29 de noviembre del 2013

Monografa

TRABAJO REALIZADO POR: Carrillo Padilla Jhansi Marisela Flores Ruvalcaba Ariana Gonzlez Alvarez Manuel Alejandro Mndez Chvez Jorge Eduardo Sols Bauelos Elba Lorena Velasco Rubio Jos Ramn

1. Introduccin . . . . . . . 2 2. Justificacin . . . . . . . 3 3. Desarrollo . . . . . . . . 4 a. Definicin . . . . . . . 5 b. Epidemiologa . . . . . . 5 c. Fisiopatologa . . . . . . 5 d. Manifestaciones clnicas . . . . . 11 e. Diagnstico . . . . . . . 12 f. Estudios para determinar causas de deficiencia de vitamina B12 . . . . . . . . 14 g. Diagnstico diferencial . . . . . 14 h. Tratamiento . . . . . . . 17 4. Conclusiones . . . . . . . 21 5. Agradecimientos . . . . . . . 22 6. Referencias bibliogrficas . . . . . 23

En el siguiente trabajo se expone a manera de monografa el tema de anemia perniciosa, llevando as al lector a un conocimiento ms especializado de esta patologa, de tal manera que sirva como una fuente bibliogrfica rica y basta.

Como ya se ha esclarecido, se cubrir la temtica de este particular tipo de anemia, donde se establece la ya conocida deficiencia de vitamina B12, conociendo a travs de las subsecuentes pginas el por qu ocurre, dnde se origina, cmo se presenta, cmo tratarla, entre otros tantos puntos clave, para hacer de esta monografa un pilar de orientacin mdica a la hora de su diagnstico y manejo oportuno.

Para llevarlo a cabo se recurri a los mejores libros, a los que se tuvo acceso de Hematologa, Medicina Interna, Teraputica, e incluso, considerando las ltimas y ms novedosas investigaciones publicadas de revistas de renombre. Haciendo que este trabajo rinda frutos desde que se elabor.

Nuestro inters en este tema se despert, al encontramos con una patologa, que tiene generalmente un buen pronstico tras su adecuado manejo tratamiento. Siendo as necesario buscar la adecuada manera de hacer su correcto, oportuno y pronto diagnstico, que permita que cualquier paciente evite los estragos que de por s ya la patologa presenta.

Como objetivos adicionales para justificar el trabajo se mencionan el tratar a este patologa de todos los ngulos posibles, y explicando a cada paso de la manera ms explcita posible, plasmando tpicos clnicos, epidemiolgicos, teraputicos, fisiopatolgicos y de discernimientos de patologas capaces de simular a la anemia perniciosa, u observando como sta misma puede hacer mmica con las dems.

1.

Definicin

Esta denominacin, (del lat. Pernicisus, muy daoso y perjudicial) que obedece al grave pronstico de los primeros casos descritos en un momento en que no se conoca su origen ni se dispona de tratamiento eficaz, resulta inadecuada en la actualidad. Una alternativa es designarla por sus epnimos anemias de Biermer o de Addison-Biermer. En ella, debido a una gastritis atrfica autoinmune, existe un dficit de factor intrnseco con la consiguiente falta de absorcin de la vitamina B12. El dficit de vitamina B12 produce anemia megaloblstica y, en ocasiones, alteraciones neurolgicas. En la forma habitual, adquirida y del adulto, conlleva un dficit del factor intrnseco y otras secreciones gstricas, como el CLH. Existe una rara forma congnita en la que slo existe dficit en la secrecin de factor intrnseco con secrecin gstrica, por lo dems, indemne. 2. Epidemiologa

Todos los grupos etarios se ven afectados, sin embargo, la enfermedad afecta a adultos en torno a los 60-80 aos, el 25% de los pacientes son menores de 50 aos. Es ms comn en las personas con ascendencia africana o europea que en los de origen asitico. Dentro de los caucsicos es ms frecuente en los de origen escandinavo y noreuropeo que en los del rea mediterrnea, aunque actualmente la diferencia no es tan grande. 3. Fisiopatologa

Las anemias megaloblsticas son un grupo de trastornos que se caracterizan por un patrn morfolgico definido de las clulas hematopoyticas, debidas a la sntesis defectuosa de DNA en los eritroblastos, generalmente por un dficit de vitamina B12, cido flico o interferencia en su metabolismo. Las clulas que ms se afectan en alteraciones del DNA son aquellas que presentan una

elevada actividad mittica, entre las cuales es fcil deducir que se encuentran las clulas hematopoyticas. La anemia perniciosa, tambin conocida como anemia de Biermer, es una forma especfica de anemia megaloblstica causada por una gastritis

autoinmunitaria y el consecuente fracaso de produccin del factor intrnseco, que provoca la deficiencia de la vitamina B12. Antes de abordar a la anemia perniciosa como tal, se expondr someramente la importancia de la vitamina B12 y su implicacin en el sndrome megaloblstico. La vitamina B12, tambin conocida como cobalmaina, es una vitamina hidrosoluble de estructura compleja, que se parece a la molcula del hemo, pero con sustitucin del hierro por cobalto en el anillo central pirrlico. Las dosis diarias recomendadas de cobalamina tienen variaciones en cuanto a edad, sexo y estado fisiolgico, en general se recomiendan 2,4 g en varones y mujeres no gestantes, 2,6 g en gestantes, 2,8 g en mujeres lactantes y entre 1,5 y 2 g en nios de 9 a 18 aos. La cobalamina se sintetiza por microorganismos, y los humanos reciben este aporte exclusivamente a travs de la dieta. Como ejemplo de la cantidad de cobalamina proporcionada por algunos alimentos se encuentran las carnes de rganos parenquimatosos, que poseen el mximo contenido en cobalamina: >10 g/100 g de peso neto. Una dieta occidental no vegetariana en promedio con abundancia de carne, leche y derivados y huevos aporta 5-7 g por da de cobalamina, lo que permite mantener la homeostasis de dicho compuesto. En las personas vegetarianas, el mayor aporte de cobalamina lo obtienen a partir del consumo de huevos, leche y derivados, ya que los vegetales contienen poca cobalamina, excepto la producida por la contaminacin microbiana. Las dietas vegetarianas que aportan menos del 0,5 g/da de cobalamina no permiten mantener el equilibrio de este compuesto. La cobalamina se almacena excepcionalmente bien en los tejidos. Del contenido corporal total de 2-5 mg en adultos, la mitad se encuentra en el hgado.

Se tardan unos 3 a 4 aos en agotar las reservas de cobalamina si de repente se produce una malabsorcin de esta en la dieta. La cobalamina de los alimentos se suele encontrar en forma de coenzima (como desoxiadenosilcobalamina y metilcobalamina) y ligada a las protenas. En el estmago, se requiere que ocurra la digestin pptica con pH bajo para la liberacin de la cobalamina de las protenas de los alimentos. Al ser liberada, se liga preferentemente a la protena ligadora de cobalamina de alta afinidad, llamada protena R o cobalofilinas, que se secreta en saliva y jugo gstrico. Este complejo, junto con el factor intrnseco producido por las clulas parietales gstricas, llegan a la segunda regin del duodeno, donde las proteasas pancreticas degradan la protena R, lo que permite el paso de esta sustancia al factor intrnseco. El complejo factor intrnseco-cobalamina estable pasan a leon donde se liga a receptores de membrana para este complejo, presentes en las microvellosidades. Una vez dentro de los enterocitos, la cobalamina se transfiere a la transcobalamina II, que la reparte a receptores de transcobalamina II, y es segregada hacia el plasma. La transcobalamina I se liga al 75% de la cobalamina srica pero no participa en su transporte, parece ser una protena de almacenamiento para la cobalamina en sangre. La transcobalamina III, se une a anlogos de cobalamina que se eliminan en el hgado hacia las heces para su excrecin fecal. Ms del 95% de la cobalamina intracelular se liga a dos enzimas intracelulares: metilmalonil CoA mutasa y metionina sintasa. Existen dos reacciones en el ser humano que requieren la vitamina B12. En una de ellas la metilcobalamina sirve como cofactor esencial para conversin de homocistena a metionina por la metionina sintasa.en el proceso, la metilcobalamina libera un grupo metil que es recuperado desde el cido N5-metiltetrahidroflico (N5-metil FH4), la forma principal de cido flico en plasma. En la misma reaccin el N5metil FH4 se convierte en cido tetrahidroflico (FH4). El FH4 es esencial ya que es necesario para la conversin de desoxiuridina monofosfato (dUMP) a desoxitimidina monofosfato (dTMP), un precursor inmediato del DNA. 7

Se ha propuesto que la causa fundamental del deterioro de la sntesis de DNA en la deficiencia de la vitamina B12 es la menor disponibilidad del FH4, la mayor parte de la cual queda atrapada como N5-metil FH4. El dficit de FH4 puede exacerbarse an ms por deficiencia interna de folatos causada por el fracaso de la sntesis de las formas poliglutamiladas, metablicamente activas. Este fracaso se debe a la necesidad de disponer de la vitamina B12 para la sntesis de metionina, lo que contribuye con el grupo de carbono necesario para las reacciones metablicas que crean los poliglutamatos folatos. Sea cual sea el mecanismo, la ausencia de folatos es la cuasa ltima de la deficiencia de vitamina B12, ya que la anemia mejora con la administracin de cido flico. La otra reaccin dependiente de la vitamina B12 es la isomerizacin de la metilmalonil CoA a succinil CoA, para lo cual se requiere adenosilcobalamina como grupo protsico en la enzima metilmalonil-CoA mutasa. Por lo tanto, la deficiencia de la vitamina B12 aumenta las concentraciones en plasma y orina del cido metilmalnico. La interrupcin de esta reaccin y la consecuente acumulacin de metilmalonato y propionato (un precursor) podran conducir a la formacin e incorporacin de cidos grasos anmalos en los lpidos neuronales, lo cual se ha propuesto como mecanismo para la degeneracin de la mielina, y por tanto, de las complicaciones neurolgicas propias de la deficiencia de vitamina B12. Por lo expuesto en los prrafos anteriores se explica el por qu los individuos que presentan deficiencias de la vitambina B12, tienen un aumento de las concentraciones en sangre de homocistena y cido metilmalnico (MMA), lo cual constituyen una fuerte evidencia de un dficit de cobalamina. Adems de los dficit nutricionales, otra de las causas de una deficiencia de cobalamina, y que es el objetivo de esta monografa, es la deficiencia del factor intrnseco como consecuencia de una atrofia de las clulas parietales gstricas, asociada a una secrecin insuficiente de HCl, lo cual puede deberse a distintos factores, entre los cuales se encuentra la destruccin autoinmunitaria, o gastritis crnica atrfica, en la anemia perniciosa clsica. Otras causas: gastrectoma total 8

o parcial, destruccin de la mucosa gstrica por ingesta de custicos (leja), y otras. En la anemia perniciosa, la alteracin primaria es la destruccin autoinmunitaria con atrofia de las clulas parietales de la mucosa gstrica, lo que se traduce en una ausencia de factor intrnseco y HCL, que determina una malabsorcin importante de cobalamina y su consecuente dficit. La gastritis autoinmunitaria que al final provoca una gastritis crnica atrfica, afecta al fondo y cuerpo gstrico. Se encuentran anticuerpos frente al factor intrnseco en el suero del 60% y en el jugo gstrico del 75% de los enfermos con esta patologa. En muchos pacientes, aunque no en todos, se detectan tres tipos de autoanticuerpos: los anticuerpos frente al factor intrnseco de tipo I impiden que la cobalmina se una al factor intrnseco, presentes entorno al 75% de los casos, se encuentran en plasma y jugo gstrico; los de tipo II impiden la unin del complejo factor intrnseco-cobalamina a los receptores para este complejo en leon y pueden interferir con las pruebas de absorcin de cobalamina. Los anticuerpos de tipo III, presentes en el 85-90% de los casos, reconocen las subunidades y de la bomba de protones gstrica, que normalmente se localizan en las microvellosidades del sistema canalicular de las clulas parietales gstricas. Los anticuerpos contra la H+/K+ ATPasa, disminuyen la secrecin cida en el estmago. Estos autoanticuerpos estn presentes en las etapas tempranas de la enfermedad, pero no en estadios tardos, por disminucin de la masa de clulas parietales. Estos anticuerpos no son especficos de la anemia perniciosa o de otras enfermedades autoinmunes, y pueden encontrarse hasta en el 50% de los ancianos con gastritis crnica idioptica no asociada a anemia perniciosa. Los autoanticuerpos no parecen ser la causa primaria de la patologa, ms bien, parece ser una respuesta autorreactiva de linfocitos T que inicia la lesin de la mucosa gstrica y desencadena la formacin de autoanticuerpos, lo que exacerba la lesin epitelial.

En mujeres afroamericanas con anemia perniciosa, se ha detectado que un 96% presenta ttulos elevados de anticuerpos bloqueantes, pero no anticuerpos contra clulas parietales. En la anemia perniciosa juvenil, la cual suele manifestarse hacia la segunda dcada de la vida, asociada a endocrinopatas, recientemente se ha descrito que presentan mutaciones en el factor intrnseco. Se observan con cierta frecuencia ciertos haplotipos de HLA (A2, A3, B7, B12, DRB1*03 y DRB1*04). La hematopoyesis megaloblstica, anmala, producir finalmente anemia y a menudo otras citopenias debido a hematopoyesis ineficaz, fundamental por aborto intramedular. Como caracterstica, las clulas medulares tendrn un ncleo grande, con cromatina laxa, ya que una buena parte de las clulas estn en fase S (en vez de en fase de reposo, como suele suceder en la mayora de las clulas medulares). Sin embargo, el RNA y la sntesis de protenas citoplasmticas no estn alterados. Se producirn as clulas grandes con la caracterstica disociacin nucleocitoplasmtica o asincronismo madurativo; es decir, el ncleo aparecer ms grande e inmaduro, mientras que el citoplasma corresponder al estadio madurativo. La mdula sea es tpicamente hipercelular con hiperplasia eritroide. La megaloblastosis eritroide es llamativa, con predominio de proeritroblastos y eritroblastos basfilos; su visin al microscopio ptico y con pequeo aumento en la tincin de May-Grnwald-Giemsa confiere el aspecto de mdula azul. Los hemates que logran salir a la sangre son de gran tamao y, frecuentemente, de forma oval (macroovalocitosis) y anisocticos; la amplitud de la distribucin eritrocitaria est aumentada. El VCM es igual o superior a 100 fL, y generalmente en torno a 120 fL. Aunque el principal mecanismo de la anemia es la eritropoyesis ineficaz, existe un componente de hemlisis extravascular al ser destruidos prematuramente los macroovalocitos. Todo ello explica la elevacin moderada de LDH y bilirrubina indirecta aunque, a diferencia de las hemlisis, los reticulocitos no son altos como corresponde a una anemia arregenerativa. 10

La serie granuloctica tambin sufrir cambios caractersticos, en la mdula el ya citado asincronismo y con elementos de gran talla; son tpicos los metamielocitos gigantes. Si el aborto medular es grande, puede encontrarse leucopenia. En sangre, la principal caracterstica es la hipersegmentacin de neutrfilos o pleocariocitosis. Menos aparentes suelen ser las anomalas en los megacariocitos, como la hiperlobulacin nuclear. Por ltimo, otras clulas del organismo con alta actividad mittica (mucosa oral, lengua, estmago, vagina y cuello uterino) pueden mostrar cambios megaloblsticos. 4. Manifestaciones clnicas

Tpicamente sigue una evolucin insidiosa y progresiva a menos de que se interrumpa con tratamiento. Desde que el enfermo tiene los primeros sntomas hasta que acude al mdico, suele pasar largo tiempo, un ao y a veces ms. Otra caracterstica es que, en el momento del diagnstico, la anemia frecuentemente es grave (en ocasiones, en torno a 5 g/dL de Hb), aunque tolerada por su lenta instauracin que hace que los pacientes presenten aparente buen estado general para el grado de anemia. Aparte de la astenia propia del sndrome anmico son frecuentes las manifestaciones cutneo-mucosas. La piel suele estar seca y sin elasticidad, y en casos graves toma un color plido amarillento por la elevacin discreta de la bilirrubina; puede haber manchas hipercrmicas, a veces hipercroma

generalizada o, por el contrario, son aparentes las manchas hipocrmicas de un vitligo concomitante. El pelo puede reflejar un encanecimiento precoz. Desde fases tempranas del dficit de B12 el enfermo puede tener molestias en la lengua y la boca, generalmente ardor. En la exploracin se objetiva una lengua depapilada, roja, lisa y brillante, la llamada glositis de Hunter. A veces, estas alteraciones slo se aprecian en los bordes linguales. La glositis, como otras alteraciones de los epitelios, es comn al fenmeno megaloblstico y no especfica del dficit de cobalamina. Aunque el estado general no suele ser malo, en el interrogatorio puede desvelarse que el enfermo est anorxico, tal vez ha

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perdido peso e incluso, en algunos casos, muestra un aumento de la temperatura corporal que se normaliza tras el tratamiento. A pesar de ser una enfermedad gstrica, no son frecuentes los sntomas disppticos. Si existen suelen ser inespecficos, fundamentalmente de digestiones pesadas y, a veces, diarrea. Hasta en un 3% de los casos se ha descrito esplenomegalia palpable leve, reversible con el tratamiento. Por su peculiaridad relacionada con el dficit de cobalamina merecen mencin especial las manifestaciones neurolgicas: aproximadamente hasta un 45% de los casos tienen algn sntoma neurolgico en el diagnstico. Los sntomas neurolgicos guardan mala relacin con el grado de anemia e incluso pueden aparecer sin esta. Las lesiones anatmicas se producen en los cordones posteriores y laterales de la mdula espinal, lo que se considera el paradigma de la neuropata asociada a este dficit (mielosis funicular o degeneracin combinada subaguda), pero tambin puede afectarse la corteza cerebral, los ganglios celacos, los plexos de Auerbach y Meissner y tal vez los nervios perifricos (aunque esto ltimo podra ser secundario a las lesiones medulares). Clnicamente, las manifestaciones pueden ser: parestesias en pies y manos, falta de fuerza muscular, marcha atxica, signo de Romberg, espasticidad, signo de Babinski, hiperreflexia, prdida de memoria y, a veces, cuadro psictico (psicoanemia de Weil). Las enfermedades autoinmunes que se asocian con ms frecuencia son tiroiditis autoinmune, vitligo y diabetes tipo 1. Algunos pacientes presentan un sndrome poliendocrino autoinmune tipo II. 5. Diagnstico

Para realizar el diagnstico de anemia perniciosa es preciso demostrar al menos que existe dficit de vitamina B12 y que esta se debe a una gastritis atrfica con dficit de factor intrnseco para ocasionar la malabsorcin de la vitamina. El hemograma y el anlisis bioqumico mostrarn las alteraciones citadas en el sndrome megaloblstico (aumento de LDH, bilirrubina indirecta, etc.). El dficit de vitamina B12 se pondr de manifiesto mediante su determinacin en 12

suero. Solamente valores por debajo de 100 pg/ml (73,8 pmol/L) son inequvocos, mientras que pueden ser o no representativos de dficit real valores entre 150 pmol/L (110,7 pmol/L) y el nivel bajo de la normalidad. Los resultados falsos positivos y falsos negativos son comunes (por arriba del 50%) si se toman los valores bajos en el lmite de la normalidad como deficiencia, por ello, los mdicos no deberan utilizar estas cifras como un sustento para el diagnstico. Un resultado de factor intrnseco por debajo de 200 U/h luego de la estimulacin con pentagastrina es especfica para anemia perniciosa y se considera el gold estndar para el diagnstico. En su lugar, otras pruebas pueden ayudar al diagnstico: determinacin de anticuerpos frente al factor intrnseco, dada su especificidad, corroborar el diagnstico, aunque su negatividad no lo excluye, al ser poco sensibles. Por el contrario, los anticuerpos frente a clulas parietales y antibomba de protones (antiATPasa H+/K+) son ms sensibles, pero menos especficos. La determinacin de cido metilmalnico y la homocisteina total son de gran utilidad en el establecimiento del diagnstico de deficiencia de vitamina B12 en pacientes que an no reciben tratamiento. Los niveles de estos marcadores estn considerablemente elevados en la vasta mayora de los pacientes con esta deficiencia (>98%). Los niveles de cido metilmalnico y homocisteina total descienden inmediatamente despus del tratamiento, y pueden ser determinados nuevamente con la finalidad de documentar el adecuado reemplazo de vitamina B12. EL nivel elevado de cido metilmalnico es razonablemente especfico para la deficiencia de vitamina B12 y siempre desciende luego del tratamiento adecuado. Puede incrementarse ligeramente en presencia de fallo renal. El nivel de homocisteina total es menos especfico, ya que este se encuentra tambin elevado en la deficiencia de folatos, homocistinuria clsica y fallo renal. El aspirado medular verifica el cambio megaloblstico, y aunque rara vez es imprescindible en la prctica, puede ser especialmente til en casos en los que se plantee duda diagnstica con un sndrome mielodisplsico.

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6. B12

Estudios para determinar la causa de la deficiencia de vitamina

En pacientes con adecuada ingesta de vitamina B12 con datos clnicos sugestivos de deficiencia, la posibilidad de malabsorcin puede presentarse. Un test positivo para anticuerpos anti factor intrnseco o anti clulas parietales es indicativa de anemia perniciosa, la vigilancia para enfermedades tiroideas autoinmunes es razonable en estos pacientes. La gastritis atrfica crnica puede diagnosticarse en base de una determinacin de gastrina elevada en ayuno y pepsingeno I srico con niveles bajos. Algunos expertos recomiendan la endoscopa para confirmar la gastritis y descartar carcinomas gstricos. 7. Diagnstico Diferencial

El diagnstico diferencial de la anemia perniciosa puede establecerse con otras causas de anemia macroctica como lo son: Alcoholismo - El alcohol es una causa comn de macrocitosis. Incluso antes de que aparezca anemia, aproximadamente el 90 por ciento de los alcohlicos tienen una macrocitosis (VCM entre 100 y 110 fL) . Esta anomala puede ser inducida por la ingestin regular de 80 gramos de alcohol cada da (por ejemplo, una botella de vino). Macrocitosis inducida por el alcohol - se produce a pesar de que los pacientes tienen el cido flico y cobalamina repleta y no tienen enfermedad heptica. La abstinencia de alcohol da como resultado la resolucin de la macrocitosis dentro de dos a cuatro meses. El retorno del MCV a la normalidad tambin confirma el diagnstico. El mecanismo por el cual la ingestin de alcohol causa macrocitosis es desconocida, aunque se ha demostrado que el acetaldehdo, un producto de degradacin metablica de alcohol , es capaz de inducir cambios de membrana en precursores de clulas rojas y clulas circulantes rojas de los alcohlicos con macrocitosis, a travs de la produccin in vivo de aductos aldehdo. El acetaldehdo tambin interfiere con la divisin celular in vitro , lo que resulta en un aumento en el volumen de las clulas en cultivo. Adems, un estudio ha 14

demostrado una correlacin significativa entre la MCV en bebedores pesados ( > 300 gramos de alcohol por semana) y el genotipo de la aldehdo deshidrogenasa , la enzima responsable en gran medida para la determinacin de los niveles sanguneos de acetaldehdo de acuerdo con la ingestin de etanol. Enfermedad heptica - especialmente si es causado por el alcohol, es otra causa comn de macrocitosis, que a menudo se acompaa de la formacin de clulas diana (imagen inferior). El mecanismo no se conoce, pero el aumento de la deposicin de lpidos en las membranas de glbulos rojos puede estar implicado Interferencia con la sntesis de ADN La macrocitosis puede ocurrir como resultado de la interferencia con la sntesis de ADN. Esto puede ser el resultado de la deficiencia de folato o cobalamina (por ejemplo, la ingesta diettica inadecuada, mala absorcin, trastornos congnitos de metabolismo de folato o cobalamina), o despus del tratamiento con frmacos que inhiben la absorcin de cobalamina o de folato en el tracto gastrointestinal, o que inhiben diversas enzimas necesaria para la sntesis de ADN. El folato y la deficiencia de cobalamina se asocian con hiperplasia eritroide megaloblstica, la presencia de macroovalocitos es un indicio de la eritropoyesis megaloblstica subyacente. La ltima base para la produccin de la

megaloblastosis es la conversin inadecuada de deoxyuridate de timidilato, que conduce a la ralentizacin de la sntesis de ADN y la maduracin nuclear retardada. Drogas - Entre las causas de macrocitosis inducida por frmacos son hidroxiurea (inhibicin de la ribonucletido reductasa), metotrexato (inhibicin de la dihidrofolato reductasa), la zidovudina, la azatioprina (o 6 - mercaptopurina), capecitabina , y cladribina. En algunos hospitales, zidovudina se ha convertido en la causa ms comn de macrocitosis. El uso de algunos de estos agentes (especialmente hidroxiurea y zidovudina) est asociado de manera uniforme con macrocitosis, y la macrocitosis a menudo se ha utilizado para controlar la adhesin del paciente a regmenes que incluyen estos agentes. 15

Por otro lado, puede haber una predisposicin gentica a desarrollar macrocitosis y toxicidad de la mdula sea con azatioprina. Aproximadamente el 0,3 por ciento de los sujetos normales tienen niveles muy bajos de tiopurina metiltransferasa, una de las enzimas responsables del metabolismo de la azatioprina. Esta anormalidad se determina genticamente y se asocia con un riesgo significativo de mielosupresin y una anemia macroctica. La macrocitosis se ha observado tras el uso de imatinib en pacientes con leucemia mieloide crnica o tumores del estroma gastrointestinal, as como en pacientes con carcinoma de clulas renales tratados con sunitinib. Ambos agentes son inhibidores de tirosina quinasa oralmente activos capaces de inhibir c-kit . El mecanismo es desconocido, aunque la interferencia con la va de c -kit en un modelo de ratn produce anemia macroctica. Los sndromes mielodisplsicos - Un alto porcentaje de los pacientes con sndrome mielodisplsico (MDS) tendrn anemia macroctica en la presentacin, junto con diversos grados de neutropenia, monocitosis, circulando formas blsticas, reticulocitopenia y trombocitopenia MDS, en las primeras etapas, puede ser una causa comn de macrocitosis inexplicable, sobre todo en pacientes adultos mayores. En un informe de nueve pacientes adultos mayores, ninguno de los cuales cumplieron con los criterios French- American- British (FAB) para MDS, ocho tenan cambios moleculares y citogenticos compatibles con displasia

hematolgica. En un estudio de 313 pacientes con citopenia y / o macrocitosis sin explicacin fueron sometidos a un examen de la mdula sea en donde el 32 por ciento fue diagnosticado con MDS y un 9 por ciento con sospecha de MDS. Un sistema de puntuacin para la probabilidad post-test de MDS en esta poblacin incluye cuatro caractersticas: la edad 65 aos, MCV > 96, distribucin de clulas rojas (RDW) > 14,5 por ciento, y lactato deshidrogenasa (LDH ) > 250 unidades internacionales /L. La sensibilidad y especificidad para el diagnstico de MDS definidas o sospechosos en los que tienen dos o ms de estas caractersticas eran 16

74 y 46 por ciento, respectivamente , y fueron 39 y 79 por ciento, respectivamente, para aquellos con tres o ms de estas caractersticas. El hipotiroidismo - El mecanismo no est claro. Hay una incidencia de anemia perniciosa en pacientes con hipotiroidismo 10 por ciento debido a la tiroiditis crnica autoinmune, que se asocia con anticuerpos parietales celulares, cambios megaloblstica en la mdula sea y alteracin de la absorcin de cobalamina. Error de laboratorio - Ciertos artefactos pueden provocar un tamao anormal de los glbulos rojos resultando en un error por parte de la contadora de clulas automatizada. 8. Tratamiento

El tratamiento tiene como objetivos, por un lado corregir la anemia y sus posibles alteraciones epiteliales y por otro reducir los trastornos neurolgicos as como prevenir su aparicin, normalizando los depsitos de vitamina B12. Por lo que va dirigido a reponer la deficiencia de vitamina B12. El requerimiento diario de Vitamina B12 se ha establecido a 2.4 microgramos, pero cantidades mayores de 4-7 ug por da que son comunes en las personas que consumen carne o toman una multivitamina diaria, se asocian con valores ms bajos de cido metilmalnico. Los adultos mayores sanos deben considerar tomar suplementos de vitamina B12 segn lo recomendado por el Consejo de Alimentacin y Nutricin. Sin embargo, la mayora de los pacientes con deficiencia clnica de vitamina B12 tienen malabsorcin y requieren remplazo parenteral u oral a altas dosis. Una suplementacin adecuada resulta en una resolucin de la anemia megaloblstica y de la resolucin o mejora de la mielopata. Inyeccin de vitamina B12

Aproximadamente el 10% de la dosis inyecta (100 de 1000 ug) se conserva. Los pacientes con anomalas graves deben recibir inyecciones de por los menos 1 000 ug varias veces por semana durante 1-2 semanas, luego 17

semanalmente hasta que muestre una clara mejora, seguida de inyecciones mensuales. La respuesta hematolgica es rpida, con un aumento en el recuento de reticulocitos en 1 semana y la correccin de la anemia megaloblstica en 6-8 semanas. Los pacientes con anemia severa y sntomas cardacos deben ser tratados con transfusin y agentes diurticos, electrolitos y deben ser controlados. Los sntomas neurolgicos pueden empeorar transitoriamente y luego desaparecer durante semanas o meses. La gravedad y la duracin de las anomalas neurolgicas antes del tratamiento influyen en el grado eventual de recuperacin. El tratamiento de la anemia perniciosa es de por vida. En pacientes en los que la administracin de suplementos de vitamina B12 se interrumpe despus de la recuperacin clnica, los sntomas neurolgicos se repiten dentro de un perodo corto de aproximadamente 6 meses, y la anemia megaloblstica se repite en varios aos. Dosis altas de Tratamiento oral.

El tratamiento oral a altas dosis es eficaz y cada vez ms popular. Un estudio realizado hace 45 aos mostr que 0.5-4% de la vitamina B12 marcada radiactivamente y administrada por va oral puede ser absorbida por difusin pasiva en ambos controles; normales y pacientes con anemia perniciosa. Por lo tanto, las dosis orales de 1000 ug dejan de 5-40 ug, incluso si se toman con alimentos. Un ensayo aleatorio compar una dosis oral de 2000 ug al da con la terapia parenteral (siete inyecciones de 1000 ug de cianocobalamina durante un perodo de 1 mes, seguido de inyecciones mensuales) en los pacientes con anemia perniciosa, gastritis atrfica, o antecedentes de reseccin ileal, donde mostraron reducciones similares en el volumen corpuscular medio y aumentos en el hematocrito a los 4 meses en ambos grupos. Todos los participantes con 18

parestesias, ataxia o prdida de memoria tenan resolucin o mejoraron con el tratamiento. Sin embargo, los niveles de cido metilmalnico despus del tratamiento fueron significativamente menores con el tratamiento oral diario (169 nmol por litro, frente a 256 nmol por litro con el tratamiento parenteral) y los niveles de vitamina B12 fueron significativamente mayores (1005 pg por mililitro vs 325 pg por mililitro). Un ensayo ms reciente, con un diseo similar que implica una preparacin de vitamina B12 por va oral tambin revel niveles significativamente ms bajos de cido metilmalnico en el grupo de tratamiento oral en el seguimiento de 3 meses. En un ensayo aleatorio que compara la administracin por va oral con vitamina B12 intramuscular (dosis de 1000 microgramos, todos los das durante 10 das, luego semanalmente durante 4 semanas y despus mensualmente), los dos grupos tuvieron mejoras similares en alteraciones hematolgicas y los niveles de vitamina B12 en 90 das. Las series de casos de pacientes tratados con vitamina B12 por va oral han dado resultados variables; se registraron niveles elevados de cido metilmalnico, homocistena, o ambos, en aproximadamente la mitad de los pacientes con mala absorcin que fueron tratados con dosis orales dos veces por semana de 1000 ug, mientras que los niveles de homocistena fueron normales en pacientes tratados con 1500 ug al da despus de la gastrectoma. Se carece de datos de estudios a largo plazo para evaluar si el tratamiento oral es efectivo cuando las dosis se administran con menos frecuencia. Los estudios incluyeron a adultos mayores, muchos de los cuales tenan gastritis atrfica crnica, mostraron que el 60% requiri grandes dosis orales (> 500 ug al da) para corregir los niveles elevados de cido metilmalnico. A manera de conclusin en el caso de iniciar tratamiento va oral, solamente dosis muy elevadas de vitamina B12 oral pueden corregir el dficit de B12 en pacientes con dficit de FI. Si la causa es carencial, es necesario asociar una dieta con 50-150 mg de vitamina B12 al da. 19

El tratamiento va intramuscular es de primera eleccin una vez confirmada la existencia de malabsorcin. Existen varias pautas, la ms adecuada consiste en administrar 1 mg de Vitamina B12, intramuscularmente, diariamente durante 1 semana, posteriormente semanal durante un mes y despus mensualmente durante toda la vida. La eficacia del tratamiento se controla con la cifra de reticulocitos que alcanzan su valor mximo hacia el 10 da tras la primera dosis. El paciente suele encontrar mejora a las 48 horas de la instauracin del tratamiento. En la anemia perniciosa el tratamiento corrige por completo las alteraciones hematolgicas, no as las alteraciones neurolgicas (que pueden persistir o no) ni la atrofia gstrica. Puesto que en la anemia perniciosa la deficiencia de vitamina B12 es secundaria a ausencia de factor intrnseco por atrofia gstrica esta se debe

administrar en su formulacin intramuscular, de forma profilctica en pacientes gastrectomizados o sometidos a reseccin ileal. Por otro lado, debe realizarse un estudio endoscpico preferente ante la aparicin de anemia ferropnica, dispepsia o cualquier otro sntoma sugestivo de alteracin gstrica (4% de pacientes con anemia perniciosa desarrollan carcinoma gstrico a lo largo de su vida). El pronstico de pacientes con anemia perniciosa generalmente es excelente con el tratamiento

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Viendo ahora de manera global el tema de la anemia perniciosa, nos podremos dar cuenta, que no se trata de una patologa misteriosa, incapaz de ser valorada o incluso tratada, sino, que a travs de lo anteriormente expuesto se explor las bondades capaces de ser explotadas que permitan al paciente su correcta recuperacin, con frmacos que anteriormente se pudo creer seran inexistentes o inalcanzables.

De esta manera se subraya la finalidad del trabajo, para que a final de cuentas sirva como una buena revisin bibliogrfica del tema, para cualesquiera que sean las intenciones con sta; porque como se vio plasmado ya por escrito, se procur tratar a este patologa como una enfermedad holstica, integrada por un cmulo de caractersticas que hacen de la anemia perniciosa una patologa nica, que presenta sus muy personal clnica, con su propia etiologa y su personal tratamiento con el cual manejarla.

Por ltimo se espera que el lector haya quedado complacido con estas pginas de conocimiento, ya sean muchas o pocas, pero que se realizaron con la intencin de poner fin a las incertidumbres que se tenan del tema.

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Se hace un gran reconocimiento a la doctora Lira, que a travs de esta semana nos brind aunque fuera por una hora al da su conocimientos en estos temas hematolgicos que tan frecuentemente se ven en la prctica clnica como mdicos generales, permitiendo a nosotros que como futuros profesionales de la salud, seamos capaces de dar una buena impresin a los pacientes que tratemos.

De igual manera, se agradece a la doctora Esperanza Barrera Chaires por brindarnos de una adecuada aula y materiales didcticos, que facilitaron nuestra comprensin en la revisin de los temas vistos, siendo algo que se gratifica, porque no en muchas ocasiones se tiene el acceso a estos medios, haciendo incapacitante muchas veces el razonamiento de los temas a valorar. Al igual que agradecemos que haya elegido como expositora a la doctora Lira que nos dio conocimientos adecuados, apropiados y actualizados, que como mdicos debemos conocer.

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Publicaciones peridicas Stabler, S. (2013) Vitamin B12 Deficiency. New England Journal of Medicine; 368:149-160. DOI: 10.1056/NEJMcp1113996. Hernandez-Nieto, L. Anemias megaloblsticas en Rozman, C. (2012) Medicina Interna. El Sevier. (17 Ed) 1523-1527. Cattan, D. (2011) Pernicious anemia: What are the actual diagnosis criteria? World Journal of Gastroenterology 2011 January 28; 17(4): 543-544. doi:10.3748/wjg.v17.i4.543. Andres, E. Optimal management of pernicious anemia. Journal of Blood Medicine, 2012:2 97-103 De Paz, R. et.al. Manejo, prevencin y control de la anemia perniciosa. Nutricin Hospitalaria 2005, 20:433-435. Stabler, S. Vitamin B12 Deficiency. N Engl J Med 2013; 368: 149-60. Marks, P. et.al. Case 30-2004: A 37-year-old woman with parestesias of the arms and legs. N Engl J Med 2004; 351:1333-41

Libros de Consulta Goldman, L. Cecil, Tratado de Medicina Interna. (2009). 23 ed. Elsevier Saunders:Espaa. Longo. Harrison, Principles of Internal Medicine. (2012). 18 ed. McGraw Hill: EEUU. Farreras-Rozman. Medicina Interna. (2012). 17 ed. Elsevier Saunders: Espaa. Grupo CTO Medicina. Manual CTO de Medicina y Ciruga, Hematologa. 8 ed. McGraw Hill: Espaa. Cotran. Robbins, Patologa estructural y funcional. (2010). 8 ed. Elsevier saunders: Espaa.

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