in vitro" de culturas de clulas (112) e "in vivo", os estudos de tumores implantados em roedores (113). De especial interesse a descoberta de

que esta classe de frmacos sinrgico com os retinides, tais como Accutane na regulao dos genes necessrios para a diferenciao e apoptose (114). At agora no h estudos clnicos que utilizam esses medicamentos para o tratamento de cancro do crebro tm sido relatados. Um pequeno ensaio clnico com "tumores vasculares" avanados foi relatado usando um destes drogas (Actos), como parte de um coquetel de drogas, envolvendo tambm a quimioterapia em um baixa dosagem diria schedule (quimioterapia metronomic) em combinao com Vioxx, um Cox-2 inibidor (115). Dos seis pacientes, os quais tinham sido prtratados intensivamente, sem sucesso, trs tiveram remisso completa da doena e um quarto teve uma remisso parcial. Enquanto tais resultados so difceis de avaliar na ausncia de mais conhecimento sobre a clnica resultados desta classe de pacientes, os resultados, pelo menos, encorajar uma investigao mais aprofundada. De nota especial que as concentraes da droga necessria para produzir grandes tumores regresses em modelos animais (113) so semelhantes aos usados rotineiramente por diabticos, que so conhecidos por terem uma toxicidade mnima.

"Suplementos", com eficcia demonstrada Melatonina

Este uma hormnio natural secretada pela glndula pineal que regula o ritmo diurno do corpo. comumente utilizada para o tratamento de jet lag e para a insnia. Ele est prontamente disponvel em qualquer loja de alimentos saudveis e a maioria das lojas de droga. O seu papel no cncer tratamento tem sido baseada na suposio de que estimula o sistema imunolgico, com a tendncia atual que ela aumenta a atividade das clulas Thelper. Recentemente, tambm Foi demonstrado que inibem a angiognese (116). Tambm pode ter efeitos citotxicos diretos sobre alguns tipos de clulas cancerosas, clulas de melanoma notavelmente. Ele no tem efeitos secundrios txicos. A investigao clnica sobre o uso de melatonina para o tratamento do cancro tem sido feito, principalmente, Itlia, onde tem sido usado como um agente nico, aps os tratamentos de radiao, ou em combinao com vrios regimes de quimioterapia ou imunoterapia, com maior freqncia interleucina-2. Parte da razo para tais combinaes que ela diminui a lado efeitos da quimioterapia, em especial no que diz respeito contagem de clulas sanguneas. Uma das clnicas estudos que tem sido relatada (117) pacientes com GBM designados aleatoriamente para radiationalone ou concomitante de radiao com 20 mg / dia de melatonina. A melatonina foi continuada aps concluso da radiao. O tempo de sobrevida foi significativamente maior para os indivduos receber a melatonina. Em termos de taxas de sobrevivncia de um ano, 6/14 pacientes que receberam melatonina estavam vivos, enquanto que apenas 1/16 pacientes sem melatonina estava vivo. Este estudo envolveu GBM um nmero relativamente pequeno de pacientes, de modo que os efeitos possam ser considerada provisria at que um estudo maior conduzida. No entanto, o efeito de melatonina foi estatisticamente confivel, mesmo com o pequeno nmero de indivduos. Alm disso, Efeitos semelhantes tm sido relatados em um desenho semelhante para a utilizao da melatonina com cncer de pulmo avanado (118). Tal como o estudo GBM, um aumento substancial na taxa de sobrevivncia ocorreu para os doentes tratados com melatonina. At o momento no houve fase 2, pelo menos, uma dzia de ensaios clnicos utilizando a melatonina ou sozinho ou em combinao com outros agentes e cinco fase 3 ensaios

envolvendo aleatrio atribuio de assuntos a melatonina contra algum tipo de grupo de controle. A maioria estes tm sido relativamente pequeno e envolveram pacientes em fase terminal da sua doena, o que talvez seja por isso que os oncologistas americanos em grande parte deles ignorados. No entanto, vrios estudos recentes tm sido muito maior e parece deixar dvida de que melatonina aumenta significativamente a eficcia da quimioterapia. A mais extensa ensaio clnico randomizado, envolveu 250 pacientes com cncer metasttico avanado vrios tipos (119). Os pacientes foram distribudos aleatoriamente quimioterapia (usando a quimioterapias diferentes para diferentes tipos de cncer) ou quimioterapia mais de 20 mg de melatonina por dia. Regresso do tumor objetivo ocorreu em 42 (incluindo 6 completo regresses) dos 124 pacientes que receberam melatonina, mas em apenas 19/126 (com um zero completo regresses) dos pacientes do grupo controle. A diferena comparvel ocorreu para a taxa de sobrevivncia: 63/124 dos que receberam melatonina estavam vivos aps um ano, enquanto apenas 29/126 foram viva dos que receberam apenas quimioterapia. Um estudo diferente, envolvendo 100 pacientes com metasttico, cncer de pulmo de clulas nonsmall (120), contra apenas quimioterapia ou quimioterapia, em combinao com a melatonina. Para a quimioterapia pacientes no foram 9 de 51 que teve uma regresso parcial do tumor, enquanto 17 da quimio 49 + melatonina pacientes tinham ou um (15) a regresso completa (2) ou parcial. Vinte por cento da pacientes quimio-alone sobreviveu por um ano e zero para dois anos, enquanto o nmeros correspondentes para quimio + melatonina foram de 40% e 30%. A melatonina no s aumentou a eficcia da quimioterapia, mas tambm reduziu significativamente a sua toxicidade. Estes ensaios deixam pouca dvida de que os efeitos da melatonina so robustos e de grande clnica significncia. Alm disso, um estudo recente demonstrou que o uso de mltiplos componentes da secrees da glndula pineal em vez de melatonina s aumenta a eficcia clnica ainda adicional (121).

PSK e outros polissacardeos

PSK a abreviatura de Krestin polissacardeo (tambm conhecido simplesmente como Krestin) que um extrato do cogumelo, Coriolus Versicolor. Tornou-se um padro componente de protocolos de tratamento de cncer no Japo (a verso chinesa do mesmo extrato conhecido como PSP) para muitos tipos diferentes de cancro, que se baseia na hiptese de que ele um estimulador do sistema imunolgico. Entre os efeitos sobre o sistema imune que tenham sido identificados so a produo de gama-interfero, interleucina-2 de produo e um aumento nas Actividade de clulas-T. Outros efeitos incluem a inibio de enzimas que degradam a matriz que fundamentam invaso tumoral do tecido adjacente, e a inibio da angiognese. Em um estudo representativo, com cncer de pulmo no-pequenas clulas (122), palco de pacientes I receber PSK (3 g / dia) tiveram uma taxa de sobrevivncia de cinco anos de 39% em comparao com 22% para pacientes que no receberam PSK. Para pacientes em estgio III, a taxa de sobrevida em 5 anos com PSK era 16%, contra apenas 5% para aqueles que no recebem PSK. Ambas as diferenas foram estatisticamente significativo. Outros estudos envolvendo cncer de clon e cncer de estmago tambm tm demonstrado PSK que aumentou substancialmente as taxas de sobrevivncia. Tenho encontrado apenas um estudo que utilizou PSK no tratamento do glioma, em combinao com o ACNU (um primo qumica BCNU) e vincristina (123). A taxa de sobrevida para os pacientes de alto grau aps um, dois,

e de trs anos foi de 77%, 49% e 47%, respectivamente. Sem condio de controle foi estudada que no recebeu PSK, ento exatamente o que seu efeito foi no est claro. Note-se, contudo, que o as taxas de sobrevivncia de dois anos ou trs anos, so substancialmente maiores do que o tipicamente observado para GBM aps o tratamento tradicional com quimioterapia. No entanto, o resumo do o estudo (o estudo foi em uma revista japonesa inacessvel) no relatou os resultados separadamente para glioblastomas contra gliomas de grau III. PSK no facilmente obtida neste pas. A nica fonte que eu encontrei JHS Natural Produtos em Eugene, Oregon (telefone # 541-344-1396 ou 888-330-4691; website: www.jhsnp.com). Fornecimento de um ms custa R $ 125. Outros extratos de cogumelos que tambm os polissacardeos de cadeia longa (beta-glucanos), que parece ser o ativo ingrediente em PSK so mais facilmente disponveis. Estes incluem maitake, Reisha e shitake cogumelos. No entanto, nenhum deles tem o mesmo nvel de evidncia cientfica para a eficcia do tratamento em ensaios clnicos humanos. Maitake D-frao parece um especial extrato de cogumelo promissor com base num estudo de laboratrio recente induzida quimicamente tumores em ratinhos (124). O crescimento tumoral foi inibido de 90% quando o extrato foi cogumelo combinada com a quimioterapia contra uma inibio de 50% apenas quando a quimioterapia era usado sozinho para assuntos de controle.

cido gama-linolnico (GLA) e leo de peixe

GLA um cido graxo essencial encontrado no leo de prmula, leo de semente de borragem, e preto leo de semente de groselha. Pelo menos 100 estudos laboratoriais tm mostrado que altamente citotxica para muitos tipos diferentes de clulas cancerosas, com o mecanismo presumido que o metabolismo de ABL pelas clulas cancerosas cria nveis elevados de radicais livres que so letais para as clulas. Ferro e zinco potenciar o efeito citotxico, vitamina E (e talvez outros anti-oxidantes) neutraliz-la. GLA inofensiva para as clulas normais e tem sido demonstrado ter clnica utilidade para uma variedade de distrbios, em particular a artrite reumatide e como um tratamento tpico para cncer de bexiga superficial. Tambm tem sido demonstrado que o colesterol LDL e aumentar a sensibilidade insulina. ABL tambm conhecida para alterar a estrutura das clulas membranas, que se cr ser a base a constatao de que ela aumenta a eficcia do quimioterapia e radiao. Ao mesmo tempo, GLA tem mostrado proteger as clulas normais de danos da radiao. A prova de que GLA eficaz contra gliomas vem de um estudo realizado na ndia (125 126), em que ABL foi infundido diretamente no leito tumoral. Dos 15 pacientes tratados, a maioria teve grandes regresses de tumor, e 12 dos 15 estavam vivos no momento da publicao do relatrio (1-2 anos mais tarde). Os trs que morreram eram todos bastante idosos e provavelmente no teria recebido qualquer tratamento convencional alm de radiao neste pas. Um estudo posterior (127), envolvendo pacientes com doena muito avanada teve notavelmente menos sucesso, mas tambm aqui houve regresso do tumor notveis atribuvel ao tratamento. A questo crtica se a ingesto oral de ABL tem quaisquer efeitos clnicos. Um recente ensaio clnico que envolveu o seu uso para o cncer de mama substancia que faz (128). Avanado pacientes com cncer de mama receberam o tratamento padro com tamoxifeno sozinho ou tamoxifen de em combinao com o GLA, na forma de 2,8 g de GLA / dia. A fonte de GLA foi borragem leo de semente, que de aproximadamente 20-25% GLA, o que

significava que os pacientes estavam tomando 12-15 g de leo de semente de borragem por dia. leo de semente de borragem est disponvel em qualquer loja de alimentos saudveis, geralmente sob a forma de cpsulas de 1000 mg, embora supostamente, tambm pode ser obtido em forma de leo lquido e torna saborosos molhos para salada. importante encontrar uma fonte fivel, porque algumas fontes tm altos nveis de alcalides que so venenosas. A medida de eficcia do tratamento no cncer de ensaio clnico de mama foi o estado dos pacientes trs meses aps o incio do tratamento. Tamoxifeno sozinho com nenhum dos pacientes tinha um resposta completa ao tratamento, 13% tiveram regresso parcial dos tumores, enquanto que 81% tiveram a doena estvel. Para tamoxifeno + GLA as percentagens correspondentes eram de 5, 37, e 55%, uma melhora significativa. O uso de GLA como um tratamento de cncer polmica porque um dos seus principais metabolitos arachnidonic cido, que o precursor tanto do lipoxigenase e vias inflamatrias cyclogenase. Estas vias inflamatrias so acreditados para estimular o crescimento de clulas cancerosas, o que parece contra-indicar o uso ABL. No entanto, deve notar-se que ABL tem sido utilizado com sucesso como tratamento para a artrite artrite por causa de seus efeitos anti-inflamatrios, por isso, obviamente, a histria mais complicado. Parte da fonte de confuso que os efeitos do GLA so dose-dependente. Em estudos laboratoriais dosagens baixas foram mostrados para estimular tumoral crescimento, enquanto a doses mais elevadas, o efeito claramente citotxico. (129,130). Uma segunda fator importante a presena de n-3 cidos gordos (leo de peixe a mais comum). Quando o leo de peixe, tambm est presente, a sua via metablica concorre para as enzimas que so tambm envolvida no metabolismo do GLA, impedindo assim a formao de cido arachnidonic. O utilizao tima de GLA pode, portanto, estar em combinao com o leo de peixe, e no como um agente nico. Os principais cidos gordos encontrados no leo de peixe, cido eicosapentenoic (EPA) e docosa-hexanico cido (ADH), tambm tem sido demonstrado ter efeitos citotxicos potentes em clulas cancerosas em numerosas experincias laboratoriais. Parte de seu mecanismo de ao semelhante ao que de GLA, em que o metabolismo destes cidos gordos cria nveis elevados de radicais livres. Em Adicionalmente, um estudo de laboratrio recente mostrou que os tumores tratados com EPA mostrou priso significativa da diviso celular devido inibio das ciclinas na fase G1 de clula diviso, o que resultou num aumento da taxa de morte celular programada conhecida como apoptose (131). Um ensaio clnico de comparao entre os suplementos de leo de peixe em comparao com um placebo, tambm tem sido relatado, envolvendo pacientes com vrios tipos diferentes de cancro avanado (132). Trinta pacientes desnutridos sofrem de caquexia foram aleatoriamente designados para receber 18 g de leo de peixe por dia, em combinao com 200 mg de vitamina E, ou de um comprimido de acar placebo. Um adicional de trinta temas, adequadamente nutridas, recebeu uma atribuio aleatria similar. Para ambos os grupos de leo de peixe aumentou significativamente a sobrevivncia. Para a desnutrio pacientes, os tempos mdios de sobrevivncia, estimados a partir de suas funes sobrevivente, foram 110 dias para os pacientes que receberam o placebo e de 210 dias para os pacientes no grupo de leo de peixe. Para os pacientes adequadamente nutridos, os nmeros correspondentes foram de 350 e 500 dias.

Em estudos de laboratrio (133), leo de peixe, tambm tem sido demonstrado que aumenta significativamente a eficcia da quimioterapia.

A vitamina D
Numerosos estudos de laboratrio mostraram que a vitamina D altamente citotxico para cancro clulas, devido a vrios mecanismos diferentes (embora seja rotulado de vitamina mais apropriadamente deve ser considerada uma hormnio). Enquanto a maioria das pesquisas tem se concentrado em sua capacidade para upregulate genes que causam as clulas cancerosas a se diferenciar em clulas maduras, outros efeitos tambm foram identificadas, incluindo regulao do ciclo celular, a inibio da insulina-like fator de crescimento, e a inibio da angiognese (134). No entanto, a forma de vitamina D mais comumente disponveis no facilmente utilizvel para tratamentos contra o cancro, porque as dosagens que produzem efeitos anti-cancergenos tambm causar hipercalcemia, que pode ser uma ameaa vida (o funo principal da vitamina D para regular a absoro de clcio e reabsoro do ossos e dentes). Mas, como muitas vitaminas / hormnios, a designao genrica de no se refere uma estrutura qumica especfica, mas sim a uma famlia de molculas relacionadas, que podem ter diferentes propriedades de vrios tipos. De vitamina D vrios desses variantes (vulgarmente designado como anlogos) foram mostrados para inibir eficazmente o crescimento de clulas cancerosas, mas sem o mesmo grau de hipercalcemia txico. Em um recente artigo no Journal of Neuro-oncologia (135), 10 doentes com glioblastoma e um com tumores de grau III AA recebeu uma forma de A vitamina D chamado alfacalcidol numa dosagem de 0,04 ug / kg por dia, numa dosagem que produziu nenhuma hipercalcemia significativa. A sobrevida mdia foi de 21 meses, e trs de a 11 foram sobreviventes de longo prazo (superior a 5 anos. Embora o nmero de pacientes que responderam ao tratamento no foi uma percentagem elevada, o fato de que qualquer relativamente Tratamento no-txicos que podem produzir nmero de sobreviventes a longo prazo notvel. Este especialmente interessante encontrar porque h uma forte razo para acreditar que a vitamina D sinrgico com os retinides, tais como Accutane (136). A sua eficcia tambm aumentada na presena de dexamethesome (137) e uma variedade de anti-oxidantes, nomeadamente carnsico cido, mas tambm o licopeno, a curcumina, silibinin e selnio (138). Infelizmente, alfacalcidol no est disponvel nos EUA. Mas est disponvel na Europa e Canad. Para aqueles que, nos EUA, possvel obt-lo a partir de vrios comerciantes on-line. Um fonte que vrios membros da comunidade tumor cerebral utilizou Mestres Marketing. O endereo web http://www.mastersmarketing.com. Sem dvida, h uma srie de outros possveis fornecedores. Deve tambm notar-se que vrios outros vitamina D anlogos esto disponveis e que so tambm muito reduzidos efeitos hipercalcmicos. Um dos Destes, paricalcitol, foi desenvolvido para o tratamento de um distrbio da glndula paratireide e, recentemente, tem sido objeto de vrios estudos experimentais (139, 140, 141) que tm mostrado que altamente citotxica para muitos tipos diferentes de cancro. Dado que a outra as formas de vitamina D tm sido mostrados para ser altamente citotxico para as clulas de glioblastoma e que as clulas de glioma so conhecidos por possuem receptores para a vitamina D, parece provvel que paricalcitol deve ter eficcia para o glioblastoma bem. Infelizmente, usar a sua rotina complicado pelo fato de que est disponvel apenas em uma forma que exige a injeo intravenosa.

A verso mais comum de vitamina D encontrada em lojas de alimentos saudveis colecalciferol, que o precursor do calcitriol, a forma de vitamina D utilizada pelo corpo. Um recente estudo de colecalciferol em pacientes com cncer de prstata que tinham progredido aps padro terapia (142) sugere que esta forma comum de vitamina D pode ser clinicamente benficas. Quinze pacientes que falharam tratamentos padro receberam 2.000 UI por dia. PSA os nveis foram reduzidos ou permaneceu o mesmo para 9 doentes, e houve uma reduo de confiana no A taxa de aumento do PSA para o restante. Sem efeitos colaterais do tratamento foram relatados por qualquer um dos pacientes. importante notar que todas as formas de vitamina D pode ocasionalmente produzir perigoso nveis sricos de clcio, em parte porque h uma grande variabilidade em seus efeitos entre os indivduos. Assim, importante que os nveis de clcio no sangue, ser monitorada, especialmente enquanto que uma dosagem no txico est a ser estabelecida.

Suplementos com eficcia potencial, mas ainda no clinicamente Testado A genistena

Este um derivado de isoflavona a partir de produtos de soja (que tambm encontrada em extrato de trevo vermelho) que tem sido mostrado em laboratrio para ser altamente citotxica para muitos tipos diferentes de cancro, incluindo clulas de glioma. Alm da evidncia laboratorial, h tambm evidncia epidemiolgica substancial de que a ingesto diettica elevados de produtos de soja diminuem mortalidade por cancro em aproximadamente 50%. Apenas recentemente que comeou a ser estudado em ensaios clnicos, principalmente para o cancro da prstata, os resultados dos quais foram misturados. Extratos de soja contm genistena esto disponveis na maioria das lojas de alimentos saudveis. O concentrao de genistena muitas vezes no bem especificado, por isso claro que , na verdade, o extrato. Mais importante ainda, os valores listados de genistena so to baixos que eles so No deve dar muito benefcio clnico. A concentrao mais elevada (cerca de 10 vezes maior do que os outros que eu encontrei) feita pela Life Extension Foundation (Telefone: 800-841-5433; site: lef.org). Ele pode ser encomendado a partir deles ou de L & H Vitaminas, uma empresa de venda por correspondncia de desconto que uma boa fonte para muitos tipos de produtos de outra forma encontrada em lojas de produtos naturais (telefone #: 800-221-1152). Embora no exista ainda nenhum partir de uma forte evidncia da eficcia clnica de genistena os estudos de laboratrio que esto disponveis fazer um forte argumento para a sua eficcia potencial. Em camundongos um experimento de laboratrio representativos receberam diferentes concentraes de genistena adicionados sua dieta regular (143). A medida do seu efeito foi o nmero de metstases pulmonares causadas por clulas de melanoma injetadas em camundongos. O nmero de pulmo Os tumores foram reduzidos em 50-75%, dependendo da quantidade de genistena adicionado dieta. Interessantemente, mesmo maior inibio do crescimento do tumor foi observada em outro estudo quando extrato de soja inteiros foram adicionados dieta, ao invs de genistena isolada (soja contm numerosas outras isoflavonas de genistena).

Estudos experimentais recentes tm examinado os mecanismos pelos quais a genistena produz seus efeitos anti-cncer (144). O consenso que esta resulta da sua capacidade para inibir a atividade de tirosina-quinase. Esta uma classe geral de sinais qumicos que estimulam fortemente a diviso celular. O fator de crescimento epidrmico, discutida anteriormente com respeito ao mecanismo de efeito de Accutane, um membro da classe de sinais, e alguns investigadores acreditam que a genistena funciona atravs do bloqueio do receptor de EGF. A genistena tambm parece produzir a inibio da protena quinase C (discutido anteriormente no que diz respeito mecanismos de tamoxifeno. Isto sugere que, em vez de uma combinao de genistena e tamoxifeno pode ser especialmente eficaz. Finalmente, h evidncias crescentes de que genistena um inibidor da angiognese. De especial interesse para pacientes com cncer cerebral um estudo de laboratrio recente em que glioblastomas clulas foram tratadas com uma combinao de genistena e BCNU (145). O resultado foi uma supresso altamente sinrgica da taxa de crescimento. Esta observao est importante porque a genistena tem muito em comum com as novas drogas que esto sendo desenvolvidas para bloquear a sinalizao do canal de EGF, que se parecem ser mais eficazes quando utilizados em combinao com as modalidades de tratamento convencionais.

Selnio
Este um elemento de rastreio normalmente encontrados no solo, que absorvida em vrios alimentos, mais comumente a cebola eo alho. A sua potncia como um agente anti-cancro foi descoberto quase por acidente em um estudo placebo-controlado randomizado em que o selnio estava sendo testado como um possvel agente preventivo de cncer de pele (146). Enquanto selnio no tinha efeito sobre a incidncia de cancro da pele, ele tem efeitos significativos sobre a incidncia de outra tipos de cncer, incluindo cncer de pulmo, coloretal, prstata, e o total de todos os cnceres. A maioria efeito dramtico ocorreu para o cancro da prstata, para a qual a incidncia foi reduzida em 63% para aqueles que recebem selnio em relao taxa nos controles tratados com placebo. A incidncia de cncer no crebro no foi registrada neste estudo. Uma questo importante saber se o selnio eficaz como um tratamento para o cancro existentes, alm de ser til como um cancro preventiva. Laboratrio de investigao sugere que ele deve realmente ser eficaz, j que tem demonstrou inibir o crescimento do tumor de um modo dependente da dose, in vitro, e o seu uso como um suplemento alimentar, inibe significativamente o crescimento de metstases pulmonares depois injeo de clulas de melanoma em ratinhos (147). Estudos de laboratrio mostraram tambm que a inibir o crescimento de clulas de glioma (148). Estudos recentes identificaram dois dos seus mecanismo de ao, a inibio da protena quinase C (149), que se sabe ser importante para a o crescimento de gliomas, e a inibio da angiognese (150). importante notar que selnio podem ser altamente txicos em doses elevadas, e que o grau de toxicidade varia com o composto em que se trata. Selenometionina a forma preferida porque o menos txico. A dosagem mais comum usado de 200 microgramas / dia, embora a dosagem 400-800 mcg / dia tm sido usadas sem toxicidade evidente. Existe alguma evidncia de que os seus efeitos podem ser sinergtica com a vitamina D.

ch Verde
O ch verde tem sido consumido na China e no Japo por 5000 anos com base na sua propriedades medicinais. Acredita-se agora que os seus principais ingredientes anti-cncer so

catequinas polifenlicos, a mais importante das quais epigalocatequina-3-galato (EGCG). Uma reviso recente resumiu seus efeitos anti-cncer em vrios diferente modelos animais utilizando ratos e ratos (incluindo a maior inibio de clulas de glioblastoma linhas), tanto quando os tumores humanos foram implantados e quando tiverem sido induzidos por diversos carcinognios qumicos (151). Num estudo representativo de quimicamente induzida tumores em ratinhos (152), o ch verde foi fornecido como a nica fonte de fluido, numa concentrao de 6% (6 g de ch por litro de gua), a incidncia de tumores pulmonares foi reduzido em 30%. O mesmo estudo identificou vrios mecanismos de ao, os mais importante das quais era a inibio da angiognese. Uma reviso recente da nova Diviso de Medicina Alternativa do Instituto Nacional de Sade identificou o ch verde como o mais promissor dos tratamentos preconizados pela os defensores da medicina alternativa. Assim, vrios ensaios clnicos investigando sua eficcia esto em andamento. O nico relatado at agora ch verde utilizado no tratamento de pacientes com andrognio independente cancro da prstata metasttico (153). A dosagem foi de 6 g de ch verde por dia. S benefcio clnico limitado foi relatado. importante reconhecer que os agentes anti-angiognicos geralmente levam muito tempo para produzir regresses clnicos trabalhar melhor com estgios menos avanados da doena, e tambm trabalhar melhor em conjunto com outros agentes de tratamento.

A quercetina
Esta um membro da classe dos flavonides encontrados nas frutas e produtos fitossanitrios. Sua fontes mais abundantes so as cebolas e mas. Como genistena parece ser um inibidor da atividade de tirosina quinase, e parece ser sinrgico com a genistena, quando os dois foram combinados em estudos laboratoriais envolvendo tanto ovrio e clulas de cancro da mama linhas. Atualmente, est sendo investigado na fase 1 de ensaios clnicos. Tendo em conta que as mas so um de suas principais fontes, interessante que a histria em natureza (22 junho de 2000) relatou que o material extrado de mas frescas inibido de maneira dose-dependente, o crescimento de ambas as linhas de clulas do clon e cancro do fgado.

A curcumina
Este um ingrediente no tempero de cozinha indiana, aafro. Tem sido demonstrado inibir o crescimento de clulas cancerosas de vrios tipos em estudos laboratoriais, (154). Como genistena e quercetina inibe a sinalizao da tirosina cinase e tambm inibe a angiognese. Quando os trs suplementos foram comparados diretamente, a curcumina foi o mais poderoso inibidor, mas tambm deve ser notado que a ingesto oral de biodisponibilidade limitado. No entanto, a biodisponibilidade parece ser significativamente aumentada quando curcumina combinado com piperina (o principal ingrediente de pimenta preta).

Silibinin (um ingrediente de silimarina)

Silimarina um extrato da planta cardo de leite que tem sido amplamente utilizado em Europa como um antdoto para a toxicidade do fgado, devido a envenenamento por cogumelos e overdoses de tylenol. Seu ingrediente ativo uma molcula chamada silibinin. Recentemente, um grande laboratrio de pesquisa tem mostrado que tem efeitos anti-cncer tambm. Como genistena e quercetina, um inibidor da tirosina-cinase, mas parece ter outros efeitos mltiplos, incluindo a inibio do factor de crescimento semelhante insulina (IGF), que contribui para o desenvolvimento de chemoresistance (155) (veja a seo sobre

tamoxifeno), e a inibio da angiognese (156). Tambm inibe a via inflamatria e 5lipoxigenase suprime o fator nuclear kappa B, que conhecido por ser antagonistas de apoptose (157) Parece tambm para proteger contra a toxicidade da quimioterapia comuns (158), enquanto que na mesmo tempo, aumentar a eficcia da quimioterapia (159).

Bromelina
Este um extrato de anans que contm proteases que tm uma variedade de anticancergeno efeitos (160). Embora tenha sido mostrado para ser citotxico para uma variedade de diferentes linhas celulares de cancro, mais pertinente para a presente discusso a sua capacidade para inibir o crescimento de clulas de glioma (161) por uma variedade de mecanismos diferentes.

Licopeno
Este um carotenide que o mais abundante encontrado no tomate, mas ocorre em vrios outros legumes de cor vermelha bem (incluindo melancia). Ao contrrio do mais conhecido carotenide, beta-caroteno, no se transformam em vitamina A e, assim, no tem nenhuma toxicidade heptica. Em um pequeno ensaio clnico que envolveu pacientes com cncer de prstata sobre a submeter cirurgia (162), para aqueles que consumiram licopeno durante vrias semanas antes a cirurgia, tanto o tamanho do tumor maligno e dos seus tumores foram significativamente reduzidos, relativamente para aqueles que no recebem o licopeno. Vrios outros estudos mais recentes demonstraram que licopeno como um nico agente reduz PSA em pacientes com cancro da prstata cujos tumores tm tornar-se independente de hormnios. Em um estudo experimental envolvendo culturas de clulas e tumores de glioma implantados em ratos (163), licopeno (e beta-caroteno) foram encontrados inibir substancialmente o crescimento do tumor em ambas as preparaes experimentais, e de fato tinha efeito inibitrio maior do que uma coleo de retinides usados clinicamente. Como descrito na seco anterior de agentes que podem ser combinados com a quimioterapia, uma ensaio clnico recente (37) pacientes com glioma avaliou o efeito da adio de 8 mg / dia de licopeno com um protocolo envolvendo radiao + taxol. Oitenta por cento dos pacientes que receberam licopeno tiveram regresso completa ou parcial do tumor, enquanto isso era verdade apenas para 44% dos que receberam um placebo. De maior relevncia para os gliomas que um dos os mecanismos de ao de licopeno inibir o fator de crescimento semelhante insulina, o qual como mencionado acima est envolvido no desenvolvimento de resistncia a uma variedade de diferentes Agentes de tratamento. (164). Tambm de interesse evidncia de que synergizes com vitamina D (165).

cido Boswellic
Extrato do medicina popular indiana usada pelos seus efeitos anti-inflamatrios. Estudos de laboratrio mostraram que seu mecanismo de ao a inibio da lipoxigenase via inflamatria, que a fonte de leucotrienos inflamatrios (166). Esta via inflamatria distinta da via que foi cyclogenase discutido anteriormente na seo sobre Celebrex e outros AINEs. cido Boswellic agora usado na Alemanha, como um substituto para os esterides como mtodo de reduzir o edema associado com gliomas. Houve tambm relatos (167, 168) a partir de animais in vivo experimentos de laboratrio que tem efeitos diretos anti-cncer. Parece plausvel que a sua celebrex ou combinao com outros inibidores da COX-2 pode ser sinrgico.

Rebentos de brcolos

Brssicas, como brcolis, couve-flor, couve de bruxelas, repolho e tm uma longa Acredita-se ter propriedades anti-cancro, com a teoria prevalecente de base o efeito que eles contm uma substncia conhecida como sulforafano. Recentemente, tem descobriu-se que os primeiros 3-4 dias de idade, couves desses vegetais contm 10-100 vezes o concentrao de sulforafano como fazem os legumes maduros. Para testar se a via oral ingesto de brotos tem efeitos anti-cancro, rebentos de brcolos secos foram includos na dieta de ratos com tumores quimicamente induzidos, com o resultado de que a regresso considervel de tumores observaram-se os (169). Brotos de brcolis tambm so adies muito saborosa para saladas.

cido elgico
Este um composto fenlico presente em frutos e nozes, incluindo as framboesas, mirtilos, morangos e nozes. Em experincias de laboratrio foi mostrado potentemente a inibir o crescimento de vrios cancros induzidos por qumicos, com base nas efeito de ser uma priso da diviso celular na fase G de diviso celular, produzindo assim a morte celular programada conhecida como apoptose. Embora no tenham sido realizados ensaios para avaliar a sua efeitos clnicos com pacientes humanos, deve ser bvio que as quantidades de frutas e nozes esto entre os componentes alimentares mais agradveis, e at mesmo a possibilidade de que eles pode ter efeitos anti-cncer deve incentivar o seu uso.

Berberine
Este um extrato alcalide de Coptides Rhizoma comumente usado na China como um de ervas medicamento. Tambm encontrado em alta concentrao no suplemento amplamente utilizado, hidraste. Em um estudo de laboratrio usando os vrios tipos de culturas de clulas de glioma e tumores em roedores (170) implantado, os efeitos citotxicos da berberina foram comparados s de BCNU e combinao de berberina e BCNU. Berberina usado sozinho produziu uma taxa de 91% de mortes em culturas de clulas, em comparao com 43% para a BCNU. A combinao produziu uma taxa de morte de 97%. Resultados comparveis foram obtidos com os estudos in vivo implantou tumores. Tais resultados sugerem que a berberina entre o tratamento mais promissoras os agentes, mas at data muito pouca pesquisa usando tem sido relatado.

Resveratrol
Este um polifenol natural encontrado mais abundante nas uvas e amoras. O vinho tinto uma das fontes. Numerosos estudos experimentais tm demonstrado que ela inibe a proliferao de vrios tipos de cancro, incluindo leucemia, prstata, mama, e cncer de clon. Entre os seus mecanismos de ao so a ativao do gene P53, a inibio da protena quinase C e a inibio de crescimento de novos vasos sanguneos. Em uma recente estudo da sua utilizao com tumores de glioma implantados (171), os ratos receberam, quer sub-cutnea injees ou injees intra-cerebral de clulas tumorais, que em animais de controlo rapidamente cresceu e tornou-se fatal. Com tumores sub-cutnea, uma dose de 40mg/kg de resveratrol produziu maior inibio de crescimento com 70% dos ratos tornando sobreviventes a longo prazo. A dose mais elevada (100 mg / kg) era necessria para inibir o crescimento de tumores intracranianos, e ainda era apenas marginalmente eficaz. A diferena nos resultados para os dois preparaes sugerem que o resveratrol pode ser impedido pela barreira sangue-crebro. No entanto, os autores observam que teve efeitos anti-angiognicos significativos, que no so

afetada pela barreira sangue-crebro. Se resveratrol tem utilidade clnica para o crebro o cancro desconhecida, embora se saiba que os agentes anti-angiognicas de vrios tipos sinergizar com vrios tipos de tratamento convencional.

Canabis
Depois de anos de desnimo governamental de pesquisas sobre Cannabis (a planta de que a maconha derivada), nos ltimos anos tem visto uma proliferao de pesquisas sobre sua mecanismos de ao. Um dos resultados dessa pesquisa foi que a maconha inibe a o crescimento de vrios tipos de clulas cancerosas, incluindo os gliomas (172). No artigo mais recente (173), canabinides foram capazes de inibir significativamente a angiognese em gliomas implantados em ratinhos, que foi acompanhada por uma inibio significativa do crescimento de glioma. O resultado notvel porque a cannabis um dos agentes anti-nusea mais potentes para controlar os efeitos secundrios da quimioterapia. Um recente estudo de fase I pequeno infundido puro THC (um dos ingredientes ativos de cannabis) em que os tumores de pacientes com nove tumores recorrentes aps a cirurgia e radiao (e em alguns casos, a quimioterapia), e produziu um tempo mdio de sobrevivncia aps o tratamento de 24 semanas (174). Embora este nmero no impressionante, deve notar-se que este resultado semelhante ao relatado quando temozolomida utilizada como um agente nico para os tumores recorrentes. Tambm deve ser notado que a infuso intracraniana de THC no era provavelmente o modo ideal de administrao de frmaco por causa das limitaes de todos os procedimentos de tratamento localizado, e que o THC prprio apenas um dos vrios componentes ativos da cannibis. A entrega mais sistmica do conjunto de molculas contidas na cannabis parece provvel para produzir uma melhor resultado. Cticos de suplementos / componentes dietticos, como os discutidos acima tm argumentado que os estudos de laboratrio fornecem evidncias para os seus efeitos anticancro usaram As dosagens que nunca podem ser obtidos em pacientes humanos, e so, portanto, os suplementos No deve ser til clinicamente. Sem um estudo das relaes doseefeito em clnica configuraes no h nenhuma maneira fcil de avaliar essa preocupao. Contudo, em vrios casos investigadores das vrias substncias notaram que os seus efeitos em laboratrio foram obtido com doses comparveis com as que podem ser facilmente realizados por diettico suplementao e, em outros casos, no h evidncia clnica direta apoiando a sua utilizao. Em qualquer dos casos, para a maior parte do que foi discutido h pouco ou nenhum risco para o uso suplementos, com o nico custo a ser de natureza financeira. importante enfatizar que o tratamento do cncer de todos os tipos probabilstica em seu resultado. Assim, qualquer agente que adiciona mesmo uma pequena quantidade para a probabilidade de que um programa de tratamento ser bem sucedido, e que tambm no tem toxicidade, algo que deve ser levado a srio como um adicional componente de um programa de tratamento de multi-facetada.

O papel da radiao
Por muitos anos, o nico tratamento (outras cirurgias depois) oferecidos aos pacientes com glioblastomas foi radiao, com base nas concluses de que a radiao era o nico tratamento encontrada para melhorar o tempo de sobrevida em estudos clnicos randomizados para alm de que a cirurgia sozinha Este continua a ser o caso na Europa at a ltima dcada, mas neste pas quimioterapia (geralmente BCNU) gradualmente passou a ser aceito como um adicional

til componente de tratamento, apesar da ausncia de evidncia definitiva a partir de ensaios clnicos. Parte da razo para esta aceitao de quimioterapia foi que muito poucos pacientes recebendo apenas radiao sobrevivem mais do que dois anos (3-10%), em comparao com 20-25% de pacientes tambm receberam quimioterapia. A abordagem inicial ao uso de radiao para o tratamento de gliomas foi radiao todocabea, mas esta foi abandonado por causa dos dficits neurolgicos importantes que resultaram, por vezes, aparecendo um tempo considervel aps o tratamento. Prtica clnica atual usa a mais campo de radiao focado que inclui apenas 2-3 cm para alm da periferia do local do tumor. Devido ao potencial para a necrose de radiao, o nvel de radiao atualmente aceite que considerada segura est limitado a 55-60 Gy. Mesmo a este nvel, dficits significativos podem ocorrer, que aparece frequentemente vrios anos aps o tratamento. As causas mais comuns destes dficits so os danos para a mielina das fibras brancas grandes, que so a principal transmissores de informao entre os diferentes centros do crebro, e danos ao pequenos vasos sanguneos, o que resulta em um fornecimento insuficiente de sangue ao crebro e tambm aumenta a probabilidade de derrames. Um risco adicional, mas no clinicamente comprovada, pois dos curtos tempos de sobrevivncia dos pacientes com glioblastoma tpicos, o crescimento do secundrio tumores, devido aos danos da radiao para o ADN. No entanto, a evidncia experimental de estudos em animais no suportam a realidade desse risco. (175) Trs anos normais rhesus macacos normais receberam radiao crebro inteiro usando um protocolo semelhante ao protocolo comum de radiao humana e, em seguida, seguiu para 2-9 anos seguintes. A surpreendente 82% dos macacos desenvolveram tumores glioblastoma durante esse perodo de follow-up. atualmente claro at que ponto um risco semelhante ocorre em pacientes humanos que so de longo prazo sobreviventes. A principal utilizao adicional de radiao no tratamento dos gliomas tem sido localizada radiao para o campo de tumor, aps o tratamento por radiao com feixe externo terminado (ou por vezes, concorrentemente), ou atravs da utilizao de radiao sementes implantadas (tipicamente radioativos iodo), um procedimento conhecido como braquiterapia, a utilizao de radiocirurgia, ou pela insero na cavidade do tumor de um balo insuflvel que contm fluido radioativos (Gliasite). Edies anteriores deste resumo tratamento dedicado discusso considervel para estes tratamentos, mas isso agora parece injustificada. Dois ensaios clnicos randomizados diferentes de braquiterapia no mostrou qualquer benefcio de sobrevivncia mesmo que o procedimento faz com que toxicidade considervel em termos de necrose de radiao (176). Um recente estudo randomizado de radiocirurgia (177) do mesmo modo no conseguiu demonstrar um benefcio. Gliasite tem ainda a ser estudado numa ensaio clnico randomizado. A suposta razo que os estudos iniciais indicaram um benefcio de sobrevivncia (Geralmente aumentando o tempo de sobrevivncia de um ano) era que os procedimentos foram utilizados somente com uma populao de pacientes altamente selecionados, que de outra forma teve um bom prognstico independente se eles receberam o procedimento. Isso no significa que os procedimentos so intil, uma vez que possvel, por exemplo, que os pacientes com tumores bem definidas pequenas poderia ser tratados com sucesso com radiocirurgia. Mas, dada a toxicidade associada com a procedimentos e a melhoria de outras modalidades de tratamento, estas formas adicionais de radiao no so susceptveis de ser muito usado no futuro.

A radiao por meio de anticorpos monoclonais Uma alternativa para o fornecimento de um impulso de radiao para alm do que o padro externo radiao campo envolve anexar radioativa com iodo-131 com um anticorpo monoclonal que se visa um antignio especfico, tenascina, que ocorre em quase todos os tumores de glioma de elevado grau. Os anticorpos monoclonais so infundidas diretamente na cavidade do tumor ao longo de um perodo de vrios dias e, supostamente, produz muito menos do que qualquer radiao de necrose braquiterapia ou radiocirurgia. O tempo mdio de sobrevivncia de um ensaio clnico de fase 2 de este tratamento para tumores GBM recorrentes foi de 56 semanas (178). No primeiro estudo que relataram o uso desta abordagem como tratamento inicial (179) pacientes receberam o monoclonal anticorpos, seguido pelo feixe de radiao externo padro e, em seguida, um ano de quimioterapia. Dos 33 pacientes, apenas uma necessria reoperao para o tecido necrosada pela radiao. Tempo mdio de sobrevivncia foi de 79 semanas para os pacientes com glioblastoma (27 de 33 dos pacientes no total) e 87 semanas de todos os pacientes. Taxa de sobrevivncia de dois anos estimado para pacientes GBM foi de 35%. No momento, no entanto, apenas um centro de tratamento (Universidade de Duke) utiliza este procedimento, uma vez que continua a ser estudado em ensaios clnicos.

Ensaios Clnicos notveis

Os tratamentos que tm sido discutidos envolvem agentes que tenham recebido FDA aprovao de comercializao, embora muitas vezes no para o tratamento de cncer no crebro. Isto implica que os medicamentos esto geralmente disponveis, apenas limitada pela disponibilidade de oncologistas prescrev-los "off-label". Muitos dos ensaios clnicos que tm sido discutidas tm envolvidos, o uso off-label, muitas vezes em combinao com outros medicamentos (por exemplo, Temodar + talidomida). No h dvida de futuros ensaios clnicos ir testar uma variedade de outras combinaes, espero que alm de simples nos dois sentidos combinaes. Infelizmente, isso geralmente leva um longo tempo a partir da demonstrao inicial de um tratamento promissor para quando acolhido como um tratamento padro. Este o tempo que um paciente com um tumor glioblastoma no faz ter. Mas no h nenhuma razo para que um paciente no poderia receber nova droga combinaes fora de ensaios clnicos, dependendo da cooperao de um licenciado mdico (embora muitas vezes as companhias de seguros no vai pagar por uso de drogas offlabel). Em vrios pontos na discusso anterior eu descrevi novas combinaes de drogas que tem uma forte evidncia preliminar de produzir grandes melhorias no resultado clnico (Por exemplo, Avastin + CPT-11,. Adio de cloroquina a quimioterapia), assim como a modificaes de protocolos padro que melhoram de forma semelhante resultados (por exemplo, o comutador de a programao diria de temozolomida). No existe nada em princpio, que impede que o combinao desses potenciais melhorias para produzir um benefcio mximo. Existe, Claro sempre algum risco de interaes que produzem efeitos txicos inesperados, mas ningum com um diagnstico de glioblastoma tem um prognstico terrvel que requer ir alm existentes tratamentos que tm sido mostrados para ser ineficaz. Morte de um de tumor , de longe, o maior perigo. Enquanto um paciente pode fazer uma grande quantidade em sua / seu prprio para melhorar as chances de o sucesso do tratamento, muitos dos novos agentes de tratamento no esto disponveis fora de ensaios clnicos, de modo que qualquer pessoa que queira acesso a eles devem participar de tais ensaios. A prxima seo descreve os principais tipos de ensaios clnicos que esto sendo realizados, alguns dos quais parecem bastante promissores.

Anti-angiognese
Em ordem para que os tumores crescem, deve recrutar novos vasos sanguneos para satisfazer a grande aumento da demanda de energia. Se o crescimento de novos vasos sanguneos pode ser impedida, o crescimento do tumor seria necessariamente estabilizar ou diminuir, dando assim a outros tratamentos oportunidade para matar as clulas cancerosas. Esta abordagem tem sido cada vez suportada por resultados recentes. A talidomida a primeira droga antiangiognico usado para cncer de crebro, apesar de ter outros mecanismos de ao tambm. Recentemente, tem sido acompanhado por Avastin e Gleevec, ambos os quais produziram alguns dos melhores resultados reportados ensaios clnicos (ver a discusso separada em sees anteriores). As drogas ainda mais recentes Sutent e Nexaver, ainda no foram estudadas com o cancro do crebro, mas provvel que tal Ensaios clnicos sero realizados no futuro prximo. Alm disso, os agentes de desenvolvimento para a outra fins, incluindo Celebrex, tamoxifeno, e Accutane, todos demonstraram anti-angiognico propriedades em configuraes experimentais. Como promissores como os resultados recentes com estes novos agentes tm sido, no entanto, importante ter em conta a complexidade do processo angiognico. Numerosos diferente fatores de crescimento que so segregadas por tumores para estimular o crescimento do vaso sanguneo. Pelo menos uma dzia tais fatores foram identificados, o mais importante fator de crescimento de fibroblastos sendo, fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que geralmente considerado como o mais importante. A multiplicidade de fatores de crescimento importante notar, porque implica existem processos redundantes envolvidos na estimulao sangunea o crescimento dos vasos, o que sugere que a segmentao fatores de crescimento individual por si s No deve ser uma abordagem ideal .. Pode ser necessrio combinar vrios diferente agentes de tratamento, cada um visando um canal de sinalizao diferente, para a angiognese a ser completamente suprimida. Porque as drogas anti-angiognese so considerados um dos mais promissores da nova abordagens para o tratamento de cncer, literalmente dezenas de companhias farmacuticas esto a desenvolver a sua prpria abordagem a esta nova modalidade de tratamento. Entre estes um anlogo de talidomida denominado CC-5103 (tambm conhecido como revimid), que foi concebida para ter de talidomida os seus efeitos teraputicos sem efeitos secundrios. Em uma fase I de ensaios com repetio de alta qualidade gliomas (180), foi observada pouca toxicidade e vrios pacientes tinham doena estvel, embora os resultados eram demasiado cedo para avaliar de forma significativa para a toxicidade, exceto que foi mnima. Uma segunda droga, conhecido como PTK787, que inibe a sinalizao de VEGF do canal (que tambm o alvo de Avastin), tem sido estudado como um agente nico, e em combinao com Temodar. Dos 47 pacientes avaliveis GBM receb-lo como um nico agente, houve 2 regresses parciais de tumores, e 31 com doena estvel, juntamente com clara evidncia de que o crescimento de vasos sanguneos foi inibido (181). Quando estudada combinao com Temodar (182), vrias regresses parciais de tumores e de estabilizaes doena foram observados, mas ainda muito cedo para determinar se esta uma melhoria sobre Temodar usado como um nico agente. A terceira droga anti-angiognico, o que parece especialmente promissor, atualmente a ser estudada em ensaios clnicos em fase inicial no Nacional Cancer Institute, LY31765 (tambm conhecido como enzastaurin), que tem como alvo uma variante protena cinase C que se demonstrou ser uma parte essencial da via de sinalizao

para VEGF. Dos 92 pacientes relatados na reunio da ASCO 2005 (183), tumor regresses foram observados em 22% dos pacientes de GBM e de 25% dos pacientes com anaplsico astrocytomas. a doena estvel e em um nmero significativo de outros. Alm disso, o tratamento parece ter o mnimo de toxicidade. Ainda uma outra nova droga anti-angiognico sob desenvolvimento celingitide, que perturba os processos moleculares que permitem indivduo As clulas a serem unidas para formar um vaso sanguneo coerente. Num ensaio clnico em estgio inicial (184) envolvendo 51 pacientes (37 com GBM) celingitide como um nico agente produziu 2 completa regresses tumorais, 3 regresses parciais e quatro estabilizaes da doena. Resta visto como esses vrios agentes diferentes se sair quando combinado com o tradicional quimioterapia. Todos os agentes apenas so ainda discutidos em ensaios clnicos e provavelmente no ser ser geralmente disponvel por mais 2-3 anos. Vrias outras novas drogas anti-angiognicos so tambm a ser desenvolvidos mas ainda no foram testados com o cancro cerebral. Tendo em conta que pacientes com tumor cerebral no so susceptveis de ter acesso a esses novos tratamentos para algum tempo para vir, interessante notar que pelo menos uma meia dzia de agentes, j discutido em contextos anteriores, possuem graus significativos de atividade anti-angiognico. Estes incluem o tamoxifeno, Accutane, cido gama-linolnico, a genistena, a PSK, selnio curcumina e ch verde. Silibinin, um extrato de plantas de cardo utilizados na Alemanha como um tratamento para a toxicidade do fgado, tambm tem sido mostrado em estudos de laboratrio para ter antiangiognico propriedades. A vitamina D3 tambm tem efeitos antiangiognicos potentes Uma classe de frmacos existentes que tm efeitos anti-angiognicos so significativas membros a famlia de antibiticos de tetraciclina, doxiciclina, minociclina e especificamente (185). Estes drogas tambm inibem metaloproteinases, que so as enzimas que decompem a matriz celular das clulas circundantes, que permite que as clulas cancerosas que invadem o tecido (186). Os mecanismos subjacentes aos efeitos anti-angiognese de cada um destes agentes so largamente desconhecido e, possivelmente, muito diferente. No entanto, parece possvel que uma combinao destes diferentes agentes possam produzir a inibio suficiente para ser talvez eficaz no seu direito, mas tambm para aumentar substancialmente a eficcia da tradicional tratamentos, e de outros agentes anti-angiognicos. Por exemplo, um laboratrio recente estudo demonstrou que a combinao de talidomida e sulindac (um anti-inflamatrio analgsico utilizado para artrite) produzida substancialmente maior inibio de novos vasos sanguneos crescimento do que qualquer dos agentes isoladamente (187). Um certo nmero de outros estudos tm tambm mostrado efeitos sinrgicos de combinaes de diferentes frmacos anti-angiognicos. Um exemplo de implementao de um cocktail de tratamento utilizando a abordagem antiangiognica vem de um relatrio nos EUA hoje (25 julho de 2002) de um co aflito com cncer em sua cavidade torcica (o tipo especfico no foi especificado). O seu regime de tratamento bem sucedido includo Celebrex, o tamoxifeno, e doxiciclina. Outra combinao de sucesso para uma urso, registrados no mesmo artigo, foi celebrex, a talidomida, e doxiciclina. . Tal relatrios de oferecer suporte para a abordagem cocktail.

Receptor / Antgeno Segmentao

A lgica subjacente a esta abordagem que as clulas cancerosas tm protenas expressas na sua superfcie, que no so expressos nas clulas normais. Assim, ao abordar esta protena

com algum tipo de carga til txico nas clulas tumorais podem ser mortos com danos mnimos para o tecidos normais. A dificuldade desta abordagem que, apesar de um certo nmero de antignios so altamente expressos por todas as clulas de glioma maligno, nenhum so nicos para as clulas de glioma, de modo inevitavelmente alguma toxicidade para as clulas normais ocorrer. Um exemplo deste tipo de abordagem de tratamento j foi discutido na seco em radiao, envolvendo anticorpos monoclonais dirigidas tenascina, um antignio presente em quase todos os gliomas de alto grau, enquanto transportando uma carga de radiao. A sobrevivncia mdia do momento do diagnstico foi de aproximadamente 18 meses. A terapia foi associada toxicidade hematolgica e neurolgico em 27% e 15% dos pacientes, respectivamente. Uma segunda variao desta abordagem envolveu a infuso de uma toxina da difteria modificada para o local do tumor, ligado a um produto qumico (de transferrina-CRM) que se liga seletivamente com clulas tumorais. A toxina ento incorporada no tumor e mata. Os resultados da fase I de ensaios clnicos (188) eram de que pelo menos uma reduo de 50% no volume do tumor ocorreu em 9 dos 15 pacientes, incluindo dois remisso completa. No entanto, aqueles doentes que receberam dosagens mais elevadas da droga exibiu evidncia de ressonncia magntica de danos significativos para o pequeno vasos sanguneos, incluindo trombose e hemorragia. Em um ensaio clnico de fase II subseqente (189), 35% dos 34 pacientes avaliveis com GBMs recorrentes tiveram regresses tumorais significativas, com 5 regresses completas e sete regresses parciais. Tempo mdio de sobrevivncia foi de 37 semana, e o tempo maior sobrevida foi de 3,1 anos. A toxicidade foi principalmente significativa edema, que podia ser controlado pelos esterides. Contudo uma outra verso do mesmo abordagem envolve a interleucina-13, o qual conjugado com pseudomonas endootoxin, uma toxina produzida bactrias que tem sido mostrado para ser letal para as clulas de glioma . Os resultados mais recentes dessa abordagem foram relatados em 2005, no reunio da ASCO. Foram includos Setenta e quatro pacientes com glioblastomas recorrentes entre os ensaios (embora dosagem variou), com um tempo mdio de sobrevivncia de 46 semanas, com Foram observadas vrias respostas completas. (190) vrios tipos de neurotoxicidade, embora nenhum era suficientemente grave para exigir o trmino do tratamento. O relatrio tambm enfatizou a importncia da colocao de cateteres, com a anlise post-hoc mostraram que pacientes com cateteres perfeitamente colocados tiveram um tempo mdio de sobrevida de 70 semanas. A ensaio clnico randomizado comparando esta abordagem para Gliadel wafers est em fase de concluso. Para mais informaes, entre em contato fabricao da droga, NeoPharm, Inc. A variao mais recente desta abordagem envolve uma molcula chamado TM-601, a qual est derivado de veneno de escorpio e tem uma elevada afinidade para a ligao com tumor cerebral clulas. Esta molcula foi combinada com um composto com iodo radioativo e dose nica foi dado a 18 pacientes com tumores recorrentes. (191) Houve um mnimo de toxicidade e cinco pacientes tiveram uma regresso do tumor ou uma doena estvel ou de longa durao. Presumivelmente resultado poderia ser melhorada se foram apresentadas vrias doses do composto. Como estes tratamentos promissores como alvo parecem ser, eles podem ser limitadas pela sua utilizao de modos no-sistmicos de entrega diretamente no crebro. Tais substncias no difundir amplamente atravs do neuropil, de modo que as pores do tumor no

imediatamente acessvel a partir do local de infuso no pode ser contatado pelo agente txico. Assim, uma poro de as clulas cancerosas permaneceria, e dada a sua taxa de crescimento geomtrico, logo apresentaria principais problemas clnicos. Este problema de fazer o contacto com todas as clulas tumorais inerente a qualquer mtodo que utiliza infuso intra-craniana, incluindo aqueles envolvendo Os anticorpos monoclonais e terapia gnica. claro que possvel que este problema pode ser mitigados por repetidas apresentaes do procedimento teraputico, ou, como no caso do IL-13 ensaios, a utilizao de um sistema de difuso de baixa presso, que se espalha o agente de tratamento ao longo uma rea maior do crebro.

Abordagens imunolgicas
Dado que as clulas de cancro tm uma estrutura gentica diferente a partir de clulas normais que eles geram protenas estranhas que, em princpio, devem ser detectadas pelo sistema imunitrio e evocar a mesmo tipo de reao imune de qualquer vrus ou bactrias estrangeira. Este fato sugere bsica que o sistema imunolgico fortalecendo sua pode ser uma abordagem eficaz para o cncer tratamento. Essa abordagem tem um apelo imediato, porque certamente prefervel fortalecer o sistema imunolgico do que para envenenar o corpo inteiro, na esperana de que as clulas cancerosas sero mortas antes que o corpo est esgotado de recursos vitais. No entanto, esta atraente filosofia pode ser, traduzindo-se um tratamento eficaz do cancro tem-se revelado extraordinariamente difcil. Contrariamente crena geral, no so tratamentos imunolgicos benigno de implementar. Tratamento com interferon tem muito definidas efeitos colaterais aversivos, como fazer citocinas como fator de necrose interleucina-2 e tumor, porque o seu modus operandi , essencialmente, para criar uma reao imune inflamatria no muito diferente de uma reaco alrgica grave reao. Quando este processo inflamatrio muito grave, pode, de fato, ser fatal. Um dos exemplos mais bem sucedidos da utilizao de imunolgica baseada em citoquina o tratamento foi avaliado em cancro em 1995 (192). Clulas assassinas linfcitos foram criados por misturando as clulas brancas do sangue de doentes individuais com os de dadores no relacionados, ento permitindo-se incubar durante vrios dias. A mistura de clulas sanguneas independentes cria "Clulas brancas raiva" que geram uma grande variedade de diferentes citocinas inflamatrias. Estes As clulas foram ento infundida atravs de um cateter intracraniano no leito do tumor em combinao com doses adicionais de IL-2. Patentes recebeu este regime para vrios ciclos at progresso da doena. Os resultados foram um tempo de sobrevida mediana de 53 semanas de patentes com glioblastoma recorrente, o que compara favoravelmente com os 3-7 meses o tempo de sobrevivncia quando os tumores recorrentes so tratados com quimioterapia adicional. Os autores argumentaram tambm que os resultados possam vir a ser ainda mais positivo se os pacientes recebiam a tratamento como primeira opo ao invs de recorrncia, pois a maioria dos pacientes no momento de recorrncia j tinha quimioterapia, que tinha falhado, mas, no entanto, significativamente o sistema imunolgico enfraquecido. Isto implica que a imunoterapia deve ser o primeiro tratamento a ser utilizado, enquanto que a quimioterapia deve ser reservado at imunoterapia tem demonstrou ser ineficaz. No entanto, deve notar-se que o pequeno desenvolvimento desta abordagem ocorreu nos ltimos dez anos. Um tratamento imunolgico relacionado utilizou uma tcnica que amplifica as clulas T que so gerados pelo paciente de cancro indivduo em resposta a clulas de tumor. Glioblastoma

clulas tumorais recolhidas durante a cirurgia foram cultivadas na presena de factores de crescimento e ento injetados por via subcutnea de volta para os pacientes. Aps o desenvolvimento de uma resposta imunolgica reao dos ndulos linfticos de drenagem no local da injeo foram ressecados obter linfcitos que atacam as clulas do tumor, e estes foram cultivados com um estafilococo toxina e uma dose baixa de interleucina-2. Isto gerou um grande nmero de T activado clulas, que, em seguida, foram apresentadas ao doente por perfuso intravenosa. Os resultados foram que dois dos dez doentes apresentaram regresso do tumor, um dos quais ainda persiste at ao momento da o relatrio do estudo (com mais de 17 meses). Das oito pacientes com doena progressiva, quatro estavam vivos aps mais de um ano, sugerindo que o tratamento teve algum efeito benfico mesmo na ausncia de regresso do tumor (193). O santo graal de abordagens imunolgicas para o tratamento do cncer o desenvolvimento de vacinas eficazes. Em princpio, esta deveria ser possvel por causa das diferenas na estrutura da protena das clulas cancerosas e clulas normais. Existem, no entanto, em geral dois problemas que devem ser superados. A primeira que pessoas diferentes tm tumores com colees diferentes de antgenos (protenas), para que as vacinas genricos no so susceptveis de ser eficaz, sendo as vacinas especficas do paciente so necessrios. O segundo problema que o sistema imunitrio no um detector eficiente de antignios estranhos do tumor. Em parte, isso devido s enzimas secretoras de tumor que, com efeito proporcionar uma capa de proteo impedindo tal deteco. Quanto maior o tumor o mais forte dos seus mecanismos de defesa para neutralizar deteco do sistema imunolgico. Esta uma razo que a maioria das vacinas funcionam melhor quando h um mnimo de carga tumoral. Mtodos para aumentar a deteco de antignios tumorais esto atualmente a ser objeto de intensiva pesquisa, para vrios tipos de cncer. A abordagem mais bem sucedido at data envolve a utilizao de clulas dendrticas derivadas da medula ssea, os quais foram caracterizados como "Profissionais de clulas apresentadoras de antgenos". As clulas dendrticas so co-cultivadas com clulas de tumor do paciente, e estimuladas com granulcitos e macrfagos factor estimulante de colnias (GM-CSF) e interleucina-4. (GM-CSF o fator de crescimento utilizada para neutralizar o diminuio na contagem de glbulos brancos do sangue, devido quimioterapia.) Isto faz com que o fator de crescimento mistura de clulas tumorais e dendrtica de ser expandido to bem. Esta mistura ento injetada para o paciente, evocando uma maior reao do sistema imunitrio. Numa fase-I ensaio clnico (194) nove pacientes com glioma de alto grau diagnosticados recentemente recebeu trs vacinao separado espaadas duas semanas de intervalo. A infiltrao de clulas T robusta foram detectado em amostras de tumor e sobrevida mdia foi de 455 dias (em comparao com 257 dias para uma populao de controle). Um relatrio posterior (195), envolvendo oito pacientes com GBM produzido um tempo de sobrevivncia mdio de 133 semanas, em comparao com uma sobrevivncia mdia de 30 semanas de um conjunto comparvel de pacientes que receberam outros protocolos de tratamento. Mais recentemente, a mesma grupo de pesquisa (no Cedars-Sinai Medical Center, em Los Angeles) relatou os resultados de um Ensaio clnico da quimioterapia aps os pacientes receberam o protocolo de vacina. Significar sobrevida para pacientes que receberam apenas a vacina foi de 18 meses, com uma sobrevida de dois anos taxa de 8%, enquanto aqueles que receberam a vacina e quimioterapia tiveram uma sobrevida mdia tempo de 26 meses, com uma taxa de sobrevivncia de dois anos de 42% (196). Este ltimo valor est entre o melhor na literatura

clnica. Os autores do estudo a hiptese de que a melhoria resultado deveu-se a vacina preparada tendo a maquinaria apopttica do cancro clulas, de tal modo que a quimioterapia foi ento capaz de desencadear o circuito apopttico. Uma abordagem muito diferente ao desenvolvimento de uma vacina de tratamento, que tem a importante propriedade de ser utilizvel "off-the-shelf", sem modificao para pacientes individuais, tem como alvo o receptor do fator de crescimento epidrmico, a variante III, que ocorre em alto percentual de GBMs (mas no todos). Uma razo que os inibidores de EGFR, tais como Iressa tm no foram mais eficazes que eles tm como alvo o receptor EGFR normal, e no esta mutao do receptor que de fato no tem nenhuma ligando por si EGF. EGF iii variante tambm raramente visto em outra coisa seno tumores GBM. Os pacientes receberam um conjunto inicial de trs vacinas em intervalos de duas semanas, em seguida, recebeu o Temodar padro, alm de tratamento de radiao, e ento vacinas mensalmente. O tempo mdio para a progresso do tumor de 23 pacientes foi 12,1 meses, em comparao com um tempo mdio de 7,1 meses para pacientes recebendo o mesmo tratamento sem vacinao. A sobrevivncia mdia dos pacientes no tinham sido vacinados atingido no momento do relatrio (197). Um tipo alternativo de tratamento imunolgico utiliza vrus. Doena de Newcastle uma doena letal galinha, que causada por um vrus que, aparentemente, incuo para os seres humanos, causando apenas temporrios ligeiros sintomas gripais. Foi desenvolvido como um tratamento contra o cancro na Hungria, mas tem sido largamente ignorado no pas at recentemente. Um recente papel no Journal of Clinical Oncology relatou a primeira utilizao de um Newcastle modificado vrus num ensaio de fase I com vrios tipos de tumores avanados (198). Alguns tumor regresses foram observadas, juntamente com respostas claras do sistema imunitrio ao tumor tecido. Outro ensaio clnico fase inicial (199), novamente com uma vacina modificada proveniente do Vrus Newcastle, foi realizado na Alemanha. Onze pacientes com glioblastomas recebido a vacina aps cirurgia e radioterapia e houve respostas imunes perceptveis. No entanto, a sobrevivncia mdia foi de 46 semanas, o que no notavelmente diferente do tratamento padro. No entanto, nenhuma toxicidade foi evidente, o que sugere fortemente que o tratamento com o vrus de Newcastle pode ser facilmente combinada com outros tratamentos. Um segundo ensaio clnico envolvendo uma variao do vrus da Newcastle foi realizado em Israel. (200) Onze pacientes com tumores recorrentes receberam diferentes dosagens horrios em uma fase I de ensaios. A sobrevida mdia foi de 37 semanas, com um mnimo de toxicidade, e trs pacientes viveram mais de um ano. No entanto, todos os pacientes morreram. Uma das razes para acreditar que o vrus de Newcastle pode aumentar a sobrevida no cncer de crebro pacientes que um estudo de fase II de seu uso com a fase III melanoma positivo linfa-n relatado sucesso notvel, com uma taxa de sobrevivncia de 10 anos superior a 60% (201). O desenvolvedor do tratamento (que est agora aposentado), tambm informou recentemente as histrias de casos de cinco pacientes com glioblastoma tratados com sucesso utilizando a sua verso da vacina (202). Quatro deles eram crianas muito jovens e, portanto, atpica do GBM geral populao. O relatrio tambm no inclui o nmero de pacientes que eram GBM tratada sem sucesso. No

entanto, existem fortes razes para acreditar que o tratamento tem um potencial considervel. Existem vrias variaes da utilizao do vrus de Newcastle, dependendo de como a vacina preparado. Num estudo com 25 pacientes alemes glioma (203), as clulas tumorais dos pacientes foram infectadas com o vrus e, em seguida, as clulas infectadas foram reinjectados para mltiplas vezes. A sobrevivncia mdia foi de 92 semanas, em comparao a 44 semanas a um conjunto de pares combinados controles. A taxa de sobrevida em 1 ano e 2 anos foram de 88% e 36% para os pacientes receber a vacina, em comparao com 40% e 4% para os pacientes de controle. A segunda vrus sob investigao em Calgary, Canad o reovrus, que encontrado comumente nos intestinos humanos e do sistema respiratrio, mas incuo. No entanto, ele aparentemente letal para as clulas de glioma, tanto no laboratrio como em roedores com implantados tumores de glioma (204). Seu mecanismo de ao cooptar o caminho oncogene RAS, que ativado apenas em clulas cancerosas. No h dados de ensaios clnicos em curso foram ainda relatado. Ainda um terceiro vrus uma forma modificada do vrus do herpes. Estudos iniciais usado um retrovrus verso, que tem a limitao de que apenas as clulas que foram infectadas diretamente pela vrus infundido foram afetadas, pois o vrus no se espalhou alm clulas que estavam dividindo a o momento em que o vrus foi apresentada. Testes subsequentes usaram uma verso adenovrus, que infecta tanto diviso e as clulas que no se dividem. Porque o vrus do herpes pode ser letal para o crebro, se deixadas proliferar, logo aps os pacientes recebem infuso de vrus ganciclovar, um agente anti-herpes eficaz. Em um estudo usando esta tcnica realizada no Monte. Hospital Sinai, em Nova York (205), a sobrevida mdia de 12 pacientes com recorrentes Tumores GBM foi de 59 semanas a partir do ponto de tratamento, com 50% dos pacientes vivos 12 meses aps o tratamento .. Os autores relataram tambm a ausncia de toxicidade do tratamento, o que era uma grande preocupao devido aos danos significativos quando o crebro procedimento foi testado com macacos. Por que a diferena dos resultados do estudo macaco no clara. Uma pesquisa mais recente com o vrus herpes tem sido focada em formas de o vrus foram concebidos para reter os efeitos anti-cancro do vrus, mas sem a sua propriedade de produzir inflamao neurolgica A primeira utilizao do vrus modificado num clnica julgamento foi em Glasgow, na Esccia. Nove pacientes com glioblastomas recorrentes receberam o vrus injetado diretamente no tumor. Quatro estavam vivos no momento do relatrio do estudo, 14-24 meses aps o tratamento (206). Um estudo posterior usando essa abordagem, realizado na Finlndia relataram um tempo mdio de sobrevida de 62 semanas (para uma combinao de recm-diagnosticados e pacientes com tumores recorrentes), em comparao a 38 semanas para uma comparvel conjunto de pacientes do grupo controle. Finalmente, a pesquisa est em andamento para produzir um DNA recombinante verso do vrus da poliomielite (207), com base na constatao de que a verso selvagem de vrus das curas tumores de glioma em macacos. O objetivo o de encontrar uma verso do vrus que ir reter o capacidade de matar gliomas, mas sem os efeitos da paralisia que faz a poliomielite uma doena temida. At o momento no foram relatados os ensaios clnicos com esta abordagem. O fato de que os tratamentos imunolgicos foram produzidos, pelo menos algum grau de sucesso encorajadores, e destaca a necessidade de reforar a funo imune do paciente

tanto quanto possvel. Os efeitos da melatonina e extratos de cogumelos, como PSK so presumivelmente devido a esse reforo, e, portanto, deve ser geralmente til. Mas a maior evidncia impressionante para a importncia da funo do sistema imunolgico vem do inqurito de poli ICLC, um RNA de cadeia dupla, que assumido para trabalhar por fazendo com que o organismo a produzir interferon, e tambm pela de-ativao de uma ainda desconhecida mecanismo supressor de tumor do sistema imunolgico. Seus resultados iniciais de tumores AA-III foram realmente excepcionais: o ensaio clnico inicial com poli-ICLC (em combinao com CCNU para cerca de 1/2 dos pacientes), mas todos relataram que um paciente com tumores AA-III estavam vivos, com uma mediana de tempo de seguimento de 54 meses (208). Ele foi notavelmente menos eficaz para glioblastomas, com um tempo mdio de sobrevida de 19 meses (mas note que isso tambm maior do que o tratamento padro). No houve efeitos colaterais mnimos, exceto por um leve febre no incio do tratamento. No entanto, a mais recente ensaio clnico multicntrico com AA-III tumores produziram resultados muito menos impressionantes (209), como o grupo inicial de pacientes tinham PFS-6 valor de apenas 23%. Note, no entanto, os pacientes que o ltimo estudo envolvidos com tumores recorrentes, enquanto que a dos anteriores estudo envolveu pacientes aps o diagnstico inicial.

Diferenciao / apoptose agentes

As clulas cancerosas tm muito em comum com as clulas fetais. Ao invs de ter a especializada propriedades do tecido maduro, que se dividem rapidamente, sem amadurecimento na forma adulta para que se destinam. A diferenciao em clulas maduras est sob controlo gentico, para uma importante abordagem para o tratamento do cancro reguladora dos genes que causam a maturao processar a ocorrer. Vrios agentes tm sido identificados, que servem essa diferenciao funo. J discutido foram accutane (cido retinico 13-cis) e vitamina D, mas Tambm includas nesta categoria esto os membros da categoria de cidos gordos aromticos, tais como fenilbutirato e fenilacetato. O cido valprico, por vezes utilizada como um anti-convulsivo, Tambm est includo nesta categoria. Estreitamente relacionados com o controlo de diferenciao so tumoral Os genes supressores (p53 e p21 so as mais bem conhecido) que o sinal da clula para se submeter morte celular programada (apoptose), quando as funes anormais so detectadas. Existe agora aumento da razo para acreditar que muitos tipos de cncer, incluindo glioblastomas, crescer incontrolavelmente porque os genes normalmente regulam a diferenciao e apoptose so inativo devido a vrios tipos de mutaes. Uma fonte desta desativao devida a uma enzima chamada histona deacetilase. Atualmente em ensaios clnicos so vrias drogas que inibem esta enzima, com base no pressuposto de que essa inibio permitir a funo de um gene a ser restaurado. Os resultados estes ensaios no so suficientemente madura para ser avaliado aqui, mas os relatrios em fase inicial tm indicaram que a promissora atividade foi observada. Por conseguinte, de interesse que o bem conhecido Burzynski anti-neoplaston protocolo de tratamento tem a restaurao da normalidade funo de genes supressores de tumores como o seu modus operandi. Porque tem Burzynski gerou enorme controvrsia. I dedicou vrias pginas de discusso de Burzynski'' s tratamento em meu livro, citado no incio deste artigo. Ao contrrio da opinio de muitos neuro-oncologistas, que a discusso concluiu que o tratamento teve o mrito, com o crtico emitir a ser como seus resultados comparados com os protocolos de tratamento convencionais.

Depois de anos de conflito com o FDA, Burzynski agora tem aprovao para a realizao clnica ensaios sob superviso da FDA. Parte dos termos deste acordo que ele fornece detalhada registros de cada um dos pacientes que receberam o tratamento. Presumivelmente, isto significa que a sua outros relatrios dos seus resultados so fiveis. Uma recente reviso desses resultados apresentado em um medicina alternativa revista (210). De 80 pacientes com tumores glioblastoma recorrente, 19% tinham regressons tumorais superiores a 50%, 9% tiveram regresses menores, e 2% teve a doena estvel. Tempo mdio de sobrevivncia a partir do incio do tratamento foi de 9 meses. A relatrio posterior (211) dos resultados de 22 pacientes que tinham um valor de PFS-6 de 50%. Um dos componentes individuais do seu pacote de antineoplaston o fenilacetato, que um cido gordo comum que aromas bem como a urina, a partir do qual foi originalmente obtido. O fenilacetato tem sido mostrado como sendo um inibidor potente do crescimento de glioma in vitro (clulas culturas), e tem sido estudada como um agente nico, em um ensaio clnico de fase II (212). De quarenta pacientes com gliomas recorrentes trs tiveram significativa regresso do tumor, enquanto a outra sete tinham doenas estveis. Em um segundo ensaio clnico mais recente, usando uma dosagem diferente agendamento (213), no houve regresses de tumor objetivas, mas o tempo de sobrevivncia mdio foi de nove meses, o que acima do normal para os pacientes que recebem tratamento para recorrente tumores. Embora a taxa de resposta global, em ambos os estudos, foi baixa, importante reconhecer que o fenilacetato apenas um dos componentes do tratamento do Burzynski. Talvez o mais promissor o fenilbutirato fenilacetato, que um pr-frmaco para fenilacetato (o que significa que metaboliza em fenilacetato). Os estudos de laboratrio mostrado que inibe fortemente o crescimento de clulas de glioma (214), e um clnico recente estudo relatou uma regresso total do tumor astrocitoma anaplsico, que anteriormente no deram resposta quimioterapia convencional (215). No entanto, uma posterior relatrio pelo mesmo grupo de pesquisa informou que esta era a nica resposta clnica fora da um nmero significativo de pacientes. Fenilbutirato especialmente interessante porque estudos de laboratrio demonstrou-se o efeito sinergstico nos seus efeitos com Accutane (216), e com a vitamina D (217, 218).