SNTESIS DE AMINOCIDOS HOMOQUIRALES

incremento en los ltimos 25-30 aos.

Proceso de enorme importancia, que ha experimentado un enorme

El mercado de AAs en protocolos sintticos (others) crece anualmente sobre un 7% y se espera que alcance 1 millardo de dlares en 2009

Prof. A. R. Alcntara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 1

SNTESIS DE AMINOCIDOS HOMOQUIRALES tres aminocidos ms importantes por lo que se refiere a su valor y a su produccin (cido L-glutmico, L-Lisina y D,L-metionina) se producen de manera principal por fermentacin y por protocolos de sntesis orgnica. No obstante, cada da se estn utilizando ms protocolos biocatalticos para la obtencin de aminocidos homoquirales, tanto L como D.
Los

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SNTESIS DE AMINOCIDOS HOMOQUIRALES

Metodologas

biocatalticas enantiomricamente puros.

de

obtencin

de

AAs

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SNTESIS DE AMINOCIDOS HOMOQUIRALES RESOLUTION BY HYDROLYSIS COOH COOR1 (HYDROLASE)

NHR2

H2N R L

R DL
Mtodo de la ESTERASA Mtodo de la AMIDASA

Mtodo de la LACTAMASA Mtodo de la HIDANTOINASA Mtodo de la ACILASA

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SNTESIS DE AMINOCIDOS HOMOQUIRALES

ESTERASA
COOR1 NHR2 R DL
COOMe -QUIMOTRIPSINA NHAc R DL
ESTERASA o PROTEASA

COOH R 2HN R L
COOH AcHN R L
+

COOR1
+

NHR 2 R D
COOMe NHAc R D

Prof. M. J. HERNIZ, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 5

ESTERASA
COOR2 H 2N R1 DL
ALCALASA (Bacillus licheniformis)

COOH H 2N R1 L + R 2-OH
HO

H C

O O PO32-

t -BuOH/H2O (19:1)

in situ racemization pyridoxal 5-phosphate

N H+ Pyridoxal-5-phosphate

COOR 2 HC N R1 H

H2 C N

COOR2 R1

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ENANTIMERO BUSCADO ?

Azul: enantimero convertido Rojo: enantimero no convertido

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Separacin de fases: membrana lquida de 33% de N, N-dietildodecanamida en dodecano, soportada sobre una membrana microporosa Racemizacin del ester R: se refluye en tolueno anhidro con saliciladehido

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MTODO DE LA AMIDASA
CONH 2 NH2 R DL COOH
AMIDASA

CONH2 + NH2 R D

H2N R L

CRIXIVAN, inhibidor proteasa HIV por va oral

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MTODO DE LA AMIDASA

Utilidad: intermedios en la sntesis de frmacos: Para la apertura de canales de potasio (tratamiento de la incontibecia) Inhibidores de la piruvato deshidrogenasa kinasa (tratamiento de la diabetes)
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MTODO DE LA LACTAMASA

NH

O
(R)

NH
(S)

O +
(S)

O(R)

NH2

Blue: converted enantiomer; Red: non-converted enantiomer DESIRED ENANTIOMER

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Prof. A. R. Alcntara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 13

Prof. A. R. Alcntara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 14

MTODO DE LA LACTAMASA

NH

O
(S)

NH
(R)

O +
(R)

OH
(S)

NH2

Blue: converted enantiomer; Red: non-converted enantiomer DESIRED ENANTIOMER

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Prof. A. R. Alcntara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 16

Prof. A. R. Alcntara, Grupo de Biotransformaciones, Facultad de Farmacia, UCM 17

MTODO DE LA LACTAMASA

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MTODO DE LA LACTAMASA

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MTODO DE LA HIDANTOINASA
O
D-HYDANTOINASE

H N O N H DL

L-HYDANTOINASE

R COOH H N R O
D-N-carbamoyl amino acid

COOH H2N O
L-N-carbamoyl amino acid

NH2

HN R

CARBAMOYLASE

CARBAMOYLASE

COOH NH 2 R D

COOH NH 2 R L

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MTODO DE LA HIDANTOINASA

Sntesis de la hidantona racmica

Proceso enzimtico

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MTODO DE LA HIDANTOINASA

Utilidad: Para la obtencin de penicilinas semisintticas: ampicilina y amoxicilina

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MTODO DE LA HIDANTOINASA

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MTODO DE LA HIDANTOINASA

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MTODO DE LA HIDANTOINASA

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MTODO DE LA ACILASA
COOH NHAcil R DL COOH ACILASA H2N R L
+

COOH NHAcyl R D

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MTODO DE LA ACILASA
Proceso completo

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MTODO DE LA ACILASA

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MTODO DE LA ACILASA

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MTODO DE LA ACILASA

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MTODO DE LA ACILASA

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MTODO DE LA ACILASA

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