UNIVERSIDAD NACIONAL DE MISIOMES FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS QUMICAS Y NATURALES CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS TRABAJOS PRCTICOS AO 2013

TEMA: PRUEBAS DE DESEMPEO: ENSAYO DE UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIN Objetivos 1. Conocer los alcances del ensayo uniformidad de unidades de dosificacin de productos terminados de uso farmacutico. 2. Discernir sobre la seleccin del mtodo a emplearse segn el tipo de producto farmacutico. 3. Interpretar y comprender las especificaciones de farmacopea para el cumplimiento del ensayo. 4. Comparar los criterios del ensayo segn diferentes farmacopeas. 5. Contrastar los resultados con las especificaciones de la USP 33 para dictaminar sobre un lote del producto. Introduccin terica. Dentro de los ensayos de comprobacin de la calidad de productos farmacuticos, la prueba de Uniformidad de Unidades de Dosificacin (<905> UPS, <740> FA) nos permite determinar el grado de uniformidad en el contenido del frmaco entre las unidades de dosificacin. Con el cumplimiento de esta prueba se garantiza entonces la uniformidad de las unidades del lote en cuanto a su contenido de frmaco. Una unidad de dosificacin es aquella forma farmacutica que contiene una nica dosis o parte de una dosis de un frmaco en cada unidad. Ejemplo: comprimidos, cpsulas, formas lquidas orales en envases unidosis, pomadas oftlmicas en envases unidosis, inhalaciones envasadas en unidosis, supositorios, vulos, etc. El peso de la unidad de dosificacin (o una unidad equivalente) no puede utilizarse como indicador de potencia o contenido, a menos que la cantidad de frmaco corresponda a un alto porcentaje del peso total de la misma. Supongamos el caso de comprimidos con una dosis de frmaco de 1 mg y un peso frmula de 100 mg. En este caso una buena uniformidad de peso no asegura una buena uniformidad de contenido. Para asegurar la uniformidad de contenido de estas tabletas es necesario llevar a cabo una prueba especfica que va a implicar la determinacin del contenido o potencia de determinado nmero de unidades individuales y consideraciones claras respecto a la interpretacin de los resultados para confirmar si el producto cumple o no con el ensayo. Por otra parte, en aquellas unidades de dosificacin donde el frmaco representa un alto porcentaje de la unidad, puede considerarse la uniformidad del peso como criterio de la uniformidad de contenido. Aqu tambin debe recurrirse a la farmacopea de referencia para establecer cmo se interpretan y contrastan los resultados con las especificaciones.

Entonces la uniformidad de las unidades de dosificacin se puede demostrar mediante uno de los siguientes mtodos farmacopeicos: -Uniformidad de Contenido: Se basa en la valoracin individual del contenido de un frmaco o frmacos, en un nmero de unidades de dosificacin, para determinar si el contenido individual se encuentra dentro de los lmites fijados. -Variacin de Peso: Se basa en la asignacin de un contenido de frmaco a cada unidad ensayada en funcin del resultado de valoracin de una muestra pool, y del peso individual de cada unidad. La Farmacopea Argentina establece que los requisitos para la Uniformidad de peso deben aplicarse cuando el producto a ensayar contiene 50 mg o ms de un principio activo el cual corresponde al 50 % o ms del peso de la unidad de la forma farmacutica, mientras que la uniformidad en otras unidades de dosificacin que contienen principio activo en una proporcin menor a la mencionada anteriormente debe demostrarse mediante Uniformidad de contenido. Pero este ltimo ensayo se exige en todos los casos para: Comprimidos recubiertos (excepto los de cubierta flmica), Sistemas transdrmicos, Suspensiones en envases unitarios o contenidas en cpsulas blandas, Aerosoles dosificadores y Supositorios. Por su parte, la Farmacopea de Estados Unidos establece otros criterios para los productos ensayar. Por ejemplo, las tabletas sin cobertura o con cobertura flmica que contengan 25 mg o ms de un frmaco que corresponda al 25 % o ms, en peso, de la unidad de dosificacin, se ensaya por Variacin de Peso. Por tanto nuestra farmacopea entonces es ms conservadora en ese sentido.

Actividad N1 Investigar en la ltima edicin de la Farmacopea Argentina y en la edicin disponible de la Farmacopea de los Estados Unidos (2010 u otra edicin) los criterios del ensayo. Interiorizarse con la aplicacin de las tablas y criterios de aceptacin del ensayo.

Actividad N2 EXPERIENCIA DE LABORATORIO Realizar el ensayo de Uniformidad de Unidades de Dosificacin sobre tabletas de Paracetamol 500 mg. Interpretar los resultados y determinar si cumple o no con los requisitos establecidos en la USP 33, (2010). Instrumental - Materiales - Balanza analtica - Espectrofotmetro UV-Visible - Matraces (25, 100, 250 y 1000 ml) - Pipetas doble aforo (1 y 10 ml) - Pipeta graduada (10 ml) - Probetas (10 y 100 ml)

Equipo de filtracin por vaco, equipado con membrana de Nylon de 0,45 de poro y 47 mm de dimetro. Filtro jeringa de Nylon de 0,45 de tamao de poro.

Reactivos Sustancia de Referencia (SR) de Paracetamol. Hidrxido de sodio. Procedimiento Primera parte Valoracin de las tabletas a partir de una muestra pool, segn FEUM 5a Ed. a) Preparacin de la Solucin de Referencia: pesar una cantidad de la SR equivalente a 19 mg de Paracetamol, pasar a un matraz volumtrico de 25 ml, agregar 6,5 ml de solucin 0,1 M de OHNa, diluir con 10 ml de agua, agitar, llevar al aforo con agua y mezclar. Pasar una parte alcuota de 10 ml de la solucin anterior a un matraz de 100 ml, llevar al aforo con agua y mezclar. Pasar una parte alcuota de 10 ml de esta solucin a un matraz volumtrico de 100 ml, agregar 10 ml de solucin 0,1 M de OHNa, llevar al aforo con agua y mezclar. Esta solucin contiene 7,6 g/ml de Paracetamol. b) Preparacin de la Solucin de la muestra: pesar no menos de 20 tabletas y determinar el peso promedio, triturar hasta polvo fino, pesar una cantidad de polvo equivalente a 190 mg de Paracetamol, pasar a un matraz volumtrico de 250 ml, agregar 63 ml de solucin 0,1M de OHNa, agitar durante 15 minutos, llevar al aforo con agua, mezclar y filtrar. Pasar una parte alcuota de 10 ml del filtrado a un matraz volumtrico de 100 ml, llevar al aforo con agua y mezclar. Pasar una alcuota de 10 ml de esta solucin a un matraz volumtrico de 100 ml, agregar 10 ml de la solucin 0,1 M de OHNa, llevar al aforo con agua y mezclar. c) Verificacin la longitud de onda de mxima absorbancia: Realizar un barrido entre los 200 nm y 400 nm con la solucin de referencia, en celdas de 1cm y solucin diluida 1:10 de OHNa 0,1M como blanco de ajuste. d) Lecturas de las absorbancias de las soluciones de referencia y muestra: Obtener las absorbancias de la solucin de referencia y de la solucin de la muestra, a la longitud de onda de mxima absorbancia de 257 nm, en celdas de 1cm y solucin diluida 1:10 de OHNa 0,1M como blanco de ajuste. e) Clculos: Realizar los clculos necesarios para determinar el contenido de Paracetamol en las tabletas. Expresar como %SVD (Valor A). Segunda parte Ejecucin del Ensayo de Uniformidad de Unidades de Dosificacin por el mtodo de Variacin de Peso. a) Determinar el valor de T para el producto. b) Pesar con exactitud 10 comprimidos individualmente. c) Calcular el contenido de frmaco, expresado como % de la cantidad declarada (valor estimado), a partir del peso individual de cada tableta y del resultado de la valoracin. d) Calcular el Valor de Aceptacin del producto por la frmula:
M X + ks
(Ver trminos en la Tabla 2 del captulo <905> USP 33)

e) Comparar el resultado con los criterios de farmacopea. f) Dictaminar.

Actividad N 3 Ejercitacin en clculos a partir de los resultados de ensayos de uniformidad de dosificacin realizados en el Laboratorio de Control de Calidad. SITUACIN 1 En el Laboratorio de Control de Calidad se realiz la valoracin de tabletas sin cobertura de ibuprofeno 400 mg, siguiendo la tcnica descripta en la USP33. Para ello se pesaron 20 comprimidos y se determin el peso promedio (0,4805 g). Luego se pulverizaron y se tomaron tres alcuotas independientes del polvo, stas fueron valoradas segn la tcnica farmacopeica. Como resultado de la valoracin se obtuvo un %SVD promedio de 98,8 % (CV % 1,2 %). Las especificaciones indican que el contenido debe estar comprendido entre 90,0 % y 110,0 %. Por otra parte, para realizar el ensayo de Uniformidad de Unidades de Dosificacin, se pesaron individualmente 10 tabletas. Luego se determin el contenido, expresado como %SVD de cada unidad. Este se calcul con la frmula: Xi = (wi.x A) / Wp Donde: Wp = promedio de los pesos individuales del ensayo de la valoracin. Los resultados se indican en la siguiente tabla. I
Peso individual (g) Contenido individual (%SVD) 0,4996

II
0,4975

III
0,4984

IV
0,4849

V
0,4786

VI
0,4948

VII
0,4936

VIII
0,4818

IX
0,4922

X
0,4868

102,7

102,3

102,5

99,7

98,4

101,7

101,5

99,1

101,2

100,1

Promedio de contenidos individuales X = 100,9 % SVD Con: k = 2,4 (n =10) s = 1,51 RSD = 1,5 (tambin conocido como Coeficiente de Variacin Porcentual) Como T 101,5 y 98,5 % < X < 101,5 % M = X AV = 2,4 x 1,51 = 3,63 Requisitos de uniformidad de dosificacin para tabletas sin cubierta: El valor de aceptacin de las primeras 10 unidades de dosificacin es menor o igual al L1. y AV = ks

L1 = 15,0

AV < 15

El producto cumple con el ensayo de uniformidad de unidades de dosificacin

SITUACIN 2 El mismo producto, pero considere que: El peso promedio de 20 comprimidos pulverizados para la valoracin fue 0,4805 g. Como resultado de la valoracin se obtuvo un %SVD promedio de 96,5 % (CV% 1,5%). El peso promedio de I
Peso individual (g) Contenido individual (como %SVD) 0,4996

II
0,485

III
0,4984

IV
0,4849

V
0,476

VI
0,4948

VII
0,4936

VIII
0,4818

IX
0,4922

X
0,4868

100,3

97,4

100,1

97,4

95,6

99,4

99,1

96,8

98,8

97,8

Promedio de contenidos individuales = X = 98,3 % SVD Con: k = 2,4 (n =10) s = 1,53 T 101,5 X < 98,5 M = 98,5% AV = 98,5- X + ks AV = 98,5 98,3 + 2,4 x 1,53 = 3,9 Requisitos de uniformidad de dosificacin para tabletas sin cubierta: El valor de aceptacin de las primeras 10 unidades de dosificacin es menor o igual al L1. L1 = 15,0 AV < L1

El producto cumple con el ensayo de uniformidad de unidades de dosificacin

SITUACION 3 El mismo producto, pero considere que: El peso promedio de 20 comprimidos pulverizados para la valoracin fue 0,4805 g. Como resultado de la valoracin se obtuvo un %SVD promedio de 94,2 % (CV% 2,3%).

I
Peso individual (g) Contenido individual (como %SVD)

II

III

IV

VI

VII

VIII

IX

0,4772 0,4564 0,4850 0,4820 0,4752 0,4920 0,4891 0,4497 0,4325 0,4322

93,6

89,5

95,1

94,5

93,2

96,5

95,9

88,2

84,8

84,7

Promedio de contenidos individuales = X = 91,6 % SVD con un desvo estndar = 4,45. Con: k = 2,4 (n =10) s = 4,45 T 101,5 X < 98,5 M = 98,5 % AV = 98,5 - X + ks AV = 98,5 91,6 + 2,4 x 4,45 = 17,6 Requisitos de uniformidad de dosificacin para tabletas sin cubierta: El valor de aceptacin de las primeras 10 unidades de dosificacin es menor o igual al L1. L1 = 15,0 AV > 15

El producto NO cumple con el ensayo de uniformidad de unidades de dosificacin en esta etapa. Se repite el ensayo con 20 tabletas ms.
Peso individual (g) Contenido individual (como %SVD) Peso individual (g) Contenido individual (como %SVD)

0,4632 90,8

0,4922 96,5

0,4779 93,7

0,4626 90,7

0,4749 93,1

0,4887 95,8

0,4570 89,6

0,4861 95,3

0,4723 92,6

0,4652 91,2

0,4749 93,1

0,4933 96,7

0,4790 93,9

0,4626 90,7

0,4774 93,6

0,4856 95,2

0,4514 88,5

0,4861 95,3

0,4723 92,6

0,4851 95,1

Promedio de contenidos individuales30 tabletas = X = 92.7% SVD Con: k = 2,0 (n =30) s30 tabletas = 3,2

T 101,5 X < 98,5

M = 98,5% AV = 98,5 - X + ks AV = 98,5 92,7 + 2,0 x 3,2 = 12,2

Requisitos de uniformidad de dosificacin para tabletas sin cubierta: 1er Requisito: El valor de aceptacin de las 30 unidades de dosificacin es menor o igual al valor de L1. L1 = 15,0 AV < 15 CUMPLE

2do. Requisito: Ninguna unidad individual debe ser menor que [1-(0.01)(25)]M ni mayor que [1+(0.01)(25)]M: Ninguna unidad individual debe ser menor que 0,75 M ni mayor que 1,25 M. M = 98,5%, por lo tanto ninguna unidad debe ser menor que 73,9% ni mayor que 123,1%. Todas las unidades cumplen esta condicin El producto cumple con el ensayo de uniformidad de unidades de dosificacin.