FARMACOLOGA GSTRICA 1) Con respecto a los antiemticos: a) Para el manejo de qu condiciones clnicas se utilizan La nusea y el vmito pueden ocurrir

en una gran variedad de condiciones, como en el mareo por movimiento, embarazo o hepatitis, aunque son principalmente nte las emesis producidas por muchos agentes quimioteraputicos los que demandan un manejo efectivo. . Los factores que influencian la severidad severida de este tipo de emesis incluyen al agente quimioteraputico, dosis, ruta, horario de administracin y el paciente. Esta emesis, adems de afectar a la calidad de vida, podra provocar un rechazo al tratamiento y hasta conducir a deshidratacin, desbalances es metablicos y deplecin de nutrientes. Los agentes quimioteraputicos establecen su efecto al activar directamente la zona de gatillo de quimiorreceptores medulares o el centro de emesis, teniendo roles importantes el receptor tipo 2 de dopamina y el ti tipo po 3 de serotonina (5-HT3). (5 Estas drogas tambin pueden actuar perifricamente al causar dao celular en el tracto gastrointestinal y al liberar serotonina desde las clulas enterocromafines de la mucosa intestinal. Esta serotonina activar los receptores 5-HT3 HT3 en las fibras vagales y aferentes esplcnicas, llevando la seal a la mdula y produciendo una respuesta emtica.

Los agentes antiemticos, debido a la complejidad de los mecanismos relacionados con la emesis, van a presentar una variedad de clases y de eficacia. Las drogas anticolinrgicas, especialmente el antagonista del receptor muscarnico, escopolamina y antagon antagonistas istas del receptor H1, como dimenidrinato, meclizina y ciclizina, son muy efectivos en el mareo por movimiento, pero inefectivas en contra de sustancias que actan directamente en la zona de gatillo. Las drogas que se usan para el control la nusea inducid inducida a por quimioteraputicos incluyen:

Fenotiazinas: son agentes antipsicticos, cuyo ejemplo es la proclorperazina, que actan bloqueando los receptores de dopamina y receptores muscarnicos. Se la utiliza contra agente quimioteraputicos emetognicos leves o moderados (fluorouracil o doxurobicina). Lamentablemente presenta efectos adversos como sntomas extrapiramidales y sedacin. Los agentes ms comnmente usados son proclorperazina, prometazina y tietilperazina. Bloqueadores del receptor 5-HT3: tienen un papel importante en la emesis relacionada por quimioterapia, ya q tienen la ventaja de una larga duracin de accin. En este grupo se incluye al ondansetron, granisetron, palonosetron y dolasetron. Estas drogas se administran como una dosis nica antes de la quimoterapia y son eficaces contra todos los grados de terapia emetognica. El ondansetron y granisetron logra prevenir emesis en un 60% de pacientes tratados con cisplatina. Benzamidas sustituidas: la metoclopramida es altamente efectiva en altas dosis contra la cisplatina, que es altamente emtica. Adems la trimetobenzamida presenta actividad antihistamnica dbil y su dosis usual es 250mg oral, 200mg rectal o 200mg intramusculares. Su mecanismo primario antiemtico es mediante un bloqueo del receptor de dopamina, aunque sus efectos adversos principales son extrapiramidales, como inquietud, distonas y sntomas parquinsonianos. Butirofenonas: son antiemticos moderadamente efectivos, como el droperidol que acta bloqueando los receptores de dopamina y se lo ha usado como sedativo para endoscopia y ciruga, en combinacin con opiceos o benzodiacepinas. El haloperidol en altas dosis fue casi tan efectivo como la metoclopramida en altas dosis, para prevenir la emesis inducida por cisplatina. Benzodiazepinas: la potencia antiemtica del lorazepam y alprazolam es baja y se indica que sus efectos beneficiosos se relacionan a sus propiedades amnsicas, sedativas y ansiolticas. Son estas propiedades que las vuelven tiles para tratar el vomito anticipatorio y las nauseas/vmito debido a la ansiedad. Corticoesteroides: la dexametasona y metilprednisolona, usadas solas, son antiemticos efectivos leves o moderados, aunque normalmente son usados en combinacin con otros agentes. Su mecanismo antiemtico no es completamente conocido pero podra involucrar un bloqueo de prostaglandinas. Cannabinoides: los derivados de la marihuana, como el dronabinol y nabilone, son efectivos contra la quimoterapia ematognica, aunque no se los utiliza como agente de primera lnea ya que tienen varios efectos secundarios, como disforia, alucinaciones y sedacin. Bloqueador del receptor de sustancia P/neuroquinina 1: el aprepitant toma como blanco el receptor de neuroquinina en el cerebro y bloquea sus acciones. El aprepitant en combinacin con un antagonista del receptor 5-HT3 y corticoesteroides, es utilizado para la prevencin de nusea y emesis aguda o retrasada despus de regimen quimioteraputicos. Esta terapia combinada produce prevencin en 80-90% de los pacientes, comparados con menos del 70% de pacientes sin aprepitant. Este ltimo se administra de forma oral por 3 das, siendo 125mg la hora antes de la terapia, seguido por 80mg al da 2 das despus de esta.

Las antihistaminas H1 y agentes anticolinrgicos presentan una actividad antiemtica dbil, aunque son particularmente tiles en la prevencin y tratamiento del mareo por movimiento. Su uso se ve limitado por la produccin de

mareo, sedacin, confusin, resequedad de boca, ciclopegia y retencin urinaria. La difenidramina y su sal, dimenidrinato, son antihistaminas H1 de primera generacin con importantes propiedades anticolinrgicos, pero debido a sus propiedades sedativas, son comnmente utilizadas en conjunto con otros antiemticos. Por otro lado, la meclizina es un agente antihistamnico con mnimas propiedades anticolinrgicos y que produce menor sedacin, por lo que se lo utiliza en la prevencin del mareo por movimiento o vrtigo por disfuncin labirntica. La hioscina (escopolamina), un antagonista del receptor muscarnico, es uno de los mejores agentes para prevenir el mareo por movimiento, aunque tiene altos efectos anticolinrgicos en su forma oral o parenteral, por lo que es mejor tolerado en parche transdrmico. b) Cmo se administran? Estos frmacos pueden ser administrados como dosis nica previa a quimioterapia, de forma intravenosa u oral. Por ejemplo, el aprepitant es normalmente administrado de forma oral junto con dexametasona y palonosetron. Las drogas antiemticas a menudo son combinadas para aumentar su actividad o disminuir su toxicidad. Los corticoesteroides, ms comnmente la dexametasona, aumentan su actividad antiemtica cuando se administran con metoclopramida en altas dosis, un antagonista de 5-HT3, fenotiazina, butirofenona, cannabinoides o una benzodiazepina. Las antihistaminas, como difenidramina, frecuentemente son administradas en combinacin con dosis alta de metoclopramida para reducir las reacciones extrapiramidales, o con corticoesteroides para contrarrestar la diarrea inducida por metoclopramida. Los antagonistas del receptor 5-HT3 son los agentes primarios para la prevencin de las nuseas y emesis agudas debido a quimioterapia, pero al ser usados solos presentan poca o ninguna eficacia para la prevencin de nuseas retrasadas (>24 horas despus de la quimioterapia). Estas drogas son ms efectivas al administra una dosis nica por va intravenosa 30 minutos antes de la quimioterapia, utilizando 24-32mg de ondansetron, 1mg granisetron, 100mg dolasetron o 0.25mg palonosetron. Una dosis oral nica dada 1 hora antes de la quimioterapia resulta igual de efectiva, al usar 2mg de granisetron, 100mg de dolasetron y 16-24mg ondasetron cada 8-12 horas por 1-2 das. La eficacia de estos agentes es amplificada en terapia de combinacin con corticoesteroides (dexametasona) y antagonistas del receptor NK1. Adems, debido al aumento de restricciones y efectos adversos de dems agentes, los antagonistas 5-HT3 son efectivos en la prevencin y tratamiento de nuseas y vmito postoperativo. TRATAMIENTOS ANTIEMTICOS Genrico Forma ANTICOLINRGICOS Escopolamina Parche transdrmico

Dosis -Mareo por movimiento: 1 parche 4 horas antes de viajar, remover despus de 72 h - Cesrea: 1 parche antes de la ciruga. Remover despus de 24h -Mareo: 25-50 mg 1 hora antes del viaje -Vrtigo: 25-100mg/d en dosis divididas 10-50mg IV o IM profunda, mximo

ANTIHISTAMINAS Meclizina

Tabletas

Difenidramina

IV o IM

400mg/da CANNABINOIDES Dronabinol Nabilone FENOTIAZINAS Clorpromazina Cpsulas Cpsulas 5mg/m2 1-3 horas antes de la quimio, y cada 2-4 horas despus 1-2mg dos veces al da 1-3 horas antes de la quimio. Mximo 5mg/da en 3 dosis -Tabletas: 10-25mg cada 4-6 horas -IM: 25-50mg cada 2-4 horas y -Oral: 5-10mg 3-4 veces al da -Rectal: 25mg dos veces al da y -Mareo: 25mg 30-60min antes del viaje y con mantenimiento de 25mg 2 veces al da - Perioperativo: 25mg inicialmente, despus 12.5-25mg cada 4-6 horas -Gastroparesis diabtica: 10mg 4 veces al da 30min antes de comidas y dormir por 2-8 semanas ANTAGONISTA RECEPTOR SUSTANCIA P/NEUROKININA 1 Aprepitant Cpsulas o IV -Cpsulas: 125mg 1 hora antes de la quimio, y el da 2 y 3 son 80mg una vez al da - IV: 150mg IV en 20-30 min BENZAMIDAS SUSTITUIDAS Metoclopramida Tabletas

Tablistas, IV o IM

Proclorperazina

Tabletas supositorios Tabletas supositorios

Prometazina

2) Cules son las diferencias entre los bloqueantes H2 y los antimuscarnicos? Los antagonistas del receptor H2 de histamina bloquean las acciones de la histamina en todos sus receptores H2, siendo su uso clnico mayor el de inhibir la secrecin gstrica, particularmente efectivos contra la secrecin nocturna de cido. Al bloquear competitivamente la unin de la histamina a los receptores He, estos agentes reducen las concentraciones intracelulares del monofosfato de adenosina cclica y, de esta forma, la secrecin cido gstrica. Las drogas ms utilizadas son la cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina, potencialmente inhibiendo ms del 90% de la secrecin cida basal, nocturna, estimulada por comida despus de una sola dosis, pero slo 60% de la produccin diurna. Estos agentes actan selectivamente en los receptores H2 del estmago y vasos sanguneos, pero no tienen efecto alguno en los receptores H1, siendo antagonistas competitivos completamente reversibles. De esta forma, inhiben completamente la secrecin inducida por histamina o gastrina, pero slo inhiben parcialmente la secrecin inducida por acetilcolina o betanecol. Su mecanismo de reduccin cida se produce, primero por la histamina liberada por las clulas ECL por gastrina o estimulacin vagal, es bloqueada de unirse al receptor H2 de la clula parietal. En segundo lugar, la estimulacin directa de esta clula por gastrina o acetilcolina resulta en una menor secrecin cida cuando se presenta este bloqueo.

Esto se produce por los niveles reducidos de cAMP de la clula parietal, que atenan la activacin intracelular de proteinquinasas. La cimetidina es el prototipo de estos frmacos, pero su utilidad se ve limitada debido a sus efectos adversos e interacciones farmacolgicas, siendo los efectos adversos ms comunes la cefalea, mareo, diarrea y dolor muscular. Los efectos adversos del SNC, como confusin y alucinaciones, ocurren en pacientes mayores o despus de administracin intravenosa. Por otro lado, la cimetidina tambin presenta efectos endcrinos debido a su accin como antiandrgeno noesteroidal, como ginecomastia, galactorrea y conteo espermtico reducido, los cuales pueden conllevar a su discontinuacin. De estos agentes, todos excepto la famotidina inhiben el metabolismo de primer paso del etanol; adems, drogas como el ketoconazol, que dependen de un medio cido, podran presentar problemas en su absorcin. Por otro lado, estos antagonistas H2 son agentes extremadamente seguros, cuyos efectos adversos ocurren en menos de 3% de pacientes. Los agentes antimuscarnicos, por otro lado, son drogas que bloquean la accin de la Ach mediada a travs del receptor muscarnico. La estimulacin de este receptor aumenta la motilidad gastrointestinal y actividad secretoria. Adems, bloquean las pocas neuronas simpatticas que son colinrgicas, como las que inervan las glndulas salivares y sudorparas. Como no bloquean los receptores nicotnicos, tienen poca o ninguna accin en las uniones neuromusculares esquelticas o en ganglios autonmicos. Su inhibicin es competitiva la cual es reversible mediante una mayor concentracin de Ach en el sitio neuroefector muscarnico. Se clasifican en alcaloides naturales (atropina y escopolamina), derivados semisintticos (homatropina, bromuro de ipatropio), compuestos sintticos midriticos (tropicamida y ciclopentolato), compuestos sintticos antisecretorios-antiespasmdicos (pipenzolato, diclocimina, pirenzepina) y compuestos sintticos antiparkinsonianos (prociclidina, biperiden). A diferencia de los antagonistas H2, la atropina en altas dosis puede tener un efecto vasodilatador directo y mejora la liberacin de histamina. Adems, la atropina, mediante un bloqueo de M3, produce relajacin de todos los msculos lisos viscerales, disminuyendo el tono y contraccin del estomago e intestino, enlenteciendo el paso del quimo. Adems, la atropina disminuye secreciones gastrointestinales mucosas y de pepsina, es por esto que produce alivio sintomtico en lcera pptica. La atropina y la escopolamina son las drogas ms potentes para efectos antiespasmdicos gastrointestinales, aunque la produccin de cido hidroclrico no se ve afectada, por lo que no es efectiva para la curacin de la lcera. A diferencia de los antagonistas H2, la atropina s produce efectos divergentes en el sistema cardiovascular, ya que a bajas dosis su efecto predominante es bradicardia, mientras que con dosis mayores los receptores del ndulo sinoauricular son bloqueados y aumenta modestamente la frecuencia cardiaca. En cuanto a sus efectos adversos, dependiendo de la dosis de atropina, esta puede conducir a xerostoma, visin borrosa, taquicardia, retencin urinaria y constipacin. Un antagonista colinrgico como la diciclomina puede ser usado como coadyuvante en el majeo de la enfermedad ulcero pptica y sndrome de Zollinger/Ellison, especialmente en pacientes refractarios, aunque se ve limitado su uso debido a efectos adversos. 3) Cules son los protectores de la mucosa y como se los utiliza? Estos agentes, tambin conocidos como compuestos citoprotectores, presentan acciones que mejoran los mecanismos de proteccin mucosa, de esta forma previniendo lesiones, reduciendo la inflamacin y curando lceras existentes.

La mucosa gastroduodenal presenta una serie de mecanismos de defensa para protegerse contra los efectos nocivos del cido y pepsina, como las uniones apretadas intercelulares mucosas y epiteliales, que restringen la difusin de estos. Las prostaglandinas son importantes para estimular la secrecin de bicarbonato y moco, adems del flujo sanguneo. Entonces, los agentes protectores de la mucosa van a potenciar estos mecanismos de defensa, adems de ser utilizados en la prevencin y tratamiento de desrdenes cido ppticos. Por otro lado, son menos eficientes que los inhibidores de la secrecin cida para el control de los sntomas, como en la cicatrizacin de las lesiones. Dentro de este grupo se encuentran: - Sucralfato: Es un complejo de hidrxido de aluminio y sucrosa sulfatado, el cual se une a los grupos cargados positivamente de protenas de la mucosa normal y necrtica por hasta 6 horas. Al formar geles complejos con las clulas epiteliales va a crear una barrera fsica que impide la difusin del HCl y previene la degradacin de la mucosa por pepsina y cido. Adems estimula la liberacin de prostaglandina, salida de moco y bicarbonato. De esta forma cura lceras duodenales y es usado en terapia de mantenimiento a largo plazo. No debe ser administrado con antagonistas H2 o anticidos, ya que requiere un pH acdico para ser activado. Lamentablemente, no previene lceras por AINES o cura lceras gstricas. Se administra en dosis de 1g cuatro veces al da en estmago vaco, 1 hora antes de las comidas. Su ventaja es que, al no ser absorbido, no presenta ningn efecto adverso, aunque constipacin ocurre en 2% de los pacientes debido a la sal de aluminio. Es por esto mismo que se debe usar prolongadamente en insuficiencia renal. Sales de bismuto coloidal: las preparaciones de subsalicilato de bismuto curan efectivamente lceras ppticas. Adems de sus acciones antimicrobianas, inhiben la actividad de la pepsina, aumentan la secrecin de moco e interactan con las glicoprotenas del tejido necrtico para cubrir y proteger a la lcera. Los efectos secundarios son raros, lo ms frecuente es que tien de negro las heces as que no debe administrarse en pacientes con riesgo de hemorragia digestiva, ya que puede enmascarar las melenas. Anlogos de prostaglandinas (misoprostol): Este principio activo es un anlogo de la PGE1 (prostaglandina E1), ya que las prostaglandinas ms importantes son la PGE1, PGE2 y la prostaciclina (PGI2). Tiene una accin ms duradera y la capacidad de unirse a los receptores de las clulas parietales para inhibir la produccin de cido (HCl). A su vez, aumenta la produccin de moco y bicarbonato, disminuyendo la pepsina. Se usa para el tratamiento de la lcera gstrica o duodenal, as como la prevencin de la lcera gstrica que ha sido inducida por AINEs. Entre los derivados sintticos de las prostaglandinas se encuentran: el misoprostol y el rioprostil (derivados de la PGE1) y el trimoprostil, arbaprostil y emprostil (derivados de la PG2), de los cuales el ltimo es de accin ms prolongada y potente que el misoprostol. El misoprostol acta directamente sobre las clulas parietales de la mucosa gstrica y aumenta la produccin de moco y bicarbonato, adems de

disminuir la secrecin gstrica cida basal y la inducida por alimentos. La dosis oral de misoprostol es de 100-200 ug cuatro veces al da antes de ingerir alimentos. Carbenoxolona: Este frmaco es un agente antiinflamatorio, citoprotector y mucotrfico. Posee accin antinflamatoria y citoprotectora sobre las superficies mucosas, por lo que se emplea en el tratamiento de lesiones de la mucosa oral (lceras, grietas, irritacin, descamacin, erosiones) y ulceras gstricas. Tambin acelera los procesos de cicatrizacin y aumenta los niveles locales de prostaglandinas citoprotectoras. Adems aumenta la produccin de sustancias mucosas, disminuyendo las molestias y la irritacin; posee propiedades detergentes y antimicrobianas, evitando la sobreinfeccin.

4) Cules son los laxantes osmticos y cmo funcionan? El colon no tiene la propiedad de concentrar o diluir fluidos fecales ya que el agua fecal es isotnica en ste. Los laxantes osmticos son compuesto solubles pero no absorbibles que producen mayor liquidez de las heces e incremento en el fluido fecal. Los laxantes osmticos se pueden clasificar, en base a su mecanismo de accin, en irritantes, formadores de bolo y suavizantes de las heces. Todos presentan el riesgo de ser formadores de hbito, adems que aumenta la prdida potencial del efecto farmacolgico de preparaciones orales de accin atrasada, ya que aceleran su trnsito por los intestinos. Por ltimo, si usados de forma crnica, pueden conllevar a desbalance electroltico. Los azcares o sales no absorbibles se los utiliza para el tratamiento de la constipacin aguda o la prevencin de su forma crnica. El xido de magnesio no debera ser usado en perodos largos en pacientes con insuficiencia renal debido a riesgo de hipermagnesemia. El sorbitol y lactulosa son azcares no absorbibles utilizados para la prevencin o tratamiento de la constipacin crnica, aunque son metabolizados por las bacterias colnicas, produciendo calambres y flatulencias severas. Entonces, altas dosis de estos agentes osmticamente activos producen evacuacin rpida dentro de 1-3 horas. Otros purgantes usados frecuentemente son el citrato de magnesio y el fosfato de sodio, aunque pueden producir deplecin del volumen intravascular y fluctuaciones electrolticas. Es por esto que no deben ser usados en pacientes dbiles, ancianos, insuficientes renales o con enfermedad cardiaca. Adems, existen las soluciones de lavado que contienen polietilenglicol (PEG), utilizadas para limpiezas colnicas completas previas a procedimientos endoscpicos. Estas soluciones balanceadas isotnicas contienen un azcar inerte (PEG) junto con sulfato de sodio, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de potasio. Es diseada especficamente para que no ocurra ningn cambio de electrolitos o fluidos intravasculares, por lo que son seguras para todos pacientes. Se la ingiere rpidamente (4L en 2-4 horas) para promover la limpieza, y para la prevencin de constipacin crnica, se da en dosis menores en forma de polvo y mezclada con agua o jugos. Sus efectos adversos se relacionan en esteatorrea debido a secrecin pancretica alterada, nusea, dolor abdominal, flatulencia, formacin de barro o clculos.

5) Cules son las precauciones relacionadas al uso de los antidiarricos? Los factores principales de la diarrea son la motilidad aumentada del tracto gastrointestinal y una absorcin disminuida de fluidos. Los agentes antidiarricos incluyen a agentes antimotilidad, adsorbentes y drogas que modifican fluidos y transporte de electrolitos. Entre los agentes antimotilidad estn la loperamida y el difenoxilato. Ambos son anlogos de la meperidina y presentan acciones tipo opioide en las vsceras, activando los receptores opioides en el sistema nerviosos entrico y as inhibir la liberacin de acetilcolina, disminuyendo el peristaltismo. Sus efectos secundarios incluyen somnolencia, calambres abdominales y mareo. Deben ser evitados si el paciente presenta diarrea sanguinolenta, en nios o en pacientes con colitis severa ya que, al inhibir el peristaltismo intestinal, no se produce la liberacin de los agentes causantes de la diarrea, conduciendo a un sobrecrecimiento bacteriano y megacolon txico. La loperaminda no tiene ninguna indicacin especfica en nios menores de 12 aos, sin embargo es mejor emplearla en mayores de 6 aos debido a su efecto adverso de leo paraltico, y su contraindicacin en casos de colitis ulcerosa y seudomembranosa. La descontinuacin debe ser inmediata en caso de eliminacin de los ruidos intestinales si el paciente no mejora en 48 horas. Tambin hay que tener en cuenta que aumenta su toxicidad con el SNC cuando se emplea en conjunto con denotiazina, antidepresores tricclicos y alcohol. Los agentes adsorbentes, como el subsalicilato de bismuto, metilcelulosa e hidrxido de aluminio, actan adsorbiendo las toxinas o microorganismos intestinales. Otro de sus mecanismo es su proteccin de la mucosa intestinal, pero se los considera menos efectivos que los agente antimotilidad para el control de la diarrea. Igual hay que tener precaucin de un megacolon txico, adems que pueden interferir con la absorcin de otras drogas. En especial, el subsalicilato de bismuto es utilizado por la diarrea del viajero, disminuyendo la secrecin de fluidos en las vsceras. Otros agentes utilizados son el caoln y pectina, siendo el primero un astringente. El caoln, en forma de pomada se emplea por va tpica como absorbente emoliente. Tambin absorbe sustancias txicas y aumenta el volumen de las heces. Por otro lado, la pectina es una sustancia gelatinosa que se encuentra en la fruta y algunos vegetales y se utiliza como agente solidificante en la preparacin de confituras y mermeladas, adems de emulsionante y estabilizante de muchos alimentos. En la diarrea tiene una accin absorbente al evitar la prdida acuosa, y se usa en conjunto con el caoln. Estos dos agentes son polvos finos protectores inertes que tienen gran poder de adhesin de revestimiento sobre la piel y las mucosas, y por lo cual actan mecnicamente sin interferir con ningn proceso digestivo o metablico. Son capaces de remover las bacterias y elementos irritantes que son causa comn de diarrea. Tambin protegen la mucosa gastrointestinal contra ciertas sustancias irritantes, no se absorben a nivel de piel y mucosas, y su accin es nicamente mecnica: absorben toxinas e irritantes. Adems, puede destruir bacterias a travs de la formacin de cido galactournico que produce un medio ms favorable para el crecimiento microorganismos causantes de diarrea, volvindolos inertes. Estn contraindicados en casos de obstruccin intestinal y en aquellas Estn contraindicados en casos de obstruccin intestinal, en caso de fiebre elevada, anuria, oliguria, lcera gastroduodenal, nios menores de 6 aos o hipersensibilidad a la droga. No debe emplearse por ms de tres das debido a la posibilidad de efectos sistmicos y su uso prolongado puede desencadenar el desarrollo de organismos susceptibles a la neomicina, como la monilia.

BIBLIOGRAFA

Finkel, R. et al. (2009). Pharmacology. Lippincott Williams & Wilkins.