Instituto Tefilo Hernando (UAM)

Las vas ocultas de la comunicacin celular

La investigacin en seales celulares de calcio y liberacin de neurotransmisores aporta claves para tratar las enfermedades neurodegenerativas
El Alzheimer y el ictus cerebral son dos de las enfermedades de gran impacto social para las que se carece de frmacos mnimamente eficaces. Para la primera, de hecho, hay cuatro frmacos comercializados de accin puramente sintomtica, mientras que para la segunda, las pocas terapias existentes tienen escasa efectividad. Antonio Garca, coordinador de un amplio grupo en el Instituto Tefilo Hernando de la Universidad Autnoma de Madrid en colaboracin con Francisco Abad, Almudena Albillos, Luis Ganda y Merces Villarroya, ha apostado por la investigacin en seales celulares y neurotransmisores como va para el diseo de frmacos que superen en eficacia a los actuales, para tratar la enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular (ictus) mediante estrategias de neuroproteccin farmacolgica.
XAVIER PUJOL GEBELL Antonio Garca, en su despacho.

Se sabe tan poco todava sobre la patogenia de la enfermedad de Alzheimer que cualquier aproximacin al diseo de un nuevo frmaco topa irremediablemente con escasas posibilidades de xito. Pese al conocimiento acumulado en los ltimos aos, an es pronto para asegurar que cualquiera de los procesos biolgicos o neuroqumicos que la caracterizan son consecuencia de la enfermedad o, por el contrario, su causa. Para muchos de ellos, como dice Antonio Garca, coordinador en el Instituto Tefilo Hernando de la Universidad Autnoma de Madrid de un amplio grupo de investigacin, dedicado al diseo, sntesis y desarrollo de nuevos frmacos, se est en fase de esclarecer si los cambios neuroqumicos descritos en el cerebro de los pacientes de Alzheimer son el huevo o la gallina. Ello no es bice, sin embargo, para que alguno de los procesos que acompaan a la enfermedad, aunque se desconozca si son su causa o su efecto, empiecen a ser visibles. Tampoco impide, por tanto, que se efecten aproximaciones farmacoterpicas para restablecer la normalidad de una bioqumica neuronal alterada y comprobar si inducen una mejora en modelos animales y, llegado el caso, en pacientes. Impedir la muerte celular Antonio Garca ha situado su grupo en la senda que va de lo ms bsico, es decir, la identificacin y sntesis de compuestos con potencial farmacoterpico, hasta la clnica. La farmacologa est justamente en esa frontera, seala. La parte bsica de su investigacin se inscribe en el rea de la comunicacin celular, en concreto en el estudio de seales celulares como el calcio y la liberacin de neurotransmisores.

El calcio est implicado en fenmenos de muerte neuronal como los que se dan en la enfermedad de Alzheimer y en el accidente isqumico cerebral

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El inters por el calcio proviene de su implicacin en fenmenos de muerte celular aguda o programada (apoptosis). Este mecanismo es el que se da en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. El objetivo del grupo, describe Garca, es hallar compuestos que retrasen o impidan la apoptosis en aquellos procesos patolgicos en los que est implicado el calcio y la liberacin de neurotransmisores, por ejemplo la acetilcolina y el glutamato. De esos compuestos podra surgir algn frmaco de inters para combatir la enfermedad gracias a su potencial capacidad de prevenir la muerte neuronal (neuroproteccin farmacolgica). El grupo abarca, prcticamente, desde el diseo de una nueva molcula hasta su investigacin en fases clnicas pasando por los cultivos celulares, y modelos animales de enfermedades humanas. Debido a este planteamiento, el grupo desarrolla varias colaboraciones con empresas farmacuticas, para estudiar estos frmacos a nivel preclnico pero tambin a nivel clnico. El grupo ha desarrollado varias molculas, algunas de ellas patentadas, que se estn analizando en distintos proyectos. Diseando frmacos El diseo de un nuevo frmaco suele presuponer el conocimiento de la patogenia de una enfermedad o de encrucijadas metablicas predeterminadas. Pero nada de eso ocurre con el Alzheimer, lamenta Garca. En clnica, aade, hay 3 frmacos inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina) y otro que bloquea los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) para glutamato que acaba de comercializarse, la memantina. Aunque sus efectos son sintomticos, el grupo de Garca ha descubierto recientemente un novedoso mecanismo neuroprotector de la galantamina, asociado a receptores nicotnicos cerebrales; dicho efecto antiapopttico podra modificar la historia natural del la enfermedad de Alzheimer, frenando as el deterioro cognitivo de los pacientes. En el Alzheimer se dan dos fenmenos, explica el investigador. De un lado, la formacin en exceso de la protena beta-amiloide; del otro, la hiperfosforilacin de la protena Tau, que modifica el transporte de materiales en la neurona. Es eso la enfermedad de Alzheimer? Nadie lo sabe. Pero esas alteraciones s que se dan en esta enfermedad. Es por ello que se est intentando impedir la formacin de beta-amiloide con inhibidores de la enzima que la sintetiza en la membrana neuronal (inhibidores de las beta-secretasas). Tambin se est intentando disminuir la fosforilacin de tau, crear ratones transgnicos que expresen un exceso de beta-amiloide y desarrollar vacunas, aunque por el momento los avances en este ltimo campo son ms bien escasos. Visto lo poco que se sabe, el equipo de Garca decidi apostar hace un tiempo por dianas asociadas al calcio del retculo endoplsmico y la mitocondria. La mitocondria es un sumidero de calcio poderossimo, razona. Tanto es as, que se sabe que la sobrecarga de calcio mitocondrial puede ser el primer paso para que la clula entre en apoptosis. Ciertamente, admite, tampoco est demostrado. Hay una
Trabajos en el laboratorio de microscopia confocal del Instituto.

La interconexin entre ciencia bsica y aplicada, o entre preclnica y clnica, se est revelando como esencial en el desarrollo de nuevos frmacos

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secuencia de hechos pero todava resulta aventurado decir si va primero el huevo o la gallina. En todo caso, puede provocarse una sobrecarga de calcio en la mitocondria, lo que inicia la apoptosis. Pero eso no quiere decir que el Alzheimer empiece as. Slo que hay una conexin entre ambos fenmenos. Tambin se sabe que en el Alzheimer el calcio del retculo endoplsmico reviste la mayor importancia. De la clnica se sabe que los inhibidores de la acetilcolinesterasa y los moduladores de receptores nicotnicos que mejoran la transmisin colinrgica mejoran la cognicin en los enfermos de Alzheimer. La enfermedad no se detiene, pero s que se frena, ligeramente particularmente con la galantamina. En el Instituto Tefilo Hernando se estn diseando y sintetizando estructuras moleculares que adems de conservar sus propiedades sobre la cognicin, posean una propiedad moduladora de la homestasia celular del calcio, evitando as la sobrecarga de calcio y la muerte neuronal. Lo que estn tratando de obtener son molculas hbridas dotadas de propiedades complementarias que afecten a dos o ms mecanismos moleculares patognicos de la enfermedad; aunque no curen la enfermedad, estas molculas pueden convertirse en un tratamiento mucho ms efectivo que las actuales. Modelos de ictus La segunda enfermedad en la que trabaja el grupo coordinado por Antonio Garca es el accidente cerebrovascular agudo, conocido como ictus o infarto cerebral, una enfermedad que es la primera causa de mortalidad entre las mujeres y segunda, tras el infarto de miocardio, en hombres; es la principal responsable de invalidez permanente y el segundo motivo de demencia en sujetos mayores de 65 aos. El ictus, cuya causa no siempre es detectable, se caracteriza por una alteracin brusca de la circulacin sangunea en el cerebro, que causa una lesin necrtica en la zona afectada. En sus dos formas principales (isqumico, que aparece en el 85% de los casos, y hemorrgico, que se da en el 15% restante), se dan fenmenos de apoptosis y de muerte neuronal en la zona de penumbra isqumica. Estas neuronas amenazadas de muerte son las susceptibles de rescate en las primeras horas de un ictus. La conexin del grupo con equipos clnicos del Hospital La Paz de Madrid (Dr. Jos Roda) ha permitido desarrollar modelos animales que reproducen la enfermedad en distintas zonas de la corteza cerebral en animales de experimentacin. Gracias a ello ha sido posible observar una accin neuroprotectora sinrgica entre citicolina y el calcio-antagonista nimodipino, ambos en formatos ya comercializados. Los resultados obtenidos en el laboratorio han sido ciertamente sorprendentes. En ratas, la combinacin de frmacos previene el infarto cerebral en un 80% a 90% de los casos, dice Garca. Ello prueba el efecto sinrgico, entre citicolina y nimodipino, pero queda por verificar si esa misma combinacin es eficaz en la clnica. Para verlo en la clnica hace falta un estudio en pacientes de ictus, que es muy costoso. Del contacto del grupo con empresas farmacuticas podra salir el apoyo

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necesario para dicho estudio aunque el tema del ictus reviste tal inters sanitario y socioeconmico que el estudio debera ser financiado por el Instituto de Salud Carlos III, apunta Garca. Adems, este estudio demostrara que la conexin ciencia bsica, estudios clnicos y transferencia de resultados de investigacin a la industria tambin es posible en Espaa.

Sin fronteras entre la ciencia bsica y la aplicada

Una de las grandes obsesiones en la trayectoria cientfica de Antonio Garca es demostrar que las fronteras entre la ciencia bsica y la aplicada carecen de sentido. Un becario haciendo un experimento absolutamente bsico, como tratar de ver si una seal de calcio es vista por la mitocondria, puede estar perfectamente al lado de otro que trabaja en algo tan aplicado como un cribado farmacolgico de las molculas que sintetizan los qumicos con los que colaboramos, asegura con rotundidad. No se puede, ni se debe, separar la investigacin bsica de la aplicada. No slo eso. Garca insiste en la necesidad de extender las conexiones a ms niveles. Hay que contar con los clnicos y, por supuesto, con la industria farmacutica. Hay muchos modelos de ratones transgnicos para la enfermedad de Alzheimer pero ninguno reproduce la enfermedad al 100%. El contacto con los clnicos puede ayudar a mejorarlos. Del mismo modo, en un laboratorio como el que l dirige, se puede llegar a sintetizar una molcula, ver su actividad en cultivos celulares, aplicarla a modelos animales o trabajar con tejidos. Y si funciona, llevarla a la clnica. Todo, en un proceso que, en su fase inicial, habr llevado de tres a cinco aos y un presupuesto que rondar entre los 3 y 4 millones de euros. Parte de ese dinero puede proceder de la industria, que ser la que decida continuar con el proceso una vez identificada una molcula con suficiente potencial teraputico. Es ah donde se desarrollarn los estudios de toxicidad sistmica en animales, genotoxicidad, carcinognesis, farmacocintica y galnica, antes de pasar a los ensayos clnicos en humanos. Estos estudios clnicos son los verdaderamente caros. Hoy, desarrollar un nuevo frmaco cuesta 600 millones de euros y 10 largos aos de trabajo intenso y extenso. La conexin con la industria es lo que permite, en situaciones concretas, compartir o delegar determinados servicios, lo cual abre la puerta a crear una empresa o, en el caso de Garca, una spin-off de base tecnolgica. Tenemos un proyecto de Instituto Tefilo Hernando con la participacin de qumicos, farmaclogos, bilogos, clnicos. En opinin del investigador, la combinacin de conocimientos, servicios y tecnologa existente en el seno de la Universidad con una frmula empresarial podra dar frutos de inters en contacto con la gran industria. Sera otra forma de cerrar el crculo entre la investigacin bsica y la aplicada.

FICHA TCNICA Instituto Tefilo Hernando. Facultad de Medicina, Departamento de Farmacologa y Teraputica. Universidad Autnoma de Madrid. Arzobispo Morcillo, 4. 28029 Madrid. Telfono: 91 397 5433/5480 Fax: 91 397 53 80/97 agg@uam.es Coordinador: Antonio Garca Garca Lneas de investigacin: Seales celulares de calcio, liberacin de neurotransmisores, apoptosis, muerte celular, neuroproteccin. Diseo y sntesis de frmacos; desarrollo preclnico de frmacos (rgano aislado, radioistopos, electrofisiologa, microfluorimetra, microscopa confocal, biologa molecular, hemodinmica, modelos de isquemia cerebral, sistemas de expresin heterloga de receptores); desarrollo clnico de frmacos (ensayos clnicos, medicin de niveles de frmacos en fluidos biolgicos, farmacogentica y farmacogenmica); estudios pre y post comercializacin (farmacoepidemiologa, farmacoeconoma, informes de experto, educacin mdica continuada).