Manejo quirrgico en las recidivas de gliomas

Trabajo de Fin de Grado

Alonso Santos de Vera Curso 2013/2014 Director: Dr. Jorge Guridi 6 Grado de Medicina

ndice
Resumen.. pg. 3 Introduccin.. pg. 3 Trasfondo de los gliomas . pg. 3 Tratamiento quirrgico. pg. 5 Tratamiento adyuvante. pg. 7

Material y mtodos.pg. 8 Resultados.pg. 9 Impacto de la extensin de la reseccin quirrgica en la supervivencia en el glioma.pg. 9 Impacto de la extensin de la reseccin en la supervivencia en la recidiva del glioma pg. 11 Impacto de la tcnica de ciruga guiada por fluorescencia con cido 5-aminolevulnico (5-ALA) en la reseccin quirrgica del glioma. pg. 14 Discusin y conclusiones pg. 17 Autoevaluacin. pg. 20 Bibliografa.pg. 21

Resumen
El glioma es el tumor maligno primario ms comn del SNC. En su tratamiento estndar se utiliza reseccin microquirrgica seguida de quimioterapia concomitante y radioterapia. A pesar de que este protocolo se haya utilizado, refinado y ajustado durante dcadas, an hoy la supervivencia media contina alrededor de los 12 y 14 meses debido a las recidivas. Diversos estudios se han llevado a cabo para intentar encontrar la mejor combinacin de terapias multimodales que logren aumentar la supervivencia, comparando diferentes tcnicas y mtodos. En la memoria de esta revisin, har un repaso de las principales que yo he considerado ms importantes, como los estudios que analizaban el uso de la reseccin extensa, las tcnicas de gua mediante fluorescencia con 5-ALA, y una pequea resea de las diferentes combinaciones de quimioterapia frente a radioterapia.

Introduccin Generalidades de los gliomas

El glioma surge de las clulas gliales, en el sistema nervioso central. Se les clasifica por su parecido con el tipo de clula glial al que ms se asemejen y por su grado, que viene determinado por su clasificacin anatomopatolgica, pudiendo ser de bajo (diferenciados) o alto (no diferenciados, anaplsicos) grado. A pesar de tener una capacidad neoangiognica notable, normalmente solo metastatiza a otros lugar del sistema nervioso central. El rango de edad de aparicin suele oscilar entre los 45 y los 65 aos, siendo ms variado cuando son gliomas secundarios. Se usa la clasificacin de la OMS, siguiendo criterios anatomopatolgicos y morfolgicos, dividindose en 3 grandes grupos, con subdivisiones de menor a mayor grado: tumores astrocticos (astrocitomas, glioblastomas, gliosarcomas), oligodendrogliales (oligodendrogliomas) y gliomas mixtos (oligoastrocitomas). El grado I incluye tumores de bajo potencial proliferativo y posibilidad de curacin con extirpacin quirrgica completa. El grado II incluye tumores con capacidad infiltrativa y capacidad de recurrencia y progresin a mayor grado de malignidad, a pesar de presentar un bajo nivel de actividad proliferativa (por ejemplo, los gliomas de bajo grado pueden progresar a gliomas anaplsicos y/o glioblastoma). El grado III incluye tumores con evidencia histolgica de malignidad, como atipia nuclear y alta actividad mittica. El grado IV incluye tumores con evidencia histolgica de malignidad (atipia nuclear, alta actividad mittica, necrosis, proliferacin microvascular) y comportamiento clnico

agresivo con rpida progresin, recurrencia a pesar de tratamiento intensivo y muy alta mortalidad. Algunos tumores de grado IV como los meduloblastomas y tumores de clulas germinales son rpidamente fatales si no se tratan, pero se asocian a altas tasas de respuesta y supervivencia con tratamiento adecuado. Aunque no son requisitos indispensables, la capacidad de infiltracin difusa del tejido sano adyacente y la propensin a diseminacin leptomenngea (e incluso extraneural) son caractersticas de algunos tumores de grado IV. Generalmente, tienen mal pronstico1, empeorando cuanto mayor es el grado, teniendo una supervivencia sin tratamiento de 7 meses de media. El tratamiento suele prolongarlo a una media de 14-17 meses, con algunas excepciones como los pacientes que tienen sin modificar el gen promotor de la metilacin por metilguanina metiltransferasa, una protena que reconoce y elimina lesiones en el ADN debidas a la presencia de una guanina metilada por error que pueden producir una mutacin y por tanto la aparicin del tumor. En este grupo de pacientes, la supervivencia es algo mayor (el 46% tiene de media 2 aos).

Curva de Kaplan-Meier con supervivencia de 500 pacientes con glioma grado IV

Las alteraciones moleculares en la gnesis tumoral son variadas, y su conocimiento puede ayudar a predecir el comportamiento y el pronstico, adems de su correlacin con la clnica. Entre las ms importantes estn la inactivacin de genes supresores como p53 o p16, y la expresin de oncogenes como EGFR, cuya expresin determina en muchas ocasiones el grado de malignidad. Tambin puede observarse en otro tipo de tumores, como los meningiomas, siendo inexistente su presencia en el tejido cerebral normal.

La ciclooxigenasa COX-2 se ha relacionado con el crecimiento y la progresin de distintos tumores en el ser humano. Aunque la sobreexpresin de COX-2 se ha demostrado en los gliomas humanos, la significacin en el mbito clnico y pronstico de este hecho no se ha investigado hasta el momento. En un estudio realizado con el objetivo de evaluar la relacin entre la expresin de COX-2 y otras alteraciones moleculares en gliomas, la alta expresin de COX-2 se correlacion con el aumento del grado histolgico, pero no correlacion con la inmunotincin positiva de p53, la expresin de bcl-2, prdida de la expresin de la protena del retinoblastoma o p16, o la expresin alta de MIB-1. La expresin alta de COX-2 en las clulas tumorales est asociada con gliomas ms agresivos, y es un predictor de supervivencia corta.

Tratamiento quirrgico
La ciruga citoreductora de glioblastomas (Cytoreductive surgery for glioblastomasGBM) se lleva utilizando desde hace dcadas. A pesar del avance de la enfermedad, debido a las recadas producidas por las caractersticas de difusin de la enfermedad, incluso llevando a cabo las intervenciones de forma radical (llegando a las hemisferectomas en algunos casos), la ciruga se sigue teniendo en cuenta porque se asume que proporciona mejores perspectivas en cuanto a la supervivencia, con una rpida reduccin de sntomas debido a la desaparicin del efecto masa, adems de permitir obtener tejidos para estudios histopatolgicos en biopsias y poder mejorar el diagnstico. La ciruga2 consiste en la reseccin del tejido que capta contraste en la resonancia magntica. La totalidad de la reseccin depender fundamentalmente de la ubicacin del tumor. El manejo farmacolgico perioperatorio suele contar con corticoesteroides, y anticonvulsivos (se evitan el uso de la fenitona y carbamazepina, ya que reducen el efecto de los agentes quimioterpicos). Sin embargo, las complicaciones postoperatorias, las secuelas y riesgos de la intervencin han puesto en cuestin la verdadera utilidad de este procedimiento. Las complicaciones ms frecuentes pueden resumirse enumerando los hematomas en el lecho quirrgico, subdurales o epidurales, dficit neurolgico, fstulas de lquido cefalorraqudeo, infecciones, lesiones isqumicas, edema cerebral no controlado, hidrocefalia y crisis convulsivas. Las indicaciones de la reseccin parcial tendran en cuenta la invasin de reas elocuentes por parte de tumores grandes, que crucen la lnea media, cuando existan tumores multilobulares o bilaterales, para contribuir al efecto de la terapia adyuvante y mejorar la sintomatologa del paciente. Por otra parte, las indicaciones de reseccin total incluyen la existencia de lesin localizada en un solo lbulo preferentemente de un hemisferio no dominante (frontal, temporal, u occipital), y en reas no elocuentes. En el caso de la reintervencin, est indicada cuando existe tumor residual o recidiva, si el tumor est localizado en un rea no elocuente, si tiene un nivel de Karnofsky

mnimamente aceptable (algunos autores lo proponen en 70), que el tumor sea accesible quirrgicamente y en algunos casos de radionecrosis. Con todo, algunos estudios3 incluso describen la posibilidad de que la ayuda con la que contribuya la ciruga a la supervivencia sea muy pobre y que la extendida impresin de la necesidad de la reseccin quirrgica en las recidivas provenga de conclusiones sacadas de estudios observacionales y retrospectivos que evaluaron la supervivencia o el avance de la enfermedad segn la extensin de la reseccin. Esto ha dado lugar a discusiones respecto a si las cohortes que fueron analizadas en estos estudios haban sido correctamente ajustadas por factores pronsticos como la escala Karnofsky o la edad, ya que se observ que algunos pacientes con edades ms bajas o mejores puntuaciones KPS tuvieron resecciones ms extensas. Adems, muchos de los tumores a los que se les practica una reseccin extensa son pequeos y superficiales, con un pronstico inicialmente bueno. Algunas guas no recomiendan la reseccin quirrgica cuando se trata de pacientes con glioma multicntrico, una puntuacin de Karnofsky inferior a 60, edad mayor de 75 aos, y con enfermedades graves asociadas. Son estas sombras de dudas las que han evitado hasta el momento sacar conclusiones definitivas sobre el verdadero impacto de la reseccin extensa (EOR). Si bien al parecer tiene una importancia significativa en el factor pronstico para la supervivencia en pacientes que son tratados con una reseccin inicial del glioma, en las operaciones repetidas cuando el tumor recidiva se ha continuado sin tener una respuesta clara. A estas intervenciones se ha incorporado una nueva herramienta, el cido 5aminolevulnico (5-ALA). Es un precursor bioqumico de la hemoglobina que participa en la sntesis y el almacenamiento de porfirinas fluorescentes en varios tejidos tumorales. Tambin contribuye a la acumulacin de porfirinas dentro de gliomas malignos. Estas porfirinas fluorescentes pueden ser visualizadas por un microscopio neuroquirrgico adaptado que tiene una luz especial que apunta hacia el tejido tumoral4 (con una longitud de onda entre 375 y 440 nm), lo que hace que el tejido se ilumine con un caracterstico brillo prpura-rosceo (635 nm) resultado de la excitacin de la protoporfirina IX, y por lo tanto, puede ser usado en la diferenciacin de tejido tumoral del tejido sano (que no brilla) por parte del neurocirujano a la hora de llevar a cabo la reseccin, lo cual en teora permitira sustituir la funcin de la resonancia magntica intraoperatoria para visualizar la cantidad de tejido que an queda por resecar. Los estudios conducidos hasta la fecha se han realizado con el objetivo de demostrar la validez de esta tcnica para mejorar los resultados en las resecciones quirrgicas. Ha sido analizada con xito en un estudio de fase III y aprobada en la Unin Europea bajo el nombre Gliolan en el ao 2007.

Tratamiento adyuvante
Otras opciones de tratamiento incluyen la quimioterapia intracavitaria con implantes o wafers de carmustina (BCNU)5, una nitrosurea con una alta liposolubilidad y con poca ionizacin en el pH fisiolgico, lo que permite cruzar la barrera hematoenceflica con facilidad, y otras incluyen radioterapia concomitante con temozolomida. Los warfers son polmeros para liberar el frmaco de forma controlada diseados para llevar el agente quimioterpico directamente a las zonas de reseccin de un glioma maligno. Evitan la exposicin sistmica consiguiendo una exposicin prolongada en el lecho tumoral. En el caso de la radioterapia, hay varias modalidades para llevarla a cabo2. La radioterapia fraccionada de preferencia conformacional tridimensional (modalidad de primera lnea), la radioterapia estereotctica, la braquiterapia, radioterapia combinada con quimioterapia o radiosensibilizadores, y radioinmunoterapia. No est indicada como tratamiento de primera lnea, sino postquirrgica. En caso de deterioro neurolgico, hay que comprobar antes de iniciar el tratamiento, que no haya edema peritumoral no tratado, parlisis post-ictal, suspensin inadvertida de corticoesteroides, hematoma post-quirrgico e hidrocefalia interna. En caso de recidiva, la radioterapia est indicada en dos modalidades dependiendo del tamao del tumor, la radiociruga en tumores pequeos, y la radioterapia estereotctica fraccionada en tumores grandes. Se alcanzan dosis totales de radiacin de 60 Gy. Hay varios factores que podran explicar la radiorresistencia que provoca el fracaso de este tratamiento en las recidivas: una gran fraccin de clulas neoplsicas, fraccin significativa de clulas hipxicas (ya que las clulas bien oxigenadas son ms radiosensibles) o radioresistencia intrnseca de las clulas tumorales. La modalidad de radioterapia hipofraccionada (con dosis no mayores de 3 Gy por sesin), tericamente es la que menos se relaciona con radionecrosis tarda, pero los resultados en estudios sobre ello no han sido definitivos. La pseudoprogresin tumoral es la aparicin de reas de refuerzo con contraste en la resonancia magntica despus de recibir el tratamiento adyuvante y que no representa nueva actividad tumoral, sino necrosis inducida por el tratamiento. En el paciente asintomtico, basta con que haya vigilancia. En caso de sntomas presentes, la ciruga estara indicada. En el caso de la vigilancia, para diferenciar progresin de pseudoprogresin, se debe realizar tomografa por emisin de positrones con metionina. El resto de complicaciones debidas a la radioterapia son, clasificadas temporalmente, las agudas (alopecia, astenia, edema cerebral, otitis), las subagudas (deterioro neurolgico y astenia) y las tardas, las ms importantes en las recidivas, que son la leucoencefalopata difusa, anacusia, retinopata, catarata, alteraciones endocrinas, vasculopatas y trastornos cognitivos.

Material y Mtodos
En esta revisin, se consider que la fuente ms actualizada y amplia para localizar la bibliografa necesaria era los motores de bsqueda de las bases de datos de pginas en internet como Pubmed y Crochrane. La estrategia de bsqueda se sistematiz con el tema
de tratamiento de gliomas, concretndolo en estudios relacionados con el aumento de la supervivencia y la tcnica quirrgica.

Los trminos seleccionados para la bsqueda fueron Management of gliomas Surgery of gliomas y Treatment of gliomas. Se utilizaron otros mtodos, como una bsqueda con el Index MesH para aspectos ms concretos, como por ejemplo la bibliografa acerca del cido 5-aminolevulnico para gua fluorescente, introduciendo 5-aminolevulinic acid AND glioma y haciendo la bsqueda final en Pubmed. Tambin se utiliz el buscador Google para aspectos ms generales (definiciones, traducciones) de forma menos sistemtica. El artculo ms antiguo fue publicado en el ao 1997, establecindolo como fecha mnima y criterio de exclusin artculos que saliesen del rango terico de 20 aos. Al final, el rango real result ser de 10 aos de diferencia. El ms actualizado data del 2013. Otra variable fue el idioma, el criterio de inclusin fue artculos en ingls y espaol. Se seleccionaron 19 artculos, de los cuales slo se pudo acceder a 16, debido a la falta de suscripcin a ciertas revistas muy especializadas donde estaban alojados, como Neurosurgery Journal y Neuro Oncology, sin acceso gratuito. De todos los artculos, 3 eran revisiones anteriores y 1 una gua de protocolos de tratamiento del glioma. Otros 2 eran artculos sobre temas relacionados indirectamente. El contenido de los artculos fue revisado y comparado, y si bien no se ha llegado a hacer un estudio con tcnicas tan avanzadas como en un metnalisis, los resultados se discuten ms adelante. Los resultados de la revisin se han esquematizado agrupndose por artculos y clasificndose segn el tema a tratar. Por un lado, estudios relacionados con la reseccin quirrgica y su influencia en la supervivencia de forma general (3 artculos), y la utilizacin del cido 5-aminolevulnico en la ciruga del glioma (1 artculo). Se ha resumido los resultados de los 3 artculos ms importantes y ms representativos de cada tema a continuacin, con una discusin y conclusiones conjunta de toda la revisin.

Resultados Impacto de la extensin de la reseccin quirrgica en la supervivencia en el glioma

A la hora de tratar a los pacientes con glioma, desde un principio, una duda se interpuso entre los neurocirujanos. Ante una enfermedad infiltrativa y difusa como puede ser un glioma, qu cantidad de tumor deberan resecar? Una aproximacin intuitiva nos debera sugerir que a mayor alcance de la reseccin de tumor realizada, mejor opciones de supervivencia y mejor pronstico. Sin embargo, el pobre aumento de las expectativas de vida en los pacientes tratados no haba terminado de aclarar esta cuestin. As pues, era indispensable llevar a cabo estudios que intentasen alcanzar unos resultados que despejasen dudas. Sanai y col. en su estudio6 se propusieron analizar la importancia del volumen tumoral resecado en pacientes diagnosticados y tratados en la Universidad de California de gliomas primarios y con un historial mdico completo, excluyendo a pacientes con gliomas secundarios y con historial incompleto o desconocido. Previamente, se haba revisado e identificado en otros estudios la importancia de la extensin de la reseccin (EOR) de al menos un 98% de la masa tumoral identificada por resonancia magntica para modificar la supervivencia de forma positiva y contrastable, aunque inconsistencias estadsticas y diferencias significativas de la poblacin seleccionada llevaron a los autores a considerar que tenan poco valor y merecan una nueva aproximacin, ya que pequeas variaciones en unos resultados tan ajustados (debido a al pequeo tiempo de supervivencia que se maneja con estos pacientes) podan enmascarar datos valiosos. Durante 10 aos, se incluyeron 500 pacientes diagnosticados con gliomas grado IV. Las caractersticas recogidas fueron la edad, la puntuacin KPS, volmenes pre y post operatorios, terapias adyuvantes recibidas, EOR volumtrica obtenida gracias a una resonancia magntica obtenida pre-operatoriamente y 48 horas tras la operacin, lugares de infiltracin del tumor y reas elocuentes localizadas en el lecho tumoral. Usando el test de Wilcoxon, compararon las variables continuas antes nombradas, para luego analizar la supervivencia con el mtodo de Cox para identificar todas las categoras de EOR asociadas con un aumento en la supervivencia. Se incluyeron slo las variables estadsticamente significativas con un valor p = 0.01 o inferior. Mediante particionamiento recursivo, crearon un rbol de decisiones para identificar la combinacin de categoras que ms impacto tenan el pronstico y la supervivencia.

La edad media resultante fue de 60 aos (21-90 aos), y la puntuacin KPS media fue de 80 (20-100). El tiempo de seguimiento medio de los pacientes tras la operacin fue de media de 15.7 meses (5.3-64.2 meses). El volumen tumoral preoperatorio medio fue de 65.8 cm3 (0.34-476.1 cm3), el rea ms frecuente de aparicin del tumor fue el lbulo temporal (en el 40% de los pacientes). El volumen medio residual postquirrgico del tumor fue de 2.3 cm3 (0-80 cm3). Todos los pacientes fueron operados bajo reseccin microquirrgica seguida de radiacin y quimioterapia (las diferencias entre unas terapias adyuvantes u otras no fueron significativas). El anlisis con un modelo univariante de Cox fue utilizado para examinar cada variable anteriormente nombrada y reconocer las que eran estadsticamente significativas con un valor p=0.20 (tabla). Las variables resultaron ser la edad, la puntuacin KPS, el valor de EOR, el volumen tumoral pre y postquirrgico, si el tumor infiltraba reas elocuentes o no y la infiltracin del cuerpo calloso y el lbulo frontal. Las tres primeras variables tuvieron los valores p ms bajos.
Variables Edad Puntuacin KPS EOR Hazard Ratio (95% IC) 1.01 0.99 0.99 Valor p <0.0001 0.001 0.004

Curva de Kaplan-Meier usada para medir la supervivencia de forma especfica, teniendo en cuenta la variable de extensin de reseccin de volumen tumoral (EOR).

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La supervivencia segua una relacin proporcional al volumen de EOR. Un EOR>80% equivala a una media de 12.8 meses de supervivencia, mientras que una EOR>90% a una media de 13.8 meses y un EOR>100% a una media de 16 meses.

Impacto de la extensin de la reseccin en la supervivencia en la recidiva del glioma

Teniendo resultados que parecen demostrar la importancia de la extensin de la reseccin en una craneotoma inicial es un factor determinante a la hora de aumentar la supervivencia, deberamos recordar la naturaleza recurrente de la enfermedad. El glioma es un tumor que tarde o temprano acaba provocando recurrencias debido a sus caractersticas infiltrativas. Por lo tanto, la siguiente pregunta que habra que responder es si nuevas operaciones quirrgicas podran influir en el pronstico. Algunos estudios ya han sido publicados, aunque ninguno de ellos utiliz como variable el EOR a la hora de relacionar los resultados con la supervivencia y con craneotomas repetidas. Berger y col. realizaron un estudio7 para despejar incgnitas frente este aspecto. Se revis el resultado de una serie de 107 pacientes con gliomas grado IV tratados consecutivamente a los que se les haba practicado 2 o ms craneotomas. Se revis los historiales mdicos, incluyendo slo a los que los tuvieron completos, diagnosticados de gliomas grado IV primarios. Pacientes con gliomas secundarios, historias mdicas incompletas o que slo fueron intervenidos para obtener biopsias fueron excluidos. Se clasific a los pacientes segn su edad, sexo, sntomas presentes, y su puntuacin KPS pre y post-quirrgica, adems de las imgenes pre-operatorias que determinaban el tamao tumoral y su localizacin. Todos los tumores fueron clasificados como situados en reas elocuentes o no elocuentes, mediante un mapeo de la localizacin del tumor y su correspondencia con un dficit motor o del habla. A todos los pacientes se les realiz una resonancia magntica post-operatoria 48 horas tras la operacin, con un seguimiento clnico de 6 semanas. Los pacientes tambin recibieron tratamiento adyuvante, en dos grupos, uno mayoritario con radioterapia fraccionada junto con temozolamida siguiendo el protocolo Stupp, y una minora recibi un segundo agente quimioterpico adems de la temozolamida (estaban formando parte de otro estudio). La extensin de la reseccin se revis mediante un experimentado neurorradilogo sin tener la informacin clnica. Los anlisis volumtricos mediante el aumento de contraste fue lo utilizado para obtener el EOR. Cada paciente fue clasificado por su

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grado de reseccin en GTR (Gross-Total Resection, reseccin total con >95% del volumen tumoral) o en STR (reseccin subtotal, un 95% del volumen tumoral). El objetivo primario fue el estudio7 de la supervivencia calculada desde el momento del diagnstico hasta la muerte. Adicionalmente, el tiempo hasta la reoperacin, calculado como el tiempo entre la primera y la segunda reseccin, y la supervivencia desde la reoperacin hasta la muerte, fueron evaluados como mediciones secundarias en el estudio. Tan slo se perdi en el seguimiento a dos pacientes (un 2% del total) Los pacientes fueron divididos en cuatro grupos, basado en el EOR en la primera ciruga (GTR versus STR) y el EOR en la segunda ciruga. Las diferencias de las variables demogrficas entre los grupos fueron comparados usando una ANOVA de grupos independientes para variables continuas, el test de Kruskal-Wallis para variables ordinales, y el test de Pearson de ji cuadrado para variables dicotmicas. El valor de significacin estadstica fue establecido en p = 0.005 Al final, los resultados de las intervenciones se dividieron en 31 pacientes que recibieron GTR en la primera y segunda reseccin, 21 con GTR inicialmente y luego STR durante la recurrencia, 26 pacientes que tuvieron STR seguida de GTR en la recurrencia y 29 pacientes que tuvieron STR en la primera y segunda reseccin. No hubo diferencias significativas en la edad, sexo, localizacin del tumor o localizacin del tumor en reas elocuentes entre los grupos. La media de puntuacin KPS inicial fue de 90 para todos los grupos. La puntuacin KPS media en la recurrencia fue de 90 para todos los grupos, excepto para los del grupo STR/STR, en el cual la media bajaba hasta 80. Todos los pacientes recibieron radioterapia y TMZ (temozolamida) tras la reseccin. Una pequea proporcin de pacientes en cada grupo recibi un agente quimioterpico experimental aadido al tratamiento normal tras la operacin. Sin embargo, no encontraron diferencias significativas de este grupo con los dems. La media de supervivencia para pacientes con GTR seguido de GTR en la reintervencin fue de 20.4 meses con supervivencias del 87% de 1 ao y 32% de 2 aos. La media de supervivencia para pacientes con GTR seguida de STR fue de 18.4 meses, con supervivencias del 81% de 1 ao y 33% de 2 aos. La media de supervivencia para pacientes STR seguida de GTR fue de 19 meses, con supervivencias del 88% de 1 ao y 36% de 2 aos. Los media de supervivencia para pacientes con STR seguida de STR fue de 15.9 meses, con supervivencias del 61% para 1 ao y 4% para 2 aos. No hubo diferencias significativas en las curvas de supervivencia entre los dos grupos con una GTR inicial, sin embargo, para los pacientes con una STR inicial, el grupo con la segunda intervencin STR para la recurrencia demostr tener una supervivencia inferior a los re-intervenidos con GTR (15.9 versus 19 meses, p=0.004). Los pacientes con una STR inicial seguida de GTR no tuvieron diferencias significativas con pacientes con una GTR inicial. La duracin del tiempo libre de progresin, medido como el tiempo desde la reseccin inicial hasta la re-intervencin, fue significativamente superior cuando el paciente

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tena una GTR inicial comparada con una STR (medias de 11.3 versus 6.7 meses, p = 0.009). Para pacientes con una GTR inicial, no hubo diferencias significativas en la supervivencia con resecciones repetidas basadas en la EOR (supervivencia media desde la re-intervencin 11.5 versus 8.5 meses, p=0.2). En cambio, para pacientes con STR inicial, la supervivencia tras resecciones repetidas se increment significativamente para las re-intervenciones con GTR, si las comparamos con STR (medias de 16.7 versus 7.4 meses, p = 0.001). El aumento de la supervivencia con GTR en las recidivas para pacientes con una STR inicial result en una supervivencia total similar para los pacientes con una GTR inicial, y un incremento significativo en el tiempo de supervivencia comparado con pacientes STR inicial seguida de re-intervenciones en las recidivas con STR. Para determinar el impacto independiente de la EOR en la supervivencia, se construy un modelo de regresin multivariante de Cox utilizando factores pronsticos previamente nombrados. La edad de los pacientes, el sexo, la puntuacin KPS, localizacin del tumor en reas elocuentes, quimioterapia, y tanto las resecciones iniciales como repetidas fueron analizadas como factores pronsticos de supervivencia. Slo la edad, la puntuacin KPS y el EOR fueron significativos con una p = 0.2 y al ajustar por todos los factores, slo la edad, la puntuacin KPS en la recurrencia, y el valor EOR en las resecciones repetidas fueron estadsticamente significativas como predictores vlidos para la supervivencia total. Como punto de inters, el valor inicial de EOR en la primera ciruga no fue significativo cuando se incluy el EOR de las recidivas en el modelo. En definitiva, los resultados indicaban que, independientemente del orden del volumen extrado, los pacientes deban tener una GTR, ya fuese en la intervencin inicial o en las posteriores, para tener un aumento significativo en la supervivencia.

GTR inicial
Caractersticas Edad Puntuacin KPS inicial Puntuacin KPS en recurrencia Localizacin del tumor en rea elocuente GTR en recidiva 54.4 90 90 STR en recidiva 53.2 90 90

STR inicial
GTR en recidiva 54.4 90 90 STR en recidiva 52.7 90 80 Valor p 0.91 0.52 0.001

13 (42)

10 (29)

10 (39)

10 (35)

0.82

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Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia para los diferentes grupos de reseccin inicial y en recidiva, diferenciados por colores. Es significativa la menor supervivencia en el grupo con reseccin inicial STR y en recidiva STR.

Impacto de la tcnica de ciruga guiada por fluorescencia con cido 5aminolevulnico en la reseccin quirrgica del glioma
Hasta ahora, los resultados presentados en esta revisin pertenecen a estudios relacionados con la ciruga en s, sin tener en cuenta si se usa una tcnica especfica. Est claro que una mayor cantidad de tumor resecado se correlaciona con una mejor supervivencia. La introduccin de una tcnica que permitiese mejorar la calidad de la reseccin del tumor viene derivada de una necesidad observada en otros estudios, donde la cantidad de tumor con realce de contraste resecado completamente era alcanzada slo en un escaso 20% de las intervenciones quirrgicas. Stummer y col. realizaron un ensayo clnico8 aleatorizado para poner a prueba la utilidad de las porfirinas fluorescentes en gliomas malignos tras la administracin de cido 5-aminolevulnico (5-ALA), comparndolo con la reseccin guiada por la resonancia magntica intraoperatoria, analizando el efecto de la reseccin en la

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progresin y el tiempo libre de enfermedad, la morbilidad neurolgica, y el tipo y frecuencia de tratamiento tras la progresin tumoral. Se llev a cabo aleatorizacin, en la cual los pacientes se distribuyeron que tal forma que se mantuviera un equilibrio mnimo entre los grupos en cada etapa del reclutamiento, entre las variables edad (55 aos vs >55 aos), escala Karnofsky (70-80 vs >80), la vecindad del tumor en reas elocuentes del cerebro (reas elocuentes vs elocuentes, basadas en el juicio del cirujano), y el cirujano encargado del estudio. Los objetivos primarios fue observar la proporcin de pacientes con gliomas malignos confirmados histolgicamente sin residuos con realce de contraste en la RM postoperatoria, y la supervivencia y progresin libre de enfermedad a 6 meses (definido como proporcin de pacientes sin progresin radiolgica en ese momento). Los objetivos secundarios fueron el volumen tumoral residual (definido como el volumen con realce de contraste mayor a 0,175 cm3) en la RM post-operatoria, supervivencia, tipo y severidad de los dficits neurolgicos tras la ciruga, y efectos txicos. Se usaron tambin curvas de Kaplan-Meier, para medir la supervivencia, las comparaciones fueron hechas mediante el uso de tests log-rank. Se usaron modelos de regresin de Cox con todas las variantes usadas dentro del proceso de aleatorizacin para anlisis de sensibilidad adicionales. Para la comparacin especfica de los 6 meses de progresin libre de enfermedad y supervivencia, se aplic el test Z. La muestra completa fue definida como todos los pacientes aleatorizados que tuvieron la ciruga y los que fueron elegidos siguiendo los hallazgos histopatolgicos y de imagen, este grupo fue analizado por intencin de tratar. El anlisis por protocolo excluy pacientes que se retiraron de forma temprana del estudio, se perdi su seguimiento, y tuvieron modificaciones muy grandes del esquema de tratamiento a seguir. Finalmente, 161 pacientes fueron aleatorizados en el grupo asignado de la ciruga guiada por fluorescencia con 5-ALA, and 161 fueron asignados a la microciruga convencional con luz blanca. 34 pacientes fueron excluidos del estudio (incluyendo los anlisis por protocolo) debido a que no tenan el criterio histolgico necesario. 13 pacientes fueron excluidos por no reunir los criterios de inclusin por la RM. Ms pacientes en el grupo del 5-ALA estaban sin tumor residual con realce de contraste, comparados con el grupo asignado a la luz blanca. La diferencia entre los dos grupos fue del 29% (95% IC 17-40), con una p = 0.0001

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La OR comn para la reseccin completa y el IC al 95% no cambi al ajustar por edad, escala Karnofsky, o localizacin del tumor, siendo todos similar. Modelos de regresin lineal para la estimacin de los efectos simultneos del 5-ALA y otros factores pronsticos en la probabilidad de una reseccin completa mostraron que la OR ajustada y sin ajustar eran similares. En este modelo, el tratamiento tuvo el efecto ms importante en la probabilidad de reseccin completa (3.41 IC 95% (2.035.71) p < 0.0001, seguido por la edad (0.50 IC 95% (0.28 0.87) p = 0.01, y la localizacin del tumor (0.58 IC 95% (0.34 0.96) p = 0.0358; la OR para la escala Karnofsky fue de 0.60 IC 95% (0.32 1.13), p = 0.1 en total.

La media de supervivencia y progresin libre de enfermedad fue de 5.1 meses (IC 95% 3.4 6.0) en el grupo del 5-ALA y de 3.6 meses (3.2 4.4) en el grupo de la luz blanca. La progresin de supervivencia libre de enfermedad fue ms alta en los pacientes asignados al grupo del 5-ALA que los asignados al grupo de la luz blanca (41.0 % (32.8 49.2) vs 21.1% (14.0 28.2); la diferencia entre los grupos fue del 19.9% (9.1-30-7) con una p = 0.0003. El grupo del 5-ALA llev a un aumento de la progresin de supervivencia libre de enfermedad ms alto que con la luz blanca: los mayores de 55 aos (22%, de 9% a 35%); con la escala Karnofsky ms de 80 (21%, de 9% al 33%); sin el tumor en las reas elocuentes (24%, 8% al 40%); y con tumor en reas elocuentes (16%, de 2% al 30%), pero no en pacientes con edades de 55 aos o menores (16%, de -3% al 36%) o con escala Karnofsky 70-80 (de -7% a 37%). Para pacientes mayores de 55 aos, la supervivencia media fue de 14.1 meses (11.7 16-7) en el grupo del 5-ALA y de 11.5 meses (8.8 13.7) en el grupo de la luz blanca. Para pacientes jvenes, la supervivencia media fue de 18 meses (13.0 20.8) en el grupo del 5-ALA y de 17.5 meses (14.3 21-2) en el grupo de la luz blanca. La estratificacin mediante RM post-operativas en el anlisis por protocolo mostr que los pacientes sin tumores residuales con realce de contraste tuvieron una media de supervivencia mayor que los que tena tumor residual (17.9 meses vs 12.9 meses,

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p<0.0001). En un anlisis multivariable, el aumento de la supervivencia media en aquellos pacientes sin tumores residuales permaneci significativo aadiendo la edad (<55 aos vs >55 aos, 1.5 [1.1 2-1], p = 0.01) y la escala Karnofsky (70-80 vs >80 0.6 [0.4 0.9], p = 0.006), pero no que tuviera el tumor en reas no elocuentes (elocuente vs no elocuente 1.2 [0.9 1.6], p = 0.2). Podra confirmarse que las intervenciones con 5-ALA en principio ofrecen mejores perodos de supervivencia frente a las intervenciones con luz blanca. Sin embargo, en este estudio9, 7 no se ha tenido en cuenta caractersticas de las intervenciones como la GTR y la STR, o al menos no se han relacionado de forma explcita en el estudio, lo cual podra estar alterando el resultado (recordemos que la GTR era indispensable, ya fuese en la intervencin inicial o en las recidivas, para alcanzar una mayor supervivencia).

Discusin y Conclusiones
Los estudios realizados han arrojado algo de luz al tratamiento quirrgico en las recidivas de gliomas. Primero, hay que identificar los factores pronsticos que nos indiquen el camino a la hora de organizar nuestra estrategia teraputica. La bibliografa y los estudios realizados hasta el momento podran permitir enumerar los pocos factores importantes que pueden tenerse en cuenta10: edad, escala de Karnofsky (KPS) y extensin de la reseccin (EOR)11, 12, siendo ste ltimo un factor, que si bien l solo no tiene un impacto demasiado grande cuando se aplica de novo (variaciones en las medias de supervivencia de unos pocos meses ms), su impacto puede darse teniendo una diferencia en el resultado final muy pequea, es decir, aumentando la EOR de un 80% a un 90% tras la intervencin, por ejemplo, la supervivencia pasa de tener medias de 12 meses a unas de 16 meses. Un aumento pequeo, pero gracias a una modificacin en la intervencin mnima, lo cual no deja de ser positivo. Un gran nmero de artculos apoyan esta conclusin (de forma abrumadora en gliomas de bajo grado), aunque cuando se trata de gliomas de alto grado, existen tambin en menor nmero algunos estudios que sugieren que no sea un factor significativo en la supervivencia. La naturaleza maligna de la enfermedad obliga a repetir las intervenciones. Sabiendo que la EOR puede influir en una supervivencia ms prolongada en una primera intervencin, los resultados de los estudios7 correspondientes parecen indicar que a la hora de repetirlas en las sucesivas recurrencias de la enfermedad, especialmente si se lleva a cabo una reseccin total (el mximo posible) de la masa tumoral, o ''Gross Total Resection'', frente a a otra opcin como la ''Sub Total Resection''. Las conclusiones que nos sugieren estos resultados apuntan a que, al menos quirrgicamente, se obtienen mejores medias de supervivencia al resecar la mayor

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masa tumoral posible, incluyendo las recidivas, incluso si se iniciase el tratamiento con una primera ciruga subtotal. Por otro lado, el uso del 5-ALA abre una nueva puerta a una tcnica que se ha demostrado eficaz, segura (la toxicidad no es significativa ni un impedimento grave) y superior a la ciruga convencional, consiguiendo resecciones ms completas (necesarias para poder alcanzar una reseccin total de la masa tumoral, cosa muy complicada en intervenciones convencionales), y por tanto mejores resultados en la supervivencia, con diferencias de hasta un 20%. Estos datos mejoran con la edad del paciente (aunque no demasiado), tener puntuaciones altas (>80) en la escala de Karnofsky en el momento de la intervencin y tener los tumores en reas no elocuentes, adems de, cmo habamos indicado antes, no tener tumor residual en el lecho quirrgico al final la operacin. El hecho de tener un rea iluminada que corresponda al tejido tumoral, da grandes ventajas como evitar tener que hacer resonancias magnticas intraoperatorias, ya que con el neuronavegador podemos ir poco a poco comprobando el correlato de lo que vemos (iluminado) en el lecho quirrgico con nuestra imagen de referencia en el neuronavegador junto con tractografas13, donde se pueden trazar reas elocuentes que tal vez estn invadidas por tejido tumoral (y que sea slo distinguible del tejido normal por la fluorescencia del 5-ALA) para evitar hacer resecciones de las mismas. Estudios posteriores se han orientado a comparar el uso del 5-ALA con otras tcnicas, como la resonancia magntica intraoperatoria (iRMI), que se basa en la identificacin del tumor con realce de contraste. Un estudio15 en la Clnica Universidad de Navarra de Aldave y col. analiz la diferencia de prognosis en pacientes con reseccin completa y presencia de tejido residual llevada a cabo con gua fluorescente de 5-ALA y resecciones completas confirmadas con RMI. La media de supervivencia fue de 27 meses (IC 95% 22.4-31.6) en pacientes sin tejido residual fluorescente (n=25) y 17.5 meses (IC 95% 12.55-22.5) en pacientes con tejido residual fluorescente. (n = 27) con una p = 0.15 de significacin estadstica. La influencia de la fluorescencia residual se mantuvo en el anlisis multivariable con todas las variables, con una hazard ratio = 2.5 (p = 0.041). Como nota de inters, la proporcin de complicaciones neurolgicas en el grupo de los pacientes sin residuo fluorescente fue del 18.5% y del 8% en los pacientes con fluorescencia residual. (p = 0.267). Los pacientes con glioblastomas y resecciones completas del tumor con realce de contraste en RMI y sin tejido fluorescente residual tuvieron una supervivencia mayor que los pacientes con resecciones completas del tumor con realce de contraste y tejido fluorescente residual, sugiriendo que el tejido con fluorescencia leve o vaga contiene clulas tumorales no visibles en la RMI, y que la reseccin extra de esa masa

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tumoral puede beneficiar a los pacientes, ya que se considerara una reseccin extensa. El volumen anormal T2 puede contener clulas tumorales, y por tanto no hace posible la diferenciacin entre edema e invasin tumoral.

Dos imgenes del campo quirrgico, a la izquierda, con luz blanca. A la derecha, con la luz fluorescente, siendo visible la iluminacin del 5-ALA. Las zonas rosadas indican presencia de tumor, lo que gua al cirujano para una reseccin ms precisa y completa.

Sin embargo, se requiere un anlisis ms extenso. Existen artculos que ponen en entredicho el verdadero valor del uso del 5-ALA comparado con la iRMI. Por ejemplo, Roder y col. realizaron un estudio16 comparativo de reseccin de gliomas con luz blanca, 5-ALA e iRMI. Los resultados mostraron menor cantidad de tumor residual en el grupo de iRMI, pero los mismos autores admiten no haber estudiado el valor aadido del 5-ALA a la hora de distinguir reas tumorales en zonas de transicin con realce de contraste que podran confundirse con zonas edematosas al observar las imgenes. Estas limitaciones, junto con el coste superior y la falta de homogenizacin en los tratamientos que llevaron a cabo los pacientes ponen en duda el autntico valor del uso del iRMI. En cualquier caso, sera muy interesante combinar ambas tcnicas y comprobar su utilidad. Otro concepto importante a valorar era el GTR (Gross Total Resection). Ya se ha comenzado a investigar, como Schucht y col. en un estudio17 ms reciente de 2012, donde evalan el impacto del uso del 5-ALA para monitorizar y mapear de forma intraoperatoria el volumen de reseccin completa del tumor con realce de contraste (CRET), el GTR, y nuevos dficits neurolgicos para establecer un protocolo al respecto. El GTR se logr en el 96% de los pacientes (n = 51, sin realce de contraste residual > 0.175 cm3), el CRET se alcanz en un 89% (n = 47, sin realce de contraste residual > 0.175 cm3). Post-operatoriamente 2 pacientes experimentaron una agudizacin de su hemianopia, 1 paciente sufri una nueva hemiparesia y otro paciente dficits sensitivos mantenidos. Estos resultados sugieren que el uso del 5-ALA puede llevar a intervenciones quirrgicas con un nmero muy alto de GTR y CRET con xito, lo cual visto los

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resultados anteriormente mostrados, debera ser el objetivo de toda ciruga en el tratamiento de gliomas, alcanzar el GRT y CRET con un margen de seguridad suficiente. El GTR puede no ser alcanzado en muchas ocasiones debido a que los lmites entre el tumor y el tejido cerebral sano se vuelven difusos y poco claros. En particular, las reas corticales elocuentes son zonas donde la reseccin debe detenerse antes de alcanzar la reseccin total para evitar provocar dficits neurolgicos. Guenther CF y col. llevaron a cabo un estudio18 combinando el 5-ALA con una monitorizacin de potenciales motores evocados, realizando estimulacin cortical y subcortical mediante electro-estimulacin transcraneal con electrodos a una frecuencia de 5 a 7 pulsos y 2 milisegundos de intervalo correspondientes a 500 Hz. Usando este sistema, el criterio clave para detener una reseccin fue la localizacin positiva de tanto un rea funcional o un tracto cortical en reas de reseccin, incluso si haba tejido fluorescente todava visible en esa zona. El GTR se consigui en un 64% de los pacientes, mientras que en 6 pacientes (24%) tuvo que detenerse la ciruga. Los autores no lo consideraban una limitacin, ms bien al contrario, teniendo en cuenta la variable de la calidad de vida de los pacientes y sus complicaciones post-operatorias y dficits neurolgicos, el uso la monitorizacin mediante electro-estimulacin proporcionaba resultados positivos. Hasta ahora todo estaba orientado a alargar la supervivencia y progresin libre de enfermedad, muchas veces sin tener en cuenta los dficits neurolgicos, que sin duda influyen en la calidad de vida del paciente y son una parte indispensable del tratamiento (en una visin holstica). Este sistema se ha visto capaz de refinar mucho el alcance de los daos secundarios a la intervencin.

Autoevaluacin y limitaciones
El tema escogido lo eleg tras haber rotado un mes en el servicio de Neurociruga de la CUN, y ser testigo del uso del sistema de gua fluorescente con 5-ALA, el cual me llam bastante la atencin, tras conocer que en Estados Unidos no estaba aprobado hasta la fecha (slo en la Unin Europea). Me pareci un tema interesante a revisar, ya que el estudio acerca del tema est an en proceso y como se ha visto muchas cuestiones an merecen ms anlisis. Existen nuevas terapias experimentales que probablemente acaben modificando el tratamiento curativo del glioma, por lo que esta revisin tal vez llame la atencin a algn futuro estudiante o mdico que quiera recabar datos. La limitacin fundamental que he tenido ha sido la falta de suscripciones y las restricciones para leer determinados artculos en revistas muy especializadas, especialmente Neuro Surgery y Neuro Oncology, y que muchos artculos que s tenan accesibilidad eran muy antiguos o poco actualizados. La falta de experiencia con otros buscadores que no fuesen Pubmed tambin me dificult mi revisin haciendo que mi espectro de bsqueda tal vez fuese algo menor. Los puntos fuertes del trabajo son los resultados y discusin de la bibliografa revisada, si bien la introduccin tiene bastante informacin, esta resulta muy amplia y no creo que le haya dedicado el tiempo y el

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texto suficiente para abarcarla completamente. La falta de informacin con respecto al formato ha sido tambin un impedimento leve, pero no determinante. La ayuda del tutor del trabajo de fin de grado, el doctor Jorge Guridi, ha sido fundamental y de gran ayuda para orientarme en todas las dudas, tanto de formato como de contenido. Me reun con l con frecuencia y fue supervisando el trabajo realizado, corrigindolo cuando era necesario. Tambin obtuve informacin adicional de bibliografa convencional en libros como el Harrison o Radiologa Esencial, adems de artculos que no se encontraron directamente desde Pubmed. En cuanto al poster, utilic una plantilla ya hecha en formato PowerPoint que luego convert a un archivo PDF. Aad el contenido multimedia a travs de la aplicacin de realidad aumentada Layar, junto con varios cdigos QR con los enlaces de descarga de la aplicacin. Para utilizarse, debe escanearse el pster a una distancia adecuada de encuadre sin movimientos bruscos, hasta que consiga analizar y cargar el contenido correspondiente. El contenido estar subido tanto tiempo como sea posible, en principio de forma indefinida, y podr ser actualizado en un futuro si la informacin actual de esta memoria es desplazada por nuevos datos. El contenido multimedia incluye una serie de imgenes radiolgicas de gliomas (de bajo grado, alto grado, y con diferentes caractersticas, como tumores multicntricos y con morfologa qustica), junto con un enlace con toda la bibliografa completa, y sus enlaces con la referencia en Pubmed y un vdeo de una intervencin con 5-ALA en la reseccin de un glioma, llevada a cabo por los neurocirujanos E. Kurt y A. Koetsveld, en el University Hospital St. Radboud (Holanda).

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