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Las nuevas Guas Europeas sobre HTA frente a la inercia teraputica

Mariano de la Figuera von Wichmann


EAP Sardenya. CatSalut. Barcelona.

3,8 CRDITOS

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Actividad acreditada por la Comisin Nacional de Formacin Continuada del Sistema Nacional de Salud con

3,8 crditos
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INTRODUCCIN........................................................................................................................... 5

Inercia clnica y guas de prctica clnica ................................................. 5

CLASIFICACIN .......................................................................................................................... 7 MEDIDA DE LA PRESIN ARTERIAL ....................................................................................... 8 EVALUACIN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR TOTAL ........................................................ 10 LESIN ORGNICA SUBCLNICA EN LA ESTRATIFICACIN DEL RIESGO CV GLOBAL. SELECCIN DE LOS PUNTOS MS IMPORTANTES O DIFERENCIALES DEL DOCUMENTO 2009 ........................................................................................................... 12 INICIO DEL TRATAMIENTO........................................................................................................ 13

Seleccin de los puntos ms importantes o diferenciales del documento 2009 ........................................................................................... 13

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO .............................................................................................. 14

Seleccin de los puntos ms importantes o diferenciales del documento 2009 ........................................................................................... 14

ELECCIN DE FRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS................................................................ 16

Seleccin de los puntos ms importantes o diferenciales del documento 2009 ........................................................................................... 16

MONOTERAPIA Y TERAPIA COMBINADA ............................................................................. 17

Seleccin de los puntos ms importantes o diferenciales del documento 2009 ........................................................................................... 17

TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO EN EL ANCIANO ........................................................ 19

Seleccin de los puntos ms importantes o diferenciales del documento 2009 ........................................................................................... 19

TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO EN DIABTICOS......................................................... 20

Seleccin de los puntos ms importantes o diferenciales del documento 2009 ........................................................................................... 20

BIBLIOGRAFA ............................................................................................................................. 21 WEBS DE INTERS ..................................................................................................................... 22

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Introduccin
INERCIA CLNICA Y GUAS DE PRCTICA CLNICA
Una de las caractersticas ms significativas y diferenciadas de la Medicina actual, especialmente en los pases desarrollados de nuestro entorno, es la prevencin de las enfermedades con mayor impacto sobre la morbimortalidad, como son las enfermedades cardiovasculares (CV). Esta prevencin CV se consigue a travs del control de los principales factores de riesgo de estas enfermedades. Sin obviar el tabaquismo, nos referimos a la hipertensin arterial (HTA, la diabetes tipo 2 (DM2) y la dislipemia, por ser los factores de riesgo (FR) CV que disponen de mayores evidencias sobre los beneficios de su intervencin. Sin embargo, estos FR son habitualmente asintomticos lo que ha supuesto un cambio en algunos de los paradigmas de la prctica asistencial, especialmente en el mbito de la Atencin Primaria. En la actualidad, el modelo tiende a desplazarse desde el alivio de los sntomas de los pacientes hacia el control ptimo y a largo plazo, de dichos FR. Un ejemplo claro es la DM2; dentro de los objetivos clnico-asistenciales apenas ocupa alguna lnea el hecho de evitar los sntomas de hiperglicemia (e.g la poliuria y polidpsia), mientras que la reduccin de la HbA1c tiene un papel estelar en cualquier programa de intervencin sobre la DM2. Los resultados de los estudios epidemiolgicos y, sobre todo, los beneficios demostrados en los numerosos ensayos clnicos proporcionan las evidencias que influyen en los contenidos de uno de los instrumentos asistenciales ms reconocidos en la actualidad: las Guas de Prctica Clnica (GPC). Sin embargo, desde hace ms de 15 aos tambin se reconoce que trasladar las evidencias a la prctica clnica requiere tiempo (1), entre otras razones por la inercia clnica del mdico. La inercia clnica (IC), tal como fue definida por Phillips LS en el 2001, es la falta de decisin mdica en el inicio o modificacin del tratamiento, cuando las evidencias y las GPC sugieren una actitud ms proactiva (2). Sin duda, una de las principales causas del mal control de los factores de riesgo CV tradicionales, como la HTA y la DM2, es el incumplimiento teraputico por parte de los pacientes; pero el concepto de inercia, tan importante o incluso ms, debe separarse del de cumplimiento (3). La IC es una situacin multi-causal con importantes repercusiones clnicas. Como consecuencia de la IC, el mdico puede retrasar el inicio del tratamiento, dosificar de forma incorrecta o insuficiente los frmacos, no establecer un plan de seguimiento adecuado, etc., lo cual, sin du-

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da, tiene efectos inmediatos sobre el control de estas patologas. En la otra cara de la moneda, el seguimiento correcto de las GPC ha demostrado, en el caso de las Guas Europeas sobre Insuficiencia Cardiaca, su asociacin con una menor tasa de hospitalizaciones (4). En el momento actual el concepto de IC puede afectar, a su vez, aspectos del diagnstico y evaluacin del paciente como del tratamiento (inercia teraputica) y seguimiento. Las GPC sobre HTA constituyen una herramienta muy til, no slo de formacin continuada sino tambin para la mejora de la calidad asistencial en Medicina CV. En efecto, como consecuencia de los continuos avances en el conocimiento de la epidemiologa y de la teraputica CV, los mdicos debemos actualizar nuestros conocimientos y trasladarlos a la prctica clnica, con objeto de mejorar la asistencia de los pacientes hipertensos. Es curioso, sin embargo, la frecuente sobrestimacin, por parte de los profesionales, de la adherencia y seguimiento de las recomendaciones de la GPC. Un estudio realizado en los EEUU demostr que los mdicos opinaban que en el 75% de sus hipertensos se seguan las recomendaciones de las GPC, cuando la realidad era del 67% (p<0,001), y que el 68% de los pacientes tenan sus cifras de presin controladas, cuando, en realidad, el grado de control era del 43% (p <0,001) (5). En al ao 2003 las Sociedades Europeas de Hipertensin y Cardiologa publicaron una GPC conjunta, resultado del consenso de una elegida representacin de miembros de las mismas, que abarcaba los diferentes aspectos del diagnstico y tratamiento de la HTA (6). Estas GPC Europeas establecan una serie de recomendaciones que no siempre coincidan con las GPC norteamericanas del mismo ao que, a da de hoy, todava no han sido actualizadas desde entonces (7). En el ao 2007 se public la segunda GPC de las mencionadas sociedades europeas (8) que ha estado vigente hasta el mes de noviembre del 2009, fecha en la que se publica una revisin de las recomendaciones basada, en parte, en el anlisis crtico de las evidencias acumuladas en los ltimos dos aos (9). En la presente publicacin se describen los aspectos esenciales y diferenciales de este nuevo documento, resumidos de las tablas o boxes del documento original, con breves referencias a la GPC del ao 2007 en aquellos aspectos que no han sufrido variacin.

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Clasificacin

a definicin y clasificacin de la Presin Arterial (PA) no ha sufrido modificaciones y sigue vigente la publicada en el ao 2003 (Tabla 1). La hipertensin sistlica aislada ha de graduarse (1,2,3) con arreglo a los valores de PA Sistlica (PAS) en los intervalos indicados, siempre que los valores de PA Diastlica (PAD) sean inferiores a los 90 mmHg. Los grados 1, 2 y 3 corresponden a la clasificacin en hipertensin arterial ligera, moderada y grave, respectivamente.

Tabla 1

Definiciones y clasificacin de las cifras de presin arterial (PA) (mmHg)


Categora ptima Normal En el lmite alto de la normalidad Hipertensin arterial de grado 1 Hipertensin arterial de grado 2 Hipertensin arterial de grado 3 Hipertensin sistlica aislada Sistlica <120 120-129 130-139 140-159 160-179 180 140 y y/o y/o y/o y/o y/o y Diastlica <80 80-84 85-89 90-99 100-109 110 <90

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Medida de la presin arterial

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n el documento del ao 2009 no se han introducido cambios sustanciales al respecto. Sin embargo, es importante recalcar que la correcta medida de la PA en la consulta es fundamental tanto en el diagnstico como en la evaluacin del grado de control del hipertenso. Un reciente estudio realizado en Espaa demostr que el seguimiento estricto de las recomendaciones sobre la medida de la PA aumentaba el grado de control de la HTA (del 32 al 46%), sin necesidad de introducir cambios en el tratamiento (10). Las indicaciones de la monitorizacin ambulatoria de la PA de 24 horas (MAPA), tampoco han sido modificadas (Tabla 2). En relacin con la automedida domiciliaria de la PA (AMPA) algunas de las indicaciones son coincidentes con la MAPA. Adems, se ha observado que los pacientes que realizan AMPA mejoran el grado de cumplimiento teraputico. Debe desaconsejarse la AMPA en paciente ansiosos y obsesivos o cuando se sospecha que el paciente toma decisiones teraputicas por su cuenta. Tambin hay que recordar que los valores de PA normal son diferentes en la consulta y en domicilio (Tabla 3).

Tabla 2

Indicaciones de la monitorizacin ambulatoria de la PA (MAPA)


Variabilidad considerable de la PA en la consulta, durante la misma o en diferentes visitas PA elevada en consulta en sujetos con un riesgo CV global bajo Discrepancias significativas entre la PA medida en consulta y en el domicilio Sospecha de resistencia al tratamiento farmacolgico Sospecha de episodios de hipotensin, especialmente en ancianos y diabticos Embarazadas con PA elevada en consulta

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Tabla 3

Umbrales de presin arterial (mm Hg) para definir la hipertensin arterial con diferentes tipos de determinaciones
PAS En el consultorio Durante 24 horas Diurna Nocturna Domiciliaria 140 125-130 130-135 120 130-135 PAD 90 80 85 70 85

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Evaluacin del riesgo cardiovascular total

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a evaluacin del riesgo CV total en el paciente hipertenso es importante para establecer las indicaciones del tratamiento farmacolgico inicial y la intensidad de los objetivos de control de las cifras tensionales. Adems, la consideracin del riesgo global puede ser de ayuda en la toma de decisiones sobre el uso de antiagregantes y de estatinas en pacientes de alto riesgo. La GPC del ao 2007 propuso una tabla que consideraba los niveles de PA, la presencia de otros factores de riesgo CV, dao subclnico de rganos diana y enfermedades CV o renales asociadas a la HTA (Tablas 4 y 5). La infraestimacin del riesgo CV es una de las posibles causas de inercia clnica (11). En Espaa, el estudio Control-Project (12), que incluy 1.413 pacientes con HTA no controlada, compar la valoracin del riesgo vascular realizada por los mdicos participantes con el riesgo estimado de acuerdo con la propuesta de las GPC Europeas del ao 2003. As, segn la opinin de los mdicos, el 45,2% de los pacientes eran de alto o muy alto riesgo vascular (frente al 64% de la clasificacin de esta gua. La introduccin de calculadoras de riesgo en los sistemas informticos de las consultas puede ser de utilidad para paliar este tema.

Tabla 4

Factores de riesgo cardiovascular


Cifras de PA sistlica y diastlica Cifras presin diferencial (en los ancianos) Edad (V > 55 aos; M > 65 aos) Tabaquismo Dislipemia CT > 5,0 mmol/l (190 mg/dl) o: C-LDL > 3,0 mmol/l (115 mg/dl) o: C-HDL: V < 1,0 mmol (40 mg/dl), M < 1,2 mmol/l (46 mg/dl) o: TG > 1,7 mmol/l (150 mg/dl) Glucemia en ayunas 5,6-6,9 mmol/l (102-105 mg/dl) Prueba de sobrecarga de glucosa anormal Obesidad abdominal (permetro de la cintura > 102 cm (V), > 88 cm (M)) Antecedentes familiares de enfermedad CV prematura (V a una edad < 55 aos; M a una edad < 65 aos)

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V: varones. M: mujeres. CT: colesterol total. C: colesterol. TG: triglicridos.

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Tabla 5

Clasificacin del riesgo cardiovascular


Presin arterial (mmHg) Otros factores de riesgo, Normal lesin orgnica o PAS 120-129 enfermedad o PAD 80-84 Sin FRCV adicionales Riesgo de referencia Riesgo bajo aadido Riesgo moderado aadido Riesgo muy alto aadido Normal Alta PAS 130-139 o PAD 85-89 Riesgo de referencia Riesgo bajo aadido Riesgo alto aadido Riesgo muy alto aadido HTA Grado 1 HTA Grado 2 HTA Grado 3 PAS 140-159 PAS 160-179 PAS 180 o PAD 90-99 o PAD 100-109 o PAD 110 Riesgo bajo aadido Riesgo moderado aadido Riesgo alto aadido Riesgo muy alto aadido Riesgo moderado aadido Riesgo moderado aadido Riesgo alto aadido Riesgo muy alto aadido Riesgo alto aadido Risgo muy alto aadido Riesgo muy alto aadido Riesgo muy alto aadido

1-2 FRCV adicionales

3 o ms FRCV, SM, DOS o diabetes Enfermedad CV o renal establecida

PAS: Presin arterial sistlica. PAD: Presin arterial diastlica. FRCV: Factores de riesgo CV. SM: Sndrome metablico. DOS: Dao de rgano subclnico.

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Lesin orgnica subclnica en la estratificacin del riesgo CV global. Seleccin de los puntos ms importantes o diferenciales del documento 2009
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n los pacientes con HTA, la presencia de dao orgnico subclnico (DOS) habitualmente sita el riesgo CV en la categora de alto. Sin embargo, la presencia de DOS, por s solo, puede no ser suficiente para situar el riesgo CV de los pacientes normotensos en dicha categora, aunque sto s podra ocurrir en aquellos sujetos con afectacin orgnica mltiple o sndrome metablico. Como se detall en las GPC del 2007, hay que considerar la realizacin de mtodos de identificacin del DOS a nivel renal, cardiaco y vascular. La medicin de la excrecin urinaria de protenas (incluyendo la microalbuminuria), el filtrado glomerular estimado (mediante la frmula MDRD) y el electrocardiograma son tiles en la prctica clnica diaria debido a su simplicidad, disponibilidad y bajo coste. Asimismo, el ecocardiograma y la ecografa vascular son tcnicas cada vez ms accesibles, y sera recomendable potenciar su empleo para la evaluacin del paciente hipertenso. La presencia de DOS debe evaluarse tanto en el momento de la deteccin como durante el tratamiento del hipertenso, ya que los cambios inducidos por el tratamiento se correlacionan con eventos CV y renales, ofreciendo, por tanto, informacin relevante sobre si el tratamiento est protegiendo a los pacientes frente a la progresin de dicho dao. Otras medidas de DOS han demostrado tener un significado pronstico, pero su complejidad, baja disponibilidad y elevado coste no permiten su uso clnico rutinario. Es probable que, en un futuro prximo, el progreso tecnolgico permita que algunas de estas medidas puedan utilizarse de forma rutinaria en la consulta. Sin embargo, todas ellas deberan ser consideradas slo si mejora la precisin en la cuantificacin del riesgo CV.

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Inicio del tratamiento


SELECCIN DE LOS PUNTOS MS IMPORTANTES O DIFERENCIALES DEL DOCUMENTO 2009
En pacientes con HTA grado 1 (PAS 140 mmHg o PAD 90 mmHg) y riesgo bajo-moderado, parece razonable recomendar el inicio del tratamiento farmacolgico tras un periodo de tiempo apropiado con cambios en el estilo de vida, si bien las evidencias procedentes de ensayos clnicos son escasas. En pacientes con HTA grado 1 asociada a un riesgo elevado, o si las cifras de PA son grado 2 3, es recomendable iniciar el tratamiento de manera precoz. En sujetos con PA normal-alta (PAS 130-139 mmHg o PAS 85-89 mmHg), sin diabetes ni complicaciones cardiovasculares previas, no hay evidencias procedentes de ensayos clnicos sobre el beneficio del tratamiento, excepto en el retraso del desarrollo de HTA (sobrepasar el punto de corte de 140/90 mmHg). El inicio del tratamiento antihipertensivo en pacientes diabticos con PA normal-alta no est sustentado, hasta el presente, por ensayos clnicos prospectivos. De momento, parece prudente recomendar el inicio del tratamiento en diabticos con PA normal-alta si presentan lesin orgnica subclnica (en particular microalbuminuria o proteinuria). En pacientes no hipertensos con eventos CV previos, la evidencia procedente de ensayos clnicos, en relacin con el tratamiento antihipertensivo, es controvertida y deben completarse ms estudios antes de establecer recomendaciones definitivas. En general, parece prudente recomendar un tratamiento antihipertensivo precoz antes de que se desarrollen lesiones sobre rganos diana, stas sean irreversibles o se produzcan eventos CV, ya que, en hipertensos de alto riesgo, incluso un tratamiento farmacolgico intenso, aunque resulta beneficioso, sin embargo es incapaz de reducir el riesgo CV total por debajo del umbral de alto riesgo. En definitiva, y en relacin con las directrices de 2007 y otras GPC, el inicio del tratamiento farmacolgico est mejor perfilado, si bien todava quedan varios interrogantes por resolver. Como filosofa general de esta parte del documento, es razonable iniciar el tratamiento antes de la aparicin de complicaciones, ya que, a pesar de sus beneficios, existe un riesgo residual difcil de revertir. Esta actitud proactiva es un buen elemento para luchar contra la inercia clnica.

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Objetivos del tratamiento


SELECCIN DE LOS PUNTOS MS IMPORTANTES O DIFERENCIALES DEL DOCUMENTO 2009
En general, hay evidencia suficiente para recomendar, en todos los pacientes hipertensos, tanto sujetos de riesgo bajo y moderado como de riesgo alto, que la PAS se reduzca por debajo de 140 mmHg (y la PAD por debajo de 90 mmHg). Slo faltan evidencias en pacientes ancianos, en los que el beneficio de reducir las cifras de PAS por debajo de 140 mmHg nunca ha sido evaluado en ensayos clnicos aleatorizados. Por lo tanto, se recomienda prudencia en estos casos. La recomendacin de las GPC previas de reducir las cifras de PAS por debajo de 130 mmHg en diabticos y en pacientes de muy alto riesgo (con eventos CV previos) puede ser acertada, pero no est sustentada, de manera consistente, por ensayos clnicos. En ningn ensayo clnico aleatorizado realizado en pacientes diabticos la PAS se ha reducido por debajo de 130 mmHg con beneficios demostrados, y en los ensayos realizados en pacientes con eventos CV previos en los que la PAS fue inferior a 130 mmHg los resultados han sido controvertidos. A pesar de las limitaciones obvias y la menor fuerza de la evidencia, los anlisis post hoc de los ensayos clnicos indican una reduccin progresiva de la incidencia de eventos CV, con una disminucin progresiva de la PAS por debajo de 120 mmHg, y de la PAD por debajo de 75 mmHg, aunque los beneficios adicionales en niveles ms bajos parecen bastante escasos. La existencia de un fenmeno de curva en J por debajo de estos niveles es poco probable, con la excepcin, quiz, de los pacientes con enfermedad arterial aterosclertica avanzada. Sobre la base de la informacin actual parece prudente recomendar, en todos los hipertensos, una reduccin de la PAS/PAD entre 130-139/80-85 mmHg y, posiblemente, cerca de los niveles ms bajos de este rango. Sin embargo, es deseable disponer de ms evidencias crticas procedentes de ensayos clnicos aleatorizados. Por lo tanto, como en el apartado anterior, los autores-revisores de la GPC del 2009 reconocen la relativa consistencia (en ocasiones dbil o inexistente) de algunas de las recomendaciones previas. El cumplimiento de los objetivos de control de HTA no es una tarea fcil, ya que hay muchos factores implicados, tanto por parte del paciente como del profesional, entre ellos la inercia teraputica, que puede estar provocada por unos objetivos demasiado maximalistas.

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Como ejemplo, en el estudio REACT (Reassessing European Attitudes about Cardiovascular Treatment), 754 mdicos de Atencin Primaria de diferentes pases de Europa participaron en una encuesta sobre la aceptacin y grado de implementacin percibida de las GC europeas de prevencin de la cardiopata isqumica (13). La mayora de los mdicos (89%) coincidan con el contenido de la GC, y el 81% afirmaban que la utilizaban. Sin embargo, solo el 18% pensaban que podan implementarse en mayor grado. Las principales barreras para la misma eran la falta de tiempo (38%), los costes de prescripcin (30%) y el cumplimiento del paciente (17%).

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Eleccin de frmacos antihipertensivos


SELECCIN DE LOS PUNTOS MS IMPORTANTES O DIFERENCIALES DEL DOCUMENTO 2009
Los grandes metaanlisis no confirman que las principales clases de frmacos antihipertensivos (diurticos [DIU], inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina [IECA], calcioantagonistas [CA], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA II] y betabloqueadores [BB]) difieran en su capacidad para reducir la PA. Tampoco hay evidencia de que las principales clases de frmacos antihipertensivos difieran en su capacidad protectora del riesgo CV o de eventos vasculares especficos (por ejemplo, el ictus o el infarto de miocardio). Se confirma as la conclusin de las guas de 2007, que afirma que tanto los DIU como los IECA, los CA, los ARA II y los BB pueden considerarse adecuados para el inicio y mantenimiento de la terapia antihipertensiva. Dado que el porcentaje de pacientes que responden a una clase de frmacos es limitado, y que los que responden a una clase, con frecuencia no lo hacen a otra, mantener una opcin amplia de frmacos aumenta las posibilidades de control en un gran nmero de hipertensos. Esto resulta de crucial importancia, ya que la proteccin CV del tratamiento antihipertensivo depende, fundamentalmente, del descenso per se de la PA, al margen del mecanismo por el que ello se consiga. Cada clase de frmacos posee contraindicaciones y tambin efectos favorables en situaciones clnicas especficas. Su eleccin debe hacerse segn esta evidencia. La tradicional jerarquizacin de frmacos en primero, segundo y tercer escaln, as como la posterior eleccin en un paciente tipo como referencia, tiene poca justificacin cientfica y prctica, y debera evitarse. Los frmacos que inhiben directamente la renina constituyen la nica clase nueva de agentes antihipertensivos recientemente disponibles para uso clnico. Otras nuevas clases estn actualmente en investigacin. Los antagonistas selectivos de los receptores de endotelina se muestran prometedores para mejorar el control de la PA en la hipertensin resistente a mltiples frmacos antihipertensivos. Por lo tanto, en lneas generales, se mantienen los msmos principios que figuran en el apartado equivalente al de la versin del ao 2007. Sin embargo, en esta nueva versin, se dedica a los BB un espacio ms amplio, lo que sugiere una cierta intencin de rehabilitar a los BB, especialmente los que tienen un perfil metablico ms favorable, en el tratamiento de la HTA.

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Monoterapia y terapia combinada


SELECCIN DE LOS PUNTOS MS IMPORTANTES O DIFERENCIALES DEL DOCUMENTO 2009
Contina la evidencia creciente de que, en la gran mayora de los pacientes hipertensos, slo se consigue un control adecuado de la PA con una combinacin de al menos dos frmacos antihipertensivos. La adicin de un frmaco de otra clase al inicialmente prescrito debe considerarse como una estrategia recomendable, salvo que el frmaco inicial deba ser retirado por sus efectos adversos o por su ineficacia antihipertensiva. La combinacin de dos frmacos como terapia inicial puede tener ventajas, sobre todo en pacientes con un alto riesgo CV, en los que es deseable un control precoz de la presin arterial. Siempre que sea posible se usarn combinaciones en dosis fijas en un nico comprimido, puesto que la simplificacin del tratamiento implica ventajas en relacin con la adherencia a ste. Como ya establecan las guas en 2007, existen varias combinaciones de dos frmacos adecuadas para uso clnico. Sin embargo, las evidencias de reduccin de eventos CV en ensayos clnicos se han obtenido especialmente con el empleo de combinaciones de DIU con IECA, ARAII o CA. En el ensayo ACCOMPLISH la combinacin IECA+CA ha demostrado ser ms eficaz que la combinacin IECA+DIU en la reduccin de las complicaciones CV y renales (14,15). La combinacin ARA II + CA tambin aparece como racional y efectiva. Estas son, por lo tanto, las asociaciones recomendadas como prioritarias. La Figura 1 muestra, de forma simplificada, las combinaciones ms eficaces tanto en la reduccin de las cifras tensionales como en la prevencin de las complicaciones CV de la HTA. Pese a la evidencia de que la combinacin BB + DIU reduce los eventos vasculares, esta asociacin tambin favorece el desarrollo de diabetes, por lo que debe ser evitada en pacientes con factores de riesgo para dicha entidad, a menos que se requiera por otras razones. El uso de la combinacin IECA + ARA II ofrece una dudosa potenciacin de los beneficios, con un aumento consistente de los efectos secundarios. Las ventajas especficas en pacientes con nefropatas proteinricas (por el mayor beneficio antiproteinrico) deben ser confirmadas por ensayos en los que se analicen eventos. En alrededor de un 15-20% de los pacientes hipertensos no es posible alcanzar el control de la PA incluso con la combinacin de dos frmacos. Cuando se requieran tres frmacos, la combinacin ms racional ser la de un blo-

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Figura 1. Combinaciones farmacolgicas. Las lneas de trazo ms grueso son las recomendadas.

queador del sistema renina-angiotensina (SRA), un CA y un DIU en una dosis efectiva. La asociacin de 2 o ms frmacos antihipertensivos, especialmente en combinacin fija, aumenta el grado de cumplimiento teraputico (16) y es una de las estrategias clave para aumentar el grado de control de la HTA (17). Estas evidencias deberan estar muy presentes cuando se trata de vencer la inercia teraputica, todava muy presente entre los mdicos que atienden a pacientes hipertensos en nuestro pas, tal como ha demostrado el estudio PRESCAP (18).

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Tratamiento antihipertensivo en el anciano


SELECCIN DE LOS PUNTOS MS IMPORTANTES O DIFERENCIALES DEL DOCUMENTO 2009
Un extenso metaanlisis posterior a la gua 2007 ha confirmado la utilidad del tratamiento antihipertensivo en el anciano. Comparado con los ms jvenes, el beneficio alcanzado en los pacientes mayores de 65 aos es similar (19). Por otra parte, no se han encontrado diferencias sustanciales entre los diferentes frmacos antihipertensivos, en relacin con su potencia antihipertensiva o su eficacia cardioprotectora. Este hecho es tan vlido para los ancianos como para los pacientes jvenes. La eleccin de un agente determinado no debe estar guiada por criterios relacionados con la edad. Para iniciar el tratamiento, o para su mantenimiento, pueden ser igualmente tiles las tiacidas (DIU), los IECA, los CA, los ARAII y los BB Los ensayos clnicos en ancianos se han diseado con la inclusin de pacientes con cifras basales de PAS 160 mmHg. Ningn ensayo ha demostrado un beneficio real cuando la PAS se ha reducido por debajo de los 140 mmHg. Por lo tanto, es necesario disear nuevos estudios que partan de cifras de PAS inferiores y que tengan objetivos de control tambin ms bajos. Mientras tanto, parece razonable comenzar el tratamiento con cifras de PAS >140 mmHg; y, tambin, que el objetivo de control sea una PAS <140 mmHg. Sin embargo, es importante prestar una mayor atencin a la aparicin de efectos adversos, por ser ms frecuentes en el anciano. La reciente publicacin del estudio HYVET (20) ha demostrado por primera vez que el tratamiento antihipertensivo en los pacientes con una edad 80 aos tambin puede resultar beneficioso. La teraputica farmacolgica puede ser mantenida o iniciada al llegar a esta edad. Se iniciar con monoterapia, y despus se aadir un segundo agente, si fuese necesario. El estudio HYVET se llev a cabo en ancianos con una buena situacin general, por lo que estos resultados favorables no pueden ser extrapolados a octogenarios con mayor fragilidad. En estos casos, la decisin debe ser siempre individualizada y debe monitorizarse estrechamente la fase de titulacin del tratamiento. Por lo tanto, no debe descuidarse el papel que el tratamiento antihipertensivo tiene en los pacientes ancianos, cuyas expectativas de vida son cada vez ms largas y, en muchos casos, con una buena calidad de vida.

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Tratamiento antihipertensivo en diabticos


SELECCIN DE LOS PUNTOS MS IMPORTANTES O DIFERENCIALES DEL DOCUMENTO 2009
En pacientes diabticos, el tratamiento antihipertensivo se iniciar siempre que la PA sea 140/90 mmHg. No existen evidencias basadas en ensayos clnicos para proponer el comienzo del tratamiento con cifras de PA normal-alta (PA 130/85mmHg). No obstante, ste podra aceptarse teniendo en cuenta su efecto favorable sobre la regresin y progresin del dao orgnico. El objetivo tradicional de recomendar una reduccin hasta cifras <130/80 mmHg tampoco est sustentado por las evidencias de ensayos clnicos especficos. Adems, dicho grado de reduccin es muy difcil de alcanzar en la mayora de los pacientes. Aunque es muy importante conseguir un control adecuado de la PA, no parece realista mantener vigente un objetivo no bien demostrado. En este sentido, los resultados del reciente ensayo ACCORD no soportan la hiptesis que un control muy estricto de la PA (PAS < 120 mmHg) sea ms beneficioso que un control menos intensivo (PAS <140 mmHg) en pacientes con diabetes (21). Diversos metaanlisis han mostrado que todos los grupos mayores de frmacos antihipertensivos son tiles para prevenir las complicaciones cardiovasculares (CV). Esta consideracin se fundamenta en el hecho de que el efecto protector se relaciona, sobre todo, con la reduccin per se de la PA. Para controlar debidamente la PA, frecuentemente ser necesario utilizar combinaciones teraputicas. Los frmacos bloqueadores del sistema renina-angiotensina deberan formar parte de dichas combinaciones, pues han demostrado un mayor efecto renoprotector, tanto en la prevencin como en la progresin de la nefropata diabtica. El control estricto de la glucemia (HbA1c 6,5%) resulta beneficioso para prevenir, sobre todo, las complicaciones microvasculares. Recientes evidencias sugieren que un efectivo control conjunto de la glucemia y la PA incrementa la proteccin, especialmente la renal. Este control estricto de la glucemia debe ser alcanzado de forma paulatina y con una estrecha monitorizacin, a fin de impedir el riesgo no pequeo de hipoglucemias graves. El tratamiento antihipertensivo influye de forma distinta sobre el dao microvascular orgnico. Es muy efectivo para prevenir las complicaciones renales. Sin embargo, no est bien demostrada su capacidad para ejercer un efecto similar en las complicaciones oculares o del sistema nervioso perifrico.

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El Mdico
Bibliografa
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Las nuevas Guas Europeas sobre HTA frente a la inercia teraputica

Webs de inters
www.seh-lelha.org www.eshonline.org www.americanheart.org www.ash-us.org www.bhsoc.org www.hypertension.ca www.worldheart.org www.ish-world.com

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Coripren 20 mg/10 mg comprimidos recubiertos con pelcula 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Coripren 20 mg/10 mg, comprimidos recubiertos con pelcula. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada comprimido recubierto contiene 20 mg de enalapril maleato (equivalente a 15,29 mg de enalapril) y 10 mg de lercanidipino hidrocloruro (equivalente a 9,44 mg de lercanidipino). Excipientes: un comprimido recubierto contiene 92,0 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA. Comprimidos recubiertos con pelcula. Comprimidos amarillos, biconvexos y redondos. 4. DATOS CLNICOS. 4.1 Indicaciones teraputicas. Tratamiento de la hipertensin esencial en pacientes cuya presin arterial no est adecuadamente controlada con enalapril 20 mg slo. La combinacin fija Coripren 20 mg/10 mg no deber usarse como tratamiento inicial de la hipertensin. 4.2 Posologa y forma de administracin. En pacientes cuya presin arterial no est adecuadamente controlada con el tratamiento de enalapril 20 mg slo, pueden ser tratados bien con dosis mayores de enalapril en monoterapia o bien cambiar al tratamiento con Coripren 20 mg/10 mg. Puede recomendarse un ajuste individual de la dosis con los componentes. Cuando sea clnicamente apropiado, puede considerarse un cambio directo de monoterapia a combinacin fija. La dosis recomendada es de un comprimido una vez al da al menos 15 minutos antes de las comidas. El tratamiento debe administrarse preferiblemente por las maanas. Este medicamento no debe administrarse junto con zumo de pomelo (ver secciones 4.3 y 4.5). Pacientes de edad avanzada: La dosis depender de la funcin renal de los pacientes (ver Uso en pacientes con disfuncin renal). Nios y adolescentes menores de 18 aos: Dado que no existe experiencia clnica en pacientes menores de 18 aos, actualmente no se recomienda su uso en nios y adolescentes. Uso en pacientes con disfuncin renal: Coripren est contraindicado en pacientes con disfuncin renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o en pacientes en tratamiento con hemodilisis (Ver secciones 4.3 y 4.4). Es necesaria una especial precaucin cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfuncin renal de leve a moderada. Uso en pacientes con disfuncin heptica: Coripren est contraindicado en disfuncin heptica grave. Se necesita una especial precaucin cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfuncin heptica de leve a moderada. 4.3 Contraindicaciones. Coripren no debe administrarse en: Hipersensibilidad a los principios activos (enalapril o lercanidipino), a cualquier inhibidor de la ECA, a cualquier bloqueante de los canales del calcio derivados de dihidropiridina o a cualquiera de los excipientes de este medicamento. Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6). Obstruccin del tracto de salida del ventrculo izquierdo incluyendo estenosis artica. Insuficiencia cardaca congestiva no tratada. Angina de pecho inestable. Durante el primer mes tras un infarto de miocardio. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) incluyendo pacientes bajo hemodilisis. Insuficiencia heptica grave. Co-administracin con: - Inhibidores potentes de CYP3A4 (ver seccin 4.5). - Ciclosporina (ver seccin 4.5). - Zumo de pomelo (ver seccin 4.5). Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidor de la ECA. Angioedema hereditario o idioptico. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Hipotensin sintomtica. Se debe monitorizar cuidadosamente cuando se administra enalapril en: Hipotensin severa con presin arterial sistlica menor de 90 mmHg. Insuficiencia cardaca descompensada. La hipotensin sintomtica es rara en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos que reciben enalapril, la hipotensin sintomtica es ms probable que ocurra si el paciente tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamientos con diurticos, restriccin de la ingesta de sal en la dieta, dilisis, diarrea o vmito (ver seccin 4.5). En pacientes con insuficiencia cardaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensin sintomtica. Esta es ms probable que ocurra en aquellos pacientes con grados ms graves de insuficiencia cardaca, como se refleja por el uso de dosis ms altas de diurticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajuste la dosificacin de enalapril y/o del diurtico. Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopata isqumica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminucin excesiva de la presin arterial podra ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Si se produce hipotensin, el paciente debe colocarse en posicin de decbito y, si es necesario, se le debe administrar solucin salina isotnica por va intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye contraindicacin para dosis posteriores, que generalmente pueden administrarse sin problemas una vez que la presin arterial ha aumentado despus de la expansin de volumen. En algunos pacientes con insuficiencia cardaca y presin arterial normal o baja, enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presin arterial sistmica. Este efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen sntomas de hipotensin, puede ser necesario disminuir la dosis y/o suspender la administracin del diurtico y/o enalapril. Sndrome del seno cardaco. Se debe tener especial precaucin en el uso de lercanidipino en pacientes con patologa del seno cardaco (sin marcapasos). Disfuncin ventricular izquierda y enfermedad isqumica cardaca. Aunque estudios hemodinmicos controlados revelaron la ausencia de de alteraciones de la funcin ventricular, se requiere tener cuidado cuando pacientes con disfuncin del ventrculo izquierdo son tratados con bloqueantes de los canales del calcio. Se ha sugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar asociadas a un riesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isqumica coronaria. Aunque lercanidipino es de larga duracin de accin, tambin se debe tener precaucin con este tipo de pacientes. En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden causar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar aumento de la frecuencia, duracin o gravedad de estos ataques. Se han observado casos aislados de infarto de miocardio (ver seccin 4.8). Uso en insuficiencia renal. Se requiere precaucin especial con enalapril cuando se inicia el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En estos pacientes se requiere una monitorizacin especial del potasio y la creatinina sricas cuando son tratados con enalapril. En pacientes con insuficiencia cardaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal, se ha comunicado insuficiencia renal en asociacin con enalapril. Si se descubre rpidamente y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril es normalmente reversible. Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han presentado aumentos de la urea sangunea y de la creatinina cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurtico. Puede ser necesaria una reduccin de la dosis de enalapril y/o suspender la administracin del diurtico. Esta situacin puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente (ver seccin 4.4, hipertensin renovascular). Hipertensin renovascular. Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un nico rin funcionante reciben tratamiento con inhibidores de la ECA, aumenta el riesgo de hipotensin e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciar bajo estricta vigilancia mdica con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis. La funcin renal debe ser evaluada al principio y controlarla durante todo el tratamiento. Trasplante renal. No hay experiencia relativa a la administracin de lercanidipino o enalapril en pacientes con un trasplante reciente de rin. Por tanto, no se recomienda el tratamiento de estos pacientes con Coripren. Insuficiencia heptica. El efecto antihipertensivo de lercanidipino puede potenciarse en pacientes con disfuncin heptica. Raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado a un sndrome que comienza con ictericia colesttica y progresa hasta necrosis heptica fulminante y, en ocasiones, muerte. Se desconoce el mecanismo de este sndrome. Si un paciente que recibe tratamiento con inhibidores de la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepticas, se suspender la administracin del inhibidor de la ECA y ser sometido al seguimiento mdico apropiado. Neutropenia/agranulocitosis. En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con funcin renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse enalapril con extrema precaucin en pacientes con enfermedad del colgeno vascular, aquellos sometidos a un tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o que presentan una combinacin de estas complicaciones, sobre todo si la funcin renal estaba alterada previamente. Algunos de ellos desarrollaron infecciones graves que en unos pocos casos no respondieron al tratamiento antibitico intenso. Si se emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realizacin peridica de controles de leucocitos para informar sobre cualquier signo de infeccin. Hipersensibilidad/edema angioneurtico. Ha aparecido edema angioneurtico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administracin de enalapril y se establecer una vigilancia adecuada hasta asegurarse de la completa resolucin de los sntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmente se ha resuelto sin ningn tratamiento, aunque la administracin de antihistamnicos ha sido til para aliviar los sntomas. El edema angioneurtico asociado al edema de laringe puede ser mortal. Si afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede provocar obstruccin respiratoria, por lo que se debe administrar rpidamente el tratamiento apropiado (ej: administracin subcutnea de adrenalina (diluida 1:1.000)) y/o medidas para asegurar una va area adecuada. Se ha comunicado que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de angioedema comparados con los pacientes de raza blanca. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurtico no relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA, pueden tener un mayor riesgo de angioedema al ser tratados con un inhibidor de la ECA (ver tambin seccin 4.3). Reacciones anafilactoides durante la desensibilizacin a venenos de insectos. Raramente, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilizacin a veneno de insectos han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden ser evitadas suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilizacin. Reacciones anafilactoides en el curso de afresis con LDL. Raramente, algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una afresis de lipoproteinas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada afresis. Diabticos. En pacientes diabticos tratados con antidiabticos orales o insulina, se debe vigilar estrechamente el control glucmico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver seccin 4.5). Tos. Se ha comunicado la aparicin de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es caractersticamente no productiva y persistente, y desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnstico diferencial de la tos. Ciruga/anestesia. En los pacientes sometidos a operaciones de ciruga mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensin, enalapril bloquea la formacin de angiotensina II inducida por la liberacin compensadora de renina. En esos casos, si se produce hipotensin y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmtico. Hiperpotasemia. Se han observado elevaciones en el potasio srico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia son aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus, o aquellos que utilizan concomitantemente diurticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio; o aquellos pacientes que tomen otros frmacos asociados con elevaciones del potasio srico (ej: heparina). Si el uso concomitante de los frmacos mencionados anteriormente se considera necesario, se recomienda la monitorizacin de potasio srico. Inductores de CYP3A4. Los inductores del CYP3A4 tales como los anticonvulsivantes (Ej: fenitoina, carbamazepina) y rifampicina pueden reducir los niveles de lercanidipino en plasma y por consiguiente, la eficacia de lercanidipino puede ser menor de la esperada (ver seccin 4.5). Otros frmacos no recomendados. No se recomienda el uso de este medicamento en combinacin con litio, diurticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y estramustina (ver seccin 4.5). Diferencias tnicas. Como sucede con otros inhibidores de la ECA, aparentemente, enalapril es menos efectivo en la bajada de la presin arterial en pacientes de raza negra que en los de raza blanca, posiblemente debido a una mayor prevalencia de situaciones de niveles bajos de renina en los pacientes hipertensos de raza negra. Embarazo. Coripren no est recomendado durante el embarazo. El tratamiento con los inhibidores de la ECA, como el enalapril no debe ser iniciado durante el embarazo. A menos que la terapia con inhibidores de la ECA se considere esencial, las pacientes que estn planeando el embarazo deben cambiar su tratamiento antihipertensivo por otra alternativa con un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se detecte el embarazo, el tratamiento con los inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente, y, si procede, debe iniciarse una terapia alternativa (ver secciones 4.3 y 4.6). El uso de lercanidipino no est recomendado durante el embarazo ni en mujeres que estn planeando el embarazo (ver seccin 4.6). Lactancia. El uso de Coripren no est recomendado durante la lactancia (ver seccin 4.6). Uso peditrico. La seguridad y la eficacia de esta asociacin no ha sido demostrada en estudios controlados en nios. Alcohol. Se debe evitar el consumo de alcohol en este tratamiento ya que puede potenciarse el efecto vasodilatador de los antihipertensivos (ver seccin 4.5). Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcin de glucosa o galactosa no deben tomar Coripren. 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interaccin. El efecto antihipertensivo de Coripren podra potenciarse con el uso de otros medicamentos que disminuyan la presin arterial tales como los diurticos, beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes y otras sustancias. Adems, se han observado las siguientes interacciones con el uso de uno u otro constituyente del producto combinado. Enalapril, maleato. Algunas sustancias activas o clases teraputicas pueden favorecer el desarrollo de la hiperpotasemia: sales de potasio, diurticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, inhibidores de la angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos, heparinas (bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimus, trimetoprim. La aparicin de hiperpotasemia puede depender de la existencia de factores de riesgo asociados. Este riesgo se incrementa en las combinaciones con los medicamentos arriba mencionados. Combinaciones no recomendadas. Diurticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio. Los inihibidores de la ECA reducen la prdida de potasio inducida por los diurticos. Los diurticos ahorradores de potasio (p.ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir incrementos significativos del potasio srico. Si est indicado el uso concomitante debido a una demostrada hipopotasemia, deben utilizarse con precaucin y con frecuente monitorizacin del potasio srico (ver seccin 4.4). Litio. Se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones sricas de litio y toxicidad durante la administracin concomitante de litio con inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diurticos tiazdicos con inhibidores de la ECA puede producir un aumento adicional de las concentraciones de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinacin se considera necesaria, se debern vigilar cuidadosamente las concentraciones sricas de litio (ver seccin 4.4). Estramustina. Existe riesgo de incremento de reacciones adversas tales como el edema angioneurtico (angioedema) (ver seccin 4.4). Combinaciones que requieren precauciones para su uso. Antidiabticos. Estudios epidemiolgicos han sugerido que la administracin concomitante de los inhibidores de la ECA con antidiabticos (insulina, antidiabticos orales) pueden causar un efecto mayor del descenso de la glucosa en sangre, con riesgo de hipoglucemia. Este fenmeno es ms probable que ocurra durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal. Diurticos (tiazidas o diurticos del asa). El tratamiento previo con dosis elevadas de diurticos puede producir deplecin de volumen y riesgo de hipotensin al iniciar el tratamiento con enalapril (ver seccin 4.4). Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo la administracin del diurtico, aumentando el volumen o la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja de enalapril. Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). La administracin crnica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA. Los AINEs y los inhibidores de la ECA tienen un efecto aditivo sobre el incremento de potasio srico y pueden provocar un deterioro de la funcin renal. Estos efectos generalmente son reversibles. Raramente, puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con funcin renal comprometida como personas de edad avanzada o pacientes deshidratados. Baclofeno. El efecto antihipertensivo se incrementa. Monitorizar la presin arterial y adaptar la dosis del antihipertensivo si fuese necesario. Ciclosporina. La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperpotasemia de los inhibidores de la ECA. Alcohol. El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. Combinaciones a tener en cuenta. Amifostina. El efecto antihipertensivo se incrementa. Antidepresivos tricclicos/neurolpticos/anestsicos/ narcticos. El uso concomitante de determinados agentes anestsicos, antidepresivos tricclicos y neurolpticos con los inhibidores de la ECA pueden reducir an ms la presin arterial (ver seccin 4.4). Costicosteroides, tetracosactidos (sistmicos) (excepto hidrocortisona utilizada como sustituto en la enfermedad de Addison): Reduce el efecto antihipertensivo (inducido por corticosteroides/volumen de retencin). Otros antihipertensivos. El uso concomitante con otros antihipertensivos puede incrementar los efectos hipotensores de enalapril. El uso concomitante de nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir an ms la presin arterial. Alopurinol, citostticos o agentes inmunosupresores, corticosteroides sistmicos o procainamida. La administracin de estas sustancias con los inhibidores de la ECA puede conducir a un incremento del riesgo de leucopenia. Anticidos. Los anticidos inducen a una disminucin de la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA. Simpaticomimticos. Los simpaticomticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Una reduccin de la respuesta a agentes presores (ej: adrenalina) es posible, pero no suficiente para descartar su uso. cido acetilsaliclico y trombolticos. Enalapril puede administrarse sin problemas concomitantemente con cido acetilsaliclico (a dosis adecuadas como profilaxis cardiovascular) y trombolticos. Oro. Raramente se han reportado reacciones nitritoides (sntomas incluyendo enrojecimiento facial, nauseas, vmitos e hipotensin) en pacientes con tratamiento concomitante con oro inyectable (auriotiomalato de sodio) e inhibidores de la ECA incluyendo enalapril. Lercanidipino. Combinaciones contraindicadas. Inhibitores del CYP3A4. Lercanidipino es metabolizado por el enzima CYP3A4, por lo que tanto los inhibidores como los inductores de este enzima administrados junto a lercanidipino interaccionan en su metabolismo y eliminacin. Est contraindicada la combinacin de lercanidipino con inhibidores potentes de CYP3A4 (ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (ver seccin 4.3). Un estudio de interaccin con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, ha demostrado un incremento considerable en los niveles plasmticos de lercanidipino (un incremento 15 veces superior en la AUC y 8 veces superior en la Cmax para el eutmero S-lercanidipino). Ciclosporina. Ciclosporina y lercanidipino no deben administrarse juntos (ver seccin 4.3). Se han observado niveles de plasma incrementados tanto para lercanidipino como para ciclosporina cuando se administran concomitantemente. Un estudio en jvenes voluntarios sanos ha demostrado que, cuando la ciclosporina se administr 3 horas despus de lercanidipino, los niveles plasmticos de lercanidipino no variaban, mientras que la AUC de ciclosporina se increment en un 27%. Sin embargo, la co-administracin de lercanidipino con ciclosporina caus un incremento 3 veces superior de los niveles en plasma de lercanidipino y un incremento en un 21% de la AUC de ciclosporina. Zumo de pomelo. Lercanidipino no debe tomarse con zumo de pomelo (ver seccin 4.3). Como para otras dihidropiridinas, el metabolismo de lercanidipino puede inhibirse por la ingesta de zumo de pomelo, con una consiguiente elevacin en su disponibilidad sistmica y un aumento de su efecto hipotensor. Combinaciones que requieren precauciones para su uso. Alcohol. Debe evitarse la toma de alcohol ya que potencia el efecto antihipertensivo vasodilatador (ver seccin 4.4). Sustratos del CYP3A4. Se deber tener precaucin al prescribir lercanidipino conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4, tales como terfenadina, astemizol, medicamentos antiarrtmicos clase III como amiodarona, quinidina. Inductores del CYP3A4. La administracin concomitante de lercanidipino con inductores CYP3A4 tales como anticonvulsivantes (p.ej: fenitoina, carbamazepina) y rifampicina, se realizar con precaucin dado que el efecto antihipertensivo de lercanidipino puede reducirse. La presin arterial debera ser controlada ms frecuentemente de lo habitual. Digoxina. La administracin simultnea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados crnicamente con -metildigoxina no mostr evidencia de interaccin farmacocintica. Voluntarios sanos tratados con digoxina despus de la administracin de 20 mg de lercanidipino, mostraron un incremento medio en la Cmax de un 33% de digoxina, mientras que la AUC y el aclaramiento renal no se modificaron sustancialmente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina deben ser observados cuidadosamente para controlar los signos clnicos de toxicidad por digoxina. Combinaciones a tener en cuenta. Midazolam. Cuando se administr a una dosis de 20 mg concomitantemente con midazolam por va oral a voluntarios ancianos, la absorcin de lercanidipino se increment (en un 40%) y la tasa de absorcin descendi (tmax se retras de 1,75 a 3 horas). Las concentraciones de midazolan no variaron. Metoprolol. Cuando se administr lercanidipino conjuntamente con metoprolol, un betabloqueante eliminado principalmente por va heptica, la biodisponibilidad del metoprolol no se vio modificada mientras que la del lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede ser debido a la reduccin en el flujo sanguneo heptico causado por betabloqueantes y por tanto puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, lercanidipino puede administrarse de forma segura con frmacos bloqueantes de receptores beta-adrenrgicos. Cimetidina. La administracin conjunta de 800 mg diarios de cimetidina no causa modificaciones significativas de los niveles plasmticos de lercanidipino, si bien se requiere precaucin a dosis ms elevadas, ya que pueden incrementarse la biodisponibilidad y el efecto hipotensor de lercanidipino. Fluoxetina. Un estudio de interaccin con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) llevado a cabo en voluntarios sanos dentro del rango de 65 7 aos (media DE) ha demostrado una modificacin no clnicamente relevante en la farmacocintica de lercanidipino. Simvastatina. Cuando se administran simultneamente y repetidamente 20 mg de lercanidipino con 40 mg de simvastatina, la AUC de lercanidipino no se modifica significativamente, mientras que la AUC de la simvastatina se incrementa un 56% y para su metabolito activo -hidroxicido en un 28%. Es improbable que tales cambios sean clnicamente relevantes. No se espera interaccin cuando lercanidipino se administra por la maana y la simvastatina por la noche, tal y como est indicado para tales medicamentos. Warfarina. La administracin simultnea de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayunas no altera la farmacocintica de la warfarina. 4.6 Embarazo y lactancia. Embarazo. Para enalapril. El uso de inhibidores de la ECA (enalapril), no est recomendado en el primer trimestre de embarazo (ver seccin 4.4). El uso de los inhibidores de la ECA (enalapril) est contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4). Las evidencias epidemiolgicas referentes al riesgo de teratogenicidad de una exposicin a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no podemos excluir que haya un pequeo incremento en el riesgo. A menos que el tratamiento con los inhibidores de la ECA se consideren esenciales, las pacientes que planeen su embarazo deben cambiar su tratamiento antihipertensivo por otra alternativa con perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si se considera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposicin al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo produce toxicidad para el feto humano (descenso de la funcin renal, oligohidramnios, retraso en la osificacin del crneo) y toxicidad en recin nacidos (insuficiencia renal, hipotensin, hiperpotasemia) (ver tambin seccin 5.3). Si la exposicin a los inhibidores de la ECA ocurre en el segundo trimestre de embarazo, se recomienda hacer una revisin ecogrfica de la funcin renal y del crneo. Los nios de madres que hayan tomado inhibidores de la ECA deben ser observados estrechamente en relacin a la hipotensin (ver tambin secciones 4.3 y 4.4). Enalapril atraviesa la placenta, pero ha sido extrado con xito de la circulacin neonatal mediante dilisis peritoneal en cantidades clnicamente relevantes. En teora, puede tambin ser extrado por exanguinotransfusin. Para lercanidipino. Estudios realizados en animales con lercanidipino no han mostrado efectos teratognicos, pero si han sido observados con otras dihidropiridinas. No hay datos clnicos disponibles sobre la exposicin a lercanidipino de mujeres embarazadas, por lo que su uso en el embarazo no est recomendado; tampoco lo est en mujeres que estn planeando quedarse embarazadas. Para la asociacin de enalapril y lercanidipino. En consecuencia, no se recomienda el uso de Coripren en el primer trimestre de embarazo y est contraindicado desde el segundo trimestre en adelante. Lactancia. Enalapril y enalaprilato son excretados con la leche materna. Se desconoce si lercanidipino se excreta por la leche materna en humanos. En consecuencia, no se recomienda el uso de Coripren durante la lactancia. Fertilidad. En algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales del calcio se han reportado cambios bioqumicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides lo cual puede dificultar la fecundacin. En casos donde la fecundacin in-vitro ha fallado de forma repetida y donde no se ha encontrado otra explicacin posible, debe considerarse la posibilidad de que la causa sea el tratamiento con bloqueantes de los canales del calcio. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. La experiencia clnica con Coripren y sus constituyentes sugieren que es poco probable que Coripren altere la capacidad de conducir o utilizar mquinas. Sin embargo, se debe tener precaucin ya que puede producir mareos, astenia, fatiga y raramente somnolencia (ver seccin 4.8). 4.8 Reacciones adversas. Las reacciones adversas de esta combinacin son similares a las observadas con uno u otro de sus componentes en monoterapia. En ensayos clnicos controlados usando Coripren 20 mg/10 mg en 410 pacientes, se reportaron las reacciones adversas que se muestran en la siguiente tabla. La clasificacin se ha realizado segn la convencin de MedDRA por rganos y sistemas y segn frecuencias del siguiente modo: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a <1/100), raras (1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y no conocidas (no pueden ser estimadas con los datos disponibles).

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Informacin adicional sobre los componentes de forma individual: Enalapril en monoterapia. Las reacciones adversas comunicadas con enalapril son, entre otras: Trastornos sanguneos y del sistema linftico: Poco frecuentes: anemia (incluidas la anemia aplsica y la anemia hemoltica). Raras: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, insuficiencia de la mdula espinal, pancitopenia, linfadenopata. Trastornos del sistema inmunitario: Frecuentes: hipersensibilidad, angioedema: se han comunicado casos de edema angioneurtico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (ver seccin 4.4). Raras: trastorno autoinmune. Trastornos metablicos y nutricionales: Poco frecuentes: hipoglucemia (ver seccin 4.4), anorexia. Trastornos del sistema inmunitario Angioedema* Trastornos psiquitricos: Frecuentes: depresin. Poco frecuentes: confusin, somnolencia, insomnio, nerviosismo. Raras: pesadillas, trastornos del sueo. Trastornos del sistema nervioso: Trastornos de la sangre y del sistema Muy frecuentes: mareos. Frecuentes: cefalea. Poco frecuentes: parestesia. Trastornos oculares: Muy frecuentes: visin borrosa. Trastornos auditivos y del laberinto: Poco frecuentes: vrtigo, Trombocitopenia linftico tinnitus. Trastornos cardacos: Frecuentes: infarto de miocardio, posiblemente secundario a hipotensin excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver seccin 4.4), arritmia, angina de pecho, taquicardia. Poco frecuentes: palpitaciones. Trastornos vasculares: Frecuentes: hipotensin, sncope, accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensin excesiva en los Trastornos del metabolismo y nutricin Hipertrigliceridemia* pacientes de alto riesgo (ver seccin 4.4). Poco frecuentes: sofocos, hipotensin ortosttica. Raras: fenmeno de Raynaud. Trastornos respiratorios, torcicos y del mediastino: Muy frecuentes: Trastornos psiquitricos Ansiedad* tos. Frecuentes: disnea. Poco frecuentes: rinorrea, dolor faringolarngeo y disfona, broncospasmo/asma. Raras: infiltracin pulmonar, rinitis, alveolitis alrgica/neunoma eosinoflica. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: nuseas. Frecuentes: diarrea, dolor abdominal, disgeusia. Poco frecuentes: leo, pancreatitis, vmitos, dispepsia, estreimiento, molestias Cefaleas, vrtigos (incluyendo Trastornos del sistema nervioso abdominales, sequedad de boca, lcera pptica. Raras: estomatitis, estomatitis aftosa, glositis. Muy raras: angioedema intestinal. Trastornos hepatobiliares: Raras: insuficiencia heptica, el vrtigo postural) hepatitis (hepatitis colestsica o necrosis heptica), colestasis (incluida ictericia). Trastornos de la piel y de los tejidos subcutneos: Frecuentes: exantema. Poco frecuentes: hiperhidrosis, Trastornos cardacos Palpitaciones prurito, urticaria, alopecia. Raras: eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrlisis epidrmica txica, pnfigo. Se ha comunicado un complejo de sntomas que comprende todos o algunos de los siguientes sntomas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (AAN) positivos, velocidad de sedimentacin Trastornos vasculares Ruboracin Hipotensin* eritrocitaria (VSE) elevada, eosinofilia y leucocitosis. Tambin pueden producirse exantema, fotosensibilidad u otros sntomas dermatolgicos. Trastornos musculoesquelticos y del tejido Trastornos respiratorios, torcicos y conjuntivo: Poco frecuentes: espasmos musculares. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: alteraciones renales, insuficiencia renal, proteinuria. Raras: oliguria. Trastornos del aparato Tos Dolor faringolaringeo* del mediastino reproductor y de las mamas: Poco frecuentes: disfuncin erctil. Raras: ginecomastia. Trastornos generales y reacciones en el lugar de administracin: Muy frecuentes: astenia. Frecuentes: cansancio, dolor torcico. Poco frecuentes: malestar general. Parmetros analticos: Frecuentes: potasio sanguneo elevado, creatinina sangunea elevada. Poco frecuentes: Dolor abdominal urea en sangre elevada, sodio en sangre bajo. Raras: hemoglobina baja, hematocrito bajo, enzimas hepticas elevadas, bilirrubina sangunea elevada. Lercanidipino en monoterapia. Se Estreimiento* produjeron reacciones adversas en aproximadamente el 1,8% de los pacientes tratados. Las reacciones adversas comunicadas con ms frecuencia en los ensayos clnicos controlados fueron Trastornos gastrointestinales Dispepsia* cefalea, mareos, edema perifrico, taquicardia, palpitaciones y sofocos; cada una ocurri en menos del 1% de los pacientes. Trastornos del sistema inmunitario. Muy raras: hipersensibilidad. Nuseas* Trastornos psiquitricos. Raras: somnolencia. Trastornos del sistema nervioso. Poco frecuentes: cefalea, mareos. Trastornos cardacos. Poco frecuentes: taquicardia, palpitaciones. Raras: Alteraciones de la lengua* angina de pecho. Trastornos vasculares. Poco frecuentes: sofocos. Muy raras: sncope. Trastornos gastrointestinales. Raras: nuseas, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, vmitos. Trastornos Trastornos de la piel y de los tejidos Eritema* de la piel y de los tejidos subcutneos. Raras: exantema. Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo. Raras: mialgia. Trastornos renales y urinarios. Raras: poliuria. Trastornos subcutneos Sarpullidos* generales y reacciones en el lugar de administracin. Poco frecuentes: edema perifrico. Raras: astenia, cansancio. En las notificaciones espontneas recibidas durante la experiencia postcomercializacin se han comunicado las siguientes reacciones adversas con una frecuencia muy rara (< 1/10.000): hipertrofia gingival, aumentos reversibles de las concentraciones sricas Trastornos musculoesquelticos y Artralgia* de transaminasas hepticas, hipotensin, aumento de la frecuencia urinaria y dolor torcico. En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial localizado o angina del tejido conjuntivo de pecho. En los pacientes que ya tienen una angina de pecho, en muy raras ocasiones la frecuencia, la duracin o la gravedad de los episodios de angina de pecho pueden aumentar. Se Trastornos renales y urinarios Nocturia* han notificado casos aislados de infarto de miocardio. Lercanidipino no parece tener ningn efecto adverso sobre las concentraciones sanguneas de glucosa ni sobre las concentraciones sricas de lpidos. 4.9 Sobredosis. Hasta ahora no se ha comunicado ningn caso de sobredosis con CORIPREN. Las manifestaciones ms probables de una sobredosis son hipotensin Astenia Trastornos generales y reacciones grave, bradicardia, taquicardia refleja, shock, letargo, anomalas de electrolitos e insuficiencia renal. Tratamiento de la sobredosis: El objetivo principal del tratamiento es eliminar la sustancia Edema perifrico Cansancio en el lugar de administracin txica y restaurar el estado cardiovascular estable. Despus de la ingestin oral, est indicado hacer un lavado gstrico abundante, posiblemente combinado con irrigacin intestinal. Experiencia Sensacin de calor* en sobredosis con enalapril. Hay escasos datos sobre la sobredosis de enalapril en seres humanos. Sntomas: Las manifestaciones ms prominentes de la sobredosis comunicadas hasta Incremento de ALT ahora son hipotensin grave (que empieza unas 6 horas despus de la ingestin de los comprimidos), con bloqueo concomitante del sistema renina-angiotensina y letargo. Otros sntomas Parmetros analticos Incremento de AST asociados a la sobredosis con inhibidores de la ECA son shock circulatorio, alteraciones electrolticas, insuficiencia renal, hiperventilacin, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. Se ha comunicado que tras la ingestin de 300 mg y 440 mg de enalapril, las concentraciones sricas de enalaprilato son 100 y 200 veces mayores, respectivamente, que Nota: *slo en 1 paciente las que se alcanzan habitualmente tras la ingestin de dosis teraputicas. Tratamiento: El tratamiento recomendado de la sobredosis es una infusin intravenosa de solucin salina. Si el paciente presenta hipotensin, debe colocarse al paciente en la posicin de shock. Tambin puede considerarse el uso de una infusin de angiotensina II y/o de catecolaminas intravenosas, si se dispone de ellas. Si el paciente ha ingerido los comprimidos hace poco, deben tomarse medidas para eliminar el maleato de enalapril (p.ej., inducir el vmito, lavado gstrico, administracin de sustancias absorbentes o de sulfato de sodio). El enalaprilato puede eliminarse de la circulacin mediante hemodilisis (ver seccin 4.4). Est indicado colocar un marcapasos si el paciente tiene bradicardia resistente al tratamiento. Hay que vigilar continuamente las constantes vitales, los electrlitos sricos y la creatinina. Experiencia en sobredosis con lercanidipino. Sntomas: Como con otras dihidropiridinas, en una sobredosis cabe esperar una vasodilatacin perifrica excesiva con una marcada hipotensin y taquicardia refleja. En la experiencia post-comercializacin se han comunicado tres casos de sobredosis (tres casos de suicidio ingirieron respectivamente 150 mg, 280 mg y 800 mg de lercanidipino). El primer paciente present somnolencia. El segundo paciente present shock cardiognico con isquemia miocrdica grave e insuficiencia renal leve. El tercer paciente present vmitos e hipotensin. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Tratamiento: En los casos mencionados anteriormente, el tratamiento consisti respectivamente en: lavado gstrico, altas dosis de catecolaminas, furosemida, digital y expansores del plasma por va parenteral; carbn activo, laxantes y dopamina intravenosa. Si el paciente presenta hipotensin grave, bradicardia y prdida de la conciencia, el soporte cardiovascular puede ser til, con atropina por va intravenosa para contrarrestar la bradicardia. Dado que la duracin de la accin farmacolgica de lercanidipino es prolongada, debe vigilarse el estado cardiovascular de los pacientes que han tomado una sobredosis durante 24 horas como mnimo. No existe informacin sobre la utilidad de la dilisis. Como el frmaco es muy lipfilo, es muy improbable que sus concentraciones plasmticas sean un indicador de la duracin de la fase de riesgo. Puede que la dilisis no sea eficaz. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinmicas. Grupo farmacoteraputico: inhibidor de la ECA y antagonista del calcio: enalapril y lercanidipino. Cdigo ATC: C09BB02. Coripren 20 mg/10 mg es una combinacin fija de un inhibidor de la ECA (enalapril 20 mg) y un bloqueante de los canales del calcio (lercanidipino 10 mg). En un estudio pivotal/principal fase III, doble ciego, llevado a cabo en 327 pacientes no respondedores a enalapril 20 mg (definidos como pacientes con SDBP (presin arterial diastlica en sedestacin) 95-114 y SSBP (presin arterial sistlica en sedestacin) 140-189 mmHg), la reduccin en la SSBP fue superior con la combinacin de enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg comparada con la monoterapia (-9,8 mmHg vs -6,7 mmHg, p=0,013) y la SDBP (-9,2 mmHg vs -7,5 mmHg, p= 0,015). El porcentaje de respondedores no result significativamente superior con la combinacin que con la monoterapia (53% vs 43%, p= 0,076 para SDBP y 41% vs 33%, p= 0,116 para SSBP) y un porcentaje no significativamente ms alto de pacientes en tratamiento con la combinacin experiment una normalizacin de SDBP (48% vs 37%, p=0,055) y de SSBP (33% vs 28%, p= 0,325) comparados con pacientes con monoterapia. No existen datos comparativos con la combinacin enalapril 20 mg / lercanidipino 20 mg. Maleato de enalapril es la sal maleato de enalapril, el cual es un derivado de dos aminocidos, L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversin de la angiotensina I en la sustancia vasopresora angiotensina II. Despus de su absorcin, enalapril se hidroliza a enalaprilato, el cual inhibe la ECA. La inhibicin de la ECA hace que disminuyan las concentraciones plasmticas de angiotensina II, lo que incrementa la actividad de la renina plasmtica (debido a la desaparicin del mecanismo de retroalimentacin negativo que modula la liberacin de renina) y reduce la secrecin de aldosterona. Como la ECA es una enzima idntica a la cininasa II, enalapril tambin podra inhibir la degradacin de la bradicinina, que es un pptido vasopresor potente. Sin embargo, se desconoce la importancia de este mecanismo para los efectos teraputicos de enalapril. Aunque se cree que el principal mecanismo por el que enalapril reduce la presin arterial es la supresin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril tambin tiene efectos antihipertensivos en los pacientes con concentraciones bajas de renina. La administracin de enalapril a pacientes hipertensos reduce la presin arterial en decbito supino y en bipedestacin sin incrementar significativamente la frecuencia cardaca. En raras ocasiones se han observado casos de hipotensin postural sintomtica. En algunos pacientes el control ptimo de la presin arterial no se alcanza hasta despus de unas semanas de tratamiento. La retirada brusca de enalapril no se asocia a un aumento rpido de la presin arterial. La inhibicin eficaz de la actividad de la ECA normalmente se produce 2 a 4 horas despus de la administracin oral de una dosis nica de enalapril. El inicio de la accin antihipertensiva tiene lugar habitualmente al cabo de una hora y la reduccin mxima de la presin arterial se observa 4 a 6 horas despus de la administracin. La duracin de la accin depende de la dosis, pero se ha demostrado que con las dosis recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinmicos se mantienen durante al menos 24 horas. En estudios hemodinmicos realizados en pacientes con hipertensin esencial se observ que la reduccin de la presin arterial se asoci a una disminucin de la resistencia arterial perifrica y a un aumento del gasto cardaco, mientras que el cambio en la frecuencia cardaca fue escaso o nulo. Tras la administracin de enalapril el flujo sanguneo renal aument, pero la tasa de filtracin glomerular no vari. No se observaron signos de retencin de sodio o de agua. Sin embargo, en los pacientes con una tasa de filtracin glomerular baja antes del tratamiento, esta tasa habitualmente aument. Despus de la ingestin de enalapril se observaron disminuciones de la albuminuria y de la excrecin urinaria de IgG y de protenas totales en estudios clnicos a corto plazo realizados en pacientes diabticos y no diabticos con nefropata. Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo de calcio transmembrana del msculo cardaco y del msculo liso. El mecanismo de su accin antihipertensiva consiste en que produce un efecto relajante directo sobre el msculo liso vascular, reduciendo as la resistencia perifrica total. Debido a que su coeficiente de particin en la membrana es alto, lercanidipino tiene una accin antihipertensiva prolongada, y no produce efectos inotrpicos negativos porque tiene una elevada selectividad por los vasos sanguneos. Como la vasodilatacin que produce lercanidipino ocurre de forma gradual, se han observado muy pocos casos de hipotensin aguda con taquicardia refleja en pacientes hipertensos. Al igual que ocurre con otras 1,4-dihidropiridinas asimtricas, la actividad antihipertensiva de lercanidipino se debe principalmente a su enantimero (S). 5.2 Propiedades farmacocinticas. No se han observado interacciones farmacocinticas con la administracin concomitante de enalapril y lercanidipino. Farmacocintica de enalapril. Absorcin. Enalapril oral se absorbe rpidamente y las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan al cabo de una hora. Basndose en la cantidad de frmaco recuperado en la orina, se calcula que el 60% de enalapril administrado en comprimidos orales se absorbe. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no influye en la absorcin de enalapril administrado por va oral. Distribucin. Despus de la absorcin, enalapril administrado por va oral se hidroliza rpida y extensamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Las concentraciones sricas mximas de enalaprilato se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas despus de la administracin de una dosis oral de enalapril maleato. La semivida efectiva para la acumulacin de enalapril siguiendo con las concentraciones de enalaprilato se alcanz despus de 4 das de tratamiento. En el rango de concentraciones teraputicamente relevantes, el grado de unin a las protenas plasmticas de enalaprilato en los seres humanos no es superior al 60%. Biotransformacin. Aparte de la conversin a enalaprilato, no hay signos de que haya otra va metablica importante de enalapril. Eliminacin. El enalaprilato se excreta predominantemente por va renal. Los compuestos principales presentes en la orina son enalaprilato, que representa alrededor del 40% de la dosis, y enalapril intacto (aproximadamente el 20%). Insuficiencia renal. La exposicin a enalapril y a enalaprilato aumenta en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min), el AUC de enalaprilato en el estado de equilibrio tras la administracin de 5 mg/da fue aproximadamente el doble que la observada en los pacientes con funcin renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 30 ml/min), el AUC fue aproximadamente 8 veces mayor. En estos pacientes, la semivida efectiva de enalaprilato tras la administracin de dosis mltiples de maleato de enalapril es ms larga y el tiempo transcurrido hasta alcanzar el estado de equilibrio tambin es ms largo (ver seccin 4.2). Enalaprilato puede eliminarse de la circulacin general por hemodilisis. La velocidad de aclaramiento en dilisis es 62 ml/min. Farmacocintica de lercanidipino. Absorcin. Lercanidipino se absorbe totalmente tras su administracin oral y las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan al cabo de aproximadamente 1,5 a 3 horas. Los perfiles de las concentraciones plasmticas de los dos enantimeros de lercanidipino son similares: el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentracin plasmtica mxima es el mismo y la concentracin plasmtica mxima y el AUC son, como media, 1,2 veces superior para el enantimero (S). Las semividas de eliminacin de los dos enantimeros son esencialmente iguales. No se ha observado interconversin de los dos enantimeros in vivo. Debido a que el metabolismo de primer paso es elevado, la biodisponibilidad absoluta de lercanidipino oral cuando se toma con las comidas es de aproximadamente el 10%. Sin embargo, la biodisponibilidad tras la ingestin en ayunas en voluntarios sanos es un tercio menor. La biodisponibilidad de lercanidipino oral es cuatro veces mayor cuando se toma en las 2 horas siguientes a la ingestin de una comida rica en grasas. Por este motivo, el frmaco debe tomarse antes de las comidas. Distribucin. La distribucin desde el plasma a los tejidos y a los rganos es rpida y extensa. El grado de unin a las protenas plasmticas de lercanidipino es de ms del 98%. Como las concentraciones de protenas plasmticas son menores de las normales en los pacientes con disfuncin renal o heptica grave, la fraccin libre del frmaco puede ser mayor en estos pacientes. Biotransformacin. La CYP3A4 metaboliza extensamente lercanidipino; el compuesto original no se detecta en la orina ni en las heces. Lercanidipino se convierte predominantemente a metabolitos inactivos y aproximadamente el 50% de la dosis se excreta por la orina. Experimentos in vitro realizados en microsomas hepticos humanos han demostrado que lercanidipino inhibe ligeramente las dos enzimas CYP3A4 y CYP2D6 en concentraciones 160 y 40 veces mayores que las concentraciones plasmticas mximas que se alcanzan tras la administracin de una dosis de 20 mg. Adems, estudios de interacciones realizados en seres humanos han demostrado que lercanidipino no modifica las concentraciones plasmticas de midazolam, un substrato tpico de la CYP3A4, ni las de metoprolol, un substrato tpico de la CYP2D6. Por tanto, no cabe esperar que lercanidipino en dosis teraputicas inhiba la biotransformacin de los frmacos metabolizados por la CYP3A4 o la CYP2D6. Eliminacin. La eliminacin se produce esencialmente mediante biotransformacin. Se ha calculado que la semivida de eliminacin media de lercanidipino es de 8-10 horas, y debido a su elevado grado de unin a las membranas lipdicas, su actividad teraputica dura 24 horas. No se ha observado que el frmaco se acumule tras la administracin de dosis repetidas. Linealidad/no-linealidad. Con la administracin oral de lercanidipino, las concentraciones plasmticas que se alcanzan no son directamente proporcionales a la dosis (cintica no lineal). Despus de la administracin de 10, 20 40 mg, las concentraciones plasmticas mximas fueron de una proporcin de 1:3:8 y las reas bajo las curvas de concentracin plasmtica-tiempo fueron de una proporcin de 1:4:18, lo que indica que el metabolismo de primer paso se va saturando progresivamente. Por tanto, cuanto mayor es la dosis, mayor es la disponibilidad. Informacin adicional sobre poblaciones especiales. Se ha demostrado que la farmacocintica de lercanidipino en los pacientes ancianos y en los pacientes con disfuncin renal leve a moderada o con disfuncin heptica leve a moderada es similar a la observada en la poblacin general de pacientes. Las concentraciones del frmaco son mayores (aproximadamente un 70%) en los pacientes con disfuncin renal grave o en los que necesitan dilisis. En los pacientes con disfuncin heptica moderada a grave es probable que la biodisponibilidad sistmica de lercanidipino sea mayor, porque el frmaco normalmente se metaboliza extensamente en el hgado. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad. Combinacin enalapril: lercanidipino. La toxicidad potencial de la combinacin fija de enalapril y lercanidipino tras su administracin oral se estudi en ratas durante perodos de hasta 3 meses y en dos tests de genotoxicidad. La combinacin no alter el perfil toxicolgico de sus dos componentes. Existen los siguientes datos para los componentes individuales, enalapril y lercanidipino. Enalapril. Segn los datos preclnicos de estudios convencionales de seguridad farmacolgica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcingeno, enalapril no supone un riesgo especial para los seres humanos. Los estudios de toxicidad reproductiva sugieren que enalapril no tiene efectos sobre la fertilidad y actividad reproductora en ratas y no es teratgeno. En un estudio en el que se trat a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestacin, se produjo un aumento de la incidencia de muerte de las cras durante la lactancia. Se ha demostrado que el compuesto atraviesa la placenta y se elimina con la leche materna. Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina, como clase, inducen efectos adversos sobre desarrollo fetal tardo, produciendo incluso la muerte fetal y defectos congnitos que, sobre todo, afectan al crneo. Se han reportado casos de fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del ductus arterioso. Estas anomalas del desarrollo se cree que son en parte debidas a la accin directa de los inhibidores de la ECA sobre el sistema de angiotensina renina fetal y en parte debida a la isquemia resultante de la hipotensin maternal y disminucin del flujo sanguneo placenta-feto y de la liberacin de nutrientes/oxigeno al feto. Lercanidipino. Los efectos ms relevantes que se han observado en los estudios a largo plazo realizados en ratas y perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidos de las dosis elevadas de antagonistas del calcio, reflejando sobre todo una actividad farmacodinmica exagerada. Lercanidipino no fue genotxico y no se observaron signos de carcinogenicidad. El tratamiento con lercanidipino no tuvo efectos sobre la fertilidad ni sobre la funcin reproductora en general en ratas, pero a dosis ms elevadas, lercanidipino indujo a prdidas de pre y post- implantacin y un retraso en el desarrollo fetal. No hubo evidencia de efectos teratognicos en ratas y conejos; pero otras dihidropiridinas han producido efectos teratognicos en animales. Lercanidipino produjo distocia cuando se administr a altas dosis (12 mg/kg/da) durante el parto. La distribucin de lercanidipino y/o sus metabolitos en animales gestantes y su excrecin en la leche materna no ha sido investigada. 6. DATOS FARMACUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Ncleo: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Glicolato sdico de almidn, Povidona, Bicarbonato de sodio, Estearato de magnesio. Recubrimiento: Hipromelosa, Dixido de titanio (E171), Talco, Macrogol 6000, Laca amarilla de aluminio quinolina (E104) y xido de hierro amarillo (E172). 6.2 Incompatibilidades. No procede. 6.3 Periodo de validez. 2 aos. 6.4 Precauciones especiales de conservacin. Almacenar en el envase original protegido de la luz y la humedad. No almacenar a temperatura superior a 25C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Blister aluminio/ poliamida-aluminio-PVC. Cajas con 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 y 100 comprimidos. No todos los tamaos de envases sern comercializados. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones. Cualquier envase no utilizado o abierto pero no consumido totalmente debe destruirse segn los requerimientos locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. Recordati Ireland Limited. Raheens East, Ringaskiddy Co. Cork. Irlanda. Representante local: MEDA Pharma SAU, Av. Castilla, 2 (Parque Empresarial San Fernando, edif. Berln, 2 planta) - 28830 San Fernando de Henares (Madrid). 8. NMERO DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. 69.903. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN. 10. FECHA DE REVISIN DEL TEXTO: Mayo 2008. CONDICIONES DE DISPENSACIN: Con receta mdica. Aportacin normal a la Seguridad Social. PRESENTACIN Y PVP (IVA4): envase de 28 comprimidos: 18,73 . Frecuencia Sistema orgnico frecuentes ( 1/100 a < 1/10) poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100)

NDICE

ADO I C AN FIN por el

comprimido al da

24

S.N.S

horas de proteccin

combinacin recomendada de uso prioritario (1)

es proteccin
Proteccin cardaca: ESTUDIO ACCOMPLISH (2) Proteccin renal: ESTUDIO ZAFRA (3) Proteccin metablica: GUAS DE MANEJO HTA (1)

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Referencias:
1. Journal of Hypertension 2009, 27: 2121-2158. 2. Jamerson KA et al. NEJM 2008; 359:2417-28. 3. Estudio Zafra. Robles et al. Renal Failure 2005;27 (1):73:80.
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COR-031