VIRUS DE LA HEPATITIS B

El VHB es el principal representante los hepadnavirus. En esta familia se incluyen otros miembros , como los virus de la hepatitis de la marmota, de la ardilla y del pato. Estos virus tienen tropismos tisulares y un abanico de anfitriones limitados. El VHB infecta el hgado y, en menor medida, los rones y el pncreas del ser humano y el chimpanc. Los adelantos de la biologa molecular han hecho posible estudiar el VHB a pesar de su limitado abanico de anfitriones, y de la carencia de un sistema de cultivos celulares adecuado para su crecimiento in vitro.

ESTRUCTURA

El VHB es un virus de ADN pequeo con envoltura que presenta varias propiedades poco comunes. En concreto, su genoma es una pequea cadena circular de ADN parcialmente bicatenario formado por tan slo 3200 bases. A pesar de ser un virus de ADN, el VHB codifica una transcriptasa inversa y se replica mediante un intermediario de ARN. El virin, tambin denominado partcula Dae, tiene un dimetro de 42 nm. Su estabilidad es excepcionalmente elevada para un virus con envoltura. Los viriones resisten al tratamiento con ter, pH bajo, congelacin y calor moderado. Estas caractersticas facilitan la transmisin de una persona a otra y dificultan la desinfeccin adecuada. El virin del VHB contiene una proteina-cinasa y una polimerasa con actividad de transcriptasa inversa y ribonucleasa H, una protena P adherida al genoma que est rodeada del antgeno del centro vrico de la hepatitis B (HBcAg) y una envoltura que contiene la glucoprotena del antgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Un antgeno E de la hepatitis B (HBeAg) es un componente secundario del virin. Las protenas HBeAg y HBcAg comparten la mayor parte de su secuencia proteica. Sin embargo, la clula procesa de forma distinta la HBeAg, la molcula se libera directamente al suero, no se autoensambla (como un antgeno de la cpside) y expresa distintos determinantes antignicos. En el suero de las personas infectadas se liberan partculas que contienen HbsAg, las cuales superan el nmero de los viriones. Estas partculas pueden ser esfricas (aunque menores que la partcula Dae) o bien filamentosas. Son inmungenas y se emplearon en la primera vacuna comercial frente al VHB. La HBsAg, inicialmente denominada antgeno Australia, incluye tres glucoprotenas (L, M y S) codificadas por el mismo gen y ledas en el mismo marco de lectura, pero traducidas a protenas a partir de distintos codones AUG de inicio. La glucoprotena S est incluida completamente en la glucoprotena M, que a su vez est contenida en la glucoprotena L. Todas ellas comparten las mismas secuencias de aminocidos en su extremo C-terminal. En el virin se encuentran las tres formas de HBsAg. La glucoprotena S es el componente principal de las partculas de HBsAg. Se asocia espontneamente para formar partculas esfricas de 22 nm que se desprenden de las clulas. Las partculas filamentosas de HBsAg encontradas en el suero contienen esencialmente glucoprotena S y pequeas cantidades de glucoprotenas M y L, as como otras protenas y lpidos.

La glucoprotena L es un componente esencial para el ensamblaje de los viriones, y estimula la formacin de filamentos y limita la secrecin de estas estructuras a partir de la clula.

REPLICACIN La replicacin del VHB es peculiar debido a diversos motivos. En primer lugar, el VHB tiene un

tropismo por el hgado muy definido. Su pequeo genoma tambin impone restricciones, como ilustran sus caractersticas de transcripcin y traduccin. Adems, el VHB se replica a travs de un intermediario de ARN, y produce y secreta partculas que actan como seuelos antignicos (HBsAg) . La adhesin del VHB a los hepatocitos est mediada por las glucoprotenas HBsAg. Se ha propuesto la participacin de diversos receptores de las clulas hepticas, como el receptor de transferrina, el receptor de asialoglucoprotena y la endonexina heptica humana. No se conoce el mecanismo de entrada, pero la HBsAg se une a la albmina srica humana polimerizada y a otras protenas del suero, y esta interaccin puede facilitar la unin y la captacin del virus por las clulas hepticas. Cuando penetra en la clula anfitriona, la cadena parcial de ADN se completa para transformarse en un crculo completo de ADN bicatenario, y el genoma se transfiere al ncleo de la clula. La transcripcin del genoma est controlada por elementos celulares de transcripcin que se encuentran en los hepatocitos. El ADN se transcribe en tres clases principales (2100, 2400 y 3500 bases) y dos clases secundarias (900 bases) de ARN mensajeros (ARNm) superpuestos. El ARNm de 3 500 bases tiene una longitud mayor que el genoma. Codifica los antgenos HBc y HBe, la polimerasa y un cebador proteico para la replicacin del ADN, adems de servir de molde para la replicacin del genoma. Las HBc y HBe son protenas similares que se producen a partir de distintos codones de inicio en fase de ARNm relacionados. Esto hace que haya diferencias en su procesamiento, estructura, con liberacin del antgeno Hbe e incorporacin del antgeno HBc al virin. Igualmente, el ARNm de 2100 bases codifica las glucoprotenas pequeas y medianas a partir de distintos codones de inicio coordinados. El ARNm de 2400 bases que codifica la glucoprotena mayor se superpone al ARNm de 2100 bases. El ARNm de 900 bases codifica la protena X que estimula la replicacin vrica como transactivadora de la transcripcin y como una protena cinasa. La replicacin del genoma empieza con la produccin de un ARNm de 3500 bases de longitud mayor que el genoma. Se halla en la nucleocpside del centro vrico que contiene la polimerasa de

ADN dependiente de ARN. Esta polimerasa tiene actividad de transcriptasa inversa y ribonucleasa H, pero carece de la actividad integrasa observada en la enzima de los retrovirus. El ARNm de 3500 bases acta como molde para la sntesis de una molcula de ADN de cadena negativa a partir de un cebador proteico que permanece unido al extremo 5' mediante un enlace covalente. Despus de esto, el ARNm es degradado por la actividad ribonucleasa H a medida que se sintetiza el ADN de cadena positiva a partir del molde de ADN de sentido negativo. Sin embargo, este proceso es interrumpido por la adquisicin de envoltura de la nucleocpside en las membranas del retculo endoplsmico o del aparato de Golgi que contienen HBsAg, capturando de esta manera genomas que contienen crculos de ADN-ARN con diferentes longitudes de ARN. La degradacin continuada de los restos de ARN en el virin genera genomas de ADN parcialmente bicatenarios. A continuacin, el virin abandona el hepatocito por exocitosis sin destruir la clula, pero no por lisis celular. Asimismo, cabe la posibilidad de que todo el genoma se integre en la cromatina de la clula anfitriona. A menudo, en el citoplasma de las clulas que contienen ADN integrado del VHB se puede detectar HbsAg, pero no otras protenas. No se conoce el significado de la integracin del genoma de ADN integrado en la replicacin del virus, aunque se ha encontrado ADN vrico integrado en clulas de carcinomas hepatocelulares. PATOGENIA E INMUNIDAD El VHB puede provocar una enfermedad aguda o crnica, sintomtica o asintomtica. El hecho de que se produzca uno u otro de estos fenmenos parece depender de la respuesta inmunitaria de la persona frente a la infeccin. La deteccin de los componentes HBsAg y HBeAg del virin en la sangre indica la existencia de una infeccin activa. Las partculas HBsAg continan siendo secretadas en sangre incluso despus de que haya finalizado la produccin de viriones, y hasta la desaparicin de la infeccin. La principal fuente de virus infecciosos es la sangre, aunque el VHB se puede encontrar en semen, saliva, leche, secreciones vaginales y menstruales y lquido amnitico. La forma ms eficaz de adquirir el VHB es por inoculacin directa del virus en el torrente circulatorio Otras vas habituales pero menos eficaces de infeccin son el contacto sexual y el parto. El virus empieza a replicarse en el hgado en el plazo de 3 das desde su adquisicin, pero, tal como ya se ha dicho, puede quelos sntomas no se observen hasta 45 das despus o ms, dependiendo de la dosis infectante, la va de infeccin y la persona. El virus se replica en los hepatocitos y da lugar a efectos citopticos mnimos. La infeccin evoluciona durante un perodo relativamente prolongado sin provocar lesiones hepticas (p. ej., elevacin de los valores de enzimas hepticas) o sntomas. Durante este tiempo, las copias del genoma del VHB se integran en la cromatina del hepatocito y permanecen latentes. La

construccin intracelular de formas filamentosas de HBsAg puede originar la citopatologa de vidrio esmerilado del hepatocito caracterstica de la infeccin por el VHB. La inmunidad celular y la inflamacin son las responsables de la aparicin de los sntomas y la resolucin eficaz de la infeccin por el VHB tras la destruccin de los hepatocitos infectados. Los eptopos del antgeno HBc son antgenos prominentes para los linfocitos T. Una respuesta insuficiente de los linfocitos T frente a esta infeccin generalmente provoca sntomas moderados, la incapacidad de eliminar la infeccin y la aparicin de la hepatitis crnica. Los anticuerpos (generados por la vacuna) pueden conferir proteccin frente a la infeccin inicial al evitar la entrada del virus en el hgado. En una fase ulterior de la infeccin, las abundantes molculas de HBsAg en el suero se unen a los anticuerpos neutralizantes e inhiben su accin, lo que limita su capacidad para curar una infeccin. Los inmunocompiejos formados entre HBsAg y anticuerpos anti-HBs contribuyen a la aparicin de las reacciones de hipersensibilidad (tipo III), lo que provoca problemas como vasculitis, artralgias, exantema y lesiones renales. Los lactantes y nios pequeos todava tienen una respuesta inmunitaria celular inmadura y su capacidad de eliminar la infeccin es inferior, pero presentan un nmero menor de lesiones tisulares y sntomas ms moderados. Hasta el 90% de los lactantes infectados durante el perodo perinatal se convierten en portadores crnicos. En este grupo de poblacin la replicacin vrica se mantiene a lo largo de un prolongado perodo. Durante la fase aguda de la infeccin, el parnquima heptico sufre cambios degenerativos consistentes en hinchazn celular y necrosis, especialmente en los hepatocitos que rodean la vena central de un lbulo heptico. El infiltrado celular inflamatorio est compuesto principalmente por linfocitos. La resolucin de la infeccin hace posible la regeneracin del parnquima. Las infecciones fulminantes, la activacin de infecciones crnicas o la coinfeccin por el agente delta pueden ocasionar lesiones hepticas permanentes y cirrosis

EPIDEMIOLOGA En EE.UU. se infectan ms de 300.000 personas cada ao por el VHB, que provoca 4000 muertes. Sin embargo, en los pases en vas de desarrollo todava se infectan ms individuos, hasta el 15% de la poblacin durante el nacimiento o la infancia. Se han observado tasas elevadas de seropositividad en Italia, Grecia, frica y sudeste asitico. En algunas zonas del mundo (sur de frica y sudeste asitico) la tasa de seroconversin alcanza hasta el 50%. En estas regiones el CPH, una secuela a largo plazo de infeccin, tambin es endmico. La mayora de los portadores crnicos asintomticos que llevan el virus en la sangre y en otras secreciones corporales facilitan la diseminacin del virus. En EEUU., entre el 0,1% y el 0,5% de la poblacin global son portadores crnicos, aunque esto es muy poco comparado con muchas zonas del mundo. La condicin de portador puede durar toda la vida.

El virus se transmite por las vas sexuales, parenterales y perinatales. La transmisin tiene lugar a travs de transfusin de e sangre y hemoderivados contaminados, agujas compartidas,

acupuntura, piercing o tatuajes, o por contactos personales muy ntimos que impliquen intercambio de semen, saliva y secreciones vaginales (p. ej., relaciones sexuales, parto). El personal mdico corre el riesgo de sufrir accidentes como pinchazos de agujas o de instrumentos afilados. En el cuadro 66-4 se ofrece una lista de personas de alto riesgo. La promiscuidad sexual y el consumo de drogas son los principales factores de riesgo de la infeccin por el VHB. El VHB se puede transmitir a los recin nacidos por contacto a travs de la sangre de la madre durante el parto, y con la leche materna. Los recin nacidos de madres positivas crnicas son los que corren el mayor riesgo de infeccin. El cribado serolgico de las unidades donadas en los bancos de sangre hareducido mucho el riesgo de adquirir el virus con sangre o hemoderivados contaminados. Los hbitos sexuales ms seguros adoptados para prevenir la transmisin del VIH y la administracin de la vacuna del VHB tambin han contribuido a la reduccin de la transmisin del VHB. Una de las principales preocupaciones sobre el VHB es su asociacin al CPH. Este tipo de carcinoma probablemente provoca entre 250.000 y un milln de muertes al ao en todo el mundo; en EE.UU. al CPH se le atribuyen aproximadamente 5000 muertes al ao. ENFERMEDES CLNICAS HEPATITIS B AGUDA La mayora cursa en forma asintomtica o en forma de sndrome viral inespecfico sin ictericia; las que se presentan con los sntomas clsicos por lo general constituyen un cuadro autolimitado que se resuelve totalmente en 1 a 3 meses. En sntesis, la mayora de las hepatitis agudas cursan en forma anictrica, la resolucin de los sntomas y de los valores de enzimas elevadas se produce en menos de 6 meses y es particularmente frecuente en la infancia, por lo que el primer concepto que se debe destacar es que la mayora de los pacientes que las tuvo, no lo saben. En estos casos la nica evidencia es el aumento de transaminasas y la conversin serolgica. SNTOMAS

nuseas vmito prdida del apetito dolor abdominal ictericia; la piel toma una tonalidad amarilla debilidad fatiga orina de color oscuro; puede verse como t

Los sntomas de la hepatitis B varan desde leves hasta graves. Si usted tiene un caso leve de hepatitis es posible que usted ni se d cuenta de que la tiene. Puede que no le cause sntomas o que solamente le cause sntomas similares a los de una gastroenteritis viral, tambin llamada "gripe estomacal." COMPLICACIONES DE LA HEPATITIS B CRNICA La gente con hepatitis B crnica puede no tener ningn sntoma. En algunas personas, la hepatitis crnica puede evolucionar a cirrosis heptica. La cirrosis ocurre cuando las clulas hepticas mueren y son remplazadas por tejido fibrtico y grasa. Las reas del hgado lesionadas dejan de funcionar y no pueden eliminar los productos de desecho corporales. Las etapas tempranas de la cirrosis pueden no presentar sntomas, pero los siguientes sntomas pueden aparecer a medida que la cirrosis empeora y que la lesin se expande a ms reas del hgado:

prdida de peso fatiga ictericia nuseas vmito prdida del apetito

Diferencia entre hepatitis B aguda y hepatitis B crnica Los primeros sntomas esto se conoce como hepatitis aguda. La hepatitis aguda dura seis semanas o menos. La mayora de las personas se recuperan de la infeccin y no tienen problemas durante perodos de tiempo prolongados. La hepatitis B se puede convertir en una enfermedad que dura un tiempo largo. Esto se conoce con el nombre de hepatitis B crnica. sta dura seis meses o ms. La hepatitis crnica ocurre cuando la enfermedad aguda ha causado lesin permanente del hgado. La hepatitis crnica aparece en un 10 a 20 % de las personas que tienen hepatitis B. CARCINOMA HEPATOCELULAR PRIMARIO

Es responsable de la mayora de los cnceres del hgado. Este tipo de cncer es ms frecuente en los hombres que en las mujeres y generalmente se observa en personas entre los 50 y los 60 aos de edad. Esta enfermedad es ms comn en partes de frica y Asia que en Norteamrica, Sudamrica y Europa. El VHB puede inducir el CPH estimulando la reparacin continua del hgado y el crecimiento celular como respuesta a las lesiones tisulares o bien integrndose en el cromosoma de la clula anfitriona para estimular de manera directa la proliferacin celular. Esta integracin podra favorecer el reordenamiento gentico o adjuntar promotores vricos a los genes que controlan el crecimiento celular. El carcinoma hepatocelular no es lo mismo que cncer con metstasis al hgado, el cual empieza en otro rgano (como la mama o el colon) y se disemina al hgado. Con hepatitis B o C estn en riesgo de cncer del hgado, incluso si no tienen cirrosis DIAGNOSTICO DE LA HEPATITIS B Para diagnosticar la hepatitis B se utilizan pruebas de sangre. Las pruebas de sangre pueden indicarle a su mdico si el hgado est o no est funcionando bien, y tambin se pueden usar para monitorizar su condicin durante el tratamiento. Es posible que su mdico quiera hacer una exploracin de su hgado mediante un examen de ultrasonido o de rayos x. Una biopsia del hgado puede tambin ser necesaria. En una biopsia heptica un pequeo pedazo de hgado es extrado a travs de una aguja y observado bajo el microscopio. La biopsia del hgado puede ayudarle al mdico a diagnosticar su enfermedad y a ver directamente la condicin de su hgado. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B Si usted tiene hepatitis B crnica es posible que su mdico de familia lo refiera adonde un gastroenterlogo o a otro subespecialista que trata personas con problemas crnicos del hgado. Hay una variedad de tratamientos mdicos disponibles que con frecuencia tienen resultados exitosos. Estos incluyen el Interfern alfa-2b y otros medicamentos antivirales. El tratamiento puede tomar un ao o ms dependiendo de la gravedad de la infeccin y de cmo usted responde al tratamiento.