Cmo mantiene la clula el estado redox

El balance entre la forma oxidada y reducida de la nicotinamida adenina dinucletido se llama + proporcin NAD /NADH. Esta proporcin es un componente de lo que se llama estado redox de una clula, una medicin que refleja tanto las actividades metablicas como la salud 28 + de las clulas. Los efectos de la proporcin NAD /NADH son complejos, pues controlan la actividad de varias enzimas claves, incluyendo lagliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa. En los tejidos sanos de mamferos la estimacin de la proporcin + entre la NAD libre y la NADH en el citoplasma se encuentra tpicamente alrededor de 700; por lo cual la proporcin es favorable para reacciones de oxidacin.

El NAD+ se sintetiza a travs de dos rutas metablicas: ya sea una ruta de novo a partir de aminocidos, o en rutas de rescate mediante el reciclado de componentes preformados como la nicotinamida convertida de nuevo en NAD+. Produccin de novo

Algunas rutas metablicas que sintetizan y consumen NAD+ en los vertebrados. La mayora de los organismos sintetizan NAD+ a partir de componentes simples. El sitio especfico de la reaccin es diferente entre los organismos, pero un rasgo comn es la generacin de cido quinolnico (QA) a partir de un aminocido; ya sea el triptfano (Trp) en animales y algunas bacterias, o el cido asprtico en algunas bacterias y plantas. El cido quinolnico se convierte en cido nicotnico mononucletido (NaMN) mediante la transferencia del grupo fosforibosa. Un grupo adenina es transferido entonces para formar dinucletido de cido adenina (NaAD). Finalmente, el grupo de cido nicotnico en NaAD es amidado a grupo nicotinamida (Nam), formando as nicotinamida de adenina dinucletido. Tras esto, algunos NAD+ se convierten en NADP+ mediante la enzima NAD+ quinasa que est especializada en ello, mediante la fosforilacin del NAD+. En la mayora de los organismos, esta enzima utiliza ATP como fuente del grupo fosfato Rutas de rescate Adems de ensamblar el NAD+ de novo a partir de aminocidos precursores simples, las clulas tambin rescatan compuestos preformados que contienen nicotinamida. Aunque se conocen otros precursores, los tres compuestos naturales que contienen el anillo de nicotinamida y son usados en estas rutas metablicas de rescate son el cido nicotnico (Na), la nicotinamida (Nam) y la nicotinamida ribsido (NR). Los precursores se introducen en la ruta biosinttica de NAD(P)+ a travs de reacciones de adenilacin y fosforibosilacin. Estos compuestos se pueden tomar a partir de la dieta, donde la mezcla de cido nicotnico y

nicotinamida se conoce como vitamina B3 o niacina. Sin embargo, estos compuestos tambin son producidos en el interior de las clulas, cuando el grupo nicotinamida es liberado del NAD+ en las reacciones de transferencia de ADP-ribosa. De hecho, las enzimas involucradas en dichas rutas de rescate parecen estar concentradas en el ncleo celular, lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD+ en este orgnulo. Las clulas pueden tambin tomar NAD+ extracelular a partir de sus alrededores. A pesar de la presencia de la ruta de novo, las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos; una carencia de niacina en la dieta provoca la enfermedad de dficit vitamnico conocida como pelagra. Esta elevada exigencia de NAD+ resulta del constante consumo de la coenzima en reacciones tales como las modificaciones post-traduccionales, ya que el ciclado del NAD+ entre las forma oxidada y reducida en las reacciones redox no cambia en nada los niveles generales de la coenzima.

Glutatin El glutatin (GSH) es un tripptido que contiene un enlace peptdico inusual entre el grupo amino de la cistena y el grupo carboxilo de la cadena lateral de glutamato. Es un antioxidante, y protege a las clulas de toxinas tales como los radicales libres. Los grupos tiol se mantienen en un estado de reduccin a una concentracin de aproximadamente 5 mM en las clulas animales. El glutatin reduce a cistenas cualquier enlace disulfuro formado dentro de las protenas citoplasmticas, actuando como un donante de electrones. El glutatin se encuentra casi exclusivamente en su forma reducida, ya que la enzima que lo revierte a partir de su forma oxidada (GSSG), la glutatin reductasa, es constitutivamente activa e inducible bajo estrs oxidativo. De hecho, la proporcin de glutatin reducido respecto a la de glutatin oxidado dentro de las clulas se utiliza a menudo cientficamente como una medida de toxicidad celular. Su frmula qumica es C10H17N3O6S, su masa molar es de 307,3 g/mol, su temperatura de fusin es 185-195C y su potencial redox 0,24 V. El glutatin no es un nutriente esencial, ya que puede ser sintetizado a partir de los aminocidos L-cistena, L-glutamato y glicina. Se sintetiza en dos pasos dependientes de ATP (adenosn trifosfato):

* En primer lugar, se sintetiza gamma-glutamilcistena a partir de L-glutamato y cistena, mediante la enzima gamma-glutamilcistena sintetasa (glutamato cistena ligasa, GCL). Esta reaccin es el paso limitante en la sntesis del glutatin. * En segundo lugar, la glicina se aade al terminal C de la gamma-glutamilcistena mediante la enzima glutatin sintetasa. Las especies reactivas del oxgeno son molculas capaces de provocar daos importantes en rganos y tejidos. Para combatirlas el organismo presenta medios de defensa entre los que se encuentra el sistema de glutatin peroxidasa/glutatin reductasa. La glutatin reductasa es una enzima que cataliza la reduccin del glutatin oxidado a glutatin reducido el cual ser utilizado por la glutatin peroxidasa, que utiliza selenio como cofactor, para la reduccin del perxido y de lipoperxidos, los cuales son especies reactivas del oxgeno. los perxidos y los radicales libres que se producen in vivo por accin de la radiacin y por otros mecanismos, son anulados por el glutation Enzima: Glutatin peroxidasa 2 G-SH + H2O2 ---reversible--- GS-SG + 2 H2O El glutation cumple varias funciones: en primer lugar sirve para anular los efectos txicos de la cistena: aunque este es un aminocido esencial, a elevadas concentraciones es relativamente txico, posiblemente por la reactividad de su grupo SH. Al pasar a glutation, queda notablemente reducida. Esto se ilustra grficamente en los eritrocitos en los que el glutation G-SH se encuentra presente a elevadas concentraciones y sirve para reducir la metahemoglobina y volverla a hemoglobina 2 G-SH + 2 Met-Hb ---> GS-SG + 2 Hb + 2 H+ En una segunda fase, el glutation disulfuro reacciona a travs de la glutation reductasa y es devuelto a su forma reducida GS-SG + 2 H+ + NADP --------> NADP+ + 2 G-SH Antioxidantes Algunos compuestos contribuyen a la defensa antioxidante quelando los metales de transicin y evitando que catalicen la produccin de radicales libres en la clula. Particularmente importante es la capacidad de secuestrar el hierro, que es la funcin de protenas de unin al hierro tales como la transferrina y la ferritina.23 El selenio y el zincson comnmente mencionados como nutrientes antioxidantes pero estos elementos qumicos no tienen ninguna accin antioxidante ellos mismos sino que se requieren para la actividad de algunas enzimas antioxidantes. Antioxidante con funcion biolgica es aquella sustancia que, presente en concentraciones muy pequeas, disminuye o evita la oxidacin de un sustrato oxidable al actar como un agente reductor ms potente. Puede considerarse como un donador de electrones capaz de evitar una reaccin en cadena de oxido-reduccin.

Los antioxidantes, segn el mecanismo de accin, se clasifican en : a) preventivos y b) secundarios. a) antioxidantes preventivos actan al comienzo de una cadena de oxidacin, tal como los reductores de perxidos orgnicos e inorgnicos: enzimas, glutation peroxidasa, catalasa y peroxidasa. b) antioxidantes secundarios bloquean en alguna etapa la cadena de oxidacin, una vez iniciada, al captar radicales libres: vitaminas E y C, enzima superxido dismutasa. Los antioxidantes segun su estructura qumica y su funcin biolgica se clasifican en. a) enzimas: glutation peroxidasa, catalasa y superxido dismutasa. b) compuestos no enzimticos: vitaminas C y E, carotenoides, flavonoides, fenoles, polifenoles, fitoestrgenos, selenio y manganeso cido lipoico, CoQ10. Metabolito antioxidante Solubilidad Concentracin en suero humano (M)24 50 6025 325 65027 0,1 0,728 200 40030 -caroteno: 0,5 131 Carotenos Lpido retinol (vitamina A): 1 332 10 4032 534

cido ascrbico (vitamina C) Agua Glutatin cido lipoico cido rico Agua Agua Agua

-tocoferol (vitamina E) Ubiquinol (coenzima Q)

Lpido Lpido

Oxidantes: anin superxido (O2), perxido de hidrgeno, radical hidroxilo (OH), hidroperxido orgnico (ROOH), alcoxi- (RO) y peroxi- (ROO), cido hipocloroso (HOCl) y peroxinitrito (OONO-) Las superxido dismutasas (SODs) son una clase de las enzimas cercanamente relacionadas que catalizan el pasaje del anin de superxido en perxido de oxgeno y de hidrgeno. Ruta enzimtica para la detoxificacin de especies reactivas del oxgeno: