Adrenomedulina y el embarazo: perspectivas de los modelos animales a los seres humanos

Patricia M. Lenhart , Kathleen M. Caron

Departamento de Biologa Celular y Fisiologa Molecular de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, NC 27599, EE.UU.

Un embarazo saludable requiere una estricta coordinacin de los factores genticos, fisiolgicos y ambientales. La incidencia relativamente comn de la infertilidad y las complicaciones del embarazo se ha traducido en un aumento de inters en la comprensin de los mecanismos que subyacen en el embarazo normal frente anormal. La hormona peptdica adrenomedulina (AM) ha sido recientemente el foco de algunos avances interesantes en el campo de embarazo. Con el apoyo de estudios de mecnica en modelos animales genticos, sigue existiendo un creciente cuerpo de evidencia que demuestra la importancia de AM niveles de protena en una variedad de complicaciones en el embarazo humano. Con amplios estudios ms mecanicistas y una mejor consistencia en las mediciones clnicas de la maana, h ay un gran potencial para el desarrollo de AM como biomarcador clnicamente relevante en el embarazo y las complicaciones del embarazo.

Palabras clave
adrenomedulina ; calcitonina pptido relacionado con el gen (CGRP) ; embarazo

El pptido relacionado con el gen de la calcitonina familia (CGRP)

Hay una multitud de factores genticos, fisiolgicos y ambientales que deben funcionar en perfecta armona durante todo el embarazo para producir el llamado "milagro" que es un beb sano a trmino. Cualquier anomala en este proceso puede dar lugar a complicaciones en el embarazo, que puede incluir el fallo de implantacin, aborto involuntario, restriccin del crecimiento fetal, diabetes gestacional, preeclampsia (PE) y el nacimiento prematuro. Dada esta complejidad, en la actualidad existe un gran inters y esfuerzo en el campo para ampliar nuestra comprensin de los factores que contribuyen a los embarazos saludables frente insalubre. Una de estas reas activas de estudio es la familia CGRP y los papeles crticos estos pptidos juegan en la biologa reproductiva femenina. La familia CGRP se compone de cinco pptidos conocidos, CGRP, adrenomedulina (AM), calcitonina (CT), amilina (AMY) y intermedin /

adrenomedulina 2 (IMD), que comparten una estructura molecular similar y funciones biolgicas superpuestas. El papel fundamental de la familia de CGRP en el sostenimiento de la vida es sugerido por el hecho de que estos pptidos son altamente conservados durante la evolucin de vertebrados, con genes de la familia CGRP datan tan atrs como las especies de peces telesteos evolutivamente distantes [1] . Los pptidos de esta familia tienen poca homologa de secuencia pero que comparten estructuras secundarias similares que consisten en una estructura de anillo aminocido formado por un nico enlace disulfuro y un terminal carboxilo amidacin 2 , 3 y 4 . La familia de pptidos de CGRP se expresan ampliamente tanto en los tejidos perifricos y del sistema nervioso central y estn implicados en diversas funciones fisiolgicas, incluyendo la vasodilatacin (AM, CGRP, IMD), la angiognesis (AM, CGRP), la percepcin del dolor (CGRP), el metabolismo de la glucosa ( AMY) y el metabolismo mineral seo (CT) [5] . Adems de estas funciones previamente conocidos, los nuevos estudios implica la familia CGRP como tener mltiples funciones esenciales en el establecimiento y mantenimiento del embarazo saludable. Esta revisin se centrar en el familiar CGRP hy los muchos bien caracterizado y nuevas funciones que tiene en la reproduccin. AM fue identificado por primera vez en 1993 a partir de extractos de tejidos feocromocitoma humanos y es quizs mejor conocido por su potente accin vasodilatadora [6] . El paradigma AM de sealizacin es nico, en el que se une AM su protena G -receptor acoplado, receptor de calcitonina-like receptor (CLR), cuando el receptor se asocia con la actividad del receptor modificar protena 2 o 3 (RAMP2 o 3). Las rampas dictan especificidad de unin al ligando, por lo tanto, cuando se asocia con CLR RAMP1 este complejo forma un receptor para el pptido CGRP en lugar de AM [7] . Otros miembros de la familia del receptor de CGRP utilizan diferentes combinaciones y rampa. CT se une el receptor de calcitonina sin una rampa presente, pero cuando RAMPs1, 2 o 3 asociado con el receptor de calcitonina se forma un receptor para AMY [2] . El receptor para el IMD no est bien caracterizada y es quizs an desconocido. Este paradigma de sealizacin aade una capa de complejidad a la interpretacin de los resultados experimentales relacionados con la AM. El hecho de que CLR se une tanto CGRP y AM como ligandos significa que los cambios en CLR no siempre pueden ser extrapolados para indicar cambios en AM de sealizacin. Del mismo modo, los miembros de la familia RAMP interactuar con otros receptores, adems de CLR [8] para alteraciones RAMP tampoco son necesariamente especficos de AM. Desde su descubrimiento, AM de sealizacin ha sido implicado en numerosas funciones biolgicas, incluyendo el crecimiento celular, la regulacin de la presin arterial, la proteccin de la hipertrofia vascular y la inflamacin, la inhibicin de la hipertrofia ventricular izquierda y la remodelacin, la estimulacin de la diuresis y la natriuresis, y la promocin de la angiognesis y linfangiognesis [9] . Sin embargo, estudios recientes en modelos animales gen ticos aaden pruebas gratuito de funciones crticas para la AM en la biologa reproductiva.

AM y embarazo normal

Expresin de AM
AM y sus componentes del receptor son altamente expresado en los tejidos reproductivos, incluyendo el endometrio uterino [10] , las membranas fetales [11] , la placenta [12] , los macrfagos del estroma [13] y las clulas trofoblsticas 14 , 15 , 16 y 17 . AM expresin est regulada por mltiples factores implicados en la fisiologa de la reproduccin. La hipoxia, a travs de la hipoxia inducible por el factor 1 alfa (HIF -1), potentemente regula positivamente la expresin de AM en mltiples tipos de tejidos en cultivo, incluyendo las clulas citotrofoblastos de placenta 18 , 19 y 20 . La regulacin de AM por HIF-1 en la hipoxia es de particular relevancia para el embarazo debido a la hipoxia fisiolgica en el primer trimestre, la placenta es esencial para la invasin del trofoblasto normal y el desarrollo placentario y embrionari o adecuado [21] . Por el contrario, la baja tensin de oxgeno que es necesario para el desarrollo primero trimestre sera considerado patolgico ms tarde en e l embarazo, y la hipoxia final del embarazo se asocia con complicaciones que incluyen PE y la restriccin del crecimiento intrauterino (RCI) [22] . Por lo tanto, es probable que los niveles normales y anormales de la tensin de oxgeno durante el embarazo contribuyen directamente a la expresin y secrecin de la AM a partir de los tejidos reproductivos. Sin embargo, los efectos fisiolgicos de aguas abajo de la expresin AM inducida por hipoxia en tejidos de la placenta an no se han resuelto. La Figura 1 resume el patrn de expresin de AM en mltiples etapas del embarazo. Watanabe et al.estrgeno administrada a los ratones y se encontr que con el tratamiento con estrgenos AM y uno de sus componentes del receptor, RAMP3, son transcripcionalmente upregulated en el estroma del endometrio por los receptores de estrgenos alfa (ER) ( Figura 1 a) [23] . ER se expresa en el trophectoderm blastocisto y el epitelio luminal uterino en el perodo peri-implante 24 y 25 . Los niveles de estradiol alcanzan su punto mximo en la ovulacin, que prepara el tero para la implantacin mediante la estimulacin de la proliferacin celular y la diferenciacin del epitelio luminal y glandular, y por la induccin de la expresin del receptor de progesterona en el estroma del endometrio y miometrio. Este proceso, as como la regulacin positiva de la expresin de genes AM y RAMP3, falla en ratones que carecen de ER, resultando en fallo de implantacin e infertilidad [25] . Por genoma en todo el anlisis de microarrays, RAMP3 fue identificado com o una de las ms potentemente estrgeno inducida por los genes en el tero [26] , por lo que es probable que la AM sealizacin a travs de un complejo CLR/RAMP3 desempea una funcin importante en la regulacin de algunos de los efectos estrognicos de la receptividad uterina y la implantacin.

Figura 1. adrenomedulina expresin (AM) en mltiples etapas del embarazo. (a) AM expresin est regulada por el estrgeno (E2), la progesterona y el factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF-1). En la etapa de pre-implantacin, AM se expresa por tanto en las clulas trophectoderm y el epitelio luminal, la promocin de la receptividad uterina. Los componentes maternos son de color azul y rojo mientras que los componentes fetales se representan en verde y gris.(b) En el sitio de implantacin, contina AM para ser expresada a partir de las clulas trophectoderm y desde el epitelio luminal, lo cual es importante para la implantacin exitosa. (c) En la placenta desarrollado, AM es ms altamente expresado en clulas gigantes trofoblasto (ratones) o citrofoblastos extravillous (humanos) y puede contribuir al mantenimiento del tono vascular placentaria. Por tanto (b) y (c) , los componentes maternos son de color azul y rojo y los componentes fetales se representan en verde y amarillo. Opciones Figura

La regulacin dinmica de la expresin de AM en tejidos reproductivos femeninos resultados en cambios significativos en los niveles de plasma de AM durante el curso de la gestacin

humana. Durante el embarazo normal, la concentracin plasmtica AM aumenta de manera constante, alcanzando los niveles de cuatro a cinco veces ms altos que el estado previo al embarazo en el tercer trimestre 12 , 27 , 28 , 29 , 30 y 31 .Plasma AM niveles caen rpidamente de nuevo a los valores previos al embarazo dentro de las 24 horas despus del parto [12] , lo que apoya la idea de que la madre AM plasma se deriva en gran parte de la placenta.

AM en la fertilidad y la implantacin
Una funcin importante de AM en la fertilidad y la implantacin proviene de modelos animales bien caracterizados. Hallazgos recientes han implicado AM, incluso en las primeras etapas del embarazo. Li et al. mostr que en un modelo de rata, de ovario AM aumenta la expresin de pequeos folculos antrales a grandes folculos antrales a la formacin del cuerpo lteo, y AM parece estar implicada en la regulacin de la produccin de progesterona del cuerpo lteo [32] . AM tambin aumenta la frecuencia de batido ciliar y reduce la contraccin en el oviducto de la rata, que apunta a un papel de regulacin AM mediada por el transporte del embrin al tero [33] . Expresin de AM y sus componentes del receptor son inducidos en el epitelio luminal del tero murino tan pronto como el embarazo 0,5 das. Por el perodo periimplantacin, AM se expresa tanto por el trophectoderm blastocisto y el epitelio luminal uterino y estroma en el sitio de implantacin ( Figura 1 a, b) [34] . Por lo tanto, el pptido se expresa abundantemente en todo el tracto reproductivo femenino desde las primeras etapas del embarazo. Delecin homocigota de Adm resulta en letalidad embrionaria con un desarrollo anormal del corazn y sistema vascular linftica [35] . Sin embargo, los ratones hembra heterocigotos para Adm (50% AM expresin) sobrevivir y son un modelo muy til para el estudio de la haploinsuficiencia de AM durante el embarazo. Adm + / - ratones hembra tienen una tasa de xito del embarazo significativamente reducido en comparacin con las hembras de tipo salvaje, a pesar del hecho de que la ovulacin y la fertilizacin se produce normalmente en estos ratones. Esta tasa de embarazo menor persiste incluso cuando los blastocistos de tipo salvaje se transfieren a la Adm + / - mujer, lo que indica que la reduccin materna AM es responsable de los defectos de la receptividad uterina en este modelo [36] . Adems, Adm + / - ratones hembra han reducido nmero de pinopodes uterinos (denominado uterodomes en los seres humanos), que son extravasaciones la membrana plasmtica del epitelio luminal uterino que fielmente marcar la ventana de la receptividad uterina [34] . Incluso cuando es exitosa implantacin en elAdm + / - hembra, defectos de la fertilidad persisten. Los tamaos de las camadas de Adm + / - ratones hembras se reducen cuando se aparearon con machos de tipo salvaje, mientras que el tamao normal de camada nacen de tipo salvaje las hembras apareadas con Adm + / - machos. Los lugares de implantacin en embarazadas Adm +
/-

hembras son anormalmente espaciados y superpobladas, lo que resulta en un aumento de

las tasas de prdida de embriones y notable subfertilidad [36] . Por lo tanto, incluso una

modesta reduccin de 50% en la expresin materna de AM es suficiente para causar un gran implantacin y las complicaciones de fertilidad en los modelos genticos de ratn. Esta fuerte evidencia gentica y fisiolgica de modelos de roedores est empezando a s er traducido a la medicina clnica, as. Por ejemplo, Marinoni et al. han descubierto recientemente que la elevacin de los niveles de PM en el lquido folicular se asocia con resultados negativos in vitro fertilizacin pacientes [37] .

AM en la placentacin y la circulacin materno-fetal

Una de las respuestas maternas ms esenciales para el embarazo es la remodelacin vascular de arterias espirales uterinas, lo que asegura un flujo adecuado de sangre al feto en desarrollo. El desarrollo de la placenta es central en este proceso. Las primeras etapas de desarrollo de la placenta en los seres humanos y roedores se producen durante la implantacin, cuando las clulas trophectoderm del blastocisto se unen e invaden en la pared del tero receptivo. Estas clulas trophectoderm se diferencian en clulas trofoblsticas multinucleadas denominadas citrofoblastos extravillous en humanos y clulas trofoblsticas gigantes en ratas y ratones, que invaden el revestimiento del tero y establecen la conexin vascular entre el tejido placentario fetal y el suministro de sangre materna [38] . AM de alta expresin est presente en las clulas trophectoderm y persiste en las clulas gigantes trofoblsticas en el ratn 17 y 36 mientras que la expresin de AM en el linaje citotrofoblasto extravelloso se ha mostrado en la placenta normal plazo en seres humanos ( Figura 1 C) 14 , 15 y 39 . Soporte para el papel de la AM en la invasin del trofoblasto ha venido de in vitro estudios. Zhang et al. mostr que AM induce la proliferacin y la invasin de las clulas JAR, una lnea celular de coriocarcinoma, y en las clulas neo HTR -8/SV, un primer trimestre de lnea celular cytotrophoblast [40] . En lechos vasculares fetoplacentaria aislados y el vstago arterias vellosos previamente constriccin con un simpaticomimtico tromboxano, AM infusin induce una vasodilatacin dependiente de la dosis, lo que sugiere que AM puede ayudar a mantener baja resistencia vascular placentaria 41 y 42 . Recientemente, Ross et

al. encontr que AM tratamiento en ratas induce la relajacin de la arteria uterina y este efecto
se mejora en el embarazo o con el tratamiento con estradiol, proporcionando evidencia adicional de un papel funcional para la AM en el mantenimiento del tono vascular en el embarazo [43] . En las mujeres con prdida gestacional recurrente inexplicable, alto AM plasma se asoci con un mayor ndice de pulsatilidad de la arteria uterina y un aumento del nmero de abortos involuntarios anteriores, de los que los autores sugieren que el aumento de AM puede estar actuando en una funcin compensatoria [44] .

AM en las complicaciones del embarazo

Los defectos en la capacidad de las clulas para invadir trophectoderm totalmente la pared del tero materno y remodelacin de los vasos se cree que subyacen muchas condiciones graves reproductivos 45 y 46 .Dado que los ratones hembra heterocigotos para Adm exposicin

marcada subfertilidad, y que la supresin homocigtica del gen de Adm causa letalidad embrionaria, no es sorprendente que la expresin alterada de AM se ha asociado con varias de estas complicaciones del embarazo. Tabla 1 resume muchos de los estudios clnicos que han medido AM en las complicaciones del embarazo.
Tabla 1. AM niveles de complicaciones en el embarazo humano Embarazo complicacin b RCIU RCIU Fuente de ejemplo Plasma umbilical Materna y la sangre venosa del cordn El lquido amnitico Tipo de muestra AM protena AM protena AM protena Ensayo Radioinmunoensayo comercial Radioinmunoensayo 'Home elabora' Radioinmunoensayo 'Home elabora'
a

Cambio en los niveles de AM 1,67 x en el RCIU Sin cambios

Refs. [45] [48]

Crecimiento fetal reducido

RCIU La diabetes gestacional La diabetes gestacional y las mujeres embarazadas con diabetes tipo I Las mujeres embarazadas con diabetes tipo I La diabetes gestacional PE PE

Umbilical y plasma materno Plasma materno Plasma maternofetal, lquido amnitico

AM protena AM protena AM protena

HPLC Radioinmunoensayo comercial Radioinmunoensayo comercial

AM niveles inversamente correlaciona con el peso al nacer y la altura Sin cambios Sin cambios 1,36 x en el lquido amnitico de los embarazos diabticos, no hay cambio en el plasma materno o fetal Sin cambios

[46]

[47] [49] [50]

Plasma materno

AM protena AM protena AM protena AM protena

Radioinmunoensayo 'Home elabora' Radioinmunoensayo 'Home elabora' Radioinmunoensayo comercial Radioinmunoensayo comercial

[51]

Plasma materno Plasma materno El lquido amnitico, plasma materno umbilical

Sin cambios 1,35 x en el PE 2,25 x en el lquido amnitico y 2,13 en plasma umbilical en PE; ningn cambio en el plasma materno Sin cambios 2,5 x en el PE Sin cambios 1,83 expresin en el PE 2,91 mRNA y 5 protena en PE 1,66 a 2,9 x en choriodecidua, 1,63-2,26 en amnios, sin cambios en el tejido placentario 1,3 x en el PE 1,92 x en el PE

[52] [54] [58]

PE PE PE PE PE

Plasma materno Plasma materno Plasma materno Vellosidades placentarias Purificada culturas cytotrophoblast Choriodecidua, amnios y tejido placentario

AM protena AM protena AM protena AM mRNA AM protena y ARNm AM protena y ARNm

Radioinmunoensayo 'hecho en casa' Radioinmunoensayo comercial Radioinmunoensayo 'hecho en casa' QRT-PCR Radioinmunoensayo comercial, Northern blot Radioinmunoensayo comercial, Northern blot

[11] [59] [38] [56] [57]

PE

[60]

PE PE

Plasma materno Plasma materno

AM protena AM protena

ELISA HPLC

[29] [63]

Embarazo complicacin b PE PE Trabajo de parto prematuro / PROM Trabajo de parto prematuro

Fuente de ejemplo Tejido placentario Plasma materno El lquido amnitico Plasma maternofetal, lquido amnitico

Tipo de muestra AM mRNA AM protena AM protena AM protena

Ensayo QRT-PCR ELISA Radioinmunoensayo comercial Radioinmunoensayo comercial

Cambio en los niveles de AM 1,18 mRNA en PE 1,07 x en el PE 1,75 en PROM

Refs. [61] [62] [64]

2,95 x en el lquido amnitico en el trabajo de parto prematuro, no hay cambio en el plasma materno o fetal 1,40 x en el parto prematuro Sin cambios

[65]

El parto prematuro Trabajo de parto prematuro un

El lquido amnitico El lquido amnitico

AM protena AM protena

Radioinmunoensayo 'hecho en casa' ELISA

[46] [67]

Los estudios que investigan AM niveles de restriccin del crecimiento intrauterino, diabetes gestacional, el PE y el trabajo de parto prematuro varan mucho segn el origen de la muestra, el mtodo de medicin de AM, y la magnitud y direccin del cambio en los niveles de AM. El texto en negrita indica el aumento de los niveles de AM y el texto en cursiva representa reduce los niveles de AM.Esta amplia variacin de relieve la necesidad de tcnicas ms fiables para la toma de muestras y la cuantificacin de los niveles de AM.

b
AM, adrenomedulina, ELISA, inmunoensayo enzimtico, HPLC, cromatografa lquida de alto rendimiento, restriccin del crecimiento intrauterino, retraso del crecimiento intrauterino, PE, preeclampsia, QRT-PCR cuantitativa en tiempo real PCR transcripcin reversa, RIA, radioinmunoensayo, DMT1, tipo 1 la diabetes mellitus.

Opciones de tabla

RCIU
Numerosos modelos de roedores han proporcionado evidencia de la necesidad de AM en el crecimiento normal del feto. El laboratorio de Yallampalli encontr que el antagonismo de AM durante el embarazo dio lugar a retraso del crecimiento intrauterino, vascularizacin anormal de la placenta y el aumento de la resorcin fetal en la rata 47 y 48 . Estudios similares en el ratn han mostrado que Adm + / - madres tienen una alta tasa de restriccin del crecimiento fetal, que se produce en todos los genotipos fetales. La incidencia de la restriccin del crecimiento fetal fue mayor entre Adm - / - embriones, lo que indica que tanto la madre y el feto AM puede contribuir al crecimiento normal del feto [36] . Los resultados de estudios en humanos no han sido tan consistentes. Dos estudios anteriores encontraron que los niveles elevados de la maana en el plasma umbilical y el lquido amnitico, respectivamente, se asociaron con un menor crecimiento fetal 49 y 50 , lo que podra ser un efecto compensatorio. Sin embargo, un estudio realizado en 2001 por Yamashiro et al. y un estudio ms reciente realizado por Akturk et al.mostraron diferencias en AM concentraciones entre pequeos para la ed ad gestacional y apropiadas para la edad gestacional 51 y 52 . Con base en estudios en animales, es probable que las alteraciones en

los niveles de AM pueden contribuir tanto a la restriccin del crecimiento intrauterino o el desarrollo de la compensacin adaptativa resultante a otras causas primarias de la restriccin del crecimiento intrauterino.Sin embargo, las inconsistencias entre los estudios en los puntos de la poblacin humana a la necesidad de realizar ms estudios para determinar con certeza cmo los cambios en los niveles de AM pueden estar involucrados en la patognesis de los embarazos con restriccin del crecimiento.

AM en la diabetes gestacional
Hasta la fecha, hay relativamente pocos datos disponibles sobre si AM niveles son alterados en la diabetes gestacional. Martnez et al. mostraron ningn cambio en los niveles de plasma AM en mujeres embarazadas con diabetes gestacional en comparacin con las mujeres embarazadas que no tienen diabetes gestacional[53] . Di Iorio et al. tambin encontraron que los niveles de PM no se modificaron en la circulacin materna, pero se encontraron niveles ms altos de AM en el lquido amnitico de las mujeres diabticas embarazadas [54] . Plasma AM se encontr que era sin cambios en las mujeres embarazadas con diabetes mellitus tipo I (DMT1) [55] , y en un estudio posterior AM se encontr que era sin cambios en el plasma de mujeres con diabetes gestacional [56] . Estos datos sugieren que la circulacin de AM no puede ser alterado en las mujeres embarazadas con diabetes gestacional, pero fetal o placentario AM produccin puede ser elevado, podra permitir un aumento del lquido amnitico observado AM concentracin.

AM en el PE
A partir de los papeles ms conocidos de AM en la invasin del trofoblasto y la adaptacin vascular con el embarazo, existe un inters significativo en la determinacin de si los cambios en los niveles de pptido AM o expresin contribuye a la patognesis de la EP. Los resultados de un modelo experimental en ratas de hipertensin materna despertaron an ms este inters. En este modelo, mediante el cual la administracin del inhibidor de xido ntrico sintasas L-NAME (ster metlico de nitro-L-arginina) durante la gestacin, los r esultados en la hipertensin y la mortalidad de las cras, la infusin materna de AM el fenotipo atenuado hipertensiva [57] . Sin embargo, los resultados de estudios en humanos han sido muy variables y controvertidos. Uno de los primeros estudios que examinan los niveles de AM en PE, por Hata et al. , encontraron que los niveles circulantes de AM se redujeron en mujeres con PE [58] . Sin embargo, una multitud de otros estudios han encontrado resultados notablemente variables. Por ejemplo, los estudios no han demostrado un menor 59 ,60 y 61 o mayor [14] AM niveles de mRNA en tejidos de la placenta de pacientes con preeclampsia. Los intentos de mirar AM niveles de protena han sido igualmente variable. AM produccin de pptidos a partir de cultivos citotrofoblastos de pacientes con preeclampsia purificado se demostr que ser disminuida [62] , y la mayora de los estudios en busca de los niveles

plasmticos

de

AM

han

sido

inconsistentes,

que

muestra

tanto

el

aumento

de 31 , 63 , 64 y 65 , la disminucin de [66] y sin cambios 12 y 42 AM niveles en PE. AlGhafra . et al trataron de aclarar el papel de AM en la educacin fsica, al limitar su estudio a los pacientes con preeclampsia severa y por la separacin de los pacientes por parto a trmino versus prematuros, se encontraron con que AM niveles de protena se incrementaron en las membranas fetales en pacientes con EP con dos gestacin a trmino y prematuros, y A M niveles de mRNA tambin se incrementaron en el tejido coriodecidual prematuro en pacientes con EP [67] . Aunque existe una fuerte evidencia de alteracin de los niveles estoy siendo una causa o un efecto secundario de PE, es evidente que los experimentos ms controlados para abordar la direccin del cambio y el papel exacto de AM en el PE son necesarios.

AM y parto prematuro
Durante mucho tiempo se ha pensado que las alteraciones en los niveles de PM pueden estar presentes en los casos de parto prematuro. Los estudios en humanos que datan de hace ms de 10 aos han sugerido que la AM protena puede estar elevada en pacientes con parto pretrmino. El laboratorio de Di Iorio ha publicado varios estudios sobre este tema, la bsqueda de mayor amnitico AM niveles en casos de rotura prematura de membranas (RPM) [68] , y el aumento de lquido amnitico AM en pacientes con trabajo de parto prematuro [69] . Elevados segundo trimestre, los niveles de lquido amnitico de AM tambin s e han reportado en pacientes que van a partos prematuros [50] . Los glucocorticoides pueden estar involucrados en la regulacin de los niveles de AM en el embarazo, como la administracin de betametasona para estimular la maduracin pulmonar fetal en pacientes con riesgo de parto prematuro como resultado un aumento significativo de plasma materno y fetal AM niveles [70] . Sin embargo, un estudio realizado en 2009 por Iavazzo et al. encontr que no hubo ningn cambio en los niveles de AM en el parto prematuro espontneo o rotura prematura de membranas [71] , lo que sugiere que otros estudios pueden seguir siendo necesarios en esta zona. Adems de las causas genticas y ambientales, es interesante especular sobre si maana puede jugar un papel en otra causa importante de parto prematuro - ascendiente infecciones bacterianas intrauterinos, que se cree que representan el 25-40% de los nacimientos prematuros [72] . La propagacin de los microorganismos a la cavidad amnitica provoca la activacin de los receptores de tipo toll y la liberacin de citoquinas proinflamatorias, lo que lleva a un aumento de prostaglandinas y la estimulacin de las contracciones uterinas prematuras y la degradacin de las membranas fetales 73 y 74 . Hay varias caractersticas de AM que implican como un regulador de la inmunidad innata y la defensa de acogida [75] .Estos incluyen su estructura de anillo de seis miembros cistena, que es una caracterstica de los beta-defensinas tanto humanos y murino [76] y permite que estas molculas para penetrar las membranas celulares bacterianas, y los conocidos efectos anti-inflamatorios de AM [77] . Las propiedades bactericidas potentes de AM [78] y su alto nivel de expresin en la piel, la cavidad

oral, la mucosa cervical, las membranas fetales y la leche materna 11 y 79 tambin apoyan su papel como un posible mediador de la defensa del husped. Los estudios futuros que exploran un papel potencial para AM en el suministro de efectos antimicrobianos en relacin con el parto prematuro tienen el potencial para ser altamente informativo.

Advertencias a los actuales mtodos de deteccin de AM y fragmentos midregional de pro-adrenomedulina (MR-proADM)

El amplio patrn de expresin de la AM, su variedad de actividades biolgicas durante el embarazo y la variacin en criterios clnicos entre los estudios estn complicando factores que pueden ser responsables de algunas de las inconsistencias en la caracterizacin de los niveles de AM en embarazos anormales (Tabla 1 ). Sin embargo, los sistemas de ensayo utilizados para medir AM tambin son probablemente culpables de esta controversia. La medicin precisa de la AM es un desafo tcnico debido en gran parte a la corta vida media del pptido AM (22 min) [80] , y que es altamente inestable y "pegajoso". Cuestiones relativas a la especificidad de anticuerpos y las especies diferencias en mtodos de deteccin tambin pueden ser factores de confusin. Sin embargo, la prohormona precursor de AM, MR-proADM, ha sido identificado como un pptido circulante estable [81] . MR-proADM es una excelente aproximacin para los niveles de medicin de AM, ya que es altamente estable en contraste con la forma madura de la AM [82] .Medicin de la SR-proADM a travs de una fluoroinmunoensayo sndwich ha sido descrito 82 y 83 y se ha utilizado para medir la AM en pacientes con sepsis [84] , la neumona adquirida en la comunidad [85] y la insuficiencia cardaca 86 y 87 y muestra una excelente utilidad clnica para MR -proADM como biomarcador de diagnstico y pronstico. La aplicacin de este nuevo anlisis se ha limitado en el campo de la reproduccin y el embarazo hasta el momento, pero hasta la fecha dos grupos han medido los niveles MRproADM en los recin nacidos. Miguelet al. establecido valores de referencia para MR-proADM en la sangre del cordn umbilical de los recin nacidos [88] , mientras que Cao et

al. encontraron que los niveles sricos de MR-proADM fueron significativamente elevados en
ms del doble en los recin nacidos con infeccin severa en comparacin con los con leve o no la infeccin [89] . Aunque este estudio se realiz en los recin nacidos, que proporciona una interesante correlacin con la hiptesis de que la AM puede actuar como un regulador de la defensa del husped en la prevencin de infecciones durante el embarazo, y sugiere que este precursor AM potencialmente podra ser utilizado como un marcador de laboratorio de la infeccin bacteriana en los recin nacidos . Otros estudios que utilizan el ensayo MR-proADM en el estudio del embarazo tienen el potencial de producir resultados precisos de nueva y emocionante, mejora nuestra comprensin de cmo cambian los niveles de AM en embarazos saludables frente complicada en los seres humanos y quizs incluso validar MR -PROAM como un biomarcador potencial para las enfermedades relacionadas con el embarazo.

AM polimorfismos del sistema

Aunque los resultados intrigantes de estudios en humanos que caracterizan los niveles de AM en condiciones de embarazo son todava relativamente poco concluyentes c uando se toman juntos, la importancia potencial Clinicial de niveles alterados de la AM y sus componentes del receptor se ve reforzada por el descubrimiento de polimorfismos en los genes del sistema AM humanos. Figura 2 representa la estructura de la ADM gen y la localizacin de los polimorfismos clnicamente relevantes. El ADM gen est flanqueada por una 3 'microsatlite citosina adenina (CA) regin de repeticin, y en una poblacin de pacientes japoneses, un ADM se encontr alelo con 19 repeticiones CA con un aumento significativo de frecuencia en individuos con hipertensin esencial (EH) en comparacin con los controles normotensos [90]. Este mismo polimorfismo ha sido asociado con la predisposicin a la proteinuria en EH y se encuentra con mayor frecuencia en los pacientes diabticos de tip o II en la insuficiencia renal en comparacin con los controles o pacientes diabticos sin nefropata 91 y 92 . Polimorfismos de nucletido nico (SNPs especficos) en AM tambin se han asociado con la reduccin de la presin arterial sistlica, la presin de pulso menor y reduccin de la excrecin urinaria de sodio en una poblacin china [93] , el aumento de riesgo de desarrollar disglucemia en una poblacin china [94] y la alteracin de la respuesta el antidepresivo paroxetina [95] . Un SNP particular en el gen del receptor de AM, CALCRL , se encontr con el aumento de la frecuencia especficamente entre las mujeres con EH en una poblacin japonesa [96] , y otros estudios han encontrado CLR SNPs asociados con periodontitis severa [97] y el glaucoma primario de ngulo cerrado agudo [ 98] . Recientemente, diferentes ADM haplotipos se han demostrado que se correlaciona con cambios en los niveles de AM en plasma [99] , haciendo que la conexin entre polimorfismos en el ADM gen y el nivel de expresin.

2. Altura (AM) adrenomedulina polimorfismos clnicamente relevantes. La estructura de la ADM gen y la ubicacin de clnicamente relevantes ADM se muestran polimorfismos. El cuadro verde oscuro representa AM, verde claro representa ProAm, la prohormona para AM y 20 proadrenomedulina pptido N-terminal (PAMP), y el azul representa las regiones no codificantes del ADM gen. Polimorfismos en ADM se han asociado con cambios en los niveles plasmticos de AM,

las respuestas de drogas, la presin arterial, la proteinuria, la enfermedad renal, disglucemia y preeclampsia (PE). Opciones Figura

Con relacin a la importancia del papel de la AM de sealizacin en la reproduccin femenina, un estudio realizado por Wang et al. SNPs prueba de 41 genes asociados con el crecimiento fetal. Curiosamente, un SNP en el receptor AM CALCRL fue uno de slo seis SNPs en cinco genes que se asociaron significativamente con el peso al nacer en una poblacin de mujeres afro-americanos [100] , lo que indica que los niveles de CLR (y por extensin, AM sealizacin) puede ser importante para el crecimiento fetal en sujetos humanos. Boc-Zalewska et al. ahora han demostrado que ADM polymorhpisms genes estn asociados con los cambios en la expresin de ARNm AM y aumento de la incidencia de la hipertensin gestacional y PE 61 y 65 , proporcionando evidencia adicional para un papel de la AM en la patognesis de esta enfermedad. Adems de la caracterizacin de ADM polimorfismos y si estn asociados con complicaciones en el embarazo es una meta de la investigacin traslacional emergente con un gran potencial.

Observaciones finales
La importancia de la familia pptido CGRP AM en el establecimiento y mantenimiento del embarazo saludable est claramente apoyada por muchos estudios sobre el transcurso de los ltimos 15 aos.Nuestra comprensin de las funciones de AM en normal y en los embarazos complicados ha avanzado significativamente en los ltimos 5 aos, en gran parte como resultado de los estudios que utilizan modelos animales genticos. Sin embargo, siguen siendo preguntas sin respuesta ( Cuadro 1 ). Los resultados inconsistentes de estudios en humanos que intentan caracterizar los cambios en los niveles de PM en el embarazo relacionadas con enfermedades nos han dejado con pocas conclusiones definitivas. Un nuevo mtodo disponible para detectar AM con precisin representa una gran promesa para aclarar estos resultados variables. Adems, adicional in vitro y in vivo en mtodos deben ser empleados para obtener una mayor comprensin de los mecanismos por los cuales AM media sus efectos en la biologa reproductiva, con la intencin de vinculacin de las funciones biolgicas del pptido a los paradigmas fisiolgicamente relevantes, tales como la defensa del husped , la vasodilatacin, la angiognesis o la regulacin de la inmunidad innata. Aunque todava hay mucho que aprender, dadas las funciones esenciales de la AM en la reproduccin, hay un potencial para el desarrollo de AM como biomarcador clnicamente relevante en el embarazo y las complicaciones del embarazo. Cuadro 1. preguntas pendientes Cules son los efectos fisiolgicos de aguas abajo de la expresin AM inducida por hipoxia en el tejido placentario?

Qu papel tiene la sealizacin AM a travs del complejo juego CLR/RAMP3 en la regulacin de los efectos estrognicos en el tero? Son AM niveles alterados de complicaciones en el embarazo humano, tales como retraso del crecimiento intrauterino, diabetes gestacional, el PE o el parto prematuro? Si los niveles de AM se alteran en las complicaciones del embarazo humano, son los cambios en AM involucrados en la patognesis de las condiciones o son un efecto compensatorio? Qu papel tiene las propiedades antimicrobianas de AM juego en relacin a la fisiologa reproductiva normal y el parto prematuro? Puede la aplicacin de nuevos mtodos de deteccin de AM (es decir, el ensayo MR proADM) se utiliza para clarificar hallazgos clnicos conflictivos sobre los cambios en AM en las condiciones relacionadas con el embarazo? Haga polimorfismos en el ADM genes tienen efectos clnicamente significativos en el embarazo humano? Cules son los mecanismos moleculares por los que aguas abajo AM ejerce sus efectos durante el embarazo? AM puede ser desarrollado como un biomarcador o diana teraputica en el embarazo y las complicaciones del embarazo?

Agradecimientos
Los autores desean agradecer a los miembros anteriores y actuales del Laboratorio Caron por sus tiles comentarios y discusiones. Este trabajo fue apoyado por el NIH / NICHD HD060860, March of Dimes Fundacin de Defectos de Nacimiento y Los Burroughs Wellcome Fund otorga a KMC y NIH / NHLBI F30 Fellowship HL104778 de PML

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Glosario
La adrenomedulina (AM = pptido, ADM = gen) una hormona peptdica cido 52-amino multifuncional que pertenece a la familia de CGRP. En los seres humanos, Am es altamente expresado en clulas endoteliales y clulas musculares lisas vasculares y por lo tanto se produce a niveles altos en los tejidos muy vascularizados, incluyendo la placenta, pulmn, corazn y rin. AM acta como un potente vasodilatador, factor angiognico, factor de crecimiento, factor natriurtico, modulador inmune, y el factor antimicrobiano. La amilina (AMY) una hormona peptdica de 37 aminocidos que pertenece a la familia de CGRP. AMY es cosecreta a partir de clulas de los islotes pancreticos junto con la insulina. Acta para inhibir el vaciado gstrico y la secrecin de cido gstrico que resulta en la ingesta de nutrientes reducida. La calcitonina (CT) una hormona peptdica de 32 aminocidos que pertenece a la familia de CGRP. En los seres humanos, que es producida por las clulas parafoliculares de la glndula tiroides. Acta para reducir los niveles de calcio en la sangre al oponerse a los efectos de la hormona paratiroidea. La calcitonina pptido relacionado con el gen (CGRP) un pptido de 37 aminocidos que pertenece a la familia de CGRP. CGRP es altamente expresado en las neuronas y las funciones centrales y perifricas en la percepcin del dolor. Es un potente vasodilatador y puede influir en la contractilidad uterina. La calcitonina familia de pptidos relacionado con el gen una familia de pptidos compuestos por cinco miembros conocidos: CGRP, AM, CT, AMY y IMD. Estos pptidos comparten una estructura molecular similar y la superposicin de funciones biolgicas. La calcitonina receptor-like receptor (CLR = pptido, CALCRL = gen)

una protena G-receptor acoplado que est relacionada con el receptor de calcitonina. CLR dimeriza funcionalmente a una de las tres rampas de dominio transmembrana individuales que son esenciales para su unin a la maana y ligandos CGRP. Intermedin (IMD) / adrenomedulina 2 un pptido cido 47-amino que pertenece a la familia de CGRP. Intermedin es altamente expresado en el tracto gastrointestinal y pituitaria. En ratones, se inhibe el vaciamiento gstrico y la ingesta de alimentos y acta como un vasodilatador. Modificacin de la actividad del receptor de protena (RAMP1, -2, -3) una familia de protenas chaperonas que modulan el trfico del receptor acoplado a la protena G, la unin del ligando y G eficiencia de la protena de acoplamiento integrada por tres miembros, RAMP1, 2 y 3. Rampas se identificaron por primera vez en asociacin con el CLR. Asociacin de CLR con RAMP1 forma un receptor que se une a CGRP, en tanto que asociacin de RAMP2 o RAMP3 con CLR forma un receptor que se une a la maana. Desde su descubrimiento, las rampas han demostrado asociarse con una gran variedad de receptores acoplados a protenas G.
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