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UNIVERSIDAD

NACIONAL

AUTNOMA DE MXICO FACULTAD DE QUMICA

Dr. Euegene Athanas Bratoeff Titeff Profesor Titular

Dr. Mariana Garrido Gonzlez Investigadora Adjunta

Roberto Alfredo Senz Hernndez Estudiante QFB, 5o semestre r.alfredo.saenz@gmail.com 044 55 21 99 35 52; 25 94 44 15

Enero, 2014

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RESUMEN Las series de derivados de [nombre del esteroide] previamente desarrollados han presentado propiedades antitumorales in vitro. En la bsqueda de nuevos agentes antitumorales, se sintetizaron nuevos compuestos. Los compuestos fueron preparados por medio de .. Posteriormente, se realizar la evaluacin de citotoxicidad de estos nuevos compuestos, la cual revelar su potencial como agentes antitumorales. OPININ QFB, 5 Semestre. Tener la oportunidad de participar en un grupo de investigacin por medio del Programa a una etapa temprana en mi formacin acadmica me ha permitido valorar la importancia de la colaboracin interdisciplinaria involucrada en el desarrollo de una lnea de investigacin. Poder intercambiar ideas y recibir consejos de un Profesor destacado e investigadores enfocados es un privilegio; pues me doy cuenta que lo ms valioso de esta experiencia no es la investigacin en s, aun soy bastante carente en el conocimiento de los antecedentes necesarios para entenderla ntegramente; sino aprender a aprender, averiguar, e investigar. Realizar este trabajo me permiti utilizar todos los conocimientos tericos y prcticos que he adquirido hasta este punto en mi carrera.

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INTRODUCCIN Cncer se puede definir como un grupo de enfermedades que involucran el crecimiento indeseado, no regulado, de la clula; en el cual las clulas se dividen incontrolablemente, forman tumores y metastatizan o se dividen a sitios anatmicos distintos a donde la enfermedad comenz. El proceso de proliferacin celular, normalmente mantenida bajo un control impecable por el ADN, se puede dar en una clula que se contina dividiendo produciendo ms clulas anormales que a su vez se dividen. De esta manera, el cncer se origina de clulas que cesan de funcionar correctamente 1. El cncer es un tema de alcance mundial y, en los pases ms pobres, constituye un problema de salud pblica cada vez mayor; constituye un gran obstculo para el desarrollo, y socava los avances sociales y econmicos en todo el mundo. Cerca de 47% de los casos y el 55% de las muertes por cncer se producen en las regiones menos desarrolladas del planeta. Se prev que la situacin seguir empeorando: si las tendencias actuales persisten, en 2030 el cncer se incrementar en un 81% en los pases en desarrollo 2. Se conoce que el cncer de prstata representa el segundo cncer ms diagnosticado y tercer lugar en causa de muerte para los hombres en todo el mundo3. El andrgeno predominante en la circulacin sangunea es la testosterona (T), sin embargo el andrgeno activo es la dihidrotestosterona (DHT). La transformacin de la testosterona (T) endgena a su metabolito DHT se lleva a cabo en la presencia de la enzima 5-reductasa y el cofactor NADHP. La DHT es un potente andrgeno que se relaciona con diversos padecimientos dentro de los cuales destaca el cncer prosttico. La testosterona y, su producto de reduccin ms potente, la 5- DHT tienen un papel de suma importancia; tanto para el desarrollo, mantenimiento, y regulacin del fenotipo masculino 4. La funcin de estos compuestos endgenos, tambin llamados andrgenos, a su vez es regulada por el receptor de andrgenos (RA).5. El receptor de andrgenos pertenece a la familia de receptores nucleares cuyo acoplamiento a ligandos hormonales resulta en la regulacin de la transcripcin gentica6. El desarrollo y mantenimiento normal de la prstata depende de los andrgenos que actan sobre el receptor de andrgenos La expresin del receptor de andrgenos se observa a lo largo de la progresin del cncer de prstata. Las mutaciones del receptor de andrgenos, en especial aquellas que resultan en la relajacin de especifidad de ligando de receptor de andrgeno podran contribuir a la progresin de cncer de prstata y el

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fracaso de terapia endocrina al permitir la activacin transcripcional del receptor de andrgenos u otras hormonas endgenas7. Con frecuencia, las clulas de clulas de prstata carcingenas son dependientes de andrgenos. Tal dependencia es atribuida por la expresin de stas clulas del RA, el que se une a la DHT, se transduce dentro del ncleo, y se une dimricamente al elemento de respuesta del andrgeno en el genoma, induciendo el crecimiento celular8. La inhibicin de actividad del RA mediante mecanismos as como la ablacin de andrgenos, tal como la modulacin de vas de transduccin de seales podran retardar la progresin del cncer de prstata8. El andrgeno sinttico mibolerona producen cambios en el comportamiento una lnea celular humana de cncer de prstata9. Hoy en da, una ruta teraputica ampliamente utilizada es la terapia hormonal. Mediante la terapia hormonal, se busca inhibir la sntesis de los metabolitos activos de los andrgenos con compuestos qumicos; para lo cual, para lo cual gran nmero de compuestos basados en ncleos esteroidales han sido estudiados en la bsqueda de mejores agentes anticancergenos, entre stos destaca la finasterida, un frmaco que inhibe la actividad de la enzima 5-reductasa tipo 2 que es encuentra en la prstata 10. Tambin existen antagonistas del receptor de andrgenos no esteroidales los que tambin presentan afinidad por el RA debido a su estructura; sin embargo, estos no son de ya que se observan efectos adversos al actuar sobre la xido nitroso sinteasa que estimula la ereccin y promueve la insuficiencia heptica11. Una estrategia empleada para el desarrollo de nuevos compuestos esteroidales con potencial teraputico es la modificacin estructural de una molcula patrn con el fin de optimizar su actividad farmacolgica. Considerando lo anterior, Bratoeff y col. 12 comenzaron la sntesis y evaluacin de actividad citotxica de derivados ... Consecuentemente, dado que algunos de estos compuestos mostraron buena actividad citotxica se procedi a combinar el patrn estructural de los derivados originando un novedoso grupo de sustancias, las cuales tambin han mostrado una buena actividad citotxica sobre diversas lneas celulares cancerosas.

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JUSTIFICACIN OBJETIVOS Objetivo general .Objetivos particulares 1. Sintetizar mediante el uso de qumica verde el intermediario clave, 2. Realizar la desproteccin del intermediario para obtener el producto final. 3. Realizar una oxidacin al producto COMPUESTO NOMBRE

4b

4c

4. Caracterizar los compuestos obtenidos de acuerdo a constantes fsicas (Rf, p.f.) y datos espectroscpicos (RMN 1H y 13C). HIPTESIS .

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METODOLOGA Sntesis Para obtener los compuestos propuestos se sigui la siguiente ruta sinttica:

Esquema 1.

BIBLIOGRAFA
1. 2. Stephens, F. O., & Aigner, K. R. (2009). Basics of Oncology. Berlin: Springer-Verlag. Unin Internacional Contra el Cancer (UICC) de Suiza. Recurso en lnea: http://www.worldcancerday.org/system/files/privat e/121211_eWCDFACT1_EN_FA.pdf. Fecha de consulta: 17 de enero de 2014.

ANDROLOGIA. Volume 22, Issue S1, July 1990, Pages: 5666, P. Schulz, D. Wolf, V. Arbusow, H. Bojar, H.-G. Klobeck and F. Fittler 10. 11.

3. Damber, J.E., Aus, G. Prostate Cancer, Lancet 2008, 371:1710-1721 4. Fruzzetti F, Bersi C, Parrini D, Ricci C, Genazzani AR.. Treatment of hirsutism: comparisons between different antiandrogens with central and peripheral effects. Fertil Steril 1999, 71(3):445-51 5. . 6. Gelmann E.P. Molecular Biology of the Androgen Receptor. J Clin Oncol 2002, 20:3001-3015 7. Heinlein, C. A. y Chawnshang, C. Androgen Receptor in Prostate Cancer Endocrine Reviews 2004, 25(2):276-308 8. Klotz, L. Hormone Therapy for Patients with Prostate Carcinoma. Cancer 2000, 88:300914 9. The synthetic androgen mibolerone induces transient suppression of the transformed phenotype in an androgen responsive human prostatic carcinoma cell line