El tratamiento periodontal con antibiticos tpicos mejora el control glucmico en asociacin con niveles elevados de adiponectina srica en pacientes

con diabetes mellitus tipo 2

Pariksha Bharti a , b , Sayaka Katagiri una , Hiroshi Nitta c , Toshiyuki Nagasawa d , Hiroaki Kobayashi una , Yasuo Takeuchi una , Hajime Izumiyama e , f , Isao Uchimura correo , Shuji Inoue g , Yuichi Izumi a , b
una

seccin de Periodoncia, Departamento de Ingeniera de Tejidos duro, Tokio y Dental Medical University

Graduate School, Tokio, Japn

b

Centro Global del Programa de Excelencia, el Centro Internacional de Investigacin para la Ciencia Molecular Seccin de Odontologa del Comportamiento, Departamento de Atencin Integral de Salud Oral, Tokio y Dental Seccin de Periodoncia y Endodoncia, Ciencias de la Salud de la Universidad de Hokkaido, Sapporo, Japn Departamento de Clnica y Molecular Endocrinology, Tokio y Dental Medical University Graduate School, Tokio,

en dientes y huesos Enfermedades, Tokio y Dental Medical University Graduate School, Tokio, Japn
c

Medical University Graduate School, Tokio, Japn

d

Japn
f

Tokio Mdico y el Hospital Dental Medical University, Tokio, Japn Departamento de Nutricin Clnica, Facultad de Salud, Universidad Kiryu, Gunma, Japn

Resumen
Objetivos
La inflamacin crnica de la periodontitis agrava el control glucmico en pacientes diabticos tipo 2 a travs de la agravacin de resistencia a la insulina. El aumento o disminucin de la liberacin de diversos mediadores inflamatorios, tales como la alta sensibilidad protena Creactiva (hs-CRP), factor de necrosis tumoral (TNF)-, interleucina (IL) -6 y adipoquinas, tales como la adiponectina, la leptina, y la resistina, se supone que son responsables del desarrollo y progreso resistencia a la insulina. El propsito de este estudio fue examinar los efectos del tratamiento periodontal sobre el control glucmico, los mediadores inflamatorios en suero y adipoquinas en pacientes con diabetes tipo 2 con periodontitis.

Mtodos

2 pacientes diabticos Veintin tipo con periodontitis recibieron tratamiento periodontal con antibiticos tpicos (grupo de intervencin) y 8 pacientes no recibieron tratamiento periodontal (grupo control). El examen periodontal, incluyendo la profundidad de sondaje (PPD) y el sangrado al sondaje (BOP), y toma de muestras de sangre se realizaron al inicio del estudio, 2 y 6 meses despus de los tratamientos periodontales. Se analizaron la hemoglobina glicosilada (HbA1c), la PCR-as, el TNF-, IL-6, la adiponectina, la leptina, y la resistina.

Resultados
En el grupo de intervencin, se observaron mejoras de PPD y BOP, disminucin de la HbA1c y la elevacin de la adiponectina srica, mientras que en el grupo de control, todos los parmetros no se cambiaron.Modelo lineal generalizado revel qu e los cambios de la adiponectina srica y TNF- y el cambio de BOP correlacionaron significativamente con la reduccin de la HbA1c a los 6 meses despus de los tratamientos periodontales.

Conclusin
Los resultados demostraron que el tratamiento periodontal mejora el estado periodontal y el control de la glucemia con la elevacin de la adiponectina srica en pacientes diabticos tipo 2. Los resultados sugieren que la HbA1c se reduce por la mejora de la resistencia a la insulina debido a la elevacin de la adiponectina srica despus de los tratamientos periodontales.

Palabras clave
La enfermedad periodontal ; Tipo 2 diabetes mellitus ; HbA1c ; Resistencia a la insulina ; La adiponectina

Introduccin
La diabetes tipo 2 es una enfermedad metablica multifactorial, y la evidencia reciente sugiere que la inflamacin crnica subclnica juega un papel importante en el desarrollo y la progresin de la diabetes tipo 2[1] . La enfermedad periodontal es una infeccin crnica causada por bacterias periodontales gram-negativas, que afecta a las estructuras de soporte de los dientes y que conduce a la destruccin del tejido conectivo y el hueso alveolar, con la eventual prdida del diente [2] . Infeccin periodontal ha sido reportado como un factor de riesgo para diversas enfermedades sistmicas, en particular la diabetes de tipo 2 [3] .Entre 2.273 indios Pima, la edad y la prevalencia ajustada por gnero de la enfermedad periodontal fue del 60% en pacientes diabticos tipo 2 y 36% en los pacientes sin diabetes [4] . Esta alta prevalencia de la

enfermedad periodontal en pacientes diabticos se cree que es debido principalmente a su alta susceptibilidad a la infeccin [5] . Directrices sobre la salud oral de las personas con diabetes emitidas por la Federacin Internacional de Diabetes, recomien da chequeos regulares de salud oral para los sntomas de enfermedades de las encas en pacientes con diabetes [6] . La evidencia ha indicado que los pacientes c on exposicin periodontitis severa aumento de los niveles sricos de alta sensibilidad protena C-reactiva (PCR-as), as como las citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral suero (TNF)- y la interleucina (IL) 6 [7] , [8] y [9] . Algunos estudios de intervencin han sugerido que el tratamiento periodontal puede reducir antimicrobiano xito suero hs-CRP y TNF- en pacientes diabticos tipo 2 con periodontitis [10] , [11] y [12] . Infeccin periodontal gram-negativas crnica puede por lo tanto inducir un estado inflamatoria sistmica crnica subclnica que promueven para aumentar la resistencia a la insulina que da como resultado un mal control glucmico [13] .Sin embargo, los resultados de los estudios sobre los efectos de la terapia perio dontal sobre el control glucmico de la diabetes tipo 2 han sido inconsistentes. Matsumoto et al. [14] encontr que el tratamiento periodontal no tuvo ningn efecto sobre el control glucmico en pacientes diabticos tipo 2. Por el contrario, Iwamoto et al. [12] inform de que el tratamiento periodontal antimicrobiana f ue eficaz para mejorar el control glucmico en pacientes diabticos tipo 2 a travs de la reduccin de TNF-. De acuerdo con los ltimos resultados, nuestro grupo tambin inform de que el tratamiento periodontal antimicrobiana fue eficaz para mejorar el c ontrol glucmico mediante la reduccin de suero hs-CRP en pacientes diabticos tipo 2 [10] .Muchos estudios han mostrado que el tratamiento periodontal con agentes antimicrobianos es ms eficaz que la que sin agentes antimicrobianos en el tratamiento de la infeccin periodontal para la mejora de la hemoglobina A1c (Hb) en pacientes diabticos tipo 2 [15] y [16] . En 2005, un meta-anlisis de 10 estudios sugiri que el tratamiento periodontal puede mejorar el control glucmi co en pacientes diabticos tipo 2, pero no en pacientes con diabetes tipo 1 [17] . Adems, el tratamiento periodontal antimicrobiana mostr ms eficaz que el tr atamiento no antimicrobiano para mejorar el control glucmico en pacientes diabticos tipo 2 [17] . Ms recientemente, Teeuw et al. [18] realiz un meta-anlisis de 5 estudios de intervencin fiables, y lleg a la conclusin que el tratamiento periodontal con o sin el uso de antibiticos locales o sistmicos conduce a una mejora significativa del control glucmico en pacientes diabticos tipo 2. El aumento de la liberacin y la actividad de diversas citoquinas pro -inflamatorias tales como TNF- e IL-6 se considera que son responsables para el d esarrollo y progresin de la resistencia a la insulina [19] y [20] .El tejido adiposo se ha encontrado recientemente para producir numerosas citoquinas (adipoquinas), incluyendo el TNF-, IL-6 y otros mediadores [21] , [22] y [23] . En particular, la adiponectina, leptina y resistina han llamado la atencin, ya que se supone que la adiponectina que se produce exclusivamente en el tejido adiposo, mientras que la leptina y resistina se producen principalmente en los tejidos adiposos. La mayora de estas adipoquinas causa resistencia a la insulina [23] , [24] y [25] , mientras que slo la adiponectina mejora la resistencia a la insulina cuando se incrementan los niveles en suero [23] . Serum hs-CRP, un marcador de la inflamacin subclnica-, tambin est

implicado en la resistencia a la insulina, directa o indirectamente a travs de las citoquinas pro inflamatorias [26] , [27] y [28] . Teniendo en cuenta estos hallazgos anteriores, la hiptesis de que las elevaciones de algunas de suero hs-PCR, TNF-, IL-6, leptina y resistina o reducciones de adiponectina srica tras la inflamacin periodontal contribuyen al empeoramiento del control glucmico en pacientes diabticos tipo 2 a travs de la provocacin de resistencia a la insulina y el tratamiento periodontal con agentes anti-microbianos mejora el control glucmico al mejoramiento de la resistencia a la insulina a travs de efectos sobre algunos de estos mediadores o adipoquinas. Nos centramos no slo en diversas citoquinas inflamatorias como los informes anteriores, sino tambin en adipoquinas de tejido adiposo. El objetivo de este estudio fue examinar si los tratamientos periodontales, que incluyen la limpieza supragingival y subgingival y alisado radicular, junto con la terapia antibitica tpica afecta HbA1c, un marcador del control glucmico, otros mediadores suero y adipoquinas en pacientes diabticos tipo 2 con enfermedad periodontal sin cambiar otra tratamientos anti-diabticos (drogas, dieta y ejercicio) para el control de la glucemia, y para explorar factores que estn relacionados con la mejora del control glucmico despus del tratamiento periodontal.

Materiales y mtodos
Poblacin de estudio
Un total de 39 pacientes diabticos fueron reclutados de la clnica de diabetes en el Tokyo Medical University Hospital Dental de la Facultad de Medicina. En la clnica de la diabetes en la Facultad de Medicina, los pacientes fueron seleccionados en base a los siguientes criterios de inclusin para la condicin mdica: edad, 35-75 aos; HbA1c, 5,8-10,0%; ausencia de complicaciones diabticas graves, sin evidencia de enfermedad sistmica que no sea dia betes como un riesgo para la periodontitis; no administracin de antibiticos sistmicos durante los ltimos 3 meses, no hay embarazo o la lactancia, sin alergia a la tetraciclina, no fumar, y sin modificaciones de otros tratamientos contra la diabetes dur ante los ltimos 2 meses. Se encontraron dos pacientes a ser fumadores actuales, 1 paciente sufri de desorden inmunolgico y 1 paciente tena diabetes tipo 1. Niveles de HbA1c de 2 pacientes estaban por encima de los lmites requeridos por los criterios de condicin mdica. Como resultado, 6 pacientes fueron excluidos debido a los criterios de inclusin. Posteriormente, los pacientes fueron trasladados a la clnica periodontal en la Facultad de Odontologa. Los pacientes del estudio fueron seleccionados en base a los siguientes criterios de inclusin para la condicin dental: 10 dientes restantes, por lo menos 2 sitios con profundidad de sondaje (PPD) 4 mm, y no la administracin de los tratamientos periodontales durante los ltimos 6 meses. Este criterio: 'al menos 2 sitios con PPD 4 mm' indica leve a moderada enfermedad periodontal. El objetivo fue estudiar los efectos del tratamiento periodontal inicial sin necesidad de ciruga periodontal para la periodontitis severa. Dos pacientes no cumplen estos criterios y fueron

excluidos. Por ltimo, un total de 31 participantes cumplieron con los criterios y por escrito el consentimiento informado para participar.

Diseo del estudio

Treinta y un pacientes, compatibles con criterios tanto mdicos y dentales se asignaron a el tratamiento periodontal (intervencin) o el tratamiento periodontal no (control) los grupos. Los pacientes que no desean someterse a tratamientos periodontales intensivos de la clnica fueron asignados al grupo de control. Durante 2 meses iniciales, los pacientes del grupo de intervencin recibieron tratamiento periodontal intensivo con la administracin tpica de agentes antimicrobianos 4 veces en cada dos semanas, seguido de 2 meses y 6 meses de observacin con tratamiento periodontal de apoyo adicionales ( . Fig. 1 ). En resumen, durante el tratamiento periodontal intensivo de 2 meses, en la primera visita (basal), los pacientes en el grupo de intervencin fueron sometidos a un examen inicial, incluido lo siguiente: Historia mdica general, y las radiografas periapicales de toda la boca completa (bisectriz proyecciones angulares). En la segunda y tercera visitas, los pacientes fueron instruidos en mtodos de higiene oral (cepillado de dientes, el cepillado interdental y / o uso de hilo dental dental), y se retiraron la placa supragingival y clculo utilizando un escalador ultrasnico (Varios , Nakanishi, Prefectura de Tochigi, Japn ). En la cuarta y quinta visitas, los pacientes recibieron raspado subgingival y alisado radicular para eliminar la placa y el clculo utilizando el mismo dispositivo. Desde la segunda visita a la quinta visita, los pacientes se les administr 10 mg de minociclina l ocal de pomada (Periofil ; Showa Yakuhin, Tokio, Japn) en cada bolsa periodontal despus del tratamiento ( Fig. 1. ). Despus de la finalizacin del tratamie nto periodontal intensivo de 2 meses, los participantes visitaron las clnicas mdicas y dentales a los 2 y 6 meses ( . Fig. 1 ). En la sexta visita (a los 2 meses durante el periodo de seguimiento), los pacientes recibieron tratamiento periodontal de apoyo que incluye instrucciones para las tcnicas de higiene bucal y desbridamiento supra-y subgingival sin la administracin tpica de antibiticos. En el grupo de control, todos los pacientes fueron sometidos a examen periodontal y toma de muestras de sangre al inicio del estudio ya los 6 meses durante el siguiente perodo. Las dosis y tipos de tratamientos anti-diabticos incluyendo frmacos hipoglucemiantes ora les, inyecciones de insulina, la dieta y el ejercicio se mantuvieron sin cambios para evaluar los efectos del tratamiento periodontal solo en el control glucmico. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comit de tica en Tokyo Medical University Hospital Dental, y se llev a cabo de conformidad con la Declaracin de Helsinki de 1975, revisada en 2000.

Figura 1. Protocolo del presente estudio de intervencin. Opciones Figura

El examen periodontal
Todos los pacientes fueron sometidos a exmenes bucales periodontales clnicos completos en la clnica dental. Parmetros periodontales en el grupo de intervencin se registraron al inicio del estudio, 2 y 6 meses despus de la finalizacin del tratamiento periodontal intensivo. En el grupo control, se midieron los parmetros periodontales en la lnea de base y 6 meses. Fullboca exmenes clnicos de PPD y sangrado al sondaje (BOP) se hicieron desde el vestibular, lingual, mesio bucal, lingual mesio, disto vestibular y disto superficies linguales de los dientes utilizando una sonda manual (PCP-UNC 15, Hu-Friedy Manufacturing , Chicago, EE.UU.).

Determinacin de marcadores de control de la glucemia y los marcadores de mediadores inflamatorios y adipoquinas

En la clnica de la diabetes, se obtuvieron muestras de sangre venosa de cada paciente y la HbA1c, la PCR-as, el TNF-, IL-6, la adiponectina, la leptina y resistina se midieron. Niveles de HbA1c fueron determinados por cromatografa lquida de alta resolucin (Kyotokagaku, Kyoto, Japn). El suero se almacen a -70 C para otras mediciones. Suero nivel de hs-CRP se midi utilizando un mtodo inmunonefelomtrico partculas mejorada ltex. TNF-, IL-6, la adiponectina, leptina y resistina se determin con el ensayo inmunoenzimtico apropiado (ELISA) kits (TNF-, IL-6 (R & D Systems, Minneapolis, MN, EE.UU.), la adiponectina (Otsuka Pharmaceutical, Tokio, Japn), la leptina (Ray Biotech, Norcross, GA, EE.UU.) y (Laborator io BioVendor, Modrice, Repblica Checa) kits ELISA resistina). Para evaluar los efectos sobre el ndice de masa corporal (IMC), que tambin registr el IMC al inicio, a los 2 y 6 meses despus de la finalizacin del tratamiento periodontal para cada paciente.

El anlisis estadstico
El anlisis estadstico se realiz usando JMP de software (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.). Los cambios de los parmetros de la lnea de base a los 2 y 6 meses despus del tratamiento periodontal se compararon mediante la prueba de Wilcoxon firmado-rank. MannWhitney U -test fue utilizado para comparar los parmetros entre la intervencin y el grupo

control. Se aplic modelo lineal generalizado para examinar la correlacin entre el cambio de la HbA1c a los 6 meses y los otros 5 variables: edad, el cambio de la balanza de pagos, cambio de TNF-, el cambio de la adiponectina y el cambio de la leptina. Estas variables explicativas fueron seleccionados por seleccin de variables por pasos hacia adelante a partir de 11 variables (gnero, el cambio del ndice de masa corporal, el cambio de la media PPD, el cambio de la hs-CRP, el cambio de la IL-6, el cambio de la leptina y el cambio de la resistina adems del mencionado 5 variables). Los valores de p <0,05 fueron considerados significativos.

Resultados
Perfiles de pacientes
Los resultados de un total de 29 pacientes (19 hombres, 10 mujeres) fueron analizados, ya que 2 pacientes dejaron de visitar los hospitales durante el tratamiento periodontal activo y fueron excluidos del anlisis.Tabla 1 presenta los datos demogrficos de los pacientes. Edad, sexo, ndice de masa corporal y el mtodo de tratamiento de la diabetes no mostraron diferencias significativas entre el grupo de intervencin y el grupo control. La HbA1c media fue del 7,1% y la media de IMC fue de 24,2 kg / m 2 al inicio del estudio en el grupo de intervencin, y la media de HbA1c fue de 6,9% y la media de IMC fue de 24,7 kg / m 2 al inicio del estudio en el grupo de control, lo que indica que ambos grupos consistieron moderadamente glucmicos pacientes no controlados con moderadamente alto ndice de masa corporal ( Tabla 1 ).
Tabla 1. Demografa de los participantes al inicio del estudio. Grupos Edad (aos) Gnero, n IMC (kg / m 2 ) Tratamiento de la diabetes HbA1c (%) Media SD Hombre / mujer Media SD Oral hipoglucemiante / insulina Media SD Intervencin ( n = 21) 60,2 11,0 14/7 24,2 4,2 10/11 7,1 0,8 De control ( n = 8) 66,3 8,3 5/3 24,7 4,2 6/2 6,9 0,6

No hay diferencias significativas entre los grupos de intervencin y control en la edad, sexo, ndice de masa corporal, el tratamiento de la diabetes. Opciones de tabla

Efectos del tratamiento periodontal en el estado periodontal

Una mejora significativa de la condicin periodontal se observ despus del tratamiento periodontal en el grupo de intervencin. Parmetros clnicos periodontales, tales como PPD y BOP mostraron mejoras significativas desde el inicio hasta 2 meses despus del tratamiento periodontal intensivo, y estas mejoras significativas continuaron hasta 6 meses por el final del tratamiento periodontal ( Tabla 2 ). En el grupo control, no hubo diferencia significativa en PPD y BOP entre la lnea de base y 6 meses. BOP fue significativamente menor en el grupo de intervencin en comparacin con los que en el grupo control al inicio del estudio, e incluso a los 6 meses, pero PPD no mostr diferencias significativas en ningn veces ( Tabla 2 ).

Tabla 2. parmetros periodontales y marcadores sistmicos involucrados en el control glucmico durante el inicio del estudio y perodos de seguimiento. Base Grupo de intervencin IMC (kg / m 2 ) HbA1c (%) PPD (mm) BOP (%) hs-CRP (ng / ml) TNF- (pg / ml) IL-6 (pg / ml) La adiponectina (g / ml) La leptina (ng / ml) La resistina (ng / ml) El grupo de control IMC (kg / m 2 ) HbA1c (%) PPD (mm) BOP (%) hs-CRP (ng / ml) TNF- (pg / ml) IL-6 (pg / ml) La adiponectina (g / ml) La leptina (ng / ml) La resistina (ng / ml) 24,7 4,2 6,9 0,6 2,3 0,7 66.2 35.5 0,7 0,6 1,1 0,7 8,6 5,6 14,6 12,4 12,6 7,2

2 meses 24,2 4,2 6,9 0,7 2,0 0,3

* *

6 meses 24,3 4,3 6,8 0,6 * 1,9 0,3 * 7,9 5,2 * , 849 681 0,8 0,3 1,1 0,6 8,9 9,8 * 16,7 14,4 14,4 13,2 24,6 4,3 6,9 0,6 2,4 0,7 53.4 36.2 1,724 1,914 1,3 1,2 1,3 0,3 6,8 3,4 13,2 11,1 13,8 11,1

24,2 4,2 7,1 0,8 2,8 0,7 32.4 21.8 0,9 0,3 0,9 0,6 7,2 8,3 18,0 16,8 12,5 10,6 1,151 1,936

7,0 5,0 0,8 0,3 0,9 0,6 8,2 7,7

851 926

19,4 19,1 11,2 7,8 -

2,054 2,239

Los valores se expresan como media desviacin estndar. *

Disminucin significativa en comparacin con la lnea base ( p <0,05).

Diferencia estadsticamente significativa entre los grupos de intervencin y de control ( p <0,05).

Opciones de tabla

Efectos del tratamiento periodontal en un marcador de control de la glucemia y de los marcadores de mediadores inflamatorios y adipoquinas
En el grupo de intervencin, la HbA1c redujo de 7,1 0,8% a 6,9 0,7% a los 2 meses, que no fue significativa, pero redujo significativamente a 6,8 0,6% a los 6 meses despus del tratamiento periodontal ( Tabla 2 ). Adiponectina srica aument de 7,2 8,3 mg / ml a 8,2 7,7 g / ml a los 2 meses, que no fue significativa, pero es significativamente elevado a 8,9 9,8 g / ml 6 meses despus del tratamiento periodontal. Serum hs-CRP y TNF- mostraron una tendencia hacia la disminucin de los 6 meses despus del tratamiento periodontal, pero esta tendencia no alcanz un nivel significativo. No se observaron diferencias significativas en el suero de IL-6, leptina, resistina o IMC. En el grupo de control, no se observ ningn cambio de la HbA1c entre el inicio y 6 meses ( Tabla 2 ). Los niveles de adiponectina en suero redujeron de 8.6 5.6 a 6.8 3.4 g / ml, pero la reduccin no fue significativa. No se observaron cambios significativos en el suero hs-PCR, TNF-, IL-6, leptina, resistina o IMC.

Modelo lineal generalizado

A fin de analizar los efectos del tratamiento periodontal sobre el control glucmico, las asociaciones entre el cambio de la HbA1c a los 6 meses y diversas variables explicativas en el grupo de intervencin fueron evaluadas por el modelo lineal generalizado ( Tabla 3 ). Cambio de la balanza de pagos, los cambios de TNF- y la adiponectina se correlacionaron significativamente con el cambio de la HbA1c a los 6 meses.
Tabla 3. Generalizado modelo lineal para los cambios de los niveles de HbA1c entre el valor inicial y 6 meses en el grupo de intervencin. Coeficiente de correlacin parcial estandarizada Edad Cambio en el BOP Cambio en el TNF- Cambio en la adiponectina Cambio en la leptina Estimaciones 0.14 0.43 0.56 -0.38 -0.16 p 0.06 <0,01 <0,01 <0,01 0.16 Opciones de tabla

Discusin
Los principales resultados de este estudio se resumen a continuacin. Sin ningn cambio de otros tratamientos antidiabticos, incluyendo medicamentos, dieta y ejercicio: (1) el tratamiento periodontal con la administracin de antibiticos locales mejor el estado periodontal y el control glucmico en pacientes con diabetes tipo 2, (2) entre los factor es determinantes, solo la adiponectina srica mostr una aumento significativo despus de los tratamientos periodontales, y (3) modelo lineal generalizado revelaron que la elevacin de la adiponectina srica y TNF- por tratamiento periodontal se correlacion con mejoras en el control glucmico. Hallazgo ms importante del estudio fue que la adiponectina srica elevada se relaciona con la reduccin de la HbA1c con el tratamiento periodontal con el frmaco antimicrobiano tpico. Qu caus el aumento de la adiponectina srica por el tratamiento periodontal con el frmaco antimicrobiano tpico? La adiponectina, una adipocina, se expresa exclusivamente y en abundancia en los tejidos adiposos. El mecanismo de la produccin y liberacin de adiponectina todava no est claro. Skurk [29] indica que el tamao de los adipocitos es un determinante importante de la secrecin de adipoquinas, al mostrar que la liberacin de adiponectina de los adipocitos se correlaciona negativamente con el aumento de volumen de los adipocitos.Yang et al. [30] mostr que la reduccin de peso aument la adiponectina srica en los seres humanos. No hemos medida el tamao de los adipocitos antes y despus del tratamiento periodontal, sin embargo, ningn cambio de ndice de masa corporal en el grupo de intervencin, as como en el grupo de control sugiere que el cambio de tamao de los adipocitos no se produjo en ambos grupos, lo que indica que el tamao del tejido adiposo no se refera a la elevacin de la adiponectina srica en el presente estudio. Proliferador de peroxisoma activado receptores (PPAR) que son abundantes en el tejido adiposo, y es responsable de la induccin de la diferenciacin de los adipocitos, y PPAR - ligandos aumenta

la adiponectina en plasma [31]. Animales y en vitro estudios han demostrado que agonista de PPAR- tambin aumenta la expresin de adiponectina en adipocitos de rata [32] . Este mecanismo tambin es poco probable en el presente estudio. Creely et al. [33] han mostrado aumento de la liberacin de varias citoquinas pro -inflamatorias diabetognicos tales como TNF- y la IL-6 por lipopolisacrido (LPS) adipocitos humanos tratados. Varios informes sugieren que las concentraciones de LPS en suero se incrementan en pacientes con periodontitis debido a la periodontitis podra servir como una fuente de componentes bacterianos tales como endotoxinas (es decir, LPS), que liberan en el torrente sanguneo a [34] . Por lo tanto, suponemos que la reduccin de LPS circulatorio despus de los tratamientos periodontales con frmaco antimicrobiano tpico aminora la carga sobre el sistema inmune en el tejido adiposo, lo que dio lugar a la elevacin de la adiponectina srica.Correlacin inversa similares se inform entre la adiponectina srica y la expresin de ARNm de TNF- en el tejido adiposo [35] , aunque se observ una tendencia decreciente de suero de TNF-, que no fue significativa despus del tratamiento periodontal en el presente estudio. Por otro lado, Iwamoto et al. [12]informaron de una reduccin significativa de los niveles de TNF- en suero entre los pacientes diabticos con periodontitis despus del tratamiento periodontal antimicrobiana. La diferencia puede ser dependiente de un pequeo tamao de los participantes en nuestro estudio ( n = 21) y en su estudio ( n = 13). En la enfermedad periodontal, LPS patgenos periodontales es un potente estimulador de TNF - a partir de monocitos y macrfagos incluyendo el tejido adiposo [36] . Entre los marcadores de inflamacin, TNF- fue el primero en ser demostrado estar involucrados en la patognesis de la resistencia a la insulina [19] .Aunque el modelo lineal generalizado revel que la variacin de TNF- se correlacion con el cambio de los niveles de HbA1c no hubo cambio significativo de los niveles de TNF- en suero en el grupo de intervencin en el presente estudio. Este problema puede ser necesario ms investigaciones. La adiponectina influye profundamente en sensibilidad a la insulina por tanto la inhibicin de la produccin de glucosa desde el hgado y la inhibicin de la captacin de glucosa por el tejido adiposo y el msculo [37] .Adems, los ratones knock-out para adiponectina muestran alteracin de la sensibilidad a la insulina [38] .Como se mencion anteriormente, la hiptesis de que el tratamiento periodontal que reduce la inflamacin periodontal puede ayudar a mejorar la resistencia a la insulina y restaurar la sensibilidad a la insulina, mejorando de este modo el control glucmico. Los resultados actuales, que muestran la elevacin de la adiponectina srica con la mejora del control glucmico, pueden apoyar esta hiptesis. Hotta et al. [39]inform de que, los pacientes diabticos de tipo 2 tienen concentraciones de adiponectina en suero relativamente ms bajo en comparacin con los pacientes no diabticos. Los niveles de adiponectina srica parecen correlacionarse negativamente con la sensibilidad a la insulina [40] . Estos resultados tambin apoyan nuestra hiptesis. Iwamoto et al. [41] investigaron los efectos del tratamiento periodontal en las concentraciones de adiponectina srica en pacientes con periodontitis crnica severa con alto riesgo de la aterosclerosis con diversas enfermedades sistmicas como la diabetes y la hipertensin, pero

no se encontraron cambios en las concentraciones de adiponectina despus del tratamiento periodontal. Sin embargo, estudios recientes han sugerido que los niveles sri cos de adiponectina aumenta despus del tratamiento periodontal en pacientes diabticos tipo 2 [14] y [42] . Matsumoto et al. [14] investig los efectos del tratamiento periodontal a los antimicrobianos en los niveles sricos de adiponectina en 11 pacientes diabticos tipo 2 con periodontitis moderada a severa. Ellos mostraron mejores condiciones periodontales clnicos y un aumento del 31,4% en el suero de adiponectina 2 meses despus del tratamiento periodontal sin ninguna mejora significativa en el control glucmico. Kardesler et al. [42] evalu los efectos de los tratamientos periodontales en adipoquinas en pacientes diabt icos tipo 2 y encontraron mejoras significativas de la condicin periodontal y el control glucmico con el aumento de la adiponectina en suero en 12 pacientes no controlados mal glucmico despus del tratamiento periodontal. Esta discrepancia puede depender tambin de un pequeo tamao de cada estudio. Este problema tambin puede ser necesario ms investigaciones.Creemos que nuestros resultados desde el modelo lineal generalizado revel una correlacin significativa entre los cambios de la HbA1c y la adiponectina despus del tratamiento periodontal, despus de ajustar por 13 factores de confusin en el presente estudio. Esto puede fortalecer nuestros resultados, ya que otros estudios no tuvieron en cuenta estos factores de confusin. El mecanismo para el aumento de la adiponectina por tratamiento periodontal podra ser a travs de la reduccin de endotoxinas bacterianas (LPS) mediante tratamiento periodontal, que afecta a la inflamacin sistmica y ayuda en la mejora de la resistencia a la insulina. Toll-like receptor de ligandos causan la activacin proinflamatoria y prodiabetic de los adipocitos a travs de c Jun N-terminal quinasa (JNK) [43] , y la inactivacin selectiva de JNK en el tejido adiposo aumenta la produccin de adiponectina en el tejido adiposo especfica sobre la expresin de JNK dominante negativo ratones transgnicos [44] . Estos resultados sugieren que el tratamiento periodontal aumento de la adiponectina srica mediante la reduccin de la infusin de peaje como ligandos de los receptores (tales como LPS) de la periodontitis tejido inflamado. Chang et al. [45] ha informado de que el nivel de colagenasa en la enca de ratas diabticas infectadas con mayor bacteria periodontopticas ( P. gingivalis ) fue significativamente mayor que la de las ratas libres de grmenes diabticos y no diabticos. Produccin de colagenasa parece ser mayor por la liberacin de productos bacterianos que penetran en el tejido conectivo, la promocin de destruccin periodontal.Mientras que, no slo los efectos antimicrobianos, sino tambin propiedades antimicrobianas no se han reportado en tetraciclinas. Golub et al. [46] aplicado minociclina sistmica en pacientes diabticos con periodontitis y mostr la reduccin de la actividad de la colagenasa en el fluido crevicular gingival. Adems, se han informado de la inhibicin de la actividad de la colagenasa de leucocitos por fibras monolticas tetracycine-cargados (TF) in vitro , y se menciona que del TF se coloca en bolsas periodontales tambin inhibir las colagenasas de mamferos en el fluido crevicular gingival [47] . Se han examinado los beneficios del uso coadyuvante de ungento minociclina con el raspado y alisado radicular, y la mayora de los estudios han mostrado una mejora clnica adicional nica pequea o no [48] . Sin embargo, la reduccin de los nmeros /

prevalencia

de

las

bacterias

periodontopticas

se

observ

en

varios

estudios [49] , [50] y [51] .Adems, un meta-anlisis realizado por Janket et al. [17] lleg a la conclusin de que el sistema de administracin de frmacos tpicos fue ms eficaz que el tratamiento sin antibiticos. Tomando en consideracin los resultados de los estudios anteriores, se realiz el tratamiento periodontal con antibiticos locales. PCR es bien conocido como un marcador de la inflamacin sistmica [52] . El tratamiento periodontal induce una reduccin de la inflamacin sistmica, lo que resulta en una disminucin de los niveles sricos de PCR[53] , pero el presente estudio se encontr una tendencia hacia la reduccin de los niveles sricos de PCR-as a los 2 y 6 meses despus del tratamiento periodontal en comparacin con el nivel basal. El nmero relativamente pequeo de pacientes y bajo grado de inflamacin de referencia entre los sujetos en el presente estudio puede haber relacionarse con el hallazgo de un efecto significativo. En cuanto a otras adipoquinas medidos como la IL-6, leptina y resistina, no encontramos cambios significativos despus de los tratamientos periodontales en el presente estudio, aunque algunos informes indican mediadores potenciales positivos de la resistencia a la insulina [20] , [22] y [23 resistina [54] y [55] . Las limitaciones de este estudio incluyen pequeo tamao de la muestra, el sesgo de seleccin, el corto perodo de estudio, la falta de datos adecuados sobre el estilo de vida de monitoreo y los hbitos alimenticios de sujetos durante el perodo de estudio. Todos estos factores podran haber afectado a los resultados del presente estudio. Se necesitan estudios prospectivos con exclusin de estas limitaciones para aclarar los mecanismos responsables de la resistencia a la insulina en pacientes diabticos con periodontitis enfatizando la adiponectina srica y TNF- como sugieren los resultados en el presente estudio. ] como relacin entre la periodontitis y la leptina [42] o la

Conclusin
El tratamiento periodontal con antibiticos tpicos, adems de raspado y alisado radicular fueron eficaces para mejorar el control glucmico en asociacin con la elevacin de los nivel es sricos de adiponectina en pacientes diabticos tipo 2 con enfermedad periodontal. De acuerdo a lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio que muestra una correlacin significativa entre el aumento de la adiponectina y la disminucin de la HbA1c en cuenta los factores de confusin a los 6 meses despus del tratamiento periodontal en pacientes diabticos tipo 2 con periodontitis. Los resultados sugieren que la adiponectina es un factor que contribuye en la reduccin de la HbA1c despus del tratamiento periodontal con antibiticos locales en pacientes diabticos tipo 2 con periodontitis.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Agradecimientos
Agradecemos a todos los participantes en el estudio. Este estudio fue apoyado por subvenciones-en-Ayudas del Ministerio de Salud y Bienestar de Japn ( H16-Iryo-020 ) y la Sociedad Japonesa para la Promocin de la Ciencia ( T23792466 ).

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