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Glaucoma e cecit

Responsabile scientico
Michele Iester, Professore Associato di Oftalmologia, Clinica Oculistica Universit di Genova

Autori
Michele Figus, Dirigente medico, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana Paolo Fogagnolo, Dirigente medico, Ospedale San Paolo, Universit degli Studi di Milano Paolo Frezzotti, Ricercatore universitario, Azienda Ospedaliera Universitaria senese Michele Iester, Professore Associato di Oftalmologia, Clinica Oculistica Universit di Genova Luca Rossetti, Direttore clinica oculistica Ospedale San Paolo, Milano

Indice
Introduzione Capitolo 1
Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

Pag. 3 Pag. 6 Pag. 29

Capitolo 2
La cecit da glaucoma: il ruolo della diagnosi e dei fattori di rischio

Capitolo 3
Cecit e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico Capitolo 4 Casi clinici Capitolo 5 Travoprost e associazione ssa Travoprost/Timololo nella terapia del glaucoma

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Pag. 69 Pag. 96

Glaucoma e cecit

Introduzione
Il glaucoma una malattia che tipicamente interessa let avanzata. Sappiamo che una condizione frequente come riportato dai tanti studi epidemiologici condotti pressoch in ogni parte del mondo e ne conosciamo bene la tendenza alla progressione al punto che, se non adeguatamente trattato, il glaucoma pu esitare in cecit. Sebbene sia riconosciuto che il glaucoma rappresenti la seconda causa di cecit al mondo e la prima non reversibile, di cecit da glaucoma si parla piuttosto poco. Anche la letteratura pubblicata sullargomento non abbondante e gli studi epidemiologici con prevalenza e incidenza che abbiamo a disposizione si contano sulle dita di una mano. Sicuramente mancano dei dati italiani che riportino statistiche recenti. La frequenza della cecit varia anche a seconda dei criteri utilizzati per denirla e non tutti gli studi adottano i parametri considerati dallOMS; inoltre, anche se una malattia come il glaucoma pu penalizzare lacutezza visiva, il danno interessa primariamente il campo visivo, potenzialmente ridotto al punto di rendere il paziente non vedente anche se permane un visus centrale quasi normale. Pertanto la denizione di cecit da glaucoma dovr considerare sia lacutezza visiva sia il campo visivo, e in particolar modo la posizione degli scotomi che, ovviamente, hanno un impatto molto diverso sulla qualit di vita del paziente in base alla loro centralit e profondit. Per quanto i dati che emergono dagli studi siano, per le tante variabili coinvolte, difficilmente confrontabili, la cecit da glaucoma non affatto unevenienza rara. E se si considera che la popolazione, per lo meno nei Paesi come il nostro, invecchia molto rapidamente e con delle aspettative di vita verso fasce di et dove la frequenza del glaucoma elevatissima, ci si aspetta che sia ancor meno rara in futuro. Secondo i risultati dello studio nlandese di cui il primo autore Forsman i pazienti ciechi in entrambi gli occhi sarebbero il 15% e tale quota sale no al 26% se si considerano quelli ciechi in un solo occhio. Se si guarda invece lo studio americano condotto nella Olmsted County i pazienti con glaucoma che diventano ciechi in un periodo di circa 20 anni sono circa il 20%. Sono indubbiamente numeri che fanno rabbrividire e che ci appaiono lontanissimi da quello che vediamo tutti i giorni nelle nostre cliniche. Forse solo perch non abbiamo mai analizzato i nostri dati con la dovuta attenzione e metodologia. Imparare a guardare la velocit di progressione del danno funzionale dei nostri pazienti un esercizio fondamentale per identicare coloro che sono

Luca Rossetti

a rischio di cecit e cercare di modicare il decorso della malattia con una condotta terapeutica pi adeguata. Se i pazienti arrivano alla cecit fondamentalmente per due ragioni: la prima, e decisamente la pi frequente, la diagnosi tardiva. Purtroppo ancora oggi, nonostante le tantissime possibilit diagnostiche, a volte persino esageratamente sosticate, molti pazienti arrivano allattenzione delloculista troppo tardi. Lassenza di sintomi naturalmente favorisce questo ritardo. Ma spesso, forse troppo spesso, alla diagnosi si arriva gi nelle fasi avanzate nonostante che il paziente sia seguito pi o meno regolarmente da uno specialista. E non sono soltanto problematiche nostrane, ma certamente diffuse anche nei Paesi cosiddetti sviluppati. Come possibile che una malattia cos comune come il glaucoma possa comportare ancora delle importanti difficolt diagnostiche? Probabilmente si fa ancora troppo affidamento sulla rilevazione tonometrica e davanti a dei valori normali (al di sotto del fatidico 21!) per molti specialisti il glaucoma cronico ad angolo aperto il glaucoma a bassa pressione e quindi, per denizione, unentit quanto meno rara. Evidentemente non ci ha insegnato abbastanza lEarly Manifest Glaucoma Trial, dove la pressione oculare media allinclusione era di circa 20 mmHg. E certamente questo studio non il solo a fornirci numeri simili, in particolar modo se larruolamento deriva da uno screening della popolazione. Per quanto siano benvenuti tutti gli ausili diagnostici sempre pi automatizzati in grado di migliorare indubbiamente le capacit diagnostiche, maggior attenzione andrebbe posta allesame della papilla ottica. Uno studio americano ha mostrato che assai spesso durante una visita oculistica lesame della papilla ottica non viene nemmeno eseguito! Vorremmo tanto credere che qui da noi non cos. Una via da percorrere senzaltro la sensibilizzazione verso la semeiotica di base per la diagnosi del glaucoma, magari promuovendo un modulo di formazione permanente. Probabilmente anche grazie alla diffusione della tecnologia, il futuro sar pi roseo. La seconda ragione che porta verso la cecit una condotta terapeutica inadeguata a controllare la malattia. Anche qui leccesso di condenza verso linterpretazione del dato tonometrico gioca un ruolo tristemente importante. scenario comune vedere dei pazienti seguiti per anni con una funzione visiva che precipita verso la cecit e una condotta terapeutica inadeguata e mantenuta come tale nel tempo. E quando chiediamo al paziente: ma non si rendeva conto che

Glaucoma e cecit

Introduzione

stava peggiorando? La tipica risposta che ci si sente dare : S, ma la pressione andava sempre abbastanza bene. Sono convinto che ci sia una grossa quota di pazienti che non riceve la terapia giusta, sia nel senso di un trattamento esagerato (anche in assenza di alcun segno della malattia), sia, e soprattutto, nel senso di un trattamento insufficiente (anche quando il danno va avanti velocemente). Utile al ne di ridurre tale pericolo lapplicazione del recente concetto di monitoraggio della velocit della progressione e il messaggio chiave fate tanti esami del campo visivo che sicuramente ci indirizza alla miglior condotta terapeutica. Ovviamente non basta fare esami del campo visivo: bisogna anche saperli guardare ed interpretare. Un ottimo punto di partenza valutare con attenzione come vanno i propri pazienti, magari anche quanticando quanti sono diventati ciechi e perch. Lo sforzo presente in questo corso quanto mai apprezzabile. In particolar modo va sottolineata limportanza di questo studio multicentrico a livello non soltanto nazionale, che ha misurato la prevalenza e lincidenza della cecit da glaucoma e quelli che ne sono i fattori di rischio. Speriamo che lobiettivo della ricerca (e del presente corso) ovvero quello di sensibilizzare i colleghi verso questa temibile evoluzione della malattia, riesca a farci riettere sul fatto di come una miglior capacit diagnostica combinata ad una pi adeguata condotta terapeutica possano evitare quanto pi possibile di giungere alla cecit.

Luca Rossetti Ospedale San Paolo Universit di Milano

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Paolo Frezzotti

Capitolo 1

Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

Il Glaucoma un gruppo di patologie oculari, il cui danno si esplica nella perdita progressiva di bre nervose del nervo ottico, con conseguente compromissione del campo visivo. Secondo la denizione classica, per porre diagnosi di glaucoma occorreva la contemporanea presenza di tre elementi: tono oculare elevato, escavazione della papilla ottica e danno al campo visivo. Dal 1996 lAmerican Academy of Ophthalmology ha coniato una nuova denizione di glaucoma cronico ad angolo aperto: neuro otticopatia su base multifattoriale in cui si verica una perdita caratteristica delle bre del nervo ottico. Ci implica che il glaucoma in una fase precoce pu essere caratterizzato da campi visivi perfettamente normali e quindi nella nuova denizione della malattia non deve essere necessariamente presente un decit funzionale rilevabile allesame del campo visivo o un aumento della pressione oculare. Attualmente infatti le ipotesi principali che spiegano il danno al nervo ottico racchiudono tre fasi principali che vanno da una riduzione della perfusione del nervo ottico e delle sue bre, danno meccanico della lamina cribrosa, accumulo di glutammato nello spazio extra-cellulare con tossicit delle cellule. In tutti i casi, si ritiene che alla base della genesi delle alterazioni ci sia una intrinseca suscettibilit del nervo ottico e un incremento del tono oculare oltre un livello critico per il nervo ottico stesso: da qui nasce il concetto di target pressorio identicato come quel valore al di sotto del quale il danno glaucomatoso improbabile e che per denizione stabilito essere uguale o inferiore ai valori normali (20 mmHg). Ecco perch la denizione pi attuale di glaucoma sembra proprio essere quella di una neuropatia ottica progressiva che se non diagnosticata precocemente o trattata adeguatamente evolve verso la cecit. Da qui ne evince un altro concetto importante: la letteratura ci pone di fronte ad una difficolt di metodo negli studi epidemiologici, di prevalenza e incidenza della malattia proprio per la sua natura multifattoriale e di denizione specica della stessa. Con il termine di epidemiologia (dal greco = sul, = popolo e = discorso, studio) si intende la disciplina biomedica che si occupa dello studio della distribuzione e frequenza di malattie e di eventi di rilevanza sanitaria nella

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popolazione. Parlare di epidemiologia in una patologia come il glaucoma quanto mai importante perch la patologia glaucomatosa rappresenta la prima causa di cecit irreversibile al mondo. Infatti il glaucoma rappresenta una malattia ad elevato impatto sociale: seconda causa assoluta di cecit al mondo e prima causa di cecit irreversibile. 800,000 mila affetti in Italia, con prevalenza del 2.5% nella popolazione di etnia caucasica sopra i 40 anni come emerge dallEgna-Neumarkt studio del 1998 condotto su una popolazione di circa 5816 persone del Trentino Alto Adige. Si stima che in Italia ci siano 1,500,000 persone che presentano ipertensione oculare (pressione intra-oculare al di sopra dei valori considerati per dato statistico nei limiti della norma (21 mmHg) in assenza di danni morfologici o funzionali a carico delle bre nervose del nervo ottico). A 5 anni dallinizio dello studio il 10% dei pazienti ipertesi oculari pu sviluppare glaucoma. Il 90% degli ipertesi oculari non va invece incontro a malattia. La terapia riduce del 50% il rischio di conversione da ipertensione oculare a glaucoma come sottolineano Kass et al. nel The Ocular Hypertension Treatment Study del 2002 e Miglior et al. nel Results of the European Glaucoma Prevention Study del 2005. stato invece stimato da uno studio condotto presso lAbbasi Shaheed Hospital (Karachi) che le persone affette da glaucoma in tutto il mondo siano allincirca 66.8 milioni di cui 6.6 milioni sono cieche: tra la varie tipologie di glaucoma, quello ad angolo aperto il pi rappresentato e riguarda il 90% di tutti i casi e i cui fattori di rischio non sono stati ancora del tutto identicati. Lo studio analizza la frequenza di sviluppo del POAG in 149 pazienti di et compresa tra i 30 e i 70 anni tenendo conto dei danni funzionali al campo visivo e i danni anatomici a carico del nervo ottico. I risultati mostrano come esista una elevata frequenza a sviluppare un POAG nella fascia di et superiore ai 50 anni sottolineando come il processo di invecchiamento rappresenti una condizione di rischio importante per il glaucoma (infatti esso ne aumenta lincidenza da 4 a 10 volte rispetto alla fascia di et pi bassa), che per pu presentarsi in qualsiasi fascia di et, rendendosi molto insidioso e quindi terribilmente pericoloso nella fascia di et giovanile, considerata statisticamente

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Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

poco a rischio. La maggior parte dei lavori scientici tiene conto anche delletnia e indica una forte prevalenza ed una comparsa pi precoce del glaucoma nella etnia africana. Probabilmente la diffusa ipertensione e anemia in questa popolazione un fattore favorente al ridotto apporto di ossigeno a carico della testa del nervo ottico e quindi alla suscettibilit al danno glaucomatoso. Uno studio di Quiegly comparso sul British Journal Ophthalmology nel 1996 sottolinea nel dettaglio quanto avviene in tali popolazioni come riportato in tabella 1. Il glaucoma cronico ad angolo aperto la forma pi comune nei paesi occidentali: la prevalenza media per et nei soggetti con pi di 40 anni, tratta da vari studi sulla popolazione, ammonta a circa l1.6% nei soggetti di origine caucasica e al 4.6% nella popolazione di etnia nera; il 4% della popolazione di etnia caucasica affetta da glaucoma e l8% di quella nera cieca bilateralmente. La prevalenza del POAG aumenta esponenzialmente con let, circa l1% dei caucasici di et superiore ai 50 anni affetta da glaucoma, valore che aumenta no al 4% nei soggetti di 80 anni. Per la etnia nera i valori sono rispettivamente del 3% e del 13%. I casi di glaucoma su base genetica costituiscono invece il 5% dei casi di glaucoma primario, anche se data linsorgenza Tabella 1
POAG (glaucoma primario ad angolo aperto) Cina India Sud-Asia Europa Africa America Latina Oriente Totale 7,444,663 5,591,042 4,224,819 6,945,870 7,026,081 1,278,751 640,040 33,151,266 66,798,263 PACG (glaucoma primario ad angolo chiuso) 22,333,990 5,591,042 4,224,819 609,287 46,285 560,285 280,719 33,646,997 Tot.Popolazione 1,288,704,314 1,435,699,181 769,979,570 1,116,845,880 723,834,244 506,533,880 323,624,981 6,165,222,154

Totale di glaucoma primario

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ad et pi o meno avanzata, questo dato spesse volte sottostimato. Il glaucoma ad angolo stretto primario rappresenta invece la maggiore causa di cecit da glaucoma al mondo: comune nelle popolazioni di origine est-asiatica: le popolazioni dellAlaska, Canada e Groenlandia sono le pi colpite e i cinesi sono pi a rischio rispetto alle popolazioni native del sud-est-asiatico. Il rischio di glaucoma ad angolo chiuso in India inferiore rispetto a quello osservato in Cina, ma maggiore rispetto allEuropa. Il rischio relativo di chiusura dangolo due-tre volte maggiore nelle donne rispetto agli uomini e cresce dopo i 30 anni di et. In Cina si stima vi siano circa 1.7 milioni di persone cieche per glaucoma e pi del 90% di questi casi attribuibile al glaucoma ad angolo primario ad angolo chiuso. Gran parte degli studi epidemiologici e di prevalenza sul glaucoma stata realizzata in Nord-America ed in Europa dove comunque il POAG, come gi ripetuto in precedenza, rappresenta la forma di glaucoma pi comune. Let ha un effetto rilevante sulla prevalenza del glaucoma, poich la prevalenza cresce al crescere dellet. Qui di seguito vi riportiamo i risultati della prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto e chiuso e dellipertensione oculare in vari studi su popolazioni caucasiche e su quelle afro-americane e afro-caraibiche (Tab. 2-3-4). Questi dati possono essere parzialmente estesi anche alla popolazione italiana, pur con alcune riserve legate soprattutto alla differente composizione etnica della popolazione USA rispetto a quella italiana, in quanto i soggetti di colore, come abbiamo gi detto sono pi predisposti al glaucoma. Si pu quindi prevedere anche nel nostro Paese un notevole incremento dei glaucomatosi nei prossimi due decenni. La situazione italiana pu essere derivata da tre studi epidemiologici condotti nellultimo decennio in Sicilia, nel Lazio e nellAlto Adige. In tutti e tre gli studi stata esaminata la popolazione a partire dai 40 anni e vi stata una adeguata partecipazione allo studio, compresa fra 67% e 84% degli arruolati. A Casteldaccia, vicino a Palermo, stata riscontrata una prevalenza del glaucoma cronico ad angolo aperto dell1.2%. Lo studio condotto nellisola di Ponza invece ha messo in evidenza una prevalenza del 2.5%. Inne ad Egna-Neumarkt,

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Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

Prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto e dellipertensione oculare in vari studi su popolazioni caucasiche
Studio Intervallo di et studiato (%) Prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto (%) Prevalenza dellipertensione oculare (%) Roscommon Beaver Dam Oltre i 50 43-84 Rotterdam Oltre i 55 Dalby 55-69 Blue Mountain Oltre i 49 Caucasici delle Barbados 40-84 Caucasici di Baltimora Oltre i 40

1.9

2.1

1.1

0.9

2.4

0.8

1.3

3.6

3.7

Tabella 3
Prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto in studi su popolazioni afro-americane e afro-caraibiche
Studio Intervallo di et studiato (anni) Prevalenza del glaucoma primario ad angolo aperto (%) St Lucia Oltre i 30 8.8 Afro-americani di Baltimora Oltre i 40 4.2 Afro-caraibici delle Barbados 40-84 7.1 Afro-caraibici di Londra Oltre i 35 3.9

Tabella 4
Prevalenza (%) del glaucoma ad angolo chiuso, da sindrome pseudoesfoliativa e secondari
Studio Glaucoma ad angolo chiuso o stretto Glaucoma da pseudoexfoliatio Altri glaucomi secondari Roscommon 0.09 1.33 0.09 Beaver Dam 0.04 Dalby 0.07 0.07 0.27 Blue Mountain 0.3 2.4 0.2 Caucasici delle Barbados 0.4 0.8 Caucasici di Baltimora 0.9 1.3

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Tabella 2

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in provincia di Bolzano, stata rilevata una prevalenza del 2%. Questi dati di prevalenza sono simili a quelli rilevati in altre popolazioni caucasiche dei vari continenti che sono inferiori a quelli della popolazione di colore (4.7%) e superiori a quelli della popolazione di origine mongolica. Lo studio eseguito a Beaver Dam in Wisconsin (condotto su una popolazione quasi interamente di etnia caucasica) ha riscontrato una prevalenza di glaucoma cronico ad angolo aperto del 2.1%, variando dallo 0.9% nella fascia det compresa fra 43 e 54 anni e il 4.7% nei soggetti di 75 anni e pi. Le difficolt nella diagnosi degli stadi precoci di glaucoma rendono difficili da ottenere le reali cifre sullincidenza del glaucoma: nel Bedford Glaucoma Survey stata riscontrata una incidenza annuale media dello 0.048%, mentre Armaly et al. hanno studiato 3,936 pazienti per 7 anni ed hanno messo in evidenza che hanno sviluppato un POAG con un tasso di incidenza annuale di circa lo 0.025%. importante comunque ricordare che questa aumenta sicuramente allaumentare dellet; per una popolazione caucasica lincidenza aumenta dello 0.08/1000/anno per i soggetti di 40 anni e dell1.46/1000/anno nei soggetti di 80. Valori ancora pi elevati si riscontrano nelle popolazioni afroamericane e afro-caraibiche. Studi di prevalenza condotti presso lUniversit del Ghana su 1843 pazienti (4.4% di tutta la popolazione facente parte di un distretto del Sud del Ghana, Akwapim) a partire dai 30 anni di et (1,785 effettivamente analizzati e 58 casi esclusi per opacit dei mezzi diottrici) mostrano come la patologia glaucomatosa cresca in maniera esponenziale in base allet. Sono stati studiati 893 donne, 892 maschi con un range medio di et pari ad una media di 50 anni, una media di 48 anni ed una deviazione standard di 14.43 anni. Alla ne dello studio, come riportato nella tabella 5, sono stati diagnosticati 158 casi di glaucoma, dei quali 149 (94.3%) erano POAG, mentre 9 casi (5.7%) PACG. Inclusi nei POAG sono stati riscontrati 33 casi (20.9%) di glaucomi normo-tensivi, con una percentuale totale di nuovi casi diagnosticati del 93%. 11 casi (6.9%) con storia familiare positiva per glaucoma e 5 casi di ereditariet scoperti al momento dello studio. La tabella 5 mostra come una prevalenza del glaucoma nella popolazione

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Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

Gruppi per et (anni) 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95-100 Totale

No. di casi POAG 15 13 16 13 18 8 13 10 12 13 13 0 3 1 149

Popolazione totale 252 224 257 200 245 124 165 100 90 48 49 16 9 6 1785

Prevalenza (%) 6.0 6.7 6.2 6.5 7.3 6.5 7.9 10 13.3 27.1 26.5 0 33.3 16.7 8.4

del Ghana pari ad una percentuale dell8.4% (8.2% nelle donne, 8.65 nei maschi) con un intervallo di condenza del 95%. Nessuna differenza di sesso nella prevalenza del POAG per tutte le fasce di et (P=0.66 per 30-100 anni; P=0.64 per 30-64 anni). La percentuale di prevalenza del glaucoma era del 7.7% per i 30 anni di et e oltre, 8.5% per i soggetti con o pi di 40 anni con una percentuale media di prevalenza tra i 30-64 anni del 6.61%. Questo gruppo di pazienti rappresentava la percentuale maggiore della popolazione studiata con l82.12% dei casi (1467 persone). La prevalenza del glaucoma si mostrava abbastanza irregolare dopo i 64 anni di et con tendenza allaumento del 16.4% nei gruppi compresi tra i 65-100 anni che rappresentavano il 17.82% (318) della popolazione arruolata. Lo Studio ci mostra in maniera evidente come la prevalenza del POAG sia correlata allet in maniera esponenziale con una crescita lineare no ai 65 anni

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Tabella 5

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Tabella 6
Nuovi casi di glaucoma tra il 1 aprile 1999 ed il 31 marzo 2000 Fasce di et (anni) <40 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 >90 Totale Numero totale di casi 1 4 0 1 6 3 10 10 14 7 8 2 66 Numero di individui registrati 114,089 13,945 13,332 13,155 9,884 8,934 8,180 7,337 6,171 3,330 2,034 972 201,363 28.68 (7.80 - 73.42) 0 (0 - 29.20) 7.60 (0.19 - 42.33) 60.70 (22.28 - 132.33) 33.57 (6.92 - 98.05) 122.24 (58.68 - 224.94) 136.29 (62.43 - 258.97) 226.86 (123.87 - 381.14) 210.21 (84.29 - 433.03) 393.31 (169.52 - 774.82) Incidenza per 100.000/anno osservata (95% CI)

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che diventa invece esponenziale ed irregolare dopo i 75 anni. I gruppi etnici coinvolti includevano quello dellAkwapim 55%, Ewe 155, e Ga e Adangbe 9%: la prevalenza del POAG nel primo gruppo di popolazione era del 9.44% contro l8.79% dellEwe. In sostanza lo studio dimostrava come non ci fossero variazioni statisticamente signicative nellinsorgenza del POAG allinterno dei vari gruppi etnici studiati in relazione al sesso (la stessa prevalenza era comparabile a quella della popolazione nera vivente in Barbados e St. Lucia) ma, come al contrario, mostrasse caratteristiche differenti di crescita in base allet dei pazienti arruolati nei diversi gruppi. Interessante notare come in uno studio realizzato nel Regno Unito sia stato messo in evidenza (in un periodo di tempo compreso tra il 1 aprile 1999 e il 31 marzo 2000 (Tab. 6) come la prevalenza del POAG fosse di 978 casi su 100,000 persone di et

Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

compresa tra i 40 e gli 89 anni. Questi dati sono stati messi a confronto con quelli calcolati secondo il Tuck/Crick model di una popolazione standard di riferimento con 1230 individui per 100.000 persone della stessa et del gruppo in esame. Lo studio non riportava differenze statisticamente signicative di prevalenza tra quella rivelata dallo studio e quella calcolata dal modello di riferimento. Scopo dello studio era quello di rilevare la prevalenza del POAG nel Regno Unito e di compararla con quella calcolata dal modello basata su studi epidemiologici e di comprendere quale delle due metodiche fosse la pi valida da presentare al Servizio Nazionale della Salute per il calcolo della prevalenza stessa. Quello che sorprendeva era il fatto che la met dei soggetti studiati presentava un POAG non precedentemente diagnosticato e che quindi sulla base di ci la prevalenza calcolata dallo studio doveva risultare almeno per il 50% pi bassa rispetto al modello epidemiologico di riferimento: probabilmente lelevato numero dei nuovi casi di POAG diagnosticati al momento dellarruolamento dei pazienti derivava da dei criteri diagnostici e di inclusione differenti da quelli del modello, a testimonianza di come al di l delletnia, del sesso e dellet, il glaucoma rappresenti una entit variabile e difficile da denire e che ci pone ancora oggi di fronte a delle difficolt di diagnosi, classicazione e management. Il Los Angeles Latino Eye Study (LALES) su 6142 pazienti sottoposti ad esame oftalmologico completo, riporta una prevalenza del POAG pari al 4.74% (con un intervallo di condenza del 95%). La prevalenza sulla base dei soli ipertesi oculari senza segni e sintomi di malattia conclamata ammontava al 3.56% (95% CI, 3.12%-4.065) con una frequenza pi elevata nei latini di et adulta rispetto ai giovani. Nessuna differenza stata riscontrata nella prevalenza legata al sesso tra POAG e ipertesi oculari. Il LALES rappresenta uno dei pi grandi e importanti studi condotti con valutazione oftalmoscopica su etnie in America allo scopo di creare un modello standardizzato che racchiudesse vari aspetti della patologia glaucomatosa (Tab. 7). La maggior parte della popolazione analizzata per la prevalenza del POAG in USA era in larga parte di etnia nera e non-ispanica bianca, con un unico caso precedente esistente in letteratura eseguito

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Tabella 7
Studio Baltimore Eye Study Barbados Eye Study LALES Gruppo Etnico Neri Neri Prevalenza per fasce det (anni) 40-49 1.27 1.4 1.32 0.5 0.18 0.4* 50-59 4.15 4.1 2.92 0.59 0.32 60-69 6.19 6.7 7.36 1.73 1.53 1.3 70-79 8.88 14.8 14.72 5.66 3.33 4.7 >80 12.87 23.2 21.76 12.63 1.94 11.4 Total 4.97 6.8 4.74 1.97 1.44 3.0

Latino americani Latino Proyecto VER americani Baltimore Bianchi Eye Study Blue Bianchi Mountains Eye Study Visual Impairment Bianchi Project Roscommon Bianchi

0.5

1.5 0.72

4.5 1.76

8.6 3.2

9.9 3.05

3.4 1.88

LALES= Los Angeles Latino Eye Study.

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sui latini, detto Proyecto VER. In tale studio let specica di prevalenza per il POAG oscillava tra lo 0.50%, nei soggetti compresi tra 40-49 anni, al 12.63% nei gruppi di et pi avanzata, 80 anni ed oltre. Una percentuale di prevalenza nettamente inferiore rispetto al LALES probabilmente dovuta al fatto che la media dellet e del tono oculare di partenza del LALES era inferiore rispetto al Proyecto VER. In questultimo infatti la media della IOP e dellet era compresa rispettivamente tra 18.5 mmHg (+/8.7 mmHg) e 70.9 anni (+/-12.5 anni) mentre nello studio LALES la IOP era uguale 17.3 mmHg (+/-5.4 mmHg) e 65.4 anni (+/-11.8 anni). Probabilmente questa diversa percentuale di prevalenza era riconducibile a due fattori: 1. alla diversit dei gruppi di razza analizzata nei due studi (nel Proyecto VER la maggior parte della popolazione (40%) era nativa Americana, mentre nel LALES lo era solo il 5.3%); 2. differenti metodi di analisi e di denizione utilizzati per la

Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

diagnosi del glaucoma ad esempio: un solo SITA fast e nessuna fotograa simultanea del nervo ottico in Proyecto VER, mentre 2 SITA fast con fotograa simultanea della papilla ottica in LALES con 2 specialisti oftalmologi in glaucoma per fare diagnosi ed un terzo per confermarla. Let specica di prevalenza del POAG nei Latini del LALES era pi elevata rispetto ai non-ispanici bianchi e simile a quella dei soggetti di etnia nera in USA (Baltimore Study, Tab. 7). Tuttavia, comparando la prevalenza del POAG nei Latini con quella di altri studi condotti fuori dallAmerica essa risultava inferiore rispetto agli Afro-Caraibici e pi elevata paragonata a quella dei non-ispanici bianchi dellAustralia, Irlanda, Cina, e Paesi Bassi. Certamente fattori genetici e differenti metodi di analisi hanno contribuito a tali differenze di prevalenza. Nel LALES la prevalenza del POAG era pi elevata nei latini di et adulta: negli ottantenni il rischio POAG aumentava di 16 volte (22%) rispetto ai cinquantenni (1.3%). Dunque un aumento della prevalenza legato allet, ma senza signicativa differenza di incremento di prevalenza del POAG quando lo si mette in relazione al sesso. Precedentemente il Beaver Dam Eye Study e il Blue Mountains Eye Study hanno presentato risultati di prevalenza di ipertesi oculari nei non-ispanici bianchi: lincremento di prevalenza legato allet mostrava un range da 2.3% nei soggetti di et compresa tra 43 e 49 e il 7.7% tra 75 e 79, simili al LALES (1.7%-7.48%). Inoltre il Blue Mountains eye Study non mostrava incrementi di prevalenza legati allet per gli ipertesi oculari a differenza del LALES e del Beaver dam Eye Study. Il LALES mostrava invece differenze legate al sesso a differenza degli altri due studi: la prevalenza calcolata nelle seguenti popolazioni di ipertesi oculari era sovrapponibile a quella del LALES: non-ispanici bianchi 4.6%, Roscommon, Irlanda 3.6%, Beaver Dam 4.5% e Blue Mountains, Australia 3.7%. Daltra parte la prevalenza degli ipertesi oculari stimata nel LALES differiva invece dalle seguenti popolazioni: Andrha Pradesh 0.42%, non-ispanici bianchi in Melbourne 1.6%, non-ispanici bianchi nel Nord Italia 2.1% e neri Barbadian 18.4%. Il LALES in sostanza rappresenta uno dei pi importanti e voluminosi studi sulla prevalenza del POAG e degli ipertesi oculari nei Latini e lunico con la maggior parte di Latini nati

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in Messico: dato lelevato numero dei partecipanti, circa l82%, i risultati rilevati dal LALES sono paragonabili a quelli dei Latini di tutta Los Angeles con unico limite quello di aver reclutato soggetti prevalentemente di sesso femminile ed anziani. In conclusione: Latini in predominanza Messicani in Los Angeles hanno una prevalenza di POAG paragonabile a quella dei neri in USA e signicativamente pi elevata di quella calcolata nei nonispanici bianchi; in pi i Latini hanno una elevata prevalenza di ipertesi oculari. Se i risultati del LALES sono generalizzabili a quelli di tutti i latini degli USA, stimato che pi di 410,000 Latini possono essere affetti da POAG, e pi di 301,000 possono avere ipertensione oculare in uno o entrambi gli occhi. Di questi 410,000 Latini, 310,780 probabile siano non diagnosticati. In pi dato che i Latini rappresentano una delle popolazioni pi grandi in crescita negli USA ci si aspetta un aumento della et di sopravvivenza che conseguentemente porter ad accrescere il numero dei Latini con POAG. Inne, lalta percentuale di POAG non diagnosticati sottolinea ancora una volta limportanza di uno screening e di una diagnosi precoce nel management del glaucoma. Un interessante studio che invece ha affrontato la prevalenza del glaucoma in un paese importante ed in via di sviluppo lAndhra Pradesh Eye Study nel Sud India che riporta 27 casi di POAG accertato, 14 casi di sospetto POAG e 7 casi NTG con una prevalenza rispettivamente dell1.62% (0.77%-2.48%), 0.795 (0.39%-1.41%) e dello 0.32% (0.105-0.78%) in pazienti di et superiore ai 30 anni e del 2.56% (1.22%-3.91%), 1.11% (0.43%-1.78%) e dello 0.42% (0.11%-1.12%) in pazienti di et superiore ai 40 anni con un aumento della prevalenza del POAG in relazione allet (P<0.001). Dei 2954 soggetti reclutati, 1,399 partecipanti (55.5%) avevano pi di 30 anni e 1,347 (53.4%) erano donne. 232 (9.2%) appartenenti ad un livello sociale molto basso, 920 (36.5%) basso, 1,033 (41%) medio e 267 (10.6%) elevato. 1556 (61.7%) erano Hindu, 908 (2.8%) Musulmani e 58 (2.3%) appartenenti ad altre religioni; 23 (0.9%) sono stati esaminati presso la propria abitazione. 27 soggetti sono stati denitivamente classicati come affetti da POAG (et media 58.2, range 37-75 anni), la prevalenza

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aggiustata per et e sesso era di 1.62% (95% CI, 0.77%-2.48%) in soggetti con et superiore ai 30 anni e di 2.56% in soggetti con et superiore ai 40 anni. I 27 soggetti con diagnosi di POAG erano di nuova diagnosi, quindi non erano stati precedentemente scoperti e trattati per glaucoma. 14 soggetti (51.9%) invece presentavano danni glaucomatosi e tra questi tre pazienti presentavano addirittura una cecit bilaterale, due una cecit monolaterale e gli altri 13 presentavano danni glaucomatosi moderati. I 14 casi con sospetto POAG presentavano unet compresa tra 2175 anni con unet media di 49.2 anni e una prevalenza aggiustata con let ed il sesso di 0.79% nei partecipanti con et superiore ai trenta anni e dell1.11% con et superiore ai quaranta anni. In denitiva l1.62% della popolazione di et superiore ai 30 anni presentava un POAG e lo 0.79% allinterno dello stesso gruppo un sospetto POAG. Tale prevalenza risultava simile o maggiore a quella di popolazioni come il Nord-America, Europa, Australia, minore rispetto ai popoli Africani. I dati suggeriti da tale studio suggeriscono come il POAG sia una patologia relativamente comune nella popolazione urbana Indiana: in assenza di altri dati comparabili provenienti da altre popolazioni, sarebbe suggestivo analizzare in cifre limportanza di tale patologia in India; si stimano circa 288 milioni di persone in India di cui 112 milioni hanno 30 o pi anni, 1.8 milioni di questi sono affetti da POAG a cui si sommano 0.9 milioni affetti da sospetto POAG. In una review del Baltimore Institute stato stimato il possibile numero dei glaucomi ad angolo aperto e di quello ad angolo chiuso tra il 2010 e il 2020 in 5 gruppi di soggetti di et superiore ai 40 anni appartenenti ad 8 gruppi etnici differenti: Cina, Europa, India, Africa, America latina, Sud Est Asia, Giappone, Medio Oriente (Tab. 8). Nel 2010, le donne comprendevano il 55% dei casi di POAG, il 70% di quelli con PACG e il 59% di tutti i casi di glaucoma. Gli Asiatici rappresentavano la maggior parte dei pazienti con il 47% di quelli con POAG e l87% con PACG. Dato assolutamente allarmante era il numero di 4.5 milioni di pazienti con POAG che presentavano una cecit bilaterale, mentre i ciechi bilaterali affetti da ACG erano invece 3.9 milioni. Nel 2020 il numero potrebbe aumentare rispettivamente a 5.9 e 5.3 milioni. Estremamente interessante inoltre notare come la percentuale

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Tabella 8
Numero di persone con glaucoma ad angolo aperto e glaucoma ad angolo chiuso combinate, 2010 Regione Glaucomi del totali mondo Cina Europa India Africa America latina SE Asiatico Giappone Medio Oriente Mondo 15,782,196 12,064,740 11,944,896 6,458,023 5,677,158 4,257,620 2,662,446 1,618,718 60,465,796 CI pi basso CL pi alto Totale della Percentuale popolazione glaucoma rispetto >40 alla popolazione >40 593,278,000 541,933,000 468,426,000 149,408,000 169,215,000 178,899,000 72,007,000 110,094,000 2,283,320,000 2.66% 2.23% 2.55% 4.32% 3.35% 2.38% 3.70% 1.47% 2.65% CL pi basso 1.87% 1.64% 2.02% 3.50% 1.92% 1.67% 3.16% 1.06% 1.94% CL pi alto 3.98% 3.04% 3.30% 5.34% 5.93% 3.60% 4.38% 2.06% 3.74%

11,114,702 23,640,340 8,910,702 5,227,245 16,475,405 7,979,655 9,443,597 15,447,556

3,252,201 10,035,372 2,990,848 2,278,345 1,171,439 6,432,503 3,154,376 2,268,907

44,388,425 85,434,114

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della patologia glaucomatosa fosse gi diagnosticata nella popolazione dei diversi studi in una percentuale molto diversa tra i paesi ad elevato tenore di sviluppo e quelli in via di sviluppo. Infatti nel POAG questa percentuale era del 34% nel primo caso e nell8%; nellACG la differenza tra i due gruppi era ancora pi impressionante contrapponendo un 67% nei paesi sviluppati contro lo 0.1% di quelli in via di sviluppo. Il POAG risultava maggiormente evidente nei popoli Africani, con una uguaglianza di prevalenza con i Latini Americani, i Cinesi e gli Africani in et avanzata; la prevalenza dellACG era molto elevata nei Cinesi, intermedia nei Giapponesi e bassa in Europa ed India. Il numero stimato sia per il POAG e per lACG era di 60.5 milioni di persone per il 2010 (Tab. 8) con la prevalenza maggiore di entrambe le forme in Cina, seguita dallEuropa e dallIndia. LAfrica possedeva il maggior numero di glaucomi in pazienti anziani seguita dal Giappone e dallAmerica latina. Il numero assoluto di persone con POAG nel 2010 era il pi alto in Europa (Tab. 9). Il gruppo europeo rappresen tava il 23.9% di tutti i POAG dei 5 gruppi seguito dal 4.7% della sola regione asiatica. Il pi alto numero di ACG nel 2010 era presente in Cina 47.5% della popolazione

Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

Numero di persone con glaucoma ad angolo aperto, 2010 OAG totali Europa Cina India Africa America latina Giappone Sud Est Asiatico Medio Oriente Mondo 10,693,335 8,309,001 8,211,276 6,212,179 5,354,354 2,383,802 2,116,036 1,440,849 44,720,832 CL pi basso CL pi alto % mondiale di OAG 7,599,188 6,695,433 6,812,711 4,992,103 2,943,534 2,106,534 1,744,523 1,001,315 33,895,340 15,040,703 10,423,439 9,937,413 7,722,626 9,697,792 2,697,623 2,580,354 2,082,944 60,182,894 23.9 18.6 18.4 13.9 12.0 5.3 4.7 3.2

Tabella 10
Numero di persone con glaucoma ad angolo chiuso, 2010 ACG totali Cina India Sud Est Asiatico Europa America latina Giappone Africa Medio Oriente Mondo 7,473,195 3,733,620 2,141,584 1,371,405 322,804 278,643 245,844 177,869 15,744,965 CL pi basso CL pi alto % mondiale di ACG 4,419,269 2,630,886 1,246,325 1,310,861 308,667 171,811 235,143 170,124 10,493,085 13,216,902 5,510,142 3,852,149 1,434,702 337,581 456,753 257,029 185,964 25,251,221 47.5 23.7 13.6 8.7 2.1 1.8 1.6 1.1

totale e sommando le percentuali dei diversi paesi studiati dellintera regione asiatica la percentuale di ACG arriva all86.5% (Tab. 10). Nel 2010 74.0% degli affetti da glaucoma erano POAG, 26.0% ACG. La media della prevalenza per il POAG nel mondo nel 2010 era dell1.96% e dello 0.69% per gli ACG (Tab. 11). Le donne rappresentavano la categoria pi predisposta al glaucoma primario: 59.1% di tutte le persone con glaucoma e pi del 51.5% della popolazione media sopra i 40 anni. La prevalenza legata allet per le 8

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Glaucoma e cecit

Tabella 9

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Glaucoma e cecit

Tabella 11
Percentuale di OAG e ACG > 40 di et nelle diverse regioni OAG Africa Giappone America latina Europa India Cina Medio Oriente Sud Est Asiatico Mondo 4.16% 3.31% 3.16% 1.97% 1.75% 1.40% 1.31% 1.18% 1.96% Cina Sud Est Asiatico India Giappone Europa America latina Africa Medio Oriente Mondo ACG 1.26% 1.20% 0.80% 0.39% 0.25% 0.19% 0.16% 0.16% 0.69%

Tabella 12
Numero di persone con glaucoma ad angolo aperto e ad angolo chiuso comparate, 2020 Regioni mondiali Cina India Europa Africa Am. latina SE Asiatico Giappone M. Oriente World Glaucoma totali 21,825,015 16,088,243 13,971,113 8,359,451 8,011,575 6,005,711 3,084,669 2,295,407 79,640,184 CL inferiore Ratio CL Popolazione Popolazione CL CL superiore totale > 40 glaucomatosa inferiore superiore > 40 714,911,000 610,439,000 583,088,000 190,366,000 222,238,000 234,717,000 77,968,000 151,907,000 3.05% 2.64% 2.40% 4.39% 3.60% 2.56% 3.96% 1.51% 2.86% 1.64% 1.81% 2.13% 4.22% 3.40% 1.29% 3.53% 1.35% 2.11% 1.41% 0.82% 0.27% 0.17% 0.20% 1.26% 0.43% 0.17% 0.75%

15,564,052 32,008,501 12,661,836 20,921,034 19,017,776 19,017,776

10,360,282 10,360,282 14,035,093 14,035,093 8,976,978 3,686,374 3,210,499 112,216,536 8,976,978 3,686,374 3,210,499

112,216,536 2,785,634,000

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popolazioni stata calcolata in base a modelli regionali di riferimento sia per il POAG che per lACG e aggiustata in base alla GEE (generalised estimating equations), in modo tale da avere il totale dei POAG e degli ACG. Non stata messa in evidenza nessuna

Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

Numero di OAG nel 2020 OAG totali Europa Cina India Africa America latina Sud Est Asiatico Giappone Medio Oriente Mondo 12,397,352 11,733,463 11,076,123 8,040,780 7,559,113 3,039,376 2,749,598 2,043,721 58,639,527 CL inferiore 8,834,379 9,478,881 9,169,246 6,439,995 4,193,288 2,497,186 2,417,389 1,422,895 44,453,258 CL superiore 17,371,262 14,637,523 13,437,368 10,027,097 13,561,883 3,715,897 3,127,327 2,947,352 78,825,708 % mondiale di OAG 21.1 20.0 18.9 13.7 12.9 5.2 4.7 3.5

prevalenza legata al sesso per i POAG, mentre per i casi di ACG le donne costituivano la maggioranza. Questo studio quantica la presenza della malattia nel 2010 in circa 60.5 milioni di persone affette da POAG e ACG con una stima di incremento delle diverse forme di glaucoma no a 79.6 milioni di persone nel 2020 di cui il 74% saranno POAG (Tab. 12). Questa analisi prevede che nel 2020 lEuropa conserver la leadership della prevalenza del glaucoma, seguita per dallIndia e si stima che in Cina ci saranno 6 milioni di persone affette dal glaucoma (Tab. 13). Il totale della popolazione nel mondo con POAG nel 2020 arriver a 58.6 milioni, mentre quella con ACG arriver a 20 milioni (Tab. 14). Il numero di ciechi per glaucoma nel 2020 si stima che arriver a 11,114,117 individui includendo i 5,863,953 ciechi per POAG e i 5,250,164 ciechi per ACG. Il Chennai Glaucoma Study valuta la prevalenza e i fattori di rischio del POAG tra la popolazione urbana e quella rurale del Sud-India e ci mostra come il 94% dei pazienti abbia avuto la prima diagnosi nel corso dello studio; che l1.5% dei partecipanti erano ciechi bilaterali e il 3.3% ciechi unilaterali e che la prevalenza del POAG nella popolazione urbana rispetto a quella rurale era pi elevata (Tab. 15). Lo studio ha analizzato 3850 soggetti dei 4800 inizialmente

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Glaucoma e cecit

Tabella 13

Paolo Frezzotti

Glaucoma e cecit

Tabella 14
Numero di ACG nel 2020 ACG totali Cina India Sud Est Asiatico Europa America latina Giappone Africa Medio Oriente Mondo 10,090,552 5,012,120 2,966,334 1,573,761 452,462 335,071 318,671 251,686 21,000,657 CL pi basso CL pi alto % mondiale di ACG 6,085,171 3,492,590 1,744,908 1,504,174 432,612 203,299 304,784 240,720 14,008,258 17,370,978 7,483,666 5,261,080 1,646,514 473,211 559,047 333,185 263,147 33,390,828 48.0 23.9 14.1 7.5 2.2 1.6 1.5 1.2

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arruolati: 1710 (44%) erano maschi, 2140 (55.6%) donne: et media 54.8 +/-10.6 anni (range 40-103). Nella tabella 15 vengono riportati in dettaglio i dati comparativi tra la popolazione rurale e quella urbana; let: nessuna differenza tra gruppi partecipanti, la media dellet della popolazione urbana era pi elevata di quella rurale, 54.8 +/-10.6 vs. 53.8 +/-10.6 nei partecipanti. La prevalenza del POAG nella popolazione urbana era decisamente pi elevata che nella rurale 3.51% vs 1.62%: in entrambi i gruppi essa aumentava allaumentare dellet. Il Rotterdam Study analizza lincidenza del POAG nella popolazione anziana: 3842 partecipanti allo studio di et media di 55 anni (il 78% dei quali ha contribuito al follow-up) dopo un follow-up di circa 6.5 anni (range 5.0-9.4 anni) ha mostrato linsorgenza di 58 casi a rischio di POAG e 29 con diagnosi certa: il rischio a 5 anni era dell1.2% per i casi probabili di POAG e dello 0.6% per quelli certi con una percentuale variabile dall1% al 3% tra i 60 e gli 80 anni. Il rischio di sviluppare POAG era 5 volte superiore nei pazienti di et superiore ai 75 anni. Nella tabella 16 viene riportata la prevalenza-incidenza legata allet che per il POAG ammontava ad 1.8% intorno ai 55 anni in crescendo all1.4% tra i 55 e i 59 anni e al 2.6% da 80 anni in su. Abbiamo visto alcuni studi che hanno cercato di porre chiarezza

Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

Confronto tra la popolazione urbana e rurale oggetto dello Studio Parametri Rurale Urbana Partecipanti (%) 3924 (81.95) 3850 (80.21) Et media dei partecipanti (anni) 53.8 10.6 54.8 10.6 Et media dei non partecipanti (anni) 52.5 10.5 53.8 10.9 Maschi:Femmine 1760:2174 1710:2140 IOP (mmHg) Media 14.29 3.32 16.17 3.74 21 24 97.5th percentile 25 30 99.5th percentile Media CCT (microns) 505.9 31.1 520.7 33.4 VCDR 0.39 0.17 0.43 0.17 0.7 0.7 97.5th percentile 0.8 0.8 99.5th percentile 0.2 0.2 Asimmetria CDR 99.5th percentile Ipertensione 1273 1403 Diabete 291 795 Prevalenza POAG (%) 64 (1.62) (33. 30. 1) 135 (3.51) (30. 105. 0) Diagnosticati in studio (%) 63 (98.5) 127 (94.1) Cecit bilaterale 2 (3.1) 2 (1.5) CCT = central corneal thickness; CDR = cup disc ratio; IOP = intraocular pressure; NS= not signicant; POAG = primary open angle glaucoma; VCDR = vertical CDR *t test Valore P <0.0001* <0.008* <0.0001*

<0.0001* <0.0001*

0.0001 <0.0001 <0.0001 NS NS

su un aspetto quanto mai importante per comprendere limpatto sociale di una malattia la cui asintomaticit nelle fasi iniziali e lirreversibilit del danno funzionale prodotto, ne fanno ancora oggi una malattia sottostimata e al tempo stesso gi al primo posto come causa di cecit irreversibile al mondo. Abbiamo visto anche come levoluzione stessa della denizione di glaucoma e della maggiore attenzione/sensibilit delle procedure diagnostiche stiano contribuendo ad una migliore denizione dei conni numerici di questa patologia riscrivendone la prevalenza nei paesi ad elevato tenore di sviluppo e dando dei primi valori numerici signicativi anche nei paesi in via di sviluppo. Linteresse sociale via via crescente grazie anche alla migliore quanticazione della prevalenza del glaucoma, spingono la comunit

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Glaucoma e cecit

Tabella 15

Paolo Frezzotti

Glaucoma e cecit

Tabella 16
Tasso dincidenza e incidenza a 5 anni di glaucoma ad angolo aperto probabile e dienito Fascia det (anni) N. di Casi Persone/anno Tasso dincidenza* a rischio (95% intervallo di condenza) Incidenza a 5 anni (%) 1.1 0.9 1.9 2.6 3.4 3.2 2.0 1.6 0.4 1.7 2.3 2.1 2.3 1.6 1.4 0.6 1.8 2.4 2.6 2.6 1.8

Uomini 55-59 2 913 2.2 (0.5-8.8) 60-64 5 2,657 1.9 (0.8-4.5) 65-69 11 2,852 3.9 (2.1-7.0) 70-74 11 2,116 5.2 (2.9-9.4) 75-79 8 1,171 6.8 (3.4-13.7) 80+ 4 607 6.6 (2.5-17.6) Complessivo 41 10,316 4.0 (2.9-5.4) Donne 55-59 4 1,242 3.2 (1.2-8.6) 60-64 3 3,481 0.9 (0.3-2.7) 65-69 12 3,496 3.4 (1.9-6.0) 70-74 13 2,847 4.6 (2.7-7.9) 75-79 8 1,895 4.2 (2.1-8.4) 80+ 6 1,262 4.8 (2.1-10.6) Complessivo 46 14,223 3.2 (2.4-4.3) Totale 55-59 6 2,155 2.8 (1.3-6.2) 60-64 8 6,138 1.3 (0.7-2.6) 65-69 23 6,348 3.6 (2.4-5.5) 70-74 24 4,963 4.8 (3.2-7.2) 75-79 16 3,066 5.2 (3.2-8.5) 80+ 10 1,869 5.4 (2.9-9.9) Complessivo 87 24,539 3.5 (2.9-4.4) *Il tasso dincidenza era calcolato per 1000 persone/anno

scientica internazionale a migliorare sempre pi le metologie osservazionali spingendosi no a delle proiezioni futuribili verso le quali muovere investimenti e risorse atte a vincere la battaglia contro questa patologia ancora oggi troppo sottostimata e tardivamente diagnostica e curata. 26
Si ringrazia la dott.ssa Ilaria Motolese

Cap. 1 Il problema della cecit in Italia: epidemiologia

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Capitolo 2

La cecit da glaucoma: il ruolo della diagnosi e dei fattori di rischio

Cap. 2 La cecit da glaucoma: il ruolo della diagnosi e dei fattori di rischio

Il glaucoma e, in particolare, il glaucoma primario ad angolo aperto, certamente una delle pi importanti patologie oculari, sia per quanto riguarda la prevalenza e limpatto socio-economico, sia per quanto riguarda la prognosi e la qualit di vita del paziente. Lo scopo della diagnosi quello di poter iniziare una terapia il pi precocemente possibile, in modo da bloccare la progressione della perdita di cellule ganglionari. Se calcoliamo che ogni anno si ha una perdita siologica di circa 5000 cellule ganglionari, ben si comprende che pi tardi si instaura una terapia appropriata, pi rilevante sar la perdita. Il problema principale che spesso si giunge alla diagnosi troppo tardi, quando la malattia ha gi causato danni avanzati. Perch questo accade? Fattore importante che la malattia sia priva di sintomatologia negli stadi iniziali. Il paziente non si presenta alla visita specialistica perch non ha sintomi n disturbi visivi. Spesso, nonostante nel campo visivo ci siano gi piccole alterazioni, il paziente non nota alcun fastidio; questo accade perch la malattia glaucomatosa tipicamente asimmetrica, permettendo al paziente di sopperire al danno di un occhio con locchio controlaterale. Inoltre il cervello umano in grado di ricostruire parzialmente limmagine che uno scotoma visivo potrebbe alterare. In altre parole il nostro cervello estrapola i dati visivi che giungono per ricostruire la parte mancante. Ovviamente viene a mancare la denizione iniziale e questo pu essere percepito dal paziente come lieve annebbiamento visivo, ma non viene mai percepito, almeno negli iniziali stadi della malattia, come una macchia nera. Difficilmente il paziente si presenta in ambulatorio perch ha una sintomatologia collegata al glaucoma. In uno studio italiano emerso che la maggior parte dei pazienti a cui si fa la diagnosi di glaucoma va dalloculista per una visita di controllo o perch c stata una riduzione del visus da vicino. Pochi sono quelli che si fanno visitare per familiarit alla malattia. Importante valutare let del paziente e ricordarsi che il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) una patologia che colpisce gli strati pi anziani della popolazione. Lincidenza di difetti glaucomatosi del campo visivo in soggetti al di sotto dei 40 anni dello 0.7%, mentre sale al 4.8% al di sopra dei 60 anni. Inoltre

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Fig.1-5: 1) visione normale, 2) Visione con difetto paracentrale inferiore, 3) visione con difetto arcuato superiore, 4) difetto arcuato superiore ed inferiore, 5) restringimento del campo visivo.

studi epidemiologici, come il Baltimore Eye Survey, hanno mostrato che soggetti di razza nera e caraibica presentano una maggiore incidenza rispetto a soggetti di razza caucasica1. La domanda: qualcuno dei parenti soffre di glaucoma? dovrebbe essere dobbligo nelle anamnesi per glaucoma, da quando nota lalta incidenza di glaucoma primario ad angolo aperto in taluni alberi genealogici: il rischio di sviluppare la malattia da 3 a 6 volte pi alto per chi ha parenti di primo grado affetti. Inoltre

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da tenere in considerazione anche leventuale presenza di miopia e diabete, essendo considerati fattori di rischio medio per glaucoma. Non si sa se questo sia dovuto al fatto che tali pazienti siano pi portati a fare visite regolari di controllo o se ci siano effettivamente alterazioni della matrice extracellulare e del tessuto connettivale nelle strutture trabecolari. Dal punto di vista clinico, lidenticazione della malattia glaucomatosa cambiata negli anni: mentre un tempo era basata principalmente sui valori di pressione intraoculare (IOP), ponendo come cut-off tra normalit e malattia il valore di 21 mmHg, dallultima decade la denizione di glaucoma cambiata a malattia della testa del nervo ottico, la cui diagnosi basata sullanormalit della testa del nervo ottico/strato delle bre nervose retiniche e sullanormalit del campo visivo, situazione accompagnata da una IOP troppo alta per la testa del nervo ottico: in questo modo un valore ideale di 16 o di 23 mmHg pu essere normale o da trattare. Il livello della IOP il principale fattore di rischio nello sviluppo di unescavazione glaucomatosa papillare ed lunico parametro che stato dimostrato essere trattabile. La sua importanza indiscussa ma esistono concause di varia natura che rendono le strutture oculari (nervo ottico) pi o meno resistenti nei confronti di un dato valore pressorio. Nasce il concetto di obiettivo pressorio (target IOP). Ovviamente questo rende la diagnosi pi difficoltosa perch non abbiamo pi un numero magico, ma la IOP deve essere valutata paziente per paziente e in associazione ad altri parametri strutturali e funzionali. Un ulteriore fattore che pu portare ad una diagnosi tardiva e quindi ad un danno ormai avanzato, il fatto che i soggetti affetti da glaucoma a pressione normale, o normal tension glaucoma (NTG), sono circa il 10-30%. Tale percentuale non da sottovalutare e unattenta osservazione della papilla ottica potrebbe sicuramente aiutare nella diagnosi. Ricordiamoci che tale patologia sembra essere pi frequente nelle donne. Anche le variazione di IOP a breve termine (nella stessa giornata) e a lungo termine (durante il follow-up) non dovrebbero essere

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sottovalutate, malgrado siano di signicato clinico ancora dubbio. Alcuni autori sostengono che le variazioni della IOP sono clinicamente importanti nel peggioramento dello stato della malattia, mentre altri sostengono che possono essere importanti solo nei pazienti con glaucoma a pressione normale. Comunque sia, variazioni della IOP > 5 mmHg possono essere pi frequenti in occhi glaucomatosi quindi un singolo riscontro di pressione considerata normale non deve escludere a priori una diagnosi di glaucoma, cos come un singolo riscontro di pressione elevata non pu fare diagnosi di malattia. Ci importante nel momento di fare diagnosi. Importante parametro da tenere in considerazione lo spessore corneale centrale (CCT), il quale risultato essere correlato con una sovrastima o sottostima dei valori della IOP. Una cornea pi sottile causa sottostima della IOP e quindi un possibile ritardo nellinizio della terapia. Il CCT un parametro indipendente da altri parametri oculari, non associato ad errori rifrattivi, alla lunghezza assiale, alla profondit della camera anteriore e alla curvatura corneale; varia inoltre nellambito delle popolazioni glaucomatose: i neri americani hanno cornee signicativamente pi sottili; caucasici, cinesi, ispanici e lippini hanno valori di CCT comparabili, mentre i giapponesi hanno cornee pi sottili dei cinesi e dei lippini. Per diversi anni, la tonometria ad applanazione stata il metodo preferito per la misurazione della IOP e, ancora oggi, continua ad essere il solo metodo utilizzato nei trial clinici. Goldmann conosceva bene la relazione tra CCT e IOP affermando chiaramente, una volta introdotto il suo tonometro, che tale relazione era valida solo per un valore medio di spessore corneale di 520 m, misurato con la pachimetria ottica 2. Tale convinzione venne confermata da Ehlers 3, che not una relazione tra CCT e IOP in occhi glaucomatosi. Altro importante passo in tale direzione fu fatto con lo sviluppo della chirurgia rifrattiva (soprattutto della cheratectomia mediante laser ad eccimeri e della laser in situ keratomileusis-LASIK) che port gli oftalmologi a rivalutare limportanza della curvatura anteriore corneale e del suo spessore; pi piatta la cornea infatti, pi facile lapplanazione e la correttezza nella

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misurazione della IOP mediante tecnica Goldmann. Dopo chirurgia rifrattiva, la pressione intraoculare diminuiva al diminuire dello spessore corneale. Molti oftalmologi hanno iniziato a misurare routinariamente il CCT dimostrando importanti variazioni nello spessore corneale. Anche se variazioni estreme possono essere rare, nella chirurgia rifrattiva esse sono molto comuni, con un range normale di CCT probabilmente maggiore rispetto a quello prospettato da Goldmann e Schmidt4. Si continuato, in seguito, a cercare di determinare limpatto del CCT sulla tonometria ad applanazione; nonostante ci, nessun metodo di correzione della IOP in base al valore del CCT stato introdotto ed accettato dalla comunit scientica. Solo le scoperte dellOcular Hypertension Treatment Study (OHTS) 5-6 furono dimportanza tale da spingere gli oftalmologi a cambiare la loro pratica clinica; esso riconobbe il CCT come un importante fattore di rischio per la progressione dallipertensio ne oculare al glaucoma primario ad angolo aperto. In un modello multivariato comprendente la IOP, il CCT risult essere il fattore pi importante nel modello predittivo. Questa scoperta fu convalidata nellEuropean Glaucoma Prevention Study (EGPS)7 e nellunito modello predittivo OHTS/EGPS; ogni 40 m di assottigliamento corneale centrale conferiva un aumento del rischio di sviluppare glaucoma in 5 anni di 2 volte 8. Malgrado questo risultato, il dibattito ancora aperto circa leffettivo ruolo del CCT, ossia se esso vada ad inuenzare solamente la misurazione della IOP, se sia effettivamente un fattore indipendente di rischio che si basa su caratteristiche biomeccaniche dei tessuti oculari oppure entrambe le cose. Si ritenne che il CCT potesse inuire sulla correttezza della tonometria o che forse fosse collegato ad un livello pi fondamentale della siopatologia del glaucoma. Le conoscenze attuali delle caratteristiche corneali non permettono di giungere ad una risposta; come se lassociazione con il glaucoma fosse pi complessa della semplice presenza di uno spessore anatomico. Per esempio, alcuni studi suggeriscono una possibile correlazione tra spessore corneale e spessore della lamina cribrosa. Con let stato dimostrato un aumento dello spessore della lamina

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cribrosa 9; questo cambiamento strutturale della lamina, potrebbe avere implicazioni nel suo funzionamento in termini di compliance e reversibilit e potrebbe avere una particolare rilevanza nel glaucoma: aumentando con let infatti, stato identicato come forte fattore di rischio per lo sviluppo della malattia glaucomatosa. Nellocchio non glaucomatoso invece, lo spessore corneale e quello della lamina cribrosa non correlano signicativamente. Questo suggerisce che una presunta relazione tra CCT e suscettibilit al glaucoma non pu essere spiegata da una corrispondenza anatomica tra spessore corneale e lamina cribrosa10,11. Nonostante questo, cambiamenti sclerali risultano essere molto rilevanti nel glaucoma e propriet sclerali, come lelasticit e lo spessore, potrebbero essere lo specchio di quelle laminari. Venne dimostrato, in uno studio sperimentale sul glaucoma condotto su occhi di scimmie, che un acquisito assottigliamento regionale nella sclera posteriore aumentava lo stress nella parete sclerale, suggerendo che gli occhi con una sclera pi sottile hanno un rischio pi elevato di danno glaucomatoso12. Negli uomini stato riportato un assottigliamento sclerale acquisito con una miopia sperimentale e c una forte evidenza epidemiologica che una miopia sempre pi elevata sia associata ad una crescente prevalenza di glaucoma13-16. Mentre queste associazioni sono valide per locchio glaucomatoso, ci non vale in quello non glaucomatoso. In esso infatti non stata riscontrata alcuna associazione tra CCT, strato delle bre nervose retiniche peripapillari17 e spessore della lamina cribrosa11. Non si sa se esista una corre lazione tra CCT e morfologia ed istologia laminare e dello strato delle bre nervose peripapillari in occhi con glaucoma. In due studi basati su due popolazioni, lEarly Manifest Glaucoma Trial (EMGT)18 e il Barbados Eye Study19, i pazienti vennero arruolati quando il glaucoma, e non lipertensione oculare, veniva diagnosticato. In particolare, nellEMGT, i pazienti nuovi diagnosticati furono inclusi dopo uno screening di popolazione. Il reclutamento veniva basato sui cambiamenti del nervo ottico e/o del campo visivo, non della IOP. In entrambi gli studi, nessuna associazione signicativa fu trovata tra CCT e glaucoma. A differenza dellOHTS, il protocollo EMGT non forn nessuna possibilit al CCT di inuenzare il reclutamento o le

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scelte terapeutiche. Sempre nellEMGT, seguendo i pazienti per 5 anni, il CCT non fu riscontrato essere un fattore predittivo signicativo per la progressione glaucomatosa19. Comunque, dopo 11 anni di follow up, Leske et al. 20 trovarono che il CCT di base era un predittore signicativo per la progressione del glaucoma, un risultato osservato in pazienti con IOP di base pi alta e non in pazienti con IOP di base pi bassa. Sfortunatamente, nonostante gli sforzi, sia lOHTS che lEMGT non possono provare che il CCT sia collegato al rischio glaucomatoso su un livello biologico. Nonostante ci, le nuove scoperte dellEMGT fanno capire che un tale collegamento unipotesi vericabile, valevole di una continua ricerca che porti a capire meglio la siopatologia del glaucoma. Una correlazione tra CCT e malattia glaucomatosa stata riscontrata quando si studiata la differenza di spessore corneale tra i due occhi in pazienti con il glaucoma, e si trovato che una differenza di spessore corneale centrale tra i due occhi dello stesso paziente potrebbe essere associata a uno stadio pi avanzato del danno glaucomatoso nellocchio con cornea pi sottile21. 800 pazienti sono stati arruolati sulla base dellanalisi della perimetria, della testa del nervo ottico e della misurazione della IOP. La differenza () tra i due occhi dello stesso paziente stata calcolata per tutti i parametri considerati e sono stati creati due sottogruppi sulla base di CCT, utilizzando come cut-off un valore di CCT = 20 m. Nessuna differenza signicativa stata trovata per IOP, ma stata trovata una differenza signicativa tra i due sottogruppi per MD, PSD e C/D ratio dimostrando che una differenza di CCT tra i due occhi di uno stesso paziente potrebbe essere associata ad uno stadio pi avanzato della patologia glaucomatosa nellocchio con cornea pi sottile e quindi a una prognosi negativa allocchio con la cornea pi sottile. In altre parole si pu dire che una cornea pi sottile risulta essere un fattore di rischio per la patologia glaucomatosa. Un esame come la pachimetria pu essere molto utile per ottenere un fattore prognostico per linsorgenza di glaucoma in un paziente con ipertensione oculare o per valutare la prognosi in un paziente con glaucoma, ma non deve essere unicamente eseguita

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per valutare la reale IOP. Dopo lanamnesi e quindi la valutazione dei fattori di rischio del paziente, unattenta visita oculistica con una buona osservazione della papilla ottica in midriasi dovrebbe essere sufficiente per individuare i soggetti con una signicativa perdita di bre retiniche e per suggerire al paziente una serie di esami di approfondimento. Ma non sempre cos facile, infatti la presenza di aspetti differenti di canali sclerali e quindi di papille ottiche fa s che non esista una netta distinzione tra papilla normale e con glaucoma, ritardando il momento della diagnosi. Comunque esistono alcuni elementi utili per identicare una papilla glaucomatosa che, quando presenti, possono essere fondamentali per la diagnosi: lassottigliamento localizzato del bordo o la presenza di un notch, il colore della papilla 22 , ed eventualmente la presenza di vasi a baionetta o di emorragie peripapillari, unasimmetria tra i due occhi del rapporto tra area dellescavazione e quella della papilla ottica (C/D ratio)23. Nei casi sospetti una fotograa o una diapositiva o ancor meglio unanalisi computerizzata della papilla ottica o uno studio delle bre nervose retiniche peripapillari pu essere utile subito per la quanticazione delle strutture studiate ma soprattutto per il follow-up per poter valutare eventuali cambiamenti tipici della presenza della malattia glaucomatosa. Attualmente abbiamo a disposizione molti strumenti per identicare la malattia negli stadi iniziali, potendo quindi instaurare una terapia il pi precocemente possibile. Lanalisi del campo visivo rimane lesame fondamentale nel glaucoma ed la tecnica a cui viene riconosciuta maggiore importanza per stabilire la diagnosi e per controllare landamento nel tempo dei pazienti affetti da glaucoma primario ad angolo aperto. Sono disponibili svariati tipi di strumenti, di strategie e di programmi, ma il modo migliore di evidenziare le pi precoci alterazioni del campo visivo di praticare una valutazione di soglia dei 30-24 centrali del campo visivo mediante perimetria statica. I programmi 24-2 o 30-2 dellHumphrey Field Analyzer o i programmi G1 o G2 del perimetro Octopus sono quelli usualmente pi impiegati. Lesame del campo visivo fondamentale sia nella diagnosi che nel follow-up dei pazienti con glaucoma 24.

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Difficilmente lesame del campo visivo crea dei falsi negativi, ma pi facilmente dei falsi positivi che obbligano il paziente ad essere seguito per un certo periodo. Bisogna ricordare che lesame del campo visivo un esame psico-sico che coinvolge emotivamente la maggior parte dei pazienti, questo coinvolgimento emotivo spinge il paziente a dimenticarsi o ad allungare i tempi tra un esame e laltro ritardando in alcuni casi la possibilit di intervenire precocemente e rallentare la perdita di cellule ganglionari retiniche. Chauhan e collaboratori hanno statisticamente mostrato che per identicare la perdita di 2 dB di sensibilit allanno necessario fare almeno 3 campi visivi allanno, se si diminuisce o si aumenta il numero di esami la capacit di identicare cambiamenti aumenter o diminuir 25. Accanto alla perimetria convenzionale o bianco su bianco, esistono altri tipi di perimetria chiamata non convenzionale che utilizza tecniche differenti per andare a testare la funzionalit delle cellule ganglionari retiniche. Tra queste le pi conosciute sono la perimetria blu su giallo (SWAP, short-wave automatted perimetry) e la perimetria a duplicazione di frequenza (FDT). Negli ultimi anni la perimetria blu su giallo stata dimenticata per la lunghezza dellesame e per lalta variabilit legata ad esempio alla trasparenza del cristallino, mentre lFDT stato spinto come tecnica capace di fare diagnosi precoce di glaucoma, ma con dei margini di errore (falsi positivi) ancora signicativi. importante ricordare che queste tecniche perimetriche non-convenzionali possono identicare anche difetti precoci, cio non ancora visibili alla perimetria bianco/bianco, ma nonostante ci non possono sostituirla. Per identicare la perdita di cellule ganglionari si utilizzano anche strumenti computerizzati capaci di quanticare lo spessore dello strato delle cellule ganglionari in differenti aree del polo posteriore. Lanalisi della papilla ottica pu essere fatta oftalmoscopicamente oppure con altri strumenti tra cui, quello che ha assunto grande importanza negli ultimi tempi, lHeidelberg Retina Tomograph (HRT; Heidelberg Engineering GMBH, Heidelberg, Germany). un oftalmoscopio che usa un laser a scansione capace di fare

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una scansione della supercie retinica in multipli piani paralleli. Sfruttando questo raggio laser confocale (il raggio emesso si trova sulla stessa direttrice del raggio riesso) con una lunghezza donda di 670 nm, consente di acquisire tre serie di immagini della testa del nervo ottico e di ottenere ununica immagine tridimensionale nale. Al termine dellesame il software fornisce informazioni su una serie di parametri utili allesaminatore per valutare lo stato iniziale o quanticare la progressione del danno glaucomatoso. I suoi parametri hanno dimostrato di avere una buona sensibilit e specicit nellidenticare i cambiamenti che avvengono in corso di patologia glaucomatosa 26,27. Zangwill e collaboratori hanno pubblicato diversi studi in cui si cercato di valutare la capacit diagnostica dellHRT e la sua efficacia nel rilevare obiettivamente e quantitativamente cambiamenti glaucomatosi della papilla ottica, nonch di determinare se le sue misurazioni sono predittrici accurate dello sviluppo di un glaucoma primario ad angolo aperto (POAG). Tali studi hanno dimostrato che le misurazioni topograche ottenute con lHRT corrispondono molto bene alle stime stereograche del C/D ratio orizzontale e verticale28, che gli indici e i parametri stereometrici ottenuti con lHRT sono stati rilevati essere statisticamente e signicativamente associati con lo sviluppo del glaucoma. In un altro studio stato dimostrato che quando la classicazione MRA (Moorelds Regression Analysis) globale, temporale inferiore e nasale inferiore era fuori dai limiti della norma, cera un aumentato rischio di sviluppare glaucoma che variava dal 2.39 al 5.80 29-30. Per portare sensibilit e specicit rispettivamente all80 e al 90%, sono state ulteriormente introdotte da alcuni autori delle formule di analisi discriminanti (DAF) 31-36. I punti deboli dellHRT sono: il piano di riferimento, stabilito automaticamente dal sistema 50 m al di sotto della supercie retinica e il contorno della papilla tracciato dalloperatore 37, anche se si visto che piccoli cambiamenti di posizionamento della linea di contorno non sono associati a cambiamenti della capacit diagnostica 38. Un nuovo metodo per analizzare la testa del nervo ottico senza usare una linea di contorno e il piano di riferimento il Glaucoma Probability Score (GPS). Il GPS usa un modello geometrico

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in grado di ricostruire unimmagine tridimensionale della papilla sulla base di cinque parametri: dimensione e profondit dellescavazione, ripidit del bordo, curvatura orizzontale e verticale dello strato delle bre nervose retiniche. Tutto ci ha permesso di ovviare al problema dellesaminatore escludendone linput. La capacit diagnostica di questa nuova formula stata confrontata con quella delle formule discriminanti e gli autori hanno mostrato che usando lHRT GPS possibile differenziare occhi normali da occhi glaucomatosi con una capacit diagnostica lievemente minore rispetto a quella delle DAF e della MRA, ma senza qualunque tipo di interferenza esterna da parte dellesaminatore 39. Un altro strumento utile per individuare cambiamenti a livello papillare ma soprattutto a livello dello strato delle bre nervose retiniche sono lOCT e il GDx. LOCT, o tomograa a coerenza ottica, una tecnica non invasiva che fornisce immagini ad alta risoluzione di sezioni trasversali della retina, del nervo ottico e del corpo vitreo. Viene eseguito dirigendo un fascio di luce sul fondo oculare e misurando con un interferometro a coerenza ridotta lintervallo di tempo necessario per il ritorno della luce riessa e la sua ampiezza. Limaging ottenuto rappresenta una sezione trasversale del tessuto analizzato dal fascio di luce e viene rappresentato come immagine bidimensionale in scala di colori o di grigi secondo la diversa reettivit degli strati attraversati dalla luce. LOCT ad elevata risoluzione (UHROCT) permette di identicare piccole strutture retiniche come la membrana limitante esterna e lo strato delle cellule ganglionari, impossibili da visualizzare con altrettanta chiarezza con lOCT a risoluzione standard. inoltre possibile avere informazioni dettagliate sullo spessore retinico in maniera numerica e tramite mappa topograca.40-42 LOCT si dimostrato un importantissimo strumento per la valutazione dello strato delle bre nervose e delle alterazioni a livello della papilla ottica. Nello studio condotto da Mwanza JC e collaboratori, in cui sono stati studiati 73 pazienti con glaucoma e 146 soggetti normali di et simile, si visto che i parametri principali per discriminare un occhio normale da uno con iniziale o modesto danno glaucomatoso erano lo spessore verticale del bordo, larea del bordo, lo spessore delle bre nervose a ore 7, lo

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spessore delle bre nervose nel quadrante inferiore, il C/D ratio verticale e la media tra gli spessori delle strato delle bre nervose. Tutti questi parametri possono essere studiati con scansioni OCT rendendo lesame un importante passo nello screening del glaucoma43. Molti studi si sono proposti di confrontare lefficacia e la capacit di discriminare un occhio sano da un occhio glaucomatoso utilizzando lOCT e lHRT. La maggior parte mostra una migliore capacit dellOCT di rivelare un signicativo decremento dello strato delle bre nervose in zona peripapillare nei pazienti con sospetto glaucoma se comparati a soggetti normali44, di classicare parametri papillari e dello strato delle bre nervose come alterati rispetto a quelli normali45, di avere una maggiore sensibilit nella misurazione dei parametri riguardanti lo strato delle bre nervose 46 e di possedere una maggiore riproducibilit e una minore possibilit di errore nella misurazione dei parametri di tale strato se confrontato con lHRT47. Il GDx uno strumento sviluppato per la diagnosi precoce del glaucoma. La tecnologia su cui si basa, la polarimetria scanning laser, consente di misurare lo spessore dello strato delle bre nervose retiniche peripapillare in maniera analoga allOCT. Consente di analizzare le variazioni della polarizzazione della luce allinterno dello strato delle bre nervose retiniche, causata dalla birifrangenza degli assoni. Il grado di polarizzazione si misura su unarea del diametro di 1.75 mm, concentrica alla papilla ottica: maggiore lo spessore dello strato di bre nervose, maggiore risulta la polarizzazione. Questa tecnica fornisce immagini a colori dello strato delle bre nervose retiniche nei quattro quadranti. Lo spessore denito per mezzo di una scala cromatica che va dal blu al rosso. Il rosso seguito dal giallo indica bre nervose spesse, mentre il verde seguito dal blu segnala bre sottili. La mappa ottenuta ha un aspetto a clessidra, perch le bre sono pi spesse nella parte inferiore e superiore. Le mappe della deviazione mostrano la localizzazione e lentit delle anomalie, indicandole come piccoli quadrati colorati (pixel). Il graco TSNIT (temporale-superiore-nasale-inferiore-temporale) presentato nella parte inferiore del referto. Mostra i valori effettivi di spessore del paziente esaminato, confrontandoli con un campione

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normale pari per et allinterno di un graco in colore che include i valori del 95% della popolazione. Nellocchio sano, la curva cade nellarea colorata e presenta una doppia curvatura. Lindicatore delle bre nervose nella parte inferiore della tabella costituisce un valore globale basato sulla mappa completa dello spessore; il parametro ideale per discriminare locchio normale da quello glaucomatoso 48. Confrontando i vari metodi di analisi della papilla ottica e dello strato delle bre nervose per discriminare occhi con iniziale glaucoma da occhi normali, risultato che la valutazione con Stratus OCT, GDx e HRT3 ha lo stesso valore della stereograa della papilla ottica e che la combinazione di valutazione dello spessore dello strato delle bre nervose con lo StratusOCT e del C/D ratio con lHRT d unalta precisione diagnostica49. Riassumendo, la diagnosi precoce del glaucoma fondamentale per cercare di rallentare il pi precocemente possibile la perdita irreversibile di bre nervose retiniche ed evitare il rischio di cecit. Allo stesso tempo tale diagnosi piuttosto difficile nelle fasi iniziali in quanto molti parametri giocano un ruolo nello sviluppo di tale malattia e quindi tanti parametri vanno valutati. A questo si aggiunge il fatto che il glaucoma una malattia asintomatica, almeno negli stadi iniziali, e asimmetrica, fatto che permette al paziente di compensare la perdita di campo visivo di un occhio con quello controlaterale per un certo periodo di tempo e

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quindi di non accorgersi del danno che si sta sviluppando. Esistono tutta una serie di patologie sistemiche che sono state dimostrate essere in correlazione con il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) e vengono considerate fattori di rischio50-52. Questo gruppo di patologie generalmente, in via diretta o indiretta, a carico dellapparato cardio-vascolare. Ad ulteriore supporto del rapporto tra patologie sistemiche e POAG, i dati di numerosi studi di popolazione condotti negli Stati Uniti ed Europa (tra cui la scuola di Verona) i quali hanno messo in evidenza che una ridotta pressione di perfusione oculare in forte correlazione con un aumento della prevalenza ed incidenza del POAG. Il ruolo dellipertensione arteriosa sistemica controverso: mentre nel Baltimore Eye Study e nel Rotterdam Study unelevata pressione arteriosa sistemica associata ad un incremento di prevalenza del glaucoma ad angolo aperto, nel Barbados Eye Study e nellEgna-Neumarkt Study non stata segnalata alcuna correlazione con tale patologia. In realt aggiustando i dati per et si presume che lipertensione sistemica possa avere un effetto protettivo sui soggetti con et inferiore a 60 anni ed un effetto negativo su quelli con pi di 70 anni. Pare che, nelle fasi precoci dellipertensione sistemica, prima che tale patologia causi un danno a livello dei piccoli vasi, laumento della pressione arteriosa possa favorire un incremento del usso o aumentare la resistenza idrostatica alla chiusura dei piccoli vasi e quindi proteggere le cellule ganglionari ed i loro assoni dal danno. Con il tempo, quando si manifesta un danno a livello dei piccoli vasi ed aumenta la resistenza al usso, pu essere giusticata unassociazione positiva tra ipertensione e danno a livello del nervo ottico52,56,57,58. Il problema potrebbe essere visto anche da un altro punto di vista e valutare come il trattamento possa incidere sullaspetto della papilla ottica. Negli anni 50, quando fu introdotta la riduzione farmacologica della pressione arteriosa sistemica, pazienti glaucomatosi stabili, ai quali venne somministrata una terapia antiipertensiva sistemica, mostrarono una progressione del danno a livello del campo visivo 53. Nello studio di Salonicco, gli autori hanno evidenziato che i pazienti in terapia con diuretici avevano la papilla ottica pi escavata rispetto al gruppo di controllo.

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Ovviamente questi pazienti non avevano il glaucoma ma erano in cura solo per ipertensione arteriosa 54. Il trattamento dellipertensione arteriosa sistemica pu accelerare lo sviluppo del danno perimetrico in quanto episodi ipotensivi sistemici sembra possano danneggiare la testa del nervo ottico55. stato dimostrato che esiste anche una correlazione tra pressione arteriosa sistemica e IOP56-58. Un incremento di 10 mm Hg della pressione arteriosa sistolica e diastolica associato ad un aumento della pressione intraoculare che va da 0.24 a 0.25 e da 0.19 a 0.40 mmHg rispettivamente, a seconda dei diversi studi. Questa correlazione tra lincremento della pressione arteriosa ed un incremento della pressione intraoculare stato osservato in tutti i soggetti di ampi studi di popolazione 56-58 ed indipendente dalla presenza di glaucoma; tale aumento della IOP per di cos modeste proporzioni da non rivestire signicativo rilievo clinico nella patogenesi della malattia glaucomatosa come nellEgnaNeumarkt Study57. Ben pi importante levidenza che patologie a patogenesi ischemica, come lemicrania, sono pi frequenti nei soggetti affetti da glaucoma a bassa pressione rispetto ai soggetti normali. Tutto questo, insieme alla dimostrazione della presenza di vasospasmo in alcuni pazienti con glaucoma a pressione normale rilevata da Drance 59, porta a supporre che il vasospasmo possa avere un ruolo nella patogenesi del danno glaucomatoso 60. I pazienti affetti da questa forma di glaucoma soffrono spesso di emicrania o fenomeni di Reynaud e, in una certa percentuale di casi, presentano associazione con patologie autoimmuni (artrite reumatoide, sclerodermia, LES, artrite giovanile ecc). In questi casi si ritiene che il danno a livello del nervo ottico possa essere dovuto a due cause: una cattiva perfusione delle strutture nervose che vanno incontro a episodi ischemici oppure a un supporto meccanico fornito dalla lamina cribrosa insufficiente per qualit e quantit. La prima ipotesi si spiega con il fatto che il vasospasmo riduce il calibro dei vasi sanguigni causando un aumento della resistenza con conseguente riduzione del usso ematico. quindi in grado di interferire con lautoregolazione che dipende dalla capacit delle arteriole di dilatarsi quando si verica un aumento della

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pressione intraoculare o la riduzione della pressione sanguigna. Nelle persone con vasospasmo lautoregolazione pu essere poco efficace e portare ad uninsufficienza circolatoria61. Nellultima ipotesi, sembrerebbe che la lamina cribrosa sia danneggiata da un abnorme gradiente di pressione, non dovuto ad un aumento della IOP ma ad una pressione intracranica inferiore a quella normale. probabile che tali pazienti possano essere diagnosticati in ritardo, andando incontro ad un danno pi avanzato. Altri studi hanno evidenziato tramite lutilizzo delleco-doppler alterazioni circolatorie nei soggetti glaucomatosi. In pazienti con glaucoma asimmetrico ed alterazioni del campo visivo monolaterali, entrambi gli occhi mostravano una riduzione della velocit di usso ed un aumento dellindice di resistivit nellarteria centrale della retina e nelle arterie ciliari posteriori brevi, alterazioni queste non presenti in soggetti sani utilizzati come controllo. Inoltre i valori di velocit di usso nellarteria centrale della retina risultavano inferiori nellocchio con danno perimetrico maggiore 62. Da ci si pu dedurre che le alterazioni del usso a livello del nervo ottico possono manifestarsi precocemente piuttosto che come conseguenza del danno glaucomatoso 53, anche se clinicamente non cos semplice da determinare. Il usso ematico a livello oculare dipende dalla pressione di perfusione e dalle resistenze al usso. Quanto pi elevata la pressione di perfusione tanto maggiore sar il usso sanguigno in un determinato distretto corporeo. Grandi studi di popolazione mostrano come una ridotta pressione di perfusione diastolica sia associata ad un marcato e progressivo incremento nella frequenza del glaucoma primario ad angolo aperto52,53,58. Nel Baltimore Study la prevalenza di glaucoma aumenta quando la pressione di perfusione diastolica inferiore a 50 mmHg, mentre nello studio condotto sulla popolazione di Egna-Neumarkt la prevalenza inizia ad aumentare nettamente per valori di pressione di perfusione diastolica inferiori a 70 mmHg. Limportante rapporto tra pressione arteriosa sistemica e IOP nellinuenzare la malattia glaucomatosa stato confermato anche da altri studi tra cui il Framingham Eye Study: tra i pazienti afferenti allo studio il rapporto pressione sanguigna/

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pressione intraoculare era signicativamente pi basso tra i soggetti con difetti del campo visivo attribuibili al glaucoma, rispetto ai soggetti senza difetti del campo visivo 58. Sulla base di queste evidenze chiaro come sia importante la valutazione del paziente in termini cardiovascolari, prendendo in considerazione la valutazione della pressione arteriosa nelle 24 ore. Il monitoraggio mediante uno sgmo-manometro automatico computerizzato (Holter pressorio) che misura i valori pressori dellintera giornata utilizzato per identicare e monitorare pazienti affetti da ipertensione sistemica, ipertensione episodica (ad esempio quella causata dal feocromocitoma) e ipotensione episodica come quella che si manifesta nellipotensione ortostatica63-66. Dalle misurazioni ottenute tramite il monitoraggio della pressione arteriosa sistemica in popolazioni di soggetti sani ed ipertesi stato denito un caratteristico prolo delle modicazioni della pressione sanguigna nelle 24-ore: durante il sonno sia la pressione sistolica che la diastolica subiscono un decremento; approssimativamente tra le due e le quattro di notte evidente un trough, mentre il valore di pressione pi elevato si osserva comunemente come uno spike transitorio immediatamente dopo il risveglio la mattina, o come un peak a met pomeriggio 67. I pazienti possono essere divisi principalmente in due gruppi: dippers o non-dippers, in base al criterio che, sia il valore medio diurno della pressione sistolica, sia quello della diastolica, si riducano di pi del 10% durante la notte 68. possibile che uttuazioni giornaliere molto ampie, causando una marcata caduta della pressione arteriosa notturna, siano in grado di compromettere lapporto ematico alla testa del nervo ottico. Questo potrebbe essere clinicamente rilevante in pazienti con unalterazione dellautoregolazione 67, in cui modesti insulti ischemici ripetuti che si manifestino durante la notte potrebbero essere responsabili di un danno di riperfusione a livello della testa del nervo ottico per attivazione degli astrociti67. Diversi studi hanno evidenziato che tra i pazienti glaucomatosi sono molto frequenti i cosiddetti soggetti dippers e i loro dips nella pressione arteriosa notturna sono pi ampi rispetto a quelli dei soggetti non glaucomatosi. Hayreh e coll. ha dimostrato una riduzione signicativa (P <0.001) del 26% dei valori della pressione sistolica

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media e del 33% nella pressione diastolica media durante la notte 69-71. Inoltre Graham et al ha evidenziato che ci sono signicativamente pi dippers tra i soggetti con progressione del danno glaucomatoso rispetto a quelli in cui il difetto del campo visivo stabile 67. Tuttavia bisogna anche ricordare che il Canadian Glaucoma Study non stato in grado di individuare alcun fattore di rischio vascolare signicativamente associato alla progressione del danno glaucomatoso72. In conclusione, una valutazione globale del paziente glaucomatoso si rende quindi indispensabile per meglio inquadrare ogni singolo paziente, per decidere quali strategie terapeutiche intraprendere, non solo in relazione alla patologia oculare, ma nellambito di una visione pi ampia della sindrome glaucomatosa50.

Si ringrazia la dott.ssa Serena Telani

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Capitolo 3

Cecit e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico.

Cap. 3 Cecit e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico

Il glaucoma una delle principali cause di cecit nelle popolazioni occidentali e il rischio di diventare ciechi una delle principali paure dei pazienti glaucomatosi. Date queste due premesse, appare sorprendente come la tematica della cecit nel glaucoma sia argomento scarsamente affrontato in letteratura. Come precedentemente esposto, i dati epidemiologici sul ruolo della cecit nel glaucoma derivano da due studi: lo studio di Oliver et al.1 (analisi dei dati longitudinali della comunit di Olmsted County, Minnesota, in cui i pazienti con glaucoma che sviluppavano cecit erano stati confrontati con un gruppo omogeneo di pazienti glaucomatosi e non ciechi) e quello di Forsman et al.2 (mirato a stabilire quali siano le cause e la prevalenza di cecit nel corso della vita in un campione di pazienti glaucomatosi afferenti a un solo centro medico privato). In questo capitolo, verranno presentati i risultati di una raccolta dati mirata ad identicare prevalenza, incidenza, cause e fattori di rischio di cecit in pazienti affetti da glaucoma e seguiti presso i Servizi di cura per il glaucoma di 7 centri universitari europei: Universit degli Studi di Milano (Ospedale San Paolo), Universit di Genova, Torino, Pisa, Roma, Siena, Universit di Saragozza. Lo studio ha seguito un disegno retrospettivo su pazienti consecutivi con diagnosi di glaucoma. Sono stai inclusi 2402 pazienti, di razza bianca nel 99% (nera 1%), con alfabetizzazione nel 99%; 55% dei pazienti erano di sesso femminile. Let della popolazione allinizio dello studio era 68.7 11.5 anni, con una differenza signicativa tra controlli (66.8 11.8 anni) e pazienti ciechi (72.0 10.1 anni, P<0.0001). La cecit si veric a 73.3 10.2 anni; i pazienti ciechi erano nel 51% dei casi di sesso femminile. Il 70% dei pazienti era cieca prima dellinvio ai centri di riferimento. importante sottolineare che, al ne di rendere lanalisi rappresentativa dellintera popolazione glaucomatosa afferente ai centri di riferimento, non veniva applicato nessun criterio di esclusione eccetto lassenza di glaucoma in almeno un occhio. Tuttavia va segnalato che la popolazione in studio, provenendo da strutture terziarie, potrebbe non essere rappresentativa di altre popolazioni (ad esempio pazienti seguiti in ambulatori divisionali o in ambulatori privati).

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La diagnosi di cecit veniva effettuata seguendo i criteri proposti dallOrganizzazione Mondiale per la Sanit, ovvero presenza di acuit visiva meglio corretta minore o uguale a 1/20 e/o costrizione del campo visivo allinterno dei 5 centrali (ovvero, presenza di sensibilit di 0 dB in tutto il campo visivo eccetto allinterno dei 5 centrali). Sulla base di questa denizione, gli occhi testati coi campi visivi riportati in gura 1 sono affetti da danno severo ma non cecit. Viceversa, la gura 2 mostra il campo visivo di un paziente cieco. I dati di prevalenza del nostro studio sono riportati in Tabella 1. Allinizio dello studio, la prevalenza di cecit monolaterale era del 11.0% (262 occhi), bilaterale dell1.6% (39 pazienti). Al termine dello studio, la prevalenza di cecit monolaterale era del 15.5% (372 occhi), bilaterale del 3.6% (86 pazienti). Ne risulta che la percentuale di pazienti convertiti a cecit bilaterale pi che raddoppiata dallinizio dello studio. Il numero di occhi convertiti a cecit nel corso dello studio era di 204 (9.7%). In questi pazienti, il tempo medio di insorgenza di cecit dalla prima osservazione era di 4.6 3.0 anni. Sulla base di questi dati, lincidenza di cecit del 1.1% annua. Le cause di cecit sono riportate in dettaglio nella Tabella 2. Osservando i dati alla ne dello studio, si evince che la causa preponderante di cecit il glaucoma cronico semplice (che, includendo le forme pigmentarie e pseudoesfoliative, annovera il 61.4% dei casi), mentre il glaucoma acuto determina il 7.2% dei casi. Il glaucoma frequentemente associato ad altre comorbidit: la degenerazione maculare causa cecit nel 7.6%, la miopia elevata nel 5.7%, le occlusioni venose nel 4.8%. Cause minori sono i traumi (3.5%), il distacco di retina (3.1%), il diabete (1.5%) e le patologie corneali (1.3%). Tabella 1
Dati di prevalenza e incidenza dello studio Inizio studio Cecit monolaterale 262/2402 = 11.0% Fine studio 372/2402 = 15.5%

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Cecit bilaterale 39/2402 = 1.6% 86/2402 = 3.6% Occhi convertiti da non ciechi a ciechi: 204/(2402-262-39) = 9.7% Follow-up: 4.6 3.0 anni Incidenza di cecit: 1.1% / anno

Cap. 3 Cecit e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico

Cause di cecit Cause di cecit POAG PACG ARMD Miopia Vascolari (BVO. CVO) Traumi Distacco di retina Diabete Cornea Altri Occhi ciechi al termine dello studio (n=544) 61.4 7.2 7.6 5.7 4.8 3.5 3.1 1.5 1.3 3.9 Occhi convertiti da non cecit a cecit (n=204) 65.6 5.7 7.6 7.6 7.6 1.3 1.3 1.9 0.6 0.6

Tabella 3
Studio dei fattori di rischio per la cecit Non aderenza alla terapia Analfabetismo Familiarit per POAG Emorragie papillari Ipertensione Ipotensione Diabete Ictus Stenosi carotidea Ipercolesterolemia Emicrania FA-aritmia IMA- stenosi coronarica Cardiopatia ischemica Horton Valvulopatie Popolazione 214 13 523 33 815 73 253 51 27 57 29 39 42 3 16 Ciechi 43 4 66 11 149 5 54 12 5 12 1 11 10 1 1 Controlli 171 9 457 22 666 68 199 39 22 45 28 28 32 2 15 RR 1.42 2.44 0.74 2.78 1.37 0.39 1.56 1.70 1.24 1.47 0.19 2.18 1.72 2.73 0.36 IC 95% 1.00-2.03 0.75-7.97 0.56-0.99 1.34-5.79 1.09-1.72 0.16-0.98 1.13-2.16 0.88-3.28 0.47-3.30 0.77-2.81 0.03-1.42 1.07-4.42 0.84-3.54 0.25-30.2 0.05-2.75 P 0.05 0.12 0.04 0.004 0.007 0.04 0.006 0.11 0.66 0.24 0.07 0.03 0.13 0.39 0.30

Queste distribuzioni sono allincirca conservate se si considerano solamente i casi convertiti da non ciechi a ciechi, con leccezione della ridotta rilevanza di traumi, distacco di retina e patologie

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Tabella 2

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corneali. Lo studio dei fattori di rischio per cecit riportato in Tabella 3. Per interpretare questi dati, bisogna ricordare che un Rischio Relativo (RR) maggiore di 1 un rischio aumentato, mentre RR<1 associato a un effetto protettivo. Per raggiungere signicativit statistica, lintervallo di condenza del RR non deve intersecare il valore 1. Sulla base di queste premesse, i nostri dati suggeriscono che i pazienti affetti da glaucoma hanno un rischio aumentato di cecit in presenza dei seguenti fattori: - non aderenza alla terapia; - emorragie papillari; - ipertensione sistemica; - disturbi di conduzione cardiaca (brillazione atriale, aritmia); - diabete. La non aderenza alla terapia un fattore di rischio ben riconosciuto per il peggioramento del glaucoma3. Il nostro studio ribadisce questo dato e stabilisce come la non aderenza alla terapia aumenti il rischio di sviluppare cecit del 42%. tuttavia necessario ricordare che la raccolta di dati era basata sulle cartelle cliniche; pertanto i dati forniti su un tema cos delicato nella interazione medico paziente potrebbero essere parziali; sono stati considerati non aderenti alla terapia i pazienti che lo dichiaravano esplicitamente e viceversa; in caso di mancanza di informazione il paziente non veniva considerato per questa analisi. Laderenza alla terapia era riportata dal paziente come corretta nel 69% e non corretta nel 9%; non si poteva evincere questo dato nel 22%. Le emorragie papillari sono un fattore prognostico negativo per la progressione del glaucoma, in quanto associate a grave squilibrio dellapporto ematico alla bre ganglionari corrispondenti, con conseguente perdita del campo visivo4. Sulla base dei nostri dati, la presenza di emorragie papillari il fattore di rischio pi grave per lo sviluppo di cecit, in quanto il rischio quasi triplicato. Lipertensione arteriosa non generalmente riconosciuta come fattore di rischio per conversione da ipertensione a glaucoma5, ma secondo i dati dello studio AGIS6 sembrerebbe costituire un fattore di rischio per la progressione del glaucoma (RR=1.49). I nostri dati sembrano confermare i risultati dellAGIS, suggerendo un rischio aumentato di cecit del 39% nei pazienti con diagnosi di

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Cap. 3 Cecit e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico

ipertensione sistemica. In presenza di disturbi di conduzione (brillazione atriale e aritmia), il rischio di cecit pi che raddoppiato. Una possibile spiegazione di questi dati legata al fatto che, oltre allipertensione oculare (non considerata in questa analisi), ipertensione arteriosa e disturbi di conduzione sono dei fattori di rischio importanti per lo sviluppo di occlusioni venose, patologia che, come abbiamo visto sopra, una frequente causa di cecit nella nostra popolazione in studio. Allo stesso modo, il diabete un fattore di rischio per cecit (rischio incrementato del 56%), probabilmente non in quanto fattore peggiorativo del glaucoma, bens in quanto associato a condizioni (edema ed ischemia maculare) che riducono frequentemente lacuit visiva al di sotto del limite di 1/20 stabilito dallOMS. Tra i fattori che potrebbero essere di rischio, ma che non raggiungono la signicativit statistica dato lo scarso numero di casi, da segnalare il grado di alfabetizzazione (RR=2.44, p=0.12). noto che i pazienti con grado di scolarizzazione basso o nullo sono meno aderenti al regime terapeutico e alliter diagnostico fattori entrambi associati con rischio di cecit. I fattori protettivi per sviluppo di cecit sono: - familiarit per glaucoma; - ipotensione arteriosa. La familiarit per glaucoma, fattore di rischio per sviluppare la malattia, un fattore protettivo per sviluppare cecit (rischio diminuito del 26%). Le motivazioni di questo dato sono ben note: i pazienti con familiarit per glaucoma sono soggetti che si presentano periodicamente a visite oculistiche al ne di diagnosticare uneventuale malattia in fase precoce. Inoltre, in caso di diagnosi di malattia, il loro timore di sviluppare glaucoma avanzato determina una aderenza ottimale allo schema diagnostico-terapeutico. Inne, loculista tende a essere pi accorto ai cambiamenti precoci da glaucoma in caso di familiarit. La presenza di ipotensione arteriosa in anamnesi risultato il fattore maggiormente protettivo per lo sviluppo di cecit da glaucoma, con un rischio ridotto del 61%. Questo dato di difficile interpretazione, richiede cautela nellinterpretazione e necessita di essere vericato da altri studi. Sulla base della letteratura, lipotensione arteriosa non

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dovrebbe modicare il rischio di glaucoma7. Tuttavia, sono ben noti gli effetti dannosi di un ipoafflusso notturno grave (overdipping notturni)8, legati alla drastica riduzione della perfusione oculare. Unipotesi a possibile spiegazione delleffetto protettivo dellipotensione arteriosa legata al fatto che, essendo questo fattore percepito come un rischio dalloculista, determinerebbe scelte strategiche particolarmente protettive per il paziente. Analogamente, i dati sullemicrania sono di interpretazione non univoca. Su 29 pazienti che riportavano la presenza di emicrania, solo uno aveva sviluppato cecit. La presenza di emicrania risulterebbe quindi protettiva, abbattendo il rischio di cecit dell81%; tuttavia la scarsa numerosit dei pazienti ciechi con emicrania rende lanalisi statistica non signicativa. A questo punto, lanalisi stata ristretta solamente ai pazienti affetti da cecit dovuta a POAG (ovvero nel 61.4% della popolazione generale di pazienti ciechi, n=334). Il 60% (n=200) di questo gruppo si presentava con cecit allesordio dello studio, mentre il restante 40% (n=134) sviluppava cecit nel corso del periodo di cura presso i centri dello studio. Avendo i pazienti con glaucoma una progressiva restrizione del campo visivo con preservazione di acuit visiva normale no agli stadi terminali della malattia, logico attendersi che il criterio che pi frequentemente determina diagnosi di cecit sia il campo visivo. In effetti, nei 200 pazienti gi ciechi per glaucoma allinizio dello studio, il campo visivo era il criterio di cecit nel 93% dei casi, mentre lacuit visiva lo era solo per il 12% dei pazienti (nel 5% dei casi, i pazienti erano ciechi secondo entrambi i criteri). La MD in questi pazienti era -26.5 4.8 dB - dato che pone in drammatica evidenza la gravit del problema della diagnosi tardiva nei pazienti ciechi per glaucoma. Inoltre, la percentuale di referral presso i centri di studio di pazienti gi ciechi era pi alto rispetto allintera popolazione (53% vs 40%). Questo signica che, presumibilmente, il paziente con glaucoma veniva inviato a centri di riferimento dopo avere ricevuto una serie di infruttuosi tentativi di stabilizzazione della malattia e solo quando ormai il quadro era gi irrimediabilmente compromesso. I 134 pazienti che hanno sviluppato cecit da POAG nel corso dello

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Cap. 3 Cecit e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico

Caratteristiche pressorie dei pazienti che sviluppano cecit da glaucoma nel corso del follow-up Inizio studio IOP media (mmHg) Range (mmHg) IOP > 18 mmHg (%) 17.1 6.6 8 56 17% Fine studio 14.6 3.5 6 36 9%

studio rappresentano di sicuro il gruppo pi interessante analizzato in questo studio. Questi pazienti presentavano una MD di -17.1 8.3 dB alla prima osservazione presso i centri di studio, ovvero un danno mediamente severo. Laltro aspetto peculiare era che questi pazienti tendevano alla progressione del danno nonostante trattamenti aggressivi. Le caratteristiche pressorie di questi pazienti sono riassunte in Tabella 4: la IOP media, 17.1 6.6 mmHg allinizio dello studio, veniva abbassata di un ulteriore 14% nello studio, arrivando a valori medi di 14.6 3.5 mmHg; tuttavia questo abbassamento pressorio (ottenuto con terapie mediche massimali a cui venivano associate nel 75% dei casi chirurgia e/o laser) non era in grado di stabilizzare il campo visivo, la cui deviazione media mostrava una velocit di peggioramento medio di -1.1 3.5 dB/anno. Si noti che, nei pazienti glaucomatosi non ciechi, la velocit di progressione media era inferiore di pi di 5 volte: -0.2 1.6 dB/anno. Va tuttavia qui segnalato che il brusco abbassamento della IOP fu in grado di ottenere una reversione della cecit da glaucoma in 6 pazienti inviati come ciechi ai centri di riferimento (4 mediante trabeculectomia, 2 mediante terapia massimale associata a trabeculoplastica). Logicamente, eventi che causano una perdita improvvisa del campo visivo, come la degenerazione maculare e le occlusioni vascolari, rappresentano degli importanti fattori di rischio per la velocit di peggioramento del glaucoma: in pazienti con degenerazione maculare, la velocit di progressione risultava quasi doppia rispetto ai pazienti ciechi per glaucoma (-1.8 1.1 dB/anno); dato che triplicava (-3.1 1.4 dB/anno) in presenza di patologie occlusive del circolo venoso. La miopia, al contrario, sulla base dei nostri dati non rappresenta un fattore prognosticamente negativo, non modicando la velocit

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Tabella 4

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di progressione verso la cecit, eccetto in 3 occhi, in cui la velocit di peggioramento era di -1.9 dB/anno. Questo studio presenta una serie di punti di forza: stata analizzata una massa di dati enorme, e i dati ottenuti sono coerenti tra i singoli centri (ovvero, non sono state rilevate differenze signicative tra i centri partecipanti); non veniva effettuata nessuna selezione dei pazienti (sulla base delle caratteristiche della papilla, del campo visivo, della pressione o dellacuit visiva), eccetto la presenza di diagnosi di glaucoma in almeno un occhio. Inoltre, i criteri usati per diagnosticare la cecit sono stati (diversamente da altri studi) quelli proposti dalla Organizzazione Mondiale della Sanit. Pur utilizzando questi criteri severi, i nostri dati sono complessivamente in linea coi dati riportati da Oliver1 e Forsman2, che viceversa utilizzavano criteri meno restrittivi. necessario segnalare anche i punti deboli dello studio, essenzialmente legati al disegno retrospettivo e al fatto che la bont dellanalisi effettuata proporzionale alla bont della compilazione delle cartelle cliniche. Questo aspetto di particolare rilevanza nello studio dei fattori di rischio (diabete, emicrania, ecc.), per la quale veniva considerata esclusivamente lanamnesi riportata dal paziente. Inoltre, non stata effettuata una suddivisione dei glaucomi cronici in forme (pseudoesfoliativo, pigmentario, normotensivo) che hanno un diverso grado di severit e progressione e sono associate a fattori di rischio diversi. Complessivamente, sulla base di questi limiti e sulla fonte dei dati (centri di riferimento per il glaucoma di cliniche universitarie), le conclusioni tratte da questo studio possono non essere rappresentative dellintera popolazione glaucomatosa. Inoltre, alcuni limiti sono specici del nostro studio. Uno studio longitudinale sulla progressione del glaucoma come il nostro difficilmente pu essere corretto per lo sviluppo di cataratta. Nel corso dello studio, 27 pazienti svilupparono cecit da cataratta e, una volta operati, ritornarono a unacuit visiva superiore a 1/20; questi pazienti sono stati inclusi nello studio, ma come controlli ovvero la temporanea cecit curabile non stata considerata. Lo sviluppo di cataratta ingravescente e la eventuale operazione inuiscono sulla MD, parametro con cui si calcolata la velocit di progressione; si invita alla cautela nellinterpretazione di questi dati.

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Cap. 3 Cecit e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico

Cecit e glaucoma. Considerazioni nali I dati del presente studio sottolineano come, anche nel 2012 e in paesi cosiddetti sviluppati come lItalia, il glaucoma sia una malattia estremamente pericolosa, in quanto la cecit interessa una persona con glaucoma su cinque. Di per s, gi questo dato meriterebbe una riessione approfondita sulla necessit di integrare lattivit di diverse gure sanitarie (oculisti, medici di base, farmacisti, ottici, optometristi) al ne di identicare i pazienti affetti da glaucoma prima che essi diventino sintomatici ovvero prima che sia troppo tardi per curarli in maniera adeguata. Da questo punto di vista, opinione dellautore che le istituzioni e le organizzazioni sanitarie abbiano nora fallito nel fronteggiare il problema del glaucoma. Idealmente, tutte le persone al di sopra dei 40 anni dovrebbero fare controlli oculistici periodici, ma evidente dai nostri dati che ci non corrisponde a realt. La diagnosi resta tardiva, e questo fattore tristemente associato a cecit. Difatti, i nostri dati dimostrano che, laddove la conoscenza minore (pazienti analfabeti), il rischio di cecit maggiore, mentre laddove vi sia alta consapevolezza della malattia (familiarit per essa), il rischio di cecit sia estremamente pi basso. Come conseguenza, o si intensicano strategie di sensibilizzazione alla necessit di visite oculistiche, o si progettano nuove strade per la diagnosi. Semplicemente, se il paziente non va dalloculista, loculista deve andare dal paziente. Una strategia potrebbe essere quella di utilizzare le strutture sanitarie o para-sanitarie a cui gli ultraquarantenni accedono pi frequentemente (per esempio, farmacie e negozi di ottica) per ottenere delle informazioni di primo livello (anamnesi) o di secondo livello (idealmente, una misura della pressione intraoculare con tecnica operatore-indipendente e una fotograa del fundus oculi) da analizzare da centri di riferimento per via telematica. Il nostro studio segnala in maniera inequivocabile che i pazienti destinati a sviluppare cecit perdono in media 1 dB allanno rispetto a 0,2 dB dei glaucomi-controllo. Questo dato implica che: 1) necessario misurare (con qualsiasi mezzo, purch si faccia!) la velocit di progressione;

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2) in caso di progressioni di 1 dB annuo o pi, bisogna approntare atteggiamenti estremamente aggressivi n dagli stadi pi precoci. Se possibile, i glaucomi non devono arrivare a stadi di perdita funzionale avanzata perch in questa fase il danno rischia di diventare meno sensibile alla riduzione pressoria, come dimostrato dai pazienti che sviluppavano cecit da glaucoma nonostante una riduzione ulteriore della IOP di 14%; 3) i fattori di rischio vanno riconosciuti come un campanello di allarme; in presenza dei pi gravi, necessario apportare dei cambiamenti terapeutici mirati a un maggiore abbassamento pressorio.

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Bibliograa 1. Oliver JE, Hattenhauer MG, Herman D, et al. Blindness and glaucoma: a comparison of patients progressing to blindness from glaucoma with patients maintaining vision. Am J Ophthalmol. 2002;133:764-72. 2. Forsman E, Kivel T, Vesti E. Lifetime visual disability in open-angle glaucoma and ocular hypertension. J Glaucoma. 2007;16:313-9. 3. Fogagnolo P, Rossetti L. Medical treatment of glaucoma: present and future. Expert Opin Investig Drugs. 2011;20:947-59. 4. Drance SM. Disc hemorrhages in the glaucomas. Surv Ophthalmol. 1989;33:331-7. 5. Coleman AL, Gordon MO, Beiser JA, Kass MA; Ocular Hypertension Treatment Study. Baseline risk factors for the development of primary open-angle glaucoma in the Ocular Hypertension Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2004;138:684-5. 6. Nouri-Mahdavi K, Hoffman D, Coleman AL, et al. Predictive factors for glaucomatous visual eld progression in the Advanced Glaucoma Intervention Study. Ophthalmology. 2004;111:1627-35. 7. Caprioli J, Coleman AL; Blood Flow in Glaucoma Discussion. Blood pressure, perfusion pressure, and glaucoma. Am J Ophthalmol. 2010 May;149(5):704-12. 8. Demailly P, Cambien F, Plouin PF, Baron P, Chevallier B. Do patients with low tension glaucoma have particular cardiovascular characteristics? Ophthalmologica 1984; 188: 65-75.

Cap. 3 Cecit e glaucoma. Risultati di uno studio clinico multicentrico

Appendice 1. Elenco dei centri e del personale coinvolti nel progetto sulla cecit nel glaucoma (Blindness and Glaucoma Study Group) Fogagnolo P., Digiuni M., Rossetti L. Ospedale San Paolo, Universit degli Studi di Milano, Italy Fogagnolo P., Tanga L., Oddone F., Centofanti M. G.B. Bietti Foundation - IRCCS, Rome, Italy Frezzotti P. Universit degli Studi di Siena, Italy Iester M. Universit di Genova, Italy Figus M., Posarelli C. Universit di Pisa, Italy Fea A.M., Rolle T., Battaglino V. Universit degli Studi di Torino, Italy Ferreras A. Miguel Servet University Hospital. University of Zaragoza, Spain

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Capitolo 4

Casi clinici

Cap. 4 Casi clinici

Caso 1. Il paziente TT di anni 86, affetto da glaucoma primario ad angolo aperto, presentava nel 2004 uno scotoma arciforme profondo nel quadrante supero nasale dellocchio destro ed una acuit visiva conservata (10/10 corretti). Nellocchio sinistro il danno appariva di maggiore entit con uno scotoma arciforme pressoch assoluto coinvolgente tutto lemicampo superiore, in continuit con la macchia cieca; lacuit visiva con correzione era pari ad 1/10 scarso. Il paziente era in terapia con una associazione ssa -bloccante e inibitore topico dellanidrasi carbonica, e nel corso del follow-up la terapia veniva mantenuta costante per riuto del paziente a qualsiasi altro presidio terapeutico.

Osservando una overview dei campi visivi dellocchio destro (scala di grigi, mappa con le sensibilit dei singoli punti, total e pattern deviation e mappa di probabilit) si pu vedere annualmente unestensione del difetto perimetrico associata dal 2004 al 2008 a uttuazioni con peggioramento degli indici perimetrici totali Mean Deviation (MD) e Pattern Standard Deviation (PSD), no alla comparsa di uno scotoma assoluto ad anello nel 2010 e una cecit perimetrica (stabilita secondo i criteri della WHO) nel 2011. La sensibilit foveale conservata no al 2010; nel 2011 con linstaurarsi della cecit perimetrica si

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osserva anche una riduzione signicativa della sensibilit foveale stessa. Da segnalare, nella storia clinica del paziente in esame, la comparsa di emorragie a amma a livello papillare nel 2008 in OD, a seguito delle quali il paziente veniva monitorato anche da un punto di vista sistemico in termini di pressione arteriosa e doppler dei vasi cerebro afferenti: non emergevano tuttavia alterazioni signicative eccetto due placche brocalciche a livello della parete del bulbo carotideo a destra e a livello del bulbo e allorigine della carotide esterna a sinistra, non emodinamicamente signicative.

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La velocit di peggioramento calcolata sul valore di MD di 2 dB lanno nei 7 anni di follow-up. Da notare che in questo caso, come in altri casi successivamente, la strategia utilizzata per i primi due esami Fastpac (non indicata in una patologia come il glaucoma), mentre dopo la SITA-standard.

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Locchio sinistro del paziente in esame presentava, al momento della diagnosi, un glaucoma in fase avanzata di malattia con unacuit visiva che da 1/10 scarso con correzione passa a moto mano dal 2003 al 2006. Per simulare una situazione che si verica frequentemente nella pratica clinica analizzeremo una serie di campi visivi dellOS con il metodo della valutazione clinica: si apprezza la comparsa di uno scotoma assoluto a livello del fascio papillo-maculare e quindi il rapido instaurarsi di una cecit perimetrica, oltre che in termini di acuit visiva; ovviamente ci avviene in tempi pi brevi rispetto allocchio controlaterale data la presenza di un difetto pi avanzato gi al baseline. La soglia foveale e gli indici perimetrici nel corso del follow-up si riducono in maniera signicativa.

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La velocit di peggioramento in questocchio di 1.4 dB lanno mentre la cecit perimetrica viene raggiunta gi nel 2007 dopo soli 3 anni di follow-up.

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Caso 2. Il paziente IP di anni 79 seguito dal 2002 per glaucoma primario ad angolo chiuso. Come appare evidente locchio destro presenta un glaucoma perimetrico in stadio molto pi avanzato dellocchio sinistro, che invece normale.

Nel corso del follow-up locchio destro del paziente viene sottoposto ad intervento di cataratta e glaucoma nel 2003 e successivamente nel 2008 di trapianto endoteliale per scompenso corneale. Allesame del campo visivo dal 2003 al 2005 si osserva nellemicampo superiore uno scotoma assoluto in continuit con la macchia cieca che si estende infero nasalmente. Gli indici perimetrici presentano spesso uttuazioni in senso negativo.

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Nel 2007 appare evidente lallargamento e lapprofondimento del difetto a tutto lemicampo nasale con importante riduzione di MD e PSD. La soglia foveale appare ridotta in maniera signicativa. Questo esame stato eseguito con strategia SITA Fast (non indicata per il glaucoma).

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Non si osservano esami dal 2007 al 2011 quando allultimo controllo perimetrico si osserva una riduzione diffusa della sensibilit perimetrica che si estende anche ai 10 gradi centrali. Il paziente mantiene tuttavia una acuit visiva in OD di 5/10: si tratta pertanto di un caso di cecit perimetrica ma non di acuit visiva.

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Caso 3. Il paziente MR di anni 85 viene visitato per la prima volta nel 2007; al momento della prima visita era in terapia massimale e presentava un glaucoma primario ad angolo aperto in OO. Tuttavia la malattia era in stadio avanzato in OD dove si osservava uno scotoma assoluto con risparmio dei 10 gradi centrali, mentre in OS la sensibilit retinica era conservata, ma era presente una riduzione signicativa della sensibilit foveale.

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Durante il follow-up nellocchio destro si osservavano delle uttuazioni degli indici perimetri ci che progressivamente peggioravano no alla comparsa nel 2009 di una cecit perimetrica e visiva; il paziente nello stesso anno veniva sottoposto ad intervento di cataratta e glaucoma con tecnica ltrante. Attenzione: i primi 2 esami della pagina sono con strategia Fastpac, mentre lultimo SITA Fast).

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Nel 2011 il campo visivo nellocchio destro mostrava una cecit completa estesa a tutto il campo visivo. Calcolare la velocit di peggioramento in un paziente con un danno cos avanzato ha una importanza relativa e pu essere limitato da uttuazioni. Ciononostante si osserva una velocit di peggioramento di circa 1.75 dB lanno. Da segnalare che un caso del genere sarebbe stato seguito con pi precisione con programmi 10-2, che esplorano la funzione centrale.

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Locchio sinistro del paziente era stato sottoposto ad intervento combinato di cataratta e chirurgia ltrante nel 2009 e presentava allesame perimetrico una riduzione della sensibilit foveale per una maculopatia coesistente con un allargamento della macchia cieca ed un salto nasale inferiore tendente a un difetto arciforme. La maculopatia pu essere responsabile della bassa affidabilit evidenziata dallesame.

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Caso 4. Il paziente PA di anni 76 affetto da glaucoma pseudoesfoliativo stato visitato nel 2002; allepoca il paziente era in terapia massimale in entrambi gli occhi e allesame del campo visivo presentava una sensibilit retinica conservata in OD. In OS era presente una riduzione diffusa della sensibilit retinica nella mappa di deviazione standard, non presente nella mappa di deviazione a pattern quadro suggestivo di opacit dei diottri, tipo cataratta. In OS era presente anche uno scotoma relativo nellemicampo temporale inferiore. Lesame era stato eseguito con strategia SITA-Fast. In OS allesame del segmento anteriore veniva segnalata una cataratta in evoluzione con pseudoesfoliatio.

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Dallosservazione delle perimetrie appariva evidente come nellocchio sinistro vi fosse una progressione del difetto soprattutto nei 10 gradi centrali dal 2004 al 2009, 5 anni senza follow-up che determinarono la necessit di un intervento ltrante nel 2010 a cui fa seguito tuttavia una cecit perimetrica nel dicembre 2011. Notare che i primi due esami della pagina sono con strategia Fastpac, gli altri sono correttamente SITA standard.

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Caso 5. Il paziente PVS di anni 81 era affetto da glaucoma primario ad angolo chiuso di grado avanzato, gi al momento della prima visita in entrambi gli occhi. stato sottoposto per tale motivo ad intervento di sclerectomia profonda con un impianto nel lago sclerale rispettivamente nel 2005 e nel 2007, e successivamente nel 2011 a nuovo intervento di trabeculectomia in OO. Lesame del campo visivo in OD presentava uno scotoma profondo chiuso ad anello, che interessava anche i 10 gradi centrali supero temporali e infero nasali, con residuo visivo ai 10 gradi temporali. Nel 2010 si osservava unestensione ed un approfondimento del difetto a tutti i 10 gradi centrali con marcata riduzione degli indici perimetrici MD e PSD. Permaneva tuttavia un residuo visivo temporale confermato anche nella perimetria eseguita nel 2012. I primi due esami in entrambi gli occhi erano stati eseguiti con strategia Fastpac, quelli successivi con SITA standard.

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La velocit di peggioramento nellocchio destro bassa in questo caso (circa 0.6 dB allanno), ma la presenza di un difetto avanzato e anulare centrale determina comunque la comparsa di cecit in soli 5 anni di follow-up.

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Locchio sinistro di PVS allosservazione perimetrica mostrava uno scotoma assoluto che interessava i 10 gradi centrali, in continuit con la macchia cieca ed esteso anche nel quadrante supero nasale. Nel 2008 si osservava una uttuazione positiva degli indici perimetrici con miglioramento di MD e PSD, tuttavia nel 2010 al successivo controllo il difetto appariva esteso infero nasalmente e approfondito.

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Il trend negativo (2.2 dB di peggioramento annuo) si confermava anche ai successivi controlli dove si apprezzava una marcata estensione e approfondimento del difetto. Da segnalare nel 2011 unocclu sione venosa di branca inferiore in OS alla quale pu essere in parte attribuito il peggioramento dellesame perimetrico.

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Caso 6. La Sig.ra AAM di anni 81, seguita dal 2004 per glaucoma primario ad angolo chiuso, era gi stata sottoposta ad intervento combinato di cataratta e glaucoma in OS nel 2000 e ad iridotomia in OD. Locchio destro veniva successivamente sottoposto nel 2008 ad intervento di glaucoma con impianto sopraciliare in oro e poi, per aumento della pressione intraoculare, ad intervento di trabeculectomia nel 2011. La perimetria di OD mostrava inizialmente un salto nasale superiore che nei 6 campi visivi successivi si allargava e si approfondiva lungo il fascio papillo-maculare. La paziente esegu 6 campi visivi in 2 anni e la velocit di peggioramento era circa 0.5 dB lanno. Gli esami in questa pagina sono tutti con strategia Fastpac.

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Dal 2005 al 2009 non si osservavano pi perimetrie per la paziente in questione e nel 2009 il difetto perimetrico appariva molto pi esteso con una marcata riduzione della sensibilit retinica nei 10 gradi centrali e unisola di visione residua ai 30 gradi temporali. Gli ultimi campi visivi effettuati dalla paziente sono con il programma di soglia macula e viene confermato il difetto perimetrico centrale. Da notare che lesame del 2009 (in alto a sinistra) era correttamente un SITA standard anche se sarebbe stato pi appropriato un programma 10-2, quello successivo un SITA Fast e quello ancora successivo un programma 24-2 con strategia SITA standard.

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Locchio sinistro della paziente in esame partiva gi da uno stadio di glaucoma avanzato con una riduzione della sensibilit retinica diffusa ai 30 gradi centrali e con una cecit perimetrica allesordio e con una sostanziale stabilit degli indici perimetrici nel corso del follow-up, sebbene con alcune uttuazioni. Anche in questo caso variano anche le strategie usate, partendo dalla Fastpac, passando attraverso la SITA Fast per arrivare alla SITA standard con programmi centrali.

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Michele Figus

Cap. 4 Casi clinici

Caso 7. La Signora AD di anni 65 affetta da glaucoma primario ad angolo aperto con concomitante patologia retinica vascolare; la paziente ha infatti avuto una trombosi venosa centrale nel 2004. In OD osservando la serie delle perimetrie si osserva come il primo esame effettuato dalla paziente vada escluso dal follow-up. Da sottolineare inoltre la bassa affidabilit delle perimetrie per le numerose perdite di ssazione successivamente allepisodio di occlusione venosa e la continua variazione delle strategie. Losservazione degli esami mostra una repentina riduzione della sensibilit retinica diffusa nei 30 gradi centrali, con ampie uttuazioni da un esame allaltro, ma con uno scotoma assoluto entro i 10 gradi centrali presente nella maggioranza delle perimetrie presentate. In OS come si pu osservare dalla stampa degli esami in sequenza cronologica si passa da una sensibilit retinica normale nei 30 gradi centrali

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Michele Figus

alla comparsa nel 2008 di uno salto nasale inferiore con scotoma relativo ai 30 gradi periferici con una uttuazione negativa degli indici perimetrici al controllo successivo e un difetto che sembra allargato e approfondito, no allultimo esame del 2011 dove viene confermato il salto nasale che per appare esteso sia superiormente che inferiormente ed approfondito; appare confermato anche lo scotoma relativo nei 30 gradi periferici. In questo caso sono stati eseguiti pochi esami perimetrici e il follow-up non adeguato per evitare un peggioramento del campo visivo. Solo gli ultimi due esami hanno una strategia SITA standard.

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Si ringrazia la dott.ssa Chiara Posarelli

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Capitolo 5

Travoprost e associazione ssa Travoprost/Timololo nella terapia del glaucoma

Cap. 5 Travoprost e associazione ssa Travoprost/Timololo nella terapia del glaucoma

Il glaucoma una neurotticopatia progressiva che, se non adeguatamente trattata, pu portare a cecit. La sua potenziale gravit e soprattutto la sua frequenza (circa 1-2% nella popolazione ultraquarantenne caucasica, ma ben pi alta nelle popolazioni afro-americane ed afro-caraibiche) ne fanno certamente una malattia ad elevato interesse socio-sanitario. La perdita progressiva delle bre nervose retiniche comporta una riduzione del campo visivo che nelle fasi medio-avanzate della malattia associata ad una qualit della vita compromessa nella maggior parte dei pazienti. Studi di provenienza anglo-sassone indicano che pazienti con danno bilaterale del campo visivo hanno un pi elevato rischio di avere incidenti stradali, fratture da caduta ed hanno difficolt nella lettura. La terapia viene instaurata al riconoscimento di una pressione oculare elevata (ritenuta pericolosa per il nervo ottico del paziente, anche in assenza di un danno in atto) oppure al momento della diagnosi. Evidenze clinico-scientiche indicano che il maggior benecio della terapia si ottiene se si tratta la malattia nelle sua fasi pi precoci; pertanto essenziale porre diagnosi di glaucoma nello stadio iniziale quando possibile aggredire la malattia con maggior successo. La terapia del glaucoma si basa sulla riduzione della pressione oculare; altre forme proposte come la possibilit di intervenire sul usso ematico alla testa del nervo ottico oppure con la neuroprotezione delle cellule ganglionari non hanno dato, ad oggi, ancora risultati denitivi. La terapia ipotonizzante si effettua con dei farmaci, da soli o in combinazione (ssa o non ssa), mediante un trattamento laser o con la chirurgia. Dati su ampie casistiche di glaucomatosi indicano che, comunque, la maggioranza dei pazienti pu essere trattata efficacemente con la sola terapia medica, anche se, molto spesso, occorrono pi farmaci per arrivare ad un buon controllo dei valori di pressione oculare. Esistono svariate classi di farmaci per trattare il glaucoma e altre nuove si stanno affacciando e presto saranno disponibili sul mercato. Il trattamento di prima scelta nella terapia del glaucoma la monoterapia con un derivato delle prostaglandine. La monoterapia la terapia consigliata per iniziare il trattamento in quanto consente di capire quale il suo reale effetto ipotonizzante e gli effetti collaterali ad essa correlati. La classe dei derivati delle prostaglandine comprende il latanoprost, capostipite di questa categoria, il travoprost, il bimatoprost ed

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il tauprost. Questi diversi principi attivi hanno per caratteristiche assai simili con qualche differenza sia in termini di capacit di ridurre la pressione oculare sia in termini di tollerabilit. Sono state condotte numerose sperimentazioni controllate che hanno confrontato questi farmaci ed una serie di meta-analisi della letteratura per delineare meglio le peculiarit di questa classe di farmaci. Mediamente i farmaci di questa classe possono ridurre la pressione oculare di circa il 30%, riduzione che viene considerata un buon punto di partenza per controllare la progressione della malattia. Tra i derivati delle prostaglandine travoprost sembra dotato di un ottimo compromesso tra efficacia e tollerabilit: una meta-analisi della letteratura indica che il travoprost pi efficace nel ridurre la pressione oculare in particolar modo nel pomeriggio (a 18 ore dalla somministrazione) e mantiene un effetto prolungato sul tono oculare anche nei giorni successivi alla somministrazione. Queste caratteristiche sarebbero speciche della molecola se confrontata alle altre della stessa classe di farmaco. I derivati delle prostaglandine sono molto ben tollerati da un punto di vista sistemico, mentre localmente mostrano certamente pi problemi rispetto ad altri farmaci come i beta-bloccanti. Effetti indesiderati pi frequenti includono liperemia congiuntivale, laumento della crescita delle ciglia, la pigmentazione della cute periorbitaria e solo pi raramente altri effetti pi gravi. Ciononostante, per quanto alcuni effetti collaterali come liperemia congiuntivale abbiano una frequenza di una certa importanza, raro che tale effetto comporti la sospensione del farmaco. Gli effetti indesiderati sulla supercie oculare potrebbero essere incrementati dallesposizione cronica al conservante e, come vedremo di seguito, si cercato di trovare una soluzione a questo tipo di problema. Pur essendo molto efficaci sulla riduzione pressoria, se ragioniamo sulla pressione target del paziente glaucomatoso ovvero quella pressione che dovrebbe essere sicura per il nervo ottico del paziente e quindi associata ad una stabilizzazione del danno ci rendiamo conto che sono frequenti i casi non controllati con la sola prostaglandina. Infatti, anche da studi clinici si evince che per mantenere una buona pressione oculare nel corso degli anni un solo farmaco non basta e questo si applica alla maggior parte dei pazienti con glaucoma. Fino al 75% dei pazienti con glaucoma iniziale ha bisogno di pi farmaci

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per raggiungere la pressione oculare target. Occorre pertanto pensare ad una terapia di associazione che combini pi principi attivi. Quando si considera la combinazione di farmaci preferibile iniziare con luso di combinazioni sse che hanno il vantaggio di risultare pi comode e pratiche per il paziente, massimizzando cos la compliance al trattamento e riducendo lesposizione ai conservanti ed il rischio di wash-out dei farmaci qualora per somministrazioni ripetute non venissero rispettati gli intervalli corretti che consentono il miglior assorbimento del farmaco. Tra le associazioni sse disponibili molto interessanti sono quelle che contengono un beta-bloccante ed una prostaglandina. Queste hanno il vantaggio di poter essere a loro volta somministrate una sola volta al giorno. Contengono il beta-bloccante che, almeno in teoria, andrebbe somministrato 2 volte al giorno: studi di comparazione tra le associazioni sse e quelle non sse della prostaglandina con il beta-bloccante (dato regolarmente 2 volte al giorno) sembrano indicare che lassociazione ssa in realt perda molto poco in termini di efficacia e quindi, ragionando nellottica della semplicazione dello schema terapeutico e della massimizzazione della compliance, risulterebbero preferibili. Lassociazione tra timololo e travoprost (TTFC) risultata molto efficace nel ridurre la pressione oculare e dagli studi di registrazione si evidenzia una riduzione da 7 a 9 mmHg rispetto ad una baseline di 25-27 mmHg (effetto superiore al 30%; addirittura 38% nello studio di Barnebey su oltre 260 pazienti). In particolare la riduzione della pressione era mantenuta nel tempo, anche a breve termine nel corso delle 24 ore, con un prolo stabile che riduceva al minimo le uttuazioni della pressione oculare. Anche sulla sicurezza dellassociazione ssa timololo-travoprost emergevano dati molto positivi, dato che gli effetti collaterali riscontrati erano limitati a qualche fastidio alla somministrazione (meno del 10% dei casi) e ad effetti pi che altro cosmetici come una lieve iperemia congiuntivale 10-14% dei casi), una pigmentazione della cute in regione periorbitaria ed un aumento della crescita delle ciglia. La combinazione tra timololo e travoprost interessante anche per i meccanismi dazione sinergici dei 2 farmaci. Infatti il beta-bloccante riduce la produzione dellumore acqueo, mentre la prostaglandina agisce prevalentemente aumentando il deusso uveosclerale. TTFC efficace sia se somministrato al mattino sia se somministrato

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alla sera; studi condotti con valutazione della pressione oculare delle 24-ore mostrano che lefficacia sembrerebbe superiore se lassociazione somministrata alla sera e ci per leffetto del travoprost che risulta massimamente efficace tra 12 e 18 ore dalla somministrazione. Pertanto sembrerebbe preferibile perdere parte delleffetto del beta-bloccante (sicuramente pi efficace se dato alla mattina) rispetto al miglior effetto della prostaglandina quando data alla sera. Questo concetto valido per tutti quei pazienti che hanno il picco di pressione intraoculare al mattino (la maggior parte dei pazienti glaucomatosi). Per quei rari casi in cui il picco notturno probabilmente la somministrazione mattutina del farmaco risulterebbe preferibile. Ovviamente per scoprire queste caratteristiche del paziente e valutare al meglio lefficacia della terapia occorrerebbe effettuare delle rilevazioni della pressione oculare nelle 24-ore, cosa al momento infattibile nella vasta maggioranza dei casi. per questo che la somministrazione serale quella pi consigliata. Quale il vantaggio in termini di efficacia della terapia in associazione ssa rispetto ai suoi costituenti? Studi di efficacia dimostrano che TTFC superiore sia alla monoterapia con timololo (da 2 a 3 mmHg) sia alla monoterapia con travoprost (da 1 a 2 mmHg). In particolare studi sulla pressione delle 24 ore hanno dimostrato la netta superiorit di TTFC su travoprost nella maggior parte dei punti della curva circadiana. Sempre in tema di efficacia, TTFC si dimostrato pi potente dellassociazione timololo/latanoprost con una differenza media inferiore al mmHg ma statisticamente signicativa; e pi potente dellassociazione ssa timololo/dorzolamide con una differenza di circa 1 mmHg. Quando vengono confrontati i diversi farmaci per il glaucoma, molto spesso emergono delle differenze molto piccole in termini di capacit ipotonizzante. La domanda corretta da porsi : una differenza di 1 mmHg (o persino inferiore) clinicamente rilevante? Rispondere a questa domanda non semplice e certamente se consideriamo il problema soltanto sul singolo paziente verrebbe chiaramente da dire che ovviamente una differenza cos piccola non importante. Per forse il discorso va condotto secondo unottica un po diversa. Ci sono ormai diversi studi che indicano in maniera peraltro molto riproducibile che ad un dato abbassamento della pressione oculare

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corrisponda una determinata riduzione della velocit di progressione del danno funzionale. Quindi se noi applichiamo anche una modesta riduzione ulteriore della pressione oculare ad una vasta fetta della popolazione dei glaucomatosi, dovremmo aspettarci dei vantaggi in termini di gestione della malattia, rischio progressione e cecit di non poco conto. Purtroppo per il medico che ha davanti un dato paziente molto difficile ragionare sui grossi numeri. Da non sottovalutare leffetto positivo del beta-bloccante sugli effetti collaterali della prostaglandina: tutti gli studi clinici sulle associazioni sse beta-bloccante prostaglandina sembrano dimostrare che lassociazione beta-bloccante/prostaglandina meglio tollerata della sola prostaglandina. Questo vantaggio probabilmente lo si vede di pi per quei derivati delle prostaglandine con un prolo di sicurezza pi a rischio di effetti collaterali, anche se un certo benecio lo si vede in tutte le associazioni sse che contengono un beta-bloccante. Leffetto del beta-bloccante per spiegare questo risultato non del tutto chiaro anche se sia lazione di anestetico locale, sia la capacit di ridurre lassorbimento della prostaglandina potrebbero essere coinvolti. Certamente interessante la possibilit di avere travoprost e la sua associazione con il timololo senza il conservante cloruro di benzalconio (BAK). Esiste ormai una vasta letteratura che dimostra come luso cronico di BAK sia associato ad una sofferenza dellepitelio della congiuntiva e della cornea causando importanti disturbi alla supercie oculare (con segni e sintomi in oltre il 60% dei pazienti trattati per glaucoma). Il BAK, presente in tutte le preparazioni conservate, avendo unazione anti-batterica, ha anche unazione tossica che si manifesta con una vera e propria degenerazione seguita dalla morte (per apoptosi) delle cellule degli epiteli. Pi raramente allorigine di fenomeni di allergia. A questo problema si cercato di rimediare o con la rimozione del conservante (preparati monodose) oppure con la sostituzione del BAK con un conservante meno tossico sulla supercie oculare. Possedendo anche unazione favorente lassorbimento del farmaco, leliminazione del BAK sempre stata considerata in maniera molto critica. In realt i dati provenienti da studi clinici indicano che le formulazioni con BAK e senza BAK possiedono unazione ipotonizzante molto simile suggerendo che ricorrere al monodose una strada percorribile. Il monodose ha per altri problemi potenziali tra cui, oltre alla possibilit di contaminazione, la scarsa praticit della confezione che la rende poco adatta alluso

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corretto in pazienti anziani. Lutilizzo di un conservante alternativo (Polyquaternium-1, Polyquad) ha permesso di migliorare la tollerabilit della terapia cronica con TTFC e di mantenere i vantaggi dei preparati conservati. Lettura consigliata Philippe Denis. Travoprost/timolol xed combination in the management of open-angle glaucoma: a clinical review. Expert Opin. Pharmacother. 2011;12:463-471

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