Racemat

Syntesbeskrivning
Handledare: Madeleine Warner Medlaborant: Sara Jawad Kurs: projektarbete Skola: S:ta Ragnhildgymnasiet rskurs 3 Kontaktlrare: Caroline Genser

Av: Nathalie Gyulanszky

14/6 2010 24/6 2010

Innehllsfrteckning
Innehllsfrteckning
Inledning: ................................................................................................................................................. 1 Material och metod:................................................................................................................................ 1 Resultat och diskussion ........................................................................................................................... 3 Kllfrteckning......................................................................................................................................... 5 Avtackande .............................................................................................................................................. 5

Sammanfattning
Denna laboration gr ut p att ta fram ett racemat, som anvnds vid lkemedelsproduktion, som ett frarbete fr att f fram endast en av enantiomererna, d dessa har olika kemiska egenskaper. Hr anvnds en trestegs metod dr vi anvnder tre synteser fr att framstlla ett racemat. Utbytet vart inte det bsta, s frgan r om detta r en effektiv metod fr lkemedels branschen?

Inledning: Racemat r en blandning som innehller 1:1 av ett kemiskt mnes enantiomerer
(enantiomerer r ett mne i sin originala strukturform, samt dess spegelbildsisomer) och r drfr en byggsten fr framstllningen av kirala lkemedel med rena enantiomerer. Enantiomerer har olika egenskaper i en kiral milj, men i en icke kiral milj r de lika bde kemiskt och fysikaliskt. Racemat r en viktig del av lkemedelsproduktionen, samt utvecklingen av nya bttre lkemedel med mindre biverkningar. Man vill utveckla lkemedel som r mer effektiva och racemat r start molekylen fr en sdan utveckling. D ett racemat innehller 1:1 av ett kemiskt mnes enantiomerer och enantiomererna fr olika egenskaper i en kiral milj, r det inte lika bra som ett kiralt lkemedel med rena enantiomerer. Dock anvnds nd racemat till/som vissa lkemedel, till exempel Tramadol [1]. Racemat som sljs som lkemedel kan anvndas, d den ena enantiomeren inte har s hg aktivitet, medans den andra enantiomeren har hg aktivitet. Problemet med racemat r att det kan ndras i kroppen. Till exempel om man tar fram ett racemat dr enantiomeren, som hjlper mot huvudvrk r mer aktiv n den andra enantiomeren, s kan det ndras nr racematen hamnar i kroppen och man fr d inte fram den medicin man vill ha. Ett freml r kiralt om det inte r identisk med sin spegelbild. Detta innebr att den ena enantiomeren kan ha en funktion, medans den andra enantiomeren har en annan funktion. Nya kirala lkemedel med rena enantiomerer har p senare tid utvecklats, d de olika enantiomererna kan ha vldigt olika funktion. Till exempel fanns det frut ett racemat (en 50/50 blandning av tv enantiomerer) som hette Talidomid, dr den ena enantiomeren motverkade illamendet hos gravida kvinnor, medans den andra enantiomeren gav missbildningar p fostret. Det r p grund utav att man i vissa fall enbart vill t den ena enantiomerens verkan och att man inte med skerhet kan veta hur aktiviteten hos enantiomererna kan pverkas nr de hamnar i kroppen, som gra att man vill framstlla kirala lkemedel med rena enantiomerer. En exsickator r ett freml i vilken man kan avlgsna vatten och nga frn ett mne (torkar). Vi anvnde oss av en syntes av Kosers reagens, en syntes av en tosylerad keton, en syntes av en klorinerad keton, samt en reduktion av en klorinerad keton, fr att f fram ett racemat. Under den frsta delen av laborationen, syntes av Kosers reagens, vill vi ta fram Kosers reagens. Detta fr att sedan ta fram en tosylerad keton i den andra delen av laborationen, syntes av en tosylerad keton. denna ska sedan anvndas fr att f fram en klorinerad keton i den tredje delen av laborationen, syntes av en klorinerad keton. Sedan ska den klorinerade ketonen genomg en reduktion i den fjrde delen av laborationen, reduktion av en klorinerad keton, fr att f fram ett racemat. Allts det r efter reduktionen av den klorinerade Ketonen, som vi har ftt fram ett racemat, som r en start molekyl fr framtida lkemedel. Detta r ett av flera stt att ta fram ett racemat ett annat exempel r kromatografiska metoder [2]. Anledningen till att vi anvnde Kosers reagens och inte ngon annan metod var att vi hade Madeleine Warner som hjlp och hon arbetade med just denna metod fr att f fram ett racemat. Extraktion r en separation med avseende p ett mnes frdelning mellan tv icke blandbara lsningsmedel. Man vill d separera en frening frn en fas genom att verfra den till en annan fas. Detta r allts en isoleringsteknik. Anledningen till att man anvnder en kul-kylare i samband med terloppskokningen i den hr laborationen r p grund utav att produkten annars kan frngas och drmed frsvinna. En kulkylare

frhindrar detta genom att det fldar kallt vatten genom kul-kylaren, som kyler ner den, vilket i sin tur leder till att den varma ngan kondenseras och ker ner i rundkolven igen. Detta gr att produkten inte frsvinner. Omkristallisation r en metod fr att rena kristallina mnen frn biprodukter. Det r en separation med avseende p lslighetsegenskaper. Det som hnder r att den nskade freningen ska falla ut, medan froreningar ska vara lttlsliga i antingen ett varmt eller ett kallt lsningsmedel och drfr stanna kvar i lsningen.

Material: De material som krvdes till denna laboration var:

E-kolvar Rundkolvar Stativ Sugkolv Slang Buchner tratt filtrerpapper Kul-kylare Glas filtertratt Separertratt Vrme- magnetomrrare Rullindunstare Bgare Exsickator Hllare fr rundkolv Pipett Spatel Separertratt.

De kemikalier som anvndes var: Etanol Etylacetat Para-Toulensulfonsyra* ) I( Acetonitrile ( CN) Aceton 2-acetonafton Sodiumbikarbonat ( .) Natriumklorid Magnesiumsulfat MgCl2 Destillerat vatten NaBH4 MeOH NH4Cl

Metod:
Metod 1: terloppskokning p oljebad
Oljebadet vrmdes till ca 10 20 C ver kokpunkten p vtskan. Temperaturen mttes med en termometer. En magnetomrrare/vrmeplatta anvndes till detta, d det ven krvdes omrring i bde rundkolven med vtskan och i oljebadet. Rundkolven fstes i ett stativ och en kul-kylare var fst i rundkolven, fr att frhindra att vtskan som terloppskokas, inte ska bli frngad. (Se inledningen fr mer information om terloppskokning och kul-kylare)

Metod 2: Omkristallisation
Etanol vrmdes upp i en E-kolv, E-kolv 1, under omrring(etanolen r i den hr laborationen det lsningsmedel som anvndes). En magnetomrrare/vrmeplatta anvndes drfr. Sedan lstes produkten upp i minsta mjliga mngd, i en annan E-kolv, E-kolv 2, med hjlp av den

varma etanolen(S lite varm etanol som mjligt anvndes drfr fr att lsa upp produkten). Detta skedde ocks under omrring. (Se inledning fr mer information om omkristallisation.)

Metod 3: Extraktion
I denna laboration tillsattes en organisk fas(etylacetat). Detta p grund utav att vi hade en vattenlsning (oorganisk fas) med en organisk produkt i som skulle separeras bort frn vattenlsningen. Vattenlsningen med produkten hlldes ned i en separertratt och drefter tillsattes etylacetaten. Proppen sattes i och separertratten vndes upp och ned och skakades under en viss tid. D och d ppnades kranen fr att tryckutjmna, s att inte trycket skulle bli fr stort. Drefter vndes separertratten tillbaka t rtt hll och fstes i ett stativ. Under separertratten sattes en E-kolv. De olika faserna, den organiska fasen och vattenfasen, hade nu separerats, vilket innebar att man kunde tappa ur dem i varsin E-kolv. Drmed hade produkten separerats frn vattenfasen. (se inledning fr mer information om extraktion.)

Metod 4: Huvudsaklig metod fr att framstlla ett racemat

Syntes av Kosers reagens

4,7 gram Para-Toulensulfonsyra* O tillsattes under omrrning till en lsning av 4,o gram I( ) i 30 ml CN. Detta stod under omrrning i 20 minuter (magnetomrrare anvndes). Nr omrrningen var klar filtrerades lsningen genom sugfiltrering och kristallerna som blev kvar tvttades med 20 ml aceton 2 gnger, fr att f bort salter och sdant som inte skulle vara kvar. Anledningen till att det tvttades tv gnger istllet fr en gng var att det blir renare d. De tvttade kristallerna torkades sedan ver natten i en exsickator, fr att f bort all verbliven vtska. Syntes av en tosylerad keton

2,6 gram av Kosers reagens tillsattes under omrrning till en lsning av 1,0 gram 2acetonafton i 40 ml CN. Detta fr att lsa upp kosers reagens. Lsningen terloppskokades sedan i 2 timmar, men det rcker med ca 1 timme. Under hela processen skall omrrning ske s vrme- magnetomrrare anvndes. Efter terloppskokningen skulle lsningen svalna och nr lsningen hade svalnat tillsattes en mttad lsning av 40 ml . Detta fr att stoppa reaktionen och neutralisera. Lsningsmedlet destillerades bort under vakuum i rullindunstaren och den vattenlsning som blev kvar extraherades med 40 ml etylacetat 3 gnger, fr att skilja vattenfas frn organiskfas. Anledningen till att etylacetat anvndes r fr att produkten r organisk och lser sig drfr inte grna i vattenfasen, utan vill lsa sig i ett organiskt lsningsmedel. De kombinerade organiska faserna tvttades sedan med

50 ml mttad NaCl lsning, fr att tvtta bort sdant man inte vill ha kvar, som till exempel salt, och torkades ver magnesiumsulfat. Detta fr att inte vatten ska vara blandat med produkten. Magnesiumsulfaten filtrerades bort med hjlp av sugfiltrering och lsningsmedlet destillerades bort under vakuum i rullindunstaren. Anledningen till att magnesiumsulfaten filtrerades bort r att vi vill ha produkten ensam. Produkten omkristalliserades sedan frn 95 procentig etanol. Kristallerna torkades sedan i en exsickator fr att f bort verbliven vtska. Syntes av en klorinerad keton

0,09 gram tillsattes under omrrning (magnetomrrare anvndes) till en lsning av 0,25 gram av den tosylerade ketonen i 40 ml CN. Lsningen terloppskokades sedan i 1 timme, men det rcker med ca 40 minuter och temperaturen skulle helst inte verstiga 90C. Efter detta fick lsningen svalna och nr den svalnat tillsattes 40 ml destillerat vatten. Lsningsmedlet destillerades sedan bort under vakuum och den vattenlsning som blev kvar extraherades med 40 ml etylacetat 3 gnger, fr att skilja vattenfas frn organiskfas. De kombinerade organiska faserna tvttades med 50 ml mttad lsning av NaCl, fr att f bort det som man inte vill ha, och torkades sedan ver magnesiumsulfat. Torkmedlet (magnesiumsulfaten) filtrerades bort med hjlp av sugfiltrering och lsningsmedlet destillerades bort under vakuum. Reduktion av en klorinerad keton

0,02 gram tillsattes under omrrning p isbad, lite i taget, till en lsning av 0,13 gram av den klorinerade ketonen, som lsts i 30 ml MeOH. Isbadet togs bort efter 30 minuter och 30 ml av en mttad lsning av Cl tillsattes. Lsningsmedlet destillerades bort under vakuum och den vattenlsning som blev kvar extraherades med 40 ml etylacetat 3 gnger, fr att skilja vattenfas frn organiskfas. De kombinerade organiska faserna tvttades med 50 ml mttad lsning av NaCl, fr att f bort sdant, som man inte vill ha, och torkades sedan ver . Magnesiumsulfaten filtrerades bort med sugfiltrering och lsningsmedlet destillerades bort under vakuum. Kvar fanns produkten, som var ett racemat.

Resultat och iakttagelser

Tabell 1
Massa Molmassa
Substansmngd

I(

Kosers reagens 4,05 gram 392,21039 g/mol 0,010 mol 145 %

Tosylerad keton 0,25 gram 340,39394 g/mol 7,3 mol 7,1 %

Klorinerad keton 0,13 gram 204,65226 g/mol 6,3 mol 86 %

Reducerad keton 0,17 gram 205,6548 g/mol 8,3 mol 130 %

4,0 gram 563,1027 g/mol 0,0071 mol

utbyte

Iakttagelser - syntes av Kosers reagens: Nr 4,7 gram Para-Toulensulfonsyra* O tillsattes under omrrning till en lsning av I( ) i 30 ml CN hnde detta: 1. Blandningen blev gul genomskinlig. 2. Blandningen blev sedan tjockare och lite svagare gul. 3. Blandningen blev vit och det bildades ett litet skumlager ovanp blandningen. Nr blandningen sugfiltrerades blev det en klar genomskinlig vtska. Nr denna vtska sttt i en exsickator ver natten hade det blivit ett vitt pulver. Iakttagelser - syntes av en tosylerad keton: Nr blandningen terloppskokade blev blandningen vit och tjock och efter ett tag stelnade ytan. produkten borde ha blivit i kristallform, men blev istllet i olje form, efter att det sttt ver natten hade det dock kristaliseras och vi hade ett oranget pulver. Iakttagelser syntes av klorinerad keton: det blev en olja. Iaktagelser Reduktion av en klorinerad keton: slutprodukten blev ett vitt pulver.

Diskussion
Detta stt att framstlla ett racemat r kanske inte det effektivaste, d det r svrt att f ut s mycket produkt, som r mjligt. Detta kan man utlsa ur tabell 1, d utbytet var dligt. Det smsta utbytet blev 7,1 %, vilket r vldigt lgt. P grund av detta och vetskapen om att det r svrare att framstlla produkten i strre mngder behver man utveckla metoden mer fr att f den s effektiv som mjligt. Det finns ven frdiga racemat i naturen som skulle kunna anvndas i vissa fall. Racemat anvnds som lkemedel, men i och med att det innehller en 1:1 blandning av enantiomerer, s r det inte ett optimalt lkemedel som det r och det r drfr man vill utveckla metoden och rena enantiomererna.

Att syntetisera betyder att bygga p och det r just det som sker i denna laboration. Detta r en komplicerad process och d man vill utveckla lkemedel frn racemat till rena enantiomerer mste man ven utveckla metoden. Det finns ett antal felkllor till denna laboration, som skulle kunna frbttras och drmed ven gra metoden effektivare och ge bttre utbyte.

Felkllor
Utbyte: Som ni kan se i tabell 1 s varierade utbytet vldigt mycket. Detta kan bero p ett flertal saker som till exempel: Att rester har varit kvar i kolvarna nr vi bytt rundkolv och liknande. Att det inte har reagerat klart till exempel nr vi terloppskokade en lsning av Kosers reagens en kortare tid en som var tnkt. Vid syntes av en tosylerad keton skedde ett misstag, d det blev fr mycket etanol, och processen behvdes gras om igen i rullindunstaren. Allt vatten kanske inte har avdunstat efter att ha legat i exsickatorn, vilket i sin tur kan ha lett till att vi fick ett strre utbyte n vad som r mjligt.

Kllfrteckning
[1]Lkemedelsverket, Nobligan (tramadol). URL: www.lakemedelsverket.se/malgrupp/halso--sjukvard/monografier-varderingar/humanlakemedel-arkiv/nobligan-tramadol/ 2010-08-12 [2] kk - stiftelsen, hgskolan i Kalmar, projekt. URL: www.kob.hik.se/forskning/KKprojRI.html 201008-12

Avtackande
Jag vill tacka Madeleine Warner fr hennes std och hjlp med utfrandet av denna laboration. Jag vill ven tacka alla som mjliggjort forskningsskolan, och som har hllit intressanta frelsningar om deras forskning p instutitionen.