CONTROLE FSICO-QUMICO DE QUALIDADE DE MEDICAMENTOS

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EXERCCIO DE REVISO
(Para acompanhar o curso, voc deve dominar os conhecimentos envolvidos nos exerccios abaixo) 1) Faa as seguintes converses: De Para De Para 5,21 kg mg 1 g/l mg/ml 0,001 l 10 g/ml g/l l 0,5 l de gua Kg mg/ml 100 g/ml 10,254 g 100 g/ml g/l g ml 10 g de NaOH/l Eg/l 1023 l 12 ml l 10 Eg/l N (normal) 1 ml de gua mg 0,1 Eg/l mEg/l 1 ml de gua g 1 Molar NaOH 1 Normal NaOH 0,2454 g mg 1 g/l NaOH M (molar) 25 mg g 1 mol/l M (molar) 0,345 kg g 1 M HCl g/l Assumir a densidade da gua e das solues como 1,0 g/ml De Para 1 g/l % 0,1% p/v g/l 1 M NaCl % p/v 1 M NaCl g/l 1 M H2SO4 N 1 N Ca(OH)2 M 100 ml de uma 100% soluo a 70% 1 mol NaCl Eg 1 Eg H2SO4 Moles o 100 g KCl N (n de moles) Eg=equivalente-grama

2) Como voc prepararia uma soluo a 1 mg/ml? A partir desta soluo, como voc prepararia uma soluo a 0,01 mg/ml? 3) Voc pesou 100 mg de um sal e dissolveu em 100 ml. Para preparar, a partir desta soluo, uma soluo a 200 g/ml quantas vezes voc precisar dilui-la? Como voc faria esta diluio? 4) Voc dispe, em seu laboratrio dos seguintes materiais: a) b) c) d) Pipetas volumtricas de 1, 2, 3, 5 e10 ml Bales volumtricos de 5, 10, 25, 50, 100, 200 e 250 ml A partir de uma soluo 100 mg/ml, prepare uma soluo a 10 g/ml e outra a 30 g/ml A partir de uma soluo 500 mg/ml, prepare uma soluo a 25 g/ml, economizando solvente. Com esse material, como voc faria uma diluio de 1000 x? E de 2500 x ? Com esse material, como voc faria uma diluio 1/10? E 2/500 ?

5) Calcule as quantidades necessrias de soluto, para o preparo das solues abaixo: a) 1 litro de soluo de NaOH a 40 % p/v (qual material voc usaria na preparao?) b) 0,5 litro de soluo de NaOH 0,1 N c) 0,5 litro de soluo de NaOH 0,1 M (qual a concentrao em g/l?) d) 100 ml de HCl 0,1 N (qual a concentrao em g/l?) e) 250 ml de uma soluo de KCl 1% (p/v) f) 50 ml de uma soluo de KmnO4 1/20 6) Na reao abaixo, calcule a massa de NaOH necessria e a massa de NaCl produzida ___g NaOH + 10 g de HCl ___g NaCl + H2O 7) Sabendo que o HCl comercial uma soluo de HCl(gs) a 37% em gua e a densidade desta soluo de 1,18 g/l, prepare uma soluo 0,1 N de HCl 8) Sabendo que o H2SO4 comercial uma soluo a 98 % em gua e a densidade desta soluo de 1,84 g/l, prepare uma soluo 0,1 N de H2SO4. Qual a molaridade desta soluo? 9) O que uma soluo volumtrica (SV)? Qual a diferena entre esta e uma soluo reagente (SR)? 10) Voc tem, a sua disposio, pipetas graduadas e volumtricas de 5 e 10 ml, balo volumtrico de 100ml, bcker de 100 ml (graduado de 25 em 25 ml), proveta de 100 ml e erlenmeyer de 250 ml (graduado de 50 em 50 ml) a) b) c) d) Descreva como voc prepararia 50 ml de uma soluo 0,1N SV a partir de uma soluo 1N SV Descreva como voc prepararia 100 ml de uma soluo 1 %, a partir de uma soluo 20% SR Descreva como voc prepararia 100 ml de uma soluo 0,1N SV a partir de uma soluo 1N SR Descreva como voc prepararia 250 ml de uma soluo 1 %, a partir de uma soluo 20% SR

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1. PADRES DE REFERNCIA So substncias qumicas, utilizadas na identificao ou no doseamento de amostras. Quando utilizamos tcnicas como gravimetria ou volumetria, o teor da substncia determinado pela reao entre a amostra e um reagente de concentrao conhecida (normalmente uma soluo volumtrica). Outras tcnicas, como a cromatografia e a espectrofotometria so tcnicas comparativas, desta forma, para determinar a concentrao de AAS em um comprimido, temos que comparar a resposta da amostra com a resposta de uma soluo de AAS com concentrao perfeitamente conhecida.

Padro

Fig.1: esquema de anlise com o auxilio de um padro de referncia 1.1. Padres Primrios: so substncias com alta pureza qumica, sua identidade e teor so determinados atravs de estudos interlaboratoriais. Alguns organismos como a Organizao Mundial de Sade, a Farmacopia Americana, Britnica e Europia e o INCQS produzem esses padres e coordenam estes estudos. Pela sua segurana e alta pureza, estes padres tm um preo bastante elevado (cerca de US$ 280,00 cada frasco de 100 mg). Estes padres so utilizados como referncia, para a identificao ou determinao de teores. Uma soluo padro pode ser preparada, dissolvendo-se uma quantidade conhecida do padro primrio em um solvente adequado. Na rea de qumica analtica, existem critrios muito rgidos para aceitar uma substncia como padro primrio: O material de ser 100 % puro e com sua composio conhecida . em alguns casos, o material pode no ser 100% puro, desde que se conhea exatamente sua pureza; Deve reagir rpida e completamente com a soluo ser padronizada (no caso de padres para uso em volumetria). Em titulaes do tipo cido base, o padro primrio deve ser, preferencialmente, um cido ou uma base forte; A substncia deve ser estvel indefinidamente temperatura ambiente, estvel para ser dessecada e no deve absorver umidade ou CO2 da atmosfera e, Deve possuir alto peso molecular, para que se possa pesar quantidades grandes o suficiente para minimizar os erros.

Por esse motivo, existem poucos padres primrios estabelecidos para qumica analtica. Na rea farmacutica, principalmente depois da introduo das tcnicas cromatogrficas, tende-se aceitar como padro primrio frmacos purificados, que atendam a definio inicialmente dada. Conforme as resolues de BPF do ICH (International Committee for Harmonization): Padres primrios devem ser obtidos apropriadamente pela indstria. A fonte de cada padro primrio deve ser documentada. Registros devem ser mantidos, para cada padro primrio, que devem ser mantidos e utilizados conforme a orientao do fornecedor. Substncias qumicas de referncia obtidas de fornecedores reconhecidos oficialmente e mantidas sob condies consistentes com as recomendaes do fornecedor no precisam ser testadas.

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Exemplo do catlogo de padres da USP

aSubstncias Qumicas de Referncia Certificadas (SQRFBs) disponveis no momento e seus respectivos lotes correntes INCQS (jan/2005) Aciclovir (1021) Cloridrato de Bupivacana (1031) Metronidazol (1004) Acido Acetilsaliclico (1027) Cloridrato de Cimetidina (1039) Nifedipino (1025) Albendazol (1034) Cloridrato de Diltiazem (1024) Nitrato de Miconazol (1050) Norfloxacino (1014) Amoxicilina Triidratada (1022) Cloridrato de Flurazepam (1041) Omeprazol (1030) Ampicilina (1006) Cloridrato de Lidocana (1017) Atenolol (1028) Cloridrato de Metoclopramida (1008) Paracetamol (1009) Val. Set/05 Cloridrato de Propranolol (1005) Paracetamol (2009) Captopril (1001) Cloridrato de Ranitidina (1020) Prednisona (1037) Carbamazepina (1038) Cefalexina (1015) Cloridrato de Tetraciclina (1026) Sulfametoxazol (1010) Cefalotina Sdica (1035) Clorpropamida (1019) Sulfato de Salbutamol (1012) Cefazolina (1045) Diazepam (1044) Tiabendazol (1036) Diclofenaco Sdico (1007) Trimetoprima (1011) Ceftriaxona Sdica (1046) Cetoconazol (1033) Furosemida (1002) Zidovudina (1023) Cimetidina (1032) Glibenclamida (1018) Lidocana (1016) Hidroclorotiazida (1003) Maleato de Enalapril (1029) Clofazimina (1047) Cloridrato de Amiodarona (1040) Mebendazol (1013)

1.2. Padres Secundrios: para contornar o problema dos altos preos dos padres primrios, uma prtica usual nas empresas, analisar um determinado lote de matria prima de boa qualidade e utilizar essa substncia, agora com o teor determinado frente um padro primrio, nas anlises de rotina. Embora questionvel sob alguns aspectos, a padronizao secundria uma alternativa racional aos custos, ainda elevados, dos padres primrios. Alguns cuidados que devem ser tomados: Realizar uma anlise completa e meticulosa. Fracionar o padro em frascos para uso nico, de forma a evitar que o frasco do padro seja constantemente aberto Tomar cuidado para que no haja degradao (N2 nos frascos, proteger da luz, manter em dessecadores, armazenar baixa temperatura, etc) Descartar ou repadronizar com freqncia. Conforme as resolues de BPF do ICH (International Committee for Harmonization): Material secundrio de referncia devem ser apropriadamente preparados, identificados, testados, aprovados e armazenados. A validade de cada lote dos padres secundrios deve ser determinada antes de sua utilizao, pela comparao com um padro primrio. Cada lote de padro secundrio deve ser, periodicamente, requalificado, de acordo com um protocolo escrito 1.3. Padres de Trabalho: em alguns casos, o padro primrio ainda no se encontra disponvel e precisamos de um padro para uso na anlise de rotina. Neste caso, temos que fazer anlises que assegurem a pureza da substncia (perfil cromatogrfico em CCD e HPLC) e sua identidade (RMN, massa, IV)o padro assim criado, se denomina padro de trabalho Recomenda-se tomar todos os cuidados acima descritos. Conforme as resolues de BPF do ICH (International Committee for Harmonization):

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Em casos onde no haja a disponibilidade de um padro oficialmente reconhecido, um padro de trabalho (in-house primary standard) pode ser estabelecido. Este padro pode ser preparado por sntese independente ou por purificao de um material j existente. Testes apropriados devem ser realizados para estabelecer, inequivocadamente, sua identidade e pureza. Documentao apropriada destes testes dever ser mantida. EXERCCIOS 1- Sua empresa pretende produzir as matrias primas relacionadas abaixo, quais os padres voc dever possuir e como obt-los? (vide USP 23, pg.1653 ou mais atual ou ainda no site www.store.usp.org, para lista de padres disponveis) a) Zidovudina b) Amoxicilina c) Cefalexina d) Ranitidina e) Dipirona f) Cinarizina

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2. TECNICAS VOLUMTRICAS APLICADAS AO CONTROLE DE QUALIDADE Em uma titulao, temos incrementos da soluo reagente (titulante) sendo adicionados ao constituinte (titulado) at a reao ficar completa. O titulante , normalmente, liberado de uma bureta. Ponto de equivalncia o nome dado ao resultado ideal (terico) de uma titulao, por exemplo, numa titulao de cido oxlico com permanganato, conforme a equao abaixo: 5 (HO-CO-CO-COH) + 2 MnO4 + 6H 10 CO2 + 2Mn
+ 2+

+ 8H2O

O ponto de equivalncia seria quando adicionssemos, exatamente, 2 moles de permanganato a uma amostra contendo 5 moles de cido oxlico. Na prtica, determinamos o ponto final que, nesta titulao, seria quando houvesse um ligeiro excesso de permanganato que transmitisse cor rosa amostra, originalmente incolor. Essa pequena diferena entre o ponto final e o ponto de equivalncia chamada de erro da titulao. Em produtos farmacuticos, esse erro da titulao pode ser ainda maior, visto que impurezas e excipientes esto quase sempre presentes na amostra. Para reduzir este erro, podemos realizar uma titulao em branco, para isso, realizamos uma titulao que no contenha a amostra* e descontamos o valor obtido do valor da titulao da amostra. A titulao em branco muito til para compensarmos os erros devido titulao, reagentes e outros. Exemplo: na titulao de cido oxlico com permanganato, a amostra consumiu 15,0 ml do titulante. A titulao em branco consumiu 0,5 ml. Desta forma, o volume real consumido ser: 15,0 0,5 ml = 14,5 ml foram consumidos pela amostra, o restante foi consumido por outros fatores (impurezas, erros diversos) * Na verdade, o termo correto a ser utilizado analito, por exemplo, se queremos determinar a concentrao de dipirona em uma soluo oral de dipirona, nosso analito a dipirona. Nossa amostra seria a soluo de dipirona, que contm diversos componentes, como flavorizantes, conservantes, gua, etc.. Uma soluo, para ser utilizada como titulante, precisa ter sua concentrao exatamente conhecida, disso que ir depender a validade do resultado analtico. O processo de determinao da concentrao de uma soluo se chama padronizao (ou fatorao). Para a padronizao, utilizamos um padro primrio, que pesado e titulado diretamente. Um exemplo prtico a padronizao de de uma soluo de cido clordrico 1N, segundo a USP 23: Diluir 85 ml de HClr am gua suficiente para produzir 1 litro da soluo. Padronize como segue: pese exatamente 1,5 g de carbonato de sdio anidro, padro primrio, previamente aquecido a 270C por 1 hora. Dissolva em 100 ml de gua, coloque 2 gotas de vermelho de metila e titule com a soluo at cor rosa. Leve a soluo ebulio e volte a titular at que a cor rosa no seja mais afetada pela ebulio. Calcule a normalidade, sabendo que 52,99 mg de carbonato de sdio anidro equivalem a 1 ml de HC 1N. Supondo que pesou-se 1,5034 g de carbonato e foram consumidos, na titulao, 29,5 ml do titulante, o fator de correo seria: Volume consumido do titulante = 29,5ml Volume terico do titulante = X= Fator de correo = vol. terico = vol. consumido 1 ml 52,99 mg X ml 1503,4 mg

1503,4 = 28,37 ml 52,99

28,37ml = 0,9617 29,5 ml

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VOLUMETRIA CIDO-BASE A volumetria cido-base deve ser classificada, de acordo com a fora do titulante e do titulado: Titulante forte, titulado forte Titulante forte, titulado fraco Lembrando que a fora de um cido ou base est relacionado com o grau de ionizao em gua, quanto mais ionizado, maior a fora. Titulao de uma base forte com um cido forte: vamos ver o que acontece com o pH do meio, conforme adicionamos HCl 0,1 N em 10 ml de uma soluo de NaOH 0,1N

A curva, numa titulao deste tipo, exibe uma rpida mudana de pH prximo ao ponto de equivalncia. O ponto de inflexo da curva corresponde ao ponto de equivalncia, neste caso, como a titulao de um cido e de uma base forte, este ponto est localizado em pH 7,0. Caso um dos componentes (ou ambos) sejam fracos, o ponto de equivalncia no estar em pH 7,0. Titulao de uma base fraca com um cido forte: vamos ver o que acontece com o pH do meio, conforme adicionamos HCl 0,1 N em 10 ml de uma soluo de NH3 0,1N

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Neste caso, existe um efeito de tamponamento pela ao da amnia, que uma base fraca, a variao de pH no ponto de equivalncia menos intensa e o ponto de equivalncia no est em pH 7,0. Indicadores em titulao cido-base: para tornar visvel a mudana de pH no ponto de equivalncia, precisamos de um indicador, neste caso, o indicador um composto capaz de alterar sua cor de acordo com o pH do meio. No caso da fenolftalena, esta mudana entre pH 8,0 e 9,6, com a seguinte mudana estrutural:

COMPLEXOMETRIA
Os ons metlicos tm, em geral, carter cido (considerando-se a definio de lewis: "cidos so copmpostos aceptores de eltrons"). Desta forma, os ons metlicos so capazes de se ligar compostos que tenham pares de eltrons disponveis. Um exemplo o etilenodiamino, que dispe de dois pares de eltrons

O nmero de "sitios de ligao" define os ligantes em monodentados, bidentados, tridentados e tetradentados, o chamado "efeito quelante" a habilidade de ligantes monodentados de formart complexos mais estveis que ligantes monodentados. O EDTA: EDTA a sigla de acido etilenodiaminotetractico, o quelante mais utilizado em qumica analtica, praticamente todos os elementos da tabela peridica podem ser analisados, por titulao direta ou indireta, por este composto. Este composto possu 6 pks: 0,0; 1,5; 2,0; 2,66; 6,16; 10,24, sendo utilizado, para fins analticos, na forma de seu sal dissdico.

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Um fator determinate na formao do complexo o pH do meio, uma titulao de ons Ca2+ s possvel acima de pH 8,0, abaixo deste valor, o complexo muito instvel e no permite a deteco precisa de sua formao. O valor mnimo de pH varia de composto para composto, de forma que, ajustando o pH do meio, podemos selecionar quais ons sero "detectveis", por esse motivo que as titulaes com EDTA so geralmente realizadas em tampes. Abaixo temos um diagrama com os valores mnimos de pH para a titulao efetiva de determinados ctions: Ni2+ Sn2+ Zn2+ Al3+ 3
|

Bi Fe3+ V3+ 0
|

3+

Th4+ Hg2+ 1
|

Ti Ga3+ Cu2+ 2
|

3+

Fe2+ Mn2+ 4
|

Ca 5
|

2+

Mg2+ Sr2+ 8
|

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Em alguns casos, quando utilizamos pHs muito altos, existe a possibilidade de precipitao do hidrxido metlico. Neste caso, utilizamos agentes complexantes auxiliares. A titulao de zinco em pH muito altos pode levar precipitao de hidrxido de zinco, desta forma utilizamos hidrxido de amnio, que alm, de elevar o pH, mantm o Zn em soluo na forma de um complexo at que ele seja titulado pelo EDTA. Neste caso, a amnia chamada de agente de complexao auxiliar. Curvas de titulao com EDTA Podemos definir uma curva de titulao com EDTA, como tendo 3 regies: a) antes do ponto de equivalncia: neste ponto h um excesso do metal (Mx+). b) no ponto de equivalncia: neste ponto h, exatamente, a mesma quantidade de metal (Mx+) e de EDTA. Praticamente todo o metal e o EDTA se encontram ligados na forma de MxEDTA. H uma pequena frao livre por causa do equilbrio: MxEDTA X M + EDTA c) aps o ponto de equivalncia; h um excesso de EDTA e todo o on metlico est na forma MxEDTA

Indicadores utilizados em complexometria:

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As titulaes complexomtricas podem ser feitas com o uso de eletrodos on-seletivos, porm o mais usual a utilizao de compostos que mudam de cor quando se complexam com ons metlicos. (neste caso, a fora de ligao com o indicador deve ser menor do que com o EDTA) Um indicador muito utilizado o negro de eriocromo T: MgIn + EDTA MgEDTA + In
vermelho incolor incolor azul

A escolha do indicador ir depender fundamentalmente do on metlico que queremos titular, o indicador deve ter uma cor complexado. Utilizao da complexometria no Controle de Qualidade A complexometria muito utilizada no dia a dia do laboratrio analtico, a determinao da dureza da gua (sais de Ca2+ e Mg2+) feita por esse mtodo, praticamente todas as solues eletrolticas podem ter ser teor controlado por este mtodo. TITULAES POR PRECIPITAO Uma das titulaes mais utilizadas em controle de qualidade a titulao de ons cloreto,. brometo ou iodeto com ons prata, a chamada Argentimetria. Nesta reao, uma amostra

contendo ons de haletos titulada com uma soluo de nitrato de prata SV, logo no incio, formase um precipitado leitoso de AgX, cujo volume vai aumentando at que no haja mais ons X- em soluo, quando comea a haver um excesso de ons Ag+. Indicadores utilizados em argentimetria A deteco do ponto final feita por um destes mtodos: Volhard: no ponto final forma-se um complexo colorido. um mtodo mais trabalhoso, que envolve aadio de AgNO3 em excesso, a eliminao do precipitado de AgCl e uma titulao por retorno com SCN- . A Farmacopia Britnica descreve um mtodo mais simples, onde o indicar o Cromato. O cromato forma um sal colorido (vermelho tijolo) com a prata, quando h excesso de prata este sal formado e colore a soluo de vermelho. Como a fora de ligao Ag Cr2O3 menor que a Ag - Cl, este sal s se forma quando todo o Cl- for consumido. Fajans: h a adsoro de um indicador colorido no precipitado, no ponto final. Quando h

ponto de equivalncia
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Adsor 10

excesso de Cl-, h a adsoro de ons Cl- na superfcie do precipitado, que fica carregado negativamente. Quando ocorre o consumo do Cl- e um ligeiro excesso de Ag+ fica em soluo, este adsorvido pelo precipitado, cuja superfcie fica carregada positivamente. Quando a superfcie fica positiva, um corante orgnico aninico fica adsorvido na superfcie. Um exemplo a diclorofluorescena, um corante aninico que tem cor amarelo-esverdeada em soluo e quando fica adsorvido no AgCl se torna rosa. o ponto final fica sendo, ento a mudana da cor amarelo-esverdeada para rosa. Este o mtodo preconizado pela Farmacopia Americana para este tipo de titulao. Utilizao da Argentimetria no Controle de Qualidade Como a maior parte dos mtodos oficiais passaram a utilizar as tcnicas cromatogrficas e espectrofotomtricas, a argentimetria responsvel pela maior parte das anlises volumtricas ainda em uso, todos os doseamentos de ons cloreto utilizam esta tcnica. Como a maior parte das soluo injetveis so isotonizadas com NaCl, o controle destes produtos feito por argentimetria.

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EXERCICIOS DE VOLUMETRIA E ESPECTROFOTOMETRIA 1) Calcule a concentrao de uma amostra de NaOH, supondo as titulaes abaixo: a) Para uma tomada de ensaio de 50,0 ml, foram gastos 49,0 ml de HCl 0,1N (0,098N) b) Para uma tomada de ensaio de 90,0 ml, foram gastos 100,0 ml de HCl 0,1N com fator de correo 0,9870 (0,1097N) c) Para uma tomada de ensaio de 50,0 ml, feita a partir de uma diluio 1:10 da amostra, foram gastos 50,0 ml de HCl 0,1N com fator de correo 1,010 (1,01N) 2) Numa titulao de uma amostra de 0,1010g de Al(OH)3 com EDTA 0,05N, foram gastos 25,5 ml do titulante (fc=1,0012). Calcule o teor de Al(OH)3, sabendo que 1 ml de EDTA 0,05N equivale 3,900 mg de Al(OH)3. (98,58%) 3) Na titulao de uma amostra de AAS, pesou-se 1,503g da amostra para erlenmeyer. Adicionou-se 50,0 ml de NaOH 0,5N (fc=1,050) e titulou-se o excesso do lcali com H2SO4 0,5N (fc=0,9998). Nesta titulao gastou-se 27 ml do cido. Calcule o teor de AAS, sabendo que 1 ml de NaOH 0,5N equivale 45,04 mg de cido acetil-saliclico. (76,43%). 4) Num doseamento por espectrofotometria, preparou-se as solues da seguinte forma: Amostra: pesou-se 101,3 mg da amostra para balo volumtrico de 100 ml, o volume foi completado com metanol e uma nova diluio foi feita, pipetando-se 2 ml para balo volumtrico de 50 ml. Padro: pesou-se 101,1 mg de uma padro com teor=99,85% para balo volumtrico de 100 ml, o volume foi completado com metanol e uma nova diluio foi feita, pipetando-se 2 ml para balo volumtrico de 50 ml. Calcule o teor da matria prima, sabendo que as leituras foram 0,503 e 0,515 para amostra e padro, respectivamente. (96.37%) 5) Num doseamento por espectrofotometria, preparou-se as solues da seguinte forma: Amostra: pipetou-se 5,0 ml da amostra para balo volumtrico de 50 ml, o volume foi completado com metanol e uma nova diluio foi feita, pipetando-se 1 ml para balo volumtrico de 50 ml. Padro: pesou-se 50,1 mg de uma padro com teor=99,03% para balo volumtrico de 50 ml, o volume foi completado com metanol e uma nova diluio foi feita, pipetando-se 2 ml para balo volumtrico de 100 ml. Calcule a concentrao em mg/ml, sabendo que as leituras foram 0,487 e 0,493 para amostra e padro, respectivamente. (9,8 mg/ml) 6) Foram titulados 10,0 ml de uma amostra de cido actico com NaOH. Nesta titulao gastouse 23,5 ml de NaOH 0,1N (fc=0,9998). Qual a concentrao de cido actico na amostra? (0,235N) 7) Foram titulados 101,3 mg de uma amostra de arginina - MP com cido perclrico 0,1 N (fc=1,010), que consumiram 9,5ml do cido. Qual o teor desta matria prima, sabendo se que 1 ml de cido perclrico 0,1N equivale a 10,53 mg de C6H14N4O2.HCl. (99,74%) 8) A uma amostra contendo 808,0 mg de almem de potssio adicionou-se 50,0 ml de EDTA 0,1N (fc=1,0010). O excesso do reagente foi titulado com Sulfato de zinco 0,05 N (fc=0,9950). Gastou-se na titulao 37,3 ml de ZnSO4. Sabendo que 1 ml de EDTA 0,05N equivale a 12,91 mg de AlK(SO4)2, calcule o teor do alumem. (100,6%)

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9) Num doseamento por espectrofotometria, preparou-se as solues da seguinte forma: Amostra: pipetou-se 10,0 ml da amostra para balo volumtrico de 100 ml, o volume foi completado com metanol e uma nova diluio foi feita, pipetando-se 5 ml para balo volumtrico de 100 ml. Padro: pesou-se 50,2 mg de uma padro com teor=99,70% para balo volumtrico de 100 ml, o volume foi completado com metanol e uma nova diluio foi feita, pipetando-se 5 ml para balo volumtrico de 50 ml, o volume foi completado com metanol e uma nova diluio foi feita, pipetando-se 2 ml para balo volumtrico de 50 ml. a) Calcule a concentrao de um produto, sabendo que as leituras foram 0,495 e 0,499 para amostra e padro, respectivamente. (0,3972 mg/ml)
b) Se o valor rotulado para este produto fosse 400 g/ml e a monografia especificasse um limite de 95 a 105%VR, este produto estaria aprovado? (99,3%VR aprovado)

10) Voc est analisando uma soluo de NaCl, com valor rotulado de 100 mEg/l. Titulando 10,0 ml desta soluo com uma soluo volumtrica de AgNO3 0,1N, foram gastos 9,8 ml do titulante. Sabendo que a especificao para este produto de 95 a 105% VR e o fator de correo do AgNO3 0,1N 1,068, calcule a concentrao em mEg/l e diga se o produto est aprovado.(104,6 mEg/L ou 104,6%VR - aprovado) 11) Voc fez a leitura da absoro de uma amostra em um comprimento de onda onde o 594, a absorbncia lida foi 0,504. Qual a concentrao da soluo? (0,848 mM) 12) Voc titulou 10,0 ml de uma amostra de Soluo fisiolgica com AgNO3 0,1M (fc=1,000). Sabendo que foram gastos 15,5ml do titulante e que 1ml de AgNO3 equivale a 5,844 mg de NaCl, calcule o teor em % (p/v) (0,906%) A especificao para este produto de 95,0 a 105,0% do VR, este produto, na sua opinio estaria aprovado? (100,6%VR aprovado) 13) Para determinar o teor de uma matria prima, voc dissolveu 100,0 mg da amostra em 100,0 ml e fez uma nova diluio de 1:100. Sabendo que o peso molecular desta substncia 100 g/mol, o 5500 e a leitura de absorbncia 0,490. Qual o teor? -5 5500 x=0,490 = 8,91.10 M Soluo 1 Molar X 0,490 5500 Como a amostra foi diluda 100 x 8,91.10-5M x100 = 8,91.10-3M Calculando a massa necessria para preparar 100 ml de soluo nesta concentrao: M = m . 8,91.10-5 = m . m = 0,0891 g ou 89,1 mg M.v 100 x 0,1 Calculando o teor: 100 mg 100% x= 89,1 % 89,1 mg x

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14) Uma amostra de 10,231g de limpa-vidros, contendo NH3, foi diluda com 39,466g de gua. 4,373g desta soluo foram tituladas com 14,22 ml de uma soluo 0,1063 M de HCl, para atingir o ponto final com verde de bromocresol. Qual a concentrao de amnia no limpavidros, em % em peso, sabendo que o peso molecular da amnia 17,031? H2O + NH3 NH4OH

NH4OH + HCl NH4+ + H2O

no. de moles

nmero de moles 0,1063 moles/litro x 14,22.10-3 litros = 1,51.10-3 moles

Calculando quantos moles de NH3 esto contidos na amostra inicial: 4,373g (o que foi titulado) 1,51.10-3 moles x=1,51.10-3 . 49,697 10,231 + 39,466 g (49,697 total) X 4,373 x = 0,01718 moles Calculando o teor em %: No. de moles = massa/ Mol 0,01718 = massa/17,031 massa=0,2926g 10,231g 0,2926g x = 100 . 0,2926 = 2,86 % 100g x 10,231

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3. TCNICAS ESPECTROFOTOMTRICAS APLICADAS AO CONTROLE DE QUALIDADE Radiao Eletromagntica: Uma das formas de propagao da energia atravs de ondas eletromagnticas Caractersticas das Ondas

Frequncia (n): o nmero de ondas que passam por um ponto na unidade de tempo (p.ex. Hertz - s-1) Comprimento de Onda (l): a medida linear entre um ponto qualquer da onda e seu ponto adjacente correspondente (p.ex. nm, mm, )Nmero de Onda (s): representa o nmero de comprimentos de onda por centmetro (cm-1) Relaes: 1 = nmero de onda = frequncia . comp. onda velocidade da luz A luz como ns exergamos uma pequena parte do espectro eletromagntico

Todos os tomos e capazes de A espectroscopia de dvida,uma das ferramentas qumica e fsica.

Espectro Visvel

Aumento de energia Aumento de comprimento onda

molculas so absorver energia. absoro , sem mais valiosas analticas em

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A absoro de energia ir depender: Da substncia Da temperatura Do solvente Do comprimento de Onda A soma de todas as interaes nos diferentes l gera um grfico que chamamos de espectro de absoro, que caracterstico de cada substncia:

Lei de Lambert-Beer: Lambert estudou o efeito do aumento do caminho ptico na intensidade de luz transmitida Beer realizou o mesmo estudo com concentrao A = a.b.c Onde: A = absorbncia b = caminho ptico T = transmitncia c = concentrao a = absortividade I = intensidade de luz

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ANLISE DE MISTURAS

Substncias com absorbncia em diferentes, sem interferncia: Substncias com absorbncia em diferentes, com

interferncia

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Em geral, utilizamos a absorbancia pois, o contrario da transmitancia, sua relao com a concentracao

Curvas de absorbncia do vermelho de fenol para vrios valores de pH Algumas vezes, necessrio a produo de uma reao qumica que ir produzir um composto colorido. Maior especificidade Molcula que no absorve no UV/Vis Procedimento mais complexo Maior erro Ex.: Diazotao de aminas aromticas Ar-NH2 + HNO2 + HCl Ar-N2+ Cl- + 2 H2O Formao de um sal de diaznio Ar-N2+ Cl- + f-OH Ar-N=N-f-OH + HClESPECTROFOTOMETRIA NO INFRAVERMELHO

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Quase todas as molculas que possuam ligaes covalentes iro absorver no infravermelho Tcnica usualmente empregada na identificao de molculas

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4. TESTES FSICOS 4.1. Determinao do Peso Mdio (Farm. Bras. IV) Comprimidos, drgeas, supositrios, vulos e cpsulas de gelatina dura Pesar, individualmente, 20 comprimidos e determinar o peso mdio Cpsulas Moles Numerar e pesar, individualmente, 20 cpsulas cheias (M1). Cortar, com tesoura ou bisturi limpo e seco, as cpsulas e lav-las com auxlio de ter etlico ou outro solvente adequado. Deixar em repouso temperatura ambiente at completa evaporao do solvente e secagem da cpsula, repesar as cpsulas vazios (M2), o peso individual de cada cpsula ser M1 M2. Ps Granulados, Cremes e Pomada Numerar e pesar, individualmente, 10 unidades cheias (M1). Remover o contedo de cada unidade, lavar com auxlio de solvente adequado, secar at completa evaporao do solvente e secagem da unidade, repesar as unidades vazias (M2), o peso individual de cada unidade ser M1 M2. Ps Estreis e Liofilizados Remover os lacres, numerar frasco e tampa de cada unidade e pesar individualmente as 20 unidades (M1). - remover o contedo e lavar os respectivos recipientes utilizando gua e em seguida lcool etlico. - Secar em estufa a 105 C por 1 hora (ou temperatura mais baixa, at peso constante), esfriar, recolocar a tampa e pesar novamente (M2). - O peso individual de cada unidade ser M1 M2. Se o peso declarado for igual ou menor que 40,0 mg, estes no esto sujeitos a este teste, porm devem ser submetidos a um doseamento apropriado. 4.1.1. Clculos onde: Pi: pesos individuais das unidades N: nmero de unidades pesadas. Peso mdio= (Pi)/N

4.1.2.

Critrios de Aceitao Formas farmacuticas Peso mdio ou valor nominal declarado at 80,0 mg entre 80,0 e 250,0 mg acima de 250,0 mg at 25,0 mg entre 25,0 e 150,0 mg entre 150,0 e 300,0 mg acima de 300,0 mg at 300,0 mg acima de 300,0 mg para todos os pesos at 60,0 g entre 60,0 e 150,0 g abaixo de 40,0 mg acima de 40,0 mg Limites de variao 10,0% 7,5% 5,0% 15,0% 10,0% 7,5% 5,0% 10,0% 7,5% 5,0% 10,0% 5,0% 15,0% (ver 4.1.4) 10,0%

Comprimidos, ncleos para drgeas, comprimidos efervescentes, comprimidos sublinguais, comprimidos vaginais e pastilhas Drgeas e comprimidos revestidos Cpsulas duras e moles, cpsulas vaginais Supositrios e vulos Cremes, pomadas, ps e granulados Ps estreis e liofilizados

Comprimidos, supositrios e vulos

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Se mais que 2 unidades estiverem fora dos limites especificados na tabela, em relao ao peso mdio e nenhuma estiver acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas, determinar o peso em mais 20 unidades. Caso o resultado se repita, conclui-se que a amostra no passa o teste. Drgeas Se mais que 5 unidades estiverem fora dos limites especificados na tabela, em relao ao peso mdio e nenhuma estiver acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas, determinar o peso em mais 20 unidades. Caso o resultado se repita, conclui-se que a amostra no passa o teste. Cpsulas de Gelatina Dura e Mole Pode-se tolerar variao dos pesos individuais em relao ao peso mdio, conforme indicado na tabela. Se 1 ou mais cpsulas estiverem fora dos limites indicados, pesar individualmente mais 20 unidades, da seguinte maneira: pesar as cpsulas cheias (M1), eliminar o seu contedo e novamente pesar as cpsulas vazias (M2), o peso individual de cada cpsula ser M1 M2. Neste caso, pode-se tolerar no mximo, 2 unidades fora dos limites especificados na tabela, em relao ao peso mdio, porm nenhuma poder estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas. Se mais que 2, porm no mais que 6 cpsulas, estiverem com variao entre 1 e 2 vezes o ndice da tabela, em relao ao peso mdio, determinar o peso mdio em mais 40 unidades e calcular o peso mdio das 60. Pode-se tolerar, no mximo, 6 unidades em 60 cpsulas cuja diferena exceda os limites da tabela, em relao ao peso mdio, porm nenhuma cuja diferena exceda o dobro dos mesmos. Caso esta especificao no seja satisfeita, conclui-se que a amostra no passa o teste. Ps Granulados, Cremes e Pomada Determinar o peso mdio do contedo, o qual no dever ser inferior ao valor nominal declarado. Os pesos individuais podem divergir do mesmo, de acordo com a porcentagem indicada na tabela. Caso no seja cumprida essa exigncia, determinar o peso individual do contedo de 20 embalagens adicionais. O peso mdio das 30 embalagens no deve ser inferior ao valor nominal declarado e os pesos individuais podem divergir de acordo com a porcentagem indicada na tabela, sendo que somente uma embalagem em 30 pode divergir dos limites de variao indicados na tabela. Caso isso ocorra, conclui-se que a amostra no passa o teste. Ps Estreis e Liofilizados Somente 2 unidades podem divergir do limite especificado na tabela, em relao ao peso mdio, porm nenhuma pode divergir de 15% do mesmo; Se mais que 2, porm, no mais que 7, estiverem com variao entre 10% e 15% e se 1 divergir mais que 15% do peso mdio do contedo, determinar o peso individual de mais 40 unidades e calcular o peso mdio das 60; Somente 6 entre os 60 pesos individuais podem divergir mais que 10% do peso mdio do contedo, porm, no mais que um pode divergir mais que 15% do mesmo. Caso este requisito no seja satisfeito, a amostra no passa o teste. 4.2. Determinao de Resistncia Mecnica em Comprimidos Os testes de dureza e friabilidade so testes oficiais da Farm. Bras IV, para avaliar a qualidade de comprimidos com ou sem revestimento. Estes testes visam avaliar a resistncia dos comprimidos ruptura provocada por golpes ou frico durante os processos de revestimento, embalagem, transporte e armazenagem. 4.2.1. Dureza (Farm. Bras. IV)

Dureza a resistncia do comprimido ao esmagamento ou ruptura sob presso radial. A dureza de um comprimido proporcional ao logaritimo da fora de compresso e inversamente proporcional sua porosidade. A fora aplicada pelo aparelho de dureza medida em kgf ( 1 kgf = 10 N). O teste dever ser realizado com 10 comprimidos.O comprimido dever ser colocado no aparelho de dureza no sentido de seu dimetro. Caso o comprimido seja oblongo, o seu maior dimetro dever ser utilizado. Girar vagarosamente o volante do aparelho de dureza no sentido horrio at o rompimento do comprimido. Aps o rompimento do comprimido, realizar a leitura da escala do aparelho e anotar o valor obtido. 22

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Realizar as operaes descritas acima para 10 comprimidos e calcular a mdia dos valores obtidos.

Fig. XX Aparelho para determinao de dureza

O resultado obtido individualmente dever ser maior ou igual a 3 kgf ou aquela especificada na monografia individual do produto O teste de friabilidade mede a resistncia dos comprimidos abraso
4.2.2. Friabilidade (Farm. Bras. IV)

Pesar 20 comprimidos, pesados com exatido, e coloca-los na parte cncava da cmara do aparelho de friabilidade. Colocar a tampa do disco de acrlico e rosquear o fixador (gira no sentido horrio); Aps o trmino do ciclo, retirar os comprimidos da cmara, remover as partculas de p aderidas e pes-los novamente Clculo MI - MF x 100 Onde: MI = massa inicial (g) dos comprimidos (antes do teste). MI MF = massa final (g) dos comprimidos (aps o teste).
Obs.: Para o clculo da porcentagem de friabilidade no so considerados os comprimidos lascados ou que se separam em duas camadas, neste caso, a amostra considerada reprovada e o

Mtodo

O clculo da friabilidade dado pela seguinte equao:

teste repetido.

O teste estar de acordo se o resultado for menor ou igual a 1,5% (m/m) ou aquele especificado na monografia individual do produto.
4.3. Volume Mdio (Farm. Bras. IV)

A determinao do volume nominal em produtos lquidos de dose mltipla efetuada segundo a pesagem de seu contedo, em balanas de sensibilidade adequada. Para produtos de dose nica e injetveis, a determinao feita com seringa calibrada.

Marcar, retirar rtulos e demais etiquetas e pesar, individualmente, o nmero de unidades indicadas na tabela abaixo. Remover seu contedo e lavar o recipientes com gua e , em Volume declarado (ml) At 10 ml Entre 10 ml e 30 ml Entre 30,0 e 100,0 Entre 100 ml e 250 ml Acima de 250 ml Nmero de unidades a Desvio mximo tolerado serem testadas (%) 12 3,0 10 2,5 6 2,0 3 1,5 2 1,0

Mtodo para produtos lquidos de dose mltipla

seguida, com lcool. Secar em estufa 105C por 1 hora (se necessrio, utilizar temperaturas mais baixas at peso constante). Esfriar o recipiente e efetuar nova pesagem. A diferena entre as duas pesagens representa o peso mdio.

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Determinar o peso mdio das unidades testadas, o valor mnimo e mximo e calcular o volume mdio pela frmula abaixo: V= m d onde: V= volume em ml m = massa do contedo em g d = densidade em g/ml, determinada a 25C

O volume mdio das determinaes no poder ser inferior ao declarado. Nenhuma unidade poder ultrapassar o ndice de desvio mximo citado na tabela acima.
Mtodo para produtos lquidos de dose nica e injetveis

Volume Nmero de unidades Testar o nmero de unidades indicadas na declarado (ml) a serem testadas tabela ao lado. Remover o contedo total com De 0,5 a 3,0 12 auxlio de uma seringa e efetuar a leitura do De 3,0 a 10,0 10 volume. Registrar o volume mdio o menor e o Maior que 10,0 6 maior volume. O volume no deve ser inferior ao valor declarado acrescido do excesso mnimo e mximo da tabela abaixo: Volume declarado (ml) 0,5 1,0 2,0 5,0 10,0 20,0 50,0 ou mais Excesso mnimo para lquidos Mveis Viscosos 0,10 ml 0,12 ml 0,10 ml 0,15 ml 0,15 ml 0,25 ml 0,30 ml 0,50 ml 0,50 ml 0,70 ml 0,60 ml 0,90 ml 2,00 % 3,00 %

4.4. Ensaio de Desintegrao (Farm. Bras. IV)

Este teste realizado para determinar o tempo de desintegrao, isto o estado no qual nenhum resduo da unidade (cpsula ou comprimido), salvo fragmentos de revestimento ou matriz de cpsulas insolveis, permanece na tela metlica do aparelho de desintegrao. E determinar se o produto em anlise esta de acordo com os limites estabelecidos nas monografias individuais, com exceo para comprimidos ou cpsulas utilizados como pastilhas, para serem mastigados ou ainda forem formas modificadas. Ao iniciar o teste, dever ser determinada qual a apresentao do produto a partir da descrio do mesmo, sendo que devero ser utilizadas 6 ou mais unidades. O propsito do teste, no obter uma soluo completa da unidade ou mesmo do princpio ativo. O equipamento utilizado consiste de um sistema de cestas e tubos e de um recipiente apropriado para conter o lquido de imerso, que dever ser gua purificada ou aquele que for descrito na monografia individual. Este lquido de imerso dever ser mantido a uma temperatura entre 35 e 39 C e o mecanismo para movimentar verticalmente a cesta dever ter uma freqncia constante entre 29 e 32 ciclos / minuto e no so indicados movimentos horizontais ou de rotao. O volume do lquido de imerso dentro do recipiente tal que no ponto mais alto do movimento ascendente a tela de metal fique a pelo menos a 2,5 cm abaixo da superfcie do lquido e no movimento descendente fique a pelo menos 2,5 cm do fundo do recipiente. O tempo requerido para o movimento ascendente dever ser igual ao tempo do movimento descendente e a troca dos movimentos dever ser feita de maneira suave. O sistema de cestas consiste em 6 tubos de vidro ou acrlico transparente, abertos em ambas as extremidades, mantidos verticalmente por 2 discos rgidos que possuem 6 orifcios para colocao dos 6 tubos, sendo que no disco inferior existe uma tela de metal.

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Quando indicado dever ser adicionado cada tubo um disco cilndrico de material adequado e transparente, possuindo cada um, 5 orifcios e as laterais devero ter 4 mossas em forma de V e eqidistantes uma da outra. MTODO Ligar o aparelho e esperar estabilizao da temperatura do banho entre 35 e 39 C. Colocar gua purificada, ou outro meio que seja descrito na monografia individual, em um bquer ou outro recipiente adequado, com capacidade para1 litro, na quantidade descrita na monografia individual ou seguindo as indicaes descritas no item 6.1, dentro do banho do equipamento e esperar estabilizar a temperatura. Quando o meio atingir a temperatura adequada (entre 35 e 39 C), colocar 1 unidade da amostra em cada um dos 6 tubos da cesta, adicionar 1 disco em cada tubo, quando for indicado na monografia individual. Adaptar a cesta ao equipamento e iniciar o teste. O tempo descrito na monografia individual poder ser ajustado no prprio equipamento e quando este parar, retirar a cesta e observar se houve completa desintegrao das unidades ou com a ajuda de um cronmetro, devidamente calibrado, pode-se fazer o controle visual do tempo de desintegrao. PROCEDIMENTO:

Comprimidos, Comprimidos sublinguais e Comprimidos com Revestimento Simples Colocar 1 comprimido em cada um dos seis tubos da cesta e acionar o equipamento. Utilizar gua purificada ou outro lquido de imerso, de acordo com o descrito na monografia individual e manter entre 35 e 39 C. No final do tempo especificado na monografia individual, retirar a cesta do lquido de imerso e observar os comprimidos. A amostra passa o teste quando todos os comprimidos observados tiverem completa desintegrao. Se 1 ou 2 comprimidos no se desintegrarem por completo, repetir com mais 12 comprimidos adicionais. No menos que 16 comprimidos, do total de 18, devero se desintegrar por completo. Comprimidos Com Revestimento Entrico Utilizar cido clordrico 0,1M como lquido de imerso mantido a uma temperatura entre 35 e 39 C. Colocar 1 comprimido em cada um dos seis tubos da cesta. Se o comprimido possuir um revestimento externo solvel, mergulhar a cesta em gua, temperatura ambiente, durante 5 minutos e ento transferir a cesta para o lquido de imerso. Acionar o equipamento. Aps 60 minutos, cessar o movimento da cesta, retira-la do lquido de imerso e observar os comprimidos, estes no devem mostrar evidncias de desintegrao, rachaduras ou amolecimento. Transferir a cesta para outro recipiente contendo uma soluo tampo fosfato pH 6,8, que j dever estar estvel a temperatura entre 35 e 39 C. Acionar o equipamento e considerar o tempo especificado na monografia individual. No final do tempo especificado na monografia individual, retirar a cesta do lquido de imerso e observar os comprimidos. A amostra passa o teste quando todos os comprimidos observados tiverem completa desintegrao. Se 1 ou 2 comprimidos no se desintegrarem por completo, repetir com mais 12 comprimidos adicionais. No menos que 16 comprimidos, do total de 18, devero se desintegrar por completo. Comprimidos Bucais Seguir o indicado no item 6.4.1 (para comprimidos, ...). Aps 4 horas, retirar a cesta do lquido de imerso e observar os comprimidos. A amostra passa o teste quando todos os comprimidos observados tiverem completa desintegrao. Se 1 ou 2 comprimidos no se desintegrarem por completo, repetir com mais 12 comprimidos adicionais. No menos que 16 comprimidos, do total de 18, devero se desintegrar por completo. 25

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Cpsulas de Gelatina Dura e Cpsulas de Gelatina Mole Seguir o indicado no item 6.4.1 (para comprimidos, ...). Utilizar uma tela com abertura de 2 mm, de arame de ao inoxidvel adaptada tampa da cesta, conforme descrito no POP-EQ 001. Aps o tempo especificado na monografia individual, retirar a cesta do lquido de imerso e observar as cpsulas. A amostra passa o teste quando todos as cpsulas observadas tiverem completa desintegrao, com exceo dos fragmentos provenientes das cpsulas. Se 1 ou 2 cpsulas no se desintegrarem por completo, repetir com mais 12 cpsulas adicionais. No menos que 16 cpsulas, do total de 18, devero se desintegrar por completo

4.5. Ensaio de Dissoluo (Farm. Bras. IV) O teste de dissoluo determina a porcentagem da quantidade de princpio ativo, declarada no rtulo do produto, liberada no meio de dissoluo no intervalo de tempo especificado na monografia do produto.

atender o critrio de aceitao quando preencher as exigncias da tabela abaixo. Continuar testando atravs dos 3 estgios a menos que um resultado conforme seja obtido no estgio S1 ou S2. Os termos utilizados so descritos como: Q: a quantidade dissolvida de princpio ativo especificado na monografia individual, dentro de um perodo de tempo especifico, expresso como % do contedo rotulado. Os valores 5%, 10%, 15% e 25% das tabelas so obtidas em relao ao valor do Q. Estgio S1: so testadas 6 unidades. Estgio S2: so retestadas mais 6 unidades (este estgio efetuado caso o critrio do Estgio S1 no seja atendido). Estgio S3: so retestadas mais 12 unidades (este estgio efetuado caso o critrio do Estgio S2 no seja atendido).
Nmero de amostras testadas 06 06 12 Critrio de aceitao Mtodo Normal Cada unidade no menor que [Q + 5%]. A mdia de 12 unidades (S1 + S2) igual ou maior que Q, e nenhuma unidade menor que [Q - 15%]. A mdia de 24 unidades (S1 + S2 + S3) igual ou maior que Q, no mais que 2 unidades so inferiores que [ Q - 15% ] e nenhuma unidade inferior a [ Q - 25% ].

Estgio S1 S2 S3

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