HEMATOPOYSIS

DESARROLLO HEMAPOYTICO (Susana Herrera Lemus) La hematopoyesis comprende la formacin el desarrollo y la especializacin de todas las clulas sanguneas funcionales. Los sitios de la hematopoyesis cambian varias veces del embrin hasta el feto, hasta el adulto. En general se reconocen tres fases: mesoblstica, heptica, y medular o mieloide. PERODO MESOBLSTICO Durante muchos aos se pens que toda la hematopoyesis se originaba en los islotes del mesodermo extraembrionario del saco vitelino. Sin embargo se demostr que slo los eritroblastos se desarrollan en el saco vitelino y que las clulas troncales (stem cells) hematopoyticas que dan lugar a la hematopoyesis definitiva, de hecho surgen de una fuente intraembrionaria cerca de la aorta. Las clulas troncales siembran el hgado fetal a las 5 semanas de gestacin. La hematopoyesis temprana es transitoria, cesando a las 6-8 semanas de gestacin. PERDODO HEPTICO Entre las semanas de gestacin 4-5, grupos de eritroblstos , granulocitos y monocitos aparecen en el hgado fetal. Este permanece como el sito principal de hematopoyesis durante la vida fetal y mantiene esta actividad hasta 1 a 2 semanas de nacimiento. Al tercer mes de desarrollo embrionario, el hgado alcanza su pico de actividad de la eritropoyesis y la granulopoyesis. Durante esta etapa de vida intrauterina, los eritrocitos se observan en todas las formas de madurez, evidencia de eritropoyesis definitiva. Los eritrocitos provienen de clulas endoteliales que revisten a los sinusoides y de los eritoblastos estrechamente asociados con ellos. Al final de tercer mes estas clulas primitivas desaparecen por completo. Al poco tiempo se observa el desarrollo megacarioctica, junto con la actividad esplnica de eritropoyesis, granulopoyesis y linfopoyesis. En menor grado la actividad hematopoytica comienza en los ganglios linfticos y el Timo. La actividad esplnica disminuye en forma gradual y concluye la granulopoyesis. El Timo es el primer rgano del sistema linftico que se desarrolla por completo en el feto. Contina su crecimiento y se agranda hasta la niez tarda y solo se involucra con la inspeccin y solo se involucra con la especializacin del linfocito.

FASE MEDULAR Alrededor del 5to mes de desarrollo fetal, los islotes dispersos de clulas mesenquimticas comienzan a diferenciarse en clulas sanguneas de todos los tipos, la produccin medular comienza con la osificacin y el desarrollo de mdula en el centro del hueso. La clavcula es el primer hueso que muestra actividad hematopoytica medular. A esto le sigue la osificacin rpida del resto del esqueleto con el desarrollo ulterior de una mdula activa. La actividad de la mdula sea aumenta lo que genera una mdula roja en extremo hiperplsico. Al cabo del sexto mes la mdula se convirti en el sitio primario de hepatopoyesis. Entre los productos medibles en este momento se incluyen representantes de las diversas etapas de maduracin de todas las lneas celulares, eritropoyetina hemoglobina fetal y formas adultas de hemoglobina. TEJIDO HEMATOPOTTICO ADULTO: MEDULA SEA. En las primeras etapas de la formacin sea queda espacio, por la reabsorcin primero de cartlago y luego del hueso endstico. El mesnquima invade el espacio y se convierte en una entidad separada. El mesnquima se diferencia en tres tipos celulares que dan lugar al tejido retcular, al tejido adiposo y al tejido hematopoytico. Algunas clulas reticulares en la mdula sea se localizan en la superficie externa de los senos venosos, con ramificaciones estrechas largas que se extienden hacia el espacio perivascular, para proveer as un sostn para el desarrollo de clulas hematopoyticas, macrfagos y mastocitos. Durante la niez temprana la mdula se mantiene exclusivamente roja. Entre los 5 y los 7 aos a parece la grasa en los huesos largos, en las reas antes ocupadas por la mddula roja. Se produce un retroceso por lo que la mdula roja activa queda restringuida a los hueso planos. Las clulas hematopoyticas desaparecen en forma gradual de reas especficas para dejar slo tejido reticular y clulas grasas que constituyen la mdula amarilla. La mdula amarilla en si es una mezcla de grasas y mesenquimticas indiferenciadas y macrfagos, dispersas en la mdula roja. Sirve como depsito de grasa y de reserva de tejido hematopoytico. En casos de prdida excesiva de sangre o destruccin de mdula sea roja por qumicos oo irradiacin, con clulas mesenquimticas que retuvieron la posibilidad de transformar y revertir mdula roja forman parte de la hematopoyesis.

Hematopoyesis Postnatal, Clulas Madre, progenitoras y precursoras (Nicols Hidalgo Delgado)

Ocurre casi de manera exclusiva en Mdula sea Durante la Hematopoyesis las clulas madres sufren divisiones celulares y se diferencian a travs de varias etapas intermedias, que al final dan lugar a las clulas maduras. Las clulas madre son las clulas pluripotenciales (pueden diferenciarse a cualquiera de las estirpes celulares sanguneas), esencialmente se encuentran en la fase G0 de la mitosis, por lo cual se encuentran en un estado de reposo; al existir un estmulo dado por factores de crecimiento o citosinas la clula entrar a la etapa G1 comenzando con la produccin de macromolculas para seguir con la fase Gs y comenzar su proliferacin. Las clulas madre darn lugar a diversos tipos de clulas llamadas clulas progenitoras, estas tienen una caracterstica muy importante porque son unipotenciales, es decir, que ya no pueden diferenciarse en otro tipo de clula simplemente se irn por una lnea celular. Las clulas progenitoras madurarn y se convertirn a clulas precursoras para despus llegar a su clula madura.

Factores de crecimiento hematopoyticos Para que la hematopoyesis comience en la M.O deben existir diversos estmulos para el comienzo de la proliferacin y diferenciacin de las mismas. Algunos de estos estmulos son Citocinas y factores de crecimiento. Las celulas hematopoyticas (sean pluripotenciales o unipotenciales) tienden a el proceso de apotosis sin el estmulo de los factores de crecimiento hematopoyticos Para llevar factores de crecimiento a sus clulas blanco utilizan 3 mecanismos de comunicacin: -torrente sanguneo (endcrino) -Secrecion por clulas estromales de M.O cerca de las celulashematopoyticas (parcrino) -Contacto directo Clula-Clula (Autcrino)

LEUCOPOYESIS (Diana Brito Bustillos) Es el proceso de formacin de glbulos blancos o leucocitos. Se compone de tres eventos, que son la granulocitopoyesis, monocitopoyesis y linfopoyesis. Todos los leucocitos derivan de una clula que le es comn con todas las estirpes celulares hemticas, la Clula madre hematopoytica pluripotencial (PHSC), la cual madurar para dar origen a dos tipos de clulas, las Clulas madre hematopoyticas multipotenciales (MHSC), las cuales pueden ser del tipo clulas formadoras de colonias de unidades de linfocitos (CFU-Ly), o clulas formadoras de colonias de unidades de granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos(CFU-GEMM), que madurarn en: o CFU-GEMM: Clula formadora de colonias de granulocitos y monocitos (CFC-GM), de basfilos(CFC-Ba) y de eosinfilos(CFC-Eo) Mieloblastos en el caso de las CFU-Ba, CFU-Eo y las CFU-GM que darn origen a neutrfilos; o monoblastos en el caso de monocitos.

Promielocito o promonocito Mielocitos o monocitos(los cuales pasan a circulacin general). Metamielocitos Bandas(los cuales pasan a circulacin general). segmentados

Para los polimorfonucleares (neutrfilos, basfilos y eosinfilos) los cambios morfolgicos se resumen en la reduccin de la relacin nucleocitoplasmtica, desaparicin de los nucleolos, maduracin de la cromatina nuclear, desaparicin de la basoflia citoplasmtica, aparicin de la granulacin primaria o azurfila a partir del promielocito y aparicin de la granulacin secundaria o especfica (neutrfila, eosinfila, basfila) a partir del mielocito. Por ltimo tiene lugar la indentacin y segmentacin nuclear al llegar a los estadios de metamielocito y segmentado respectivamente. o CFU-Ly: Clula formadora de colonias de linfocitos (CFU-Ly) CFU-LyB y CFU-LyT Prolinfocitos Prelinfocitos Linfoblastos linfocitos

Los linfocitos B, son llamados as porque en aves terminan su maduracin en la Bolsa de Fabricio y los T porque en el humano terminan de madurar en el timo

MADURACIN DEL ERITROCITO (Carlos Torrejn Hernndez)

Pronormoblasto o Proeritroblasto

Su ncleo es redondo y cuenta con uno o dos nuclolos , la cromatina tiene grumos finos, en el citoplasma hay captacin de hierro y sntesis de hemoglobina, y hay penachos de citoplasma irregular caractersticos en toda la periferia de la membrana. Este eritroblasto sufre mitosis y da origen a dos eritroblasto basofilos. Normoblasto basofilo o Eritroblasto basofilo

En el nucleo la cromatina empieza a condenarse y forma grumos en toda la periferia de la membrana nuclear, las areas de paracromatina se hacen mas grandes, en el citoplasma aumenta la sntesis de hemoglobina pero sigue habiendo cantidades elevadas de RNA lo que no permite que se vea muy clara la hemoglobina. Sufre igual mitosis y da origen a dos Normoblastos policromaticos. Normoblasto policromatico o eritroblasto policromatico

En el nucleo la condensacin de cromatina hace que la celula reduzca de tamao, en el citoplasma ya hay mayor hemoglobina que RNA y sufre mitosis y produce normoblastos ortocromticos. Normoblasto ortocromtico o eritroblasto ortocromtico

En el el nucleo ya es casi ovalado y ya no se observa el nuclolo y general en esta etapa es cuando se elimina de la celula. En el citoplasma se observa que la produccin de hemoglobina ya esta completa. Reticulocito

El citoplasma prcticamente se encuentra lleno de hemoglobina y el RNA ya es minimo, este reticulocito atraviesa las paredes e ingresa al sistema vascular donde ah se convierte en eritrocito Eritrocito

El eritrocito circulante maduro es un disco bicncavo que mide de 7 a 8 m de dimetro y un grosor de 1.5 a 2.5m, aqu se realiza el intercambio gaseoso para que asi pueda realizar su funcin principal que es promover oxigeno a todo el organismo. Se estima que en el interior de un eritrocito hay 90% hemoglobina y 10%agua

Eritropoyetina (EPO) (Ricardo Morales Moreno)

Es una glicoprotena plasmtica de entre 20000 y 30000 Da que estimula la eritropoyesis, Presenta una unidad carbohidrato que sirve para el reconocimiento de los receptores en las clulas blanco. Se encuentra en el plasma en una cantidad de entre 10 y 20 mU/mL.

Es secretada en el epitelio tubular renal (85-90%), ya que los capilares peritubulares no proporcionan aporte suficiente de oxgeno lo que estimula la liberacin de EPO, aunque tambin se sintetiza una pequea cantidad en el hgado (10-15%), el principal estmulo para su secrecin es la hipoxia tisular, y su principal funcin es aumentar la masa de glbulos rojos.

Se une con receptores de membrana de los precursores eritroides y estimula la sntesis de RNA

Puede estimular a las CFU-E y estimular la produccin de eritrocitos mediante: 1) El acortamiento en el tiempo en el proceso de divisin y maduracin 2) Favorece la salida de los eritrocitos maduros hacia los sinusoides 3) Aumenta la velocidad de sntesis de hemoglobina mediante la transferencia de hierro de la transferrina a los precursores eritroides Otros factores que estimulan la liberacin de EPO son la testosterona, los quistes o tumores, la adrenalina, NA y prostaglandinas.

La hipovolemia producida por la hemorragia disminuye la presin arterial y, en consecuencia, se activa el sistema renina-angiotensina. La angiotensina II aumenta la produccin de eritropoyetina en el rin y adems es un factor de crecimiento de las clulas progenitoras hematopoyticas.

SN y piel

hipoxia

eritropoyetina

La eritropoyetina es un factor antiapopttico para las clulas progenitoras de la serie roja. En presencia de eritropoyetina proliferan y experimentan diferenciacin. Al cabo de 3 o 4 das de actuar la eritropoyetina, empieza a observarse el aumento de reticulocitos.

PLAQUETAS (Alejandro Casas Hernndez) Las plaquetas o trombocitos son fragmentos citoplasmticos pequeos, irregulares y carentes de ncleo, de 2-3 m de dimetro, derivados de la fragmentacin de sus clulas precursoras, los megacariocitos; la vida media de una plaqueta oscila entre 8 y 12 das. Las plaquetas juegan un papel fundamental en la hemostasia y son una fuente natural de factores de crecimiento. Estas circulan en la sangre de todos mamferos estn involucradas en la hemostasia iniciando la formacin de cogulos o trombos. Caractersticas

Son discos diminutos de 1 a 4 m de dimetro La concentracin normal en sangre es de 300000 a 150000 l. Tienen una vida media en el plasma sanguneo de 8 a 12 das. Despus de esto se eliminan de la circulacin principalmente por el sistema de los macrfagos tisulares.

Caractersticas funcionales Las plaquetas liberan un gran nmero de factores de concentracin incluyendo el factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF, por plateletderivedgrowth factor), un potente agente quimiotctico, y el el factor de crecimiento beta (TGF-beta, por transforminggrowth factor) el cual estimula el depsito de matriz extracelular; Estos dos factores de crecimiento han demostrado jugar un papel significativo en la regeneracin y reparacin del tejido conectivo; Otros factores de crecimiento producidos por las plaquetas y asociados a los procesos curativos incluyen: factor de crecimiento bsico del fibroblasto (basicfibroblastgrowth factor), factor de crecimiento-1 asociado a la insulina (IGF-1 del ingls insulin-likegrowth factor-1), factor de crecimiento del epitelio (EGF del ingls epithelialgrowth factor), factor de crecimiento del hepatocito (HGF del ingls hepatocytegrowth factor) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF del ingls vascular endothelialgrowth factor). La aplicacin local de estos factores de crecimiento en altas concentraciones a travs del plasma rico en plaquetas (PRP del ingls platelet-rich plasma) ha sido utilizada, por varias dcadas, para acelerar el proceso curativo de diferentes lesiones. La funcin plaquetaria consiste en el mantenimiento del corazn; Esto es alcanzado primariamente por la formacin de trombos, cuando existe lesin del endotelio de los vasos sanguneos. Por el contrario, la formacin de trombos es inhibida en el caso de no existir dao en el endotelio. Activacin La superficie interna de los vasos sanguneos est revestida por una capa delgada de clulas endoteliales las cuales en circunstancias normales actan inhibiendo la activacin plaquetaria mediante la produccin de monxido de nitrgeno, ADPasa endotelial, y PGI2; la ADPasa endotelial despeja la va para la accin del activador plaquetario ADP. Las clulas endoteliales producen una protena llamada factor de von Willebrand (FvW),un ligando que media la adhesin celular, el cual ayuda a las clulas endoteliales a adherir el colgeno a la membrana basal; en condiciones fisiolgicas, el colgeno no est expuesto al

flujo sanguneo; el FvW es secretado esencialmente en el plasma por las clulas endoteliales, y almacenado en grnulos dentro de las clulas endoteliales y plaquetas. Cuando la capa endotelial es lesionada, el colgeno, el FvW y el factor tisular del endotelio son expuestos al flujo sanguneo. Cuando las plaquetas hacen contacto con el colgeno o el FvW, son activadas; estas son activadas tambin por la trombina (formada con la ayuda del factor tisular). Tambin pueden ser activadas por una superficie cargada negativamente, como el vidrio. La activacin plaquetaria posterior resulta en el transporte mediado por la escramblasa, de fosfolpidos cargados a la superficie plaquetaria(plaquetas); estos fosfolpidos proporcionan una superficie cataltica (con la carga provista por la fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) para los complejos tenasa y protrombinasa. Los iones de calcio son esenciales para la activacin de los factores de coagulacin. Cambio de forma Las plaquetas activadas cambian su forma hacindose ms esfricas, y formando pseudopodos en su superficie. De esta forma toman una forma estrellada.

Secrecin de grnulos Las plaquetas contienen grnulos alfa y grnulos densos. Las plaquetas activadas excretan el contenido de estos grnulos dentro de sus sistemas canaliculares y en la sangre circundante. Existen dos tipos de grnulos: Grnulos densos (contienen ADP o ATP, calcio, y serotonina) Granulos- (contienen factor 4 plaquetario, factor de crecimiento transformante bet a 1 (TGF beta 1), factor de crecimiento derivado de plaquetas, fibronectina, Btromboglobulina, FvW, fibringeno, y factores de coagulacin factor V y XIII). Sntesis de tromboxano A2 La activacin plaquetaria inicia la va del cido araquidnico para producir Tromboxano A2; el tromboxano A2 est involucrado en la activacin de otras plaquetas y su formacin es inhibida por los inhibidores de la COX, como el cido acetilsaliclico. Adhesin y agregacin

La agregacin plaquetaria, usa el fibringeno y el FvW como agentes conectores. El receptor de agregacin plaquetaria ms abundante es la glicoproteinaIIb/IIIa (gpIIb/IIIa); se trata de un receptor para el fibringeno dependiente del calcio, fibronectina, vitronectina, trombospondina, y factor de von Willebrand (FvW). Otros receptores incluyen el complejo GPIb-V-IX (FvW) y GPVI (colgeno). Las plaquetas activadas se adherirn, via glicoprotena (GP) Ia, al colgeno expuesto por el dao epitelial. La agregacin y adhesin actan juntos para formar el tapn plaquetario. Los filamentos de Miosina y actina en las plaquetas son estimuladas para contraerse durante la agregacin, reforzando todava ms el tapn. La agregacin plaquetaria es estimulada por el ADP, tromboxano, y la activacin del receptor-2, pero inhibido por agentes antiinflamatorios como las prostaglandinas PGI2 y PGD2. La agregacin plaquetaria se ve aumentada por la administracin exgena de esterodes anablicos.

Trombopoyesis
UFC- Megacarioblasto

Megacarioblasto

Endomitosis

Replicacin cromosmica (ncleo poliploide 64 N) por lo que se se vuelve ms grande la celula

Tromboproyetina

Se empieza a granular la clula, se torna azurfila.

Megacariocitos

Se forman los

Se fragmenta en racimos plaquetarios. Se forman indagaciones estrechas llamadas canales de demarcacin. (proplaquetas) Aprox. 6 proplaquetas El nucleo y el citoplasma sobrante del megacariocitos se degenera y fagocita al dividirse para formar las plaquetas.

Un megacariocito pueden originar en 6000 o 12000 plaquetas