Importância Dos Ritmos Circadianos Na Nutição e Metbolismo

Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo.
Importance of circadian rhythms in Nutrition and Metabolism.
Daniela Patrcia Nogueira Mota
Orientado por: Professor Doutor Jos Alejandro Santos
Tipo de documento: Monografia Porto, 2010
Dedicatria
memria do meu av, Manuel Nogueira, Aos meus pais, irm, av e ao Tiago por me apoiarem.
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Agradecimentos
Ao professor Alejandro Santos pela dedicao e pelos rasgos brilhantes da sua imensa sabedoria. Ao professor amigo Thiago Onofre por todo o apoio e incentivo.
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ndice Dedicatria .......................................................................................................... i Agradecimentos ................................................................................................. iii Lista de Abreviaturas ......................................................................................... vii Resumo .............................................................................................................. ix Palavras-Chave ................................................................................................ xiii 1.Introduo ....................................................................................................... 1 1.1 Conceitos sobre ritmos biolgicos ................................................................ 1 2.Os relgios biolgicos ..................................................................................... 2 2.1 Localizao dos relgios biolgicos ............................................................. 2 2.2 Sincronizao do sistema circadiano pela luz .............................................. 3 2.3 Mecanismos de sincronizao pela alimentao ......................................... 4 2.3 O relgio biolgico a nvel molecular ............................................................ 8 2.4 Cronotipo .................................................................................................... 12 3.O relgio biolgico e homeostase energtica................................................ 13 4. Alguns aspectos cronobiolgicos do metabolismo ....................................... 14 4.1 Leptina........................................................................................................ 15 4.2 Glicocorticides .......................................................................................... 16 4.3 Metabolismo da Glicose ............................................................................. 18 4.4 Melatonina .................................................................................................. 19 4.5 Vaspina ...................................................................................................... 21 5. Cronobiologia e o tracto gastrointestinal ...................................................... 22 6. Efeito de macronutrientes especficos nos ritmos circadianos ..................... 23 6.1 Efeito de dietas ricas em protenas nos ritmos circadianos ........................ 23 6.2 Efeito de dietas ricas em gordura nos ritmos circadianos .......................... 24
vi
7. Aspectos cronobiolgicos do gasto energtico ............................................ 25 8. Frequncia das refeies, balano energtico e ritmos circadianos ............ 25 8.1 Frequncia das refeies ........................................................................... 26 9. Trabalhadores por turnos ............................................................................. 27 10. O sono como ritmo circadiano e o metabolismo ......................................... 28 11. Perspectivas e aplicao dos ritmos biolgicos ......................................... 29 12. Anlise crtica e concluses ....................................................................... 30 Referncias bibliogrficas ................................................................................ 34
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Lista de Abreviaturas ADN- cido desoxirribonucleico; ACTH- hormona adrenocorticotropica; ADP- adenosina difosfato; AgRP- agouti-related protein; AMP- adenosina monofosfato; ARNm- cido ribonucleico mensageiro; BMAL1- brain and muscle-Arnt-like protein-1; CART- cocaine- and amphetamine-regulated transcript; CKI- cnase da casena I; CLOCK- circadian locomotor output cycles kaput; CRY1- Cryptochrome1; CRY2- Cryptochrome2; FAA- actividade antecipatria da alimentao; FEO- food entrainable oscillators; GLUT5- transportador facilitado de glicose/frutose, membro 5; HDL- lipoprotenas de alta densidade; HPA- hipotlamo-hipfise-adrenal; LDL- lipoprotenas de baixa densidade; MSH-- hormona -estimuladora dos melancitos; NAD- nicotinamida adenina dinucleotdeo; NAMPT- fosforibosiltransferase da nicotinamida; NES- sndrome do comer nocturno; NPY- neuropeptdeo Y; PER1- Period1;
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PER2- Period2; PER3- Period3; PYY- peptdeo YY; PPAR-- peroxisome proliferator-activated receptor-; SCN- ncleo supraquiasmtico do hipotlamo; SIRT- protenas reguladoras silenciosas de informao; SIRT1- protena reguladora silenciosa de informao 1; SIRT2- protena reguladora silenciosa de informao 2; SLC2A5- transportador facilitado de glicose/frutose, membro 5; SUMO- small ubiquitin-like modifier; TGF-- Factor transformador de crescimento-.
ix
Resumo Os organismos face da Terra so constantemente influenciados por estmulos externos, muitos dos quais exibem padres cclicos. O nosso corpo tambm apresenta ritmos biolgicos endgenos, chamados de relgios biolgicos, permitindo que o organismo adapte, e at antecipe, as suas respostas frente aos estmulos externos. Os ritmos biolgicos manifestam-se em diferentes perodos, apresentando ou no relao com os ciclos ambientais. Ritmos biolgicos com perodo de recorrncia de aproximadamente 24 horas so designados de ritmos circadianos, por exemplo, a concentrao de cortisol srico apresenta pico nas primeiras horas da manh e cai ao longo do dia. Existem ritmos com outros perodos chamados de ritmos ultradianos e ritmos infradianos. Os ritmos ultradianos incluem variaes ocorridas em curtos perodos de tempo, por exemplo a frequncia cardaca e os ritmos infradianos caracterizam as variaes que correm num perodo superior a vinte e oito horas, por exemplo num perodo mensal como as hormonas sexuais femininas, as hormonas luteinizante e folculo-estimulante. O maior temporizador do sistema circadiano tambm designado de relgio central ou oscilador circadiano central localiza-se no ncleo supraquiasmtico do hipotlamo. Existem outros temporizadores (relgios circadianos perifricos ou osciladores circadianos perifricos) nos tecidos perifricos como o fgado, intestino e tecido adiposo. A nvel celular os ritmos circadianos so controlados por genes relgio, os quais influenciam funes metablicas.
O sistema circadiano pode ser sincronizado por factores externos chamados de zeitgeber que significa dador de tempo. A luz o principal zeitgeber do sistema circadiano. O horrio da alimentao tambm exerce o efeito sincronizador deste sistema, e esta regulao promove alteraes no metabolismo fundamentais para manuteno da homeostase corporal. A desregulao da sincronizao do sistema circadiano tem sido associada a uma maior incidncia e alta prevalncia de doenas crnicas de carcter no transmissvel observadas, por exemplo, nos trabalhadores por turnos. Uma melhor compreenso do papel do sistema circadiano, e dos seus reguladores, no metabolismo e homeostase energtica podem ter importantes implicaes no desenvolvimento de estratgias nutricionais para combater a epidemia de diversas doenas da actualidade.
Abstract All organisms on Earth are constantly influenced by external stimuli, many of which exhibit cyclical patterns. Our body also has endogenous biological rhythms, called biological clocks, allowing the organism to adapt and even anticipate their responses against to external stimuli. Biological rhythms manifest themselves in different periods, showing or not relation with the environmental cycles. Biological rhythms with periods of recurrence of about 24 hours are called circadian, for example, the serum concentration of cortisol has a peak in the early morning hours and falls throughout the day, there are other rhythms with periods called ultradian rhythms and rhythms infradian. Ultradian rhythms include variations in short periods of
xi
time, for example, heart rate and infradian rhythm characterize the variations that run over a period exceeding twenty-eight hours, for example in a monthly period as the female sex hormone, luteinizing hormones and follicle-stimulating. The largest circadian system timer (central clock or central circadian oscillator) located in the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus. There are other timers (peripheral circadian clocks or circadian peripheral oscillators) in peripheral tissues like the liver, intestine and adipose tissue. The cellular level circadian rhythms are controlled by clock genes, which influence in metabolic functions. The circadian system can be synchronized by external factors called zeitgeber that means time-keeping. Light is the main external synchronization factor of the circadian system. The time of feeding also is a synchronizing factor of this system. This adjustment causes changes in metabolism essential for maintenance of body homeostasis. The deregulation of the circadian timing system has been associated with a higher incidence and prevalence of chronic non-communicable diseases observed, for example, in shift workers. A better understanding of the role of the circadian system, and their regulators in metabolism and energy homeostasis may have important implications in developing nutritional strategies to fight the epidemic of several diseases of our time.
xii
xiii
Palavras-Chave Horrios alimentares; metabolismo; Relgios circadianos; Ritmos circadianos
Key-words Meals schedules; metabolism; circadian clocks, circadian rhythm
xiv
Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo
1.Introduo 1.1 Conceitos sobre ritmos biolgicos Os organismos vivos, desde os mais simples unicelulares at aos multicelulares, como plantas, animais e humanos, so constantemente
influenciados por estmulos externos e exibem padres cclicos, aos quais designamos de ritmos biolgicos. (1) Os ritmos biolgicos podem ser categorizados em circadianos, ultradianos e infradianos. O ritmo circadiano definido pela ocorrncia num perodo de vinte e quatro horas, prprio eixo,
(3) (2)
de acordo com o tempo de rotao da Terra em torno do seu
por exemplo, a concentrao de cortisol srico apresenta pico nas

(4)
primeiras horas da manh e cai ao longo do dia
. O ritmo ultradiano inclui
variaes ocorridas em curtos perodos de tempo, por exemplo a frequncia cardaca. O ritmo infradiano caracteriza as variaes que correm num perodo superior a vinte e oito horas, por exemplo num perodo mensal como as hormonas sexuais femininas, as hormonas luteinizante e folculo-estimulante.(5) Ainda existem outras oscilaes biolgicas correspondentes aos ciclos ambientais, alm dos ritmos solares existem os das mars, ou seja circamars, os da lua ou circalunares e os das estaes do ano, circanuais ou sazonais.
(5)
Um dos mecanismos que permite a sincronizao do ambiente com o metabolismo corporal os relgios biolgicos, um mecanismo intracelular organizado que prepara os organismos de acordo com eventos/estmulos ambientais no intuito de manter a homeostasia corporal.
(6)
Apesar disso, vale
ressaltar, que nem sempre os relgios biolgicos esto em sincronia com os ciclos ambientais.
De forma geral pode-se afirmar que estes padres rtmicos tm claras vantagens e valor de sobrevivncia
(1)
por controlarem uma ampla variedade de

(7)
funes no organismo, como as neuroendcrinas. 2.Os relgios biolgicos 2.1 Localizao dos relgios biolgicos
Nos mamferos, os ritmos biolgicos esto relacionados a um sistema de temporizao localizado no sistema nervoso central, o ncleo supraquiasmtico (SCN).
(7)
Este sistema um conjunto de aproximadamente 20.000 neurnios do

(8)
hipotlamo
responsveis pela organizao temporal de vrias funes que vo
desde o sono, ingesto alimentar, temperatura corporal, frequncia cardaca e produo hormonal. (6-7) Noutras espcies a glndula pineal ou epfise, atravs da secreo de melatonina, outro grande temporizador. (9) Contudo sabido que embora o SCN regule a maioria dos ritmos circadianos nos mamferos, directa ou indirectamente, muitos rgos/tecidos do corpo podem gerar ritmos circadianos independentemente ou no do SCN.
(6, 9)
Estes osciladores circadianos perifricos so encontrados em clulas extra SCN, como sangue, tecido adiposo, fgado, corao e outras regies do sistema nervoso central. (8, 10-11) O SCN envia sinais para os osciladores perifricos para prevenir o amortecimento dos ritmos circadianos nestes tecidos, esta tarefa realizada atravs de conexes neuronais ou factores humorais e reciprocamente a ritmicidade do SCN pode ser alterada por inputs neuroendcrinos, estes mecanismos ainda no esto totalmente esclarecidos.
(12)
contudo
Alguns dos factores humorais expressos ciclicamente pelo SCN so o Factor Transformador de Crescimento- (TGF-), Procinectina2 e Citocina Anloga da Cardiotropina. (3) 2.2 Sincronizao do sistema circadiano pela luz Alguns factores externos servem de indicadores de tempo, como o caso do sol e so designados de zeitgeber ou sincronizador, na falta destes o ritmo circadiano chamado de corredor livre e passa a existir um perodo que difere das 24horas. (9) A luz o zeitgeber directo mais potente do SCN.
(7, 9, 13-14)
A luz incide na
retina e este sinal transmitido atravs do tracto retinohipotalmico para o SCN,

(15-16)
influenciando vrios factores neurohumorais.
(8)
Esta via visual necessria
e suficiente para sincronizar o SCN para o ciclo ambiental dia/noite. (17) Aps ter recebido informaes fticas, o SCN envia projeces para o hipotlamo dorsomedial e posteriormente transmite as informaes para os osciladores perifricos. (10) O hipotlamo dorsomedial como centro transmissor tem a funo de enviar projeces para reas envolvidas na regulao dos sistemas neuroendcrinos (ncleo paraventricular), termorregulao (rea medial pr-ptica) e ciclo do sono (hipotlamo lateral, ncleo pr-ptico ventromedial). O hipotlamo dorsomedial pode estar envolvido na integrao de sinais fticos com outros sinais, incluindo sinais de ingesto alimentar. (18) Procedimentos cirrgicos que removem o SCN em roedores levam a uma perda de sincronizao dos osciladores circadianos a vrios nveis. Isto inclui mudanas no comportamento (locomoo, alimentao), temperatura corporal,
funo autcrina, parcrina e endcrina, actividade simptica e autnoma, alteraes nos intermedirios do metabolismo, na transcrio e traduo. (8) 2.3 Mecanismos de sincronizao pela alimentao A alimentao um potente sincronizador dos relgios central e perifricos pelo menos em roedores. (8, 13, 19) Na ausncia da luz os ritmos podem ser modulados por horrios regulares de ingesto alimentar (7, 9, 13) que ajudam a ajustar os ritmos circadianos. (20) Esta relao directa entre a regulao do sistema circadiano e a alimentao suportada pelo facto de alteraes no sistema circadiano levarem a alteraes no metabolismo e regulao do peso corporal. Esta situao acontece no trabalho por turnos,
(21)
em que h uma associao deste tipo de horrio de
trabalho a doenas cardiovasculares, obesidade, diabetes e outros distrbios metablicos. (22-23) Porm, os relgios circadianos podem tornar-se dessincronizados atravs da manipulao dos factores que modulam os sinais neurohumorais. Por exemplo, a restrio alimentar durante o perodo nocturno em ratos sendo disponibilizado alimento apenas durante a fase de luz (a altura em que normalmente estes animais exibem reduo da ingesto alimentar), resulta numa alterao da fase dos osciladores circadianos perifricos mas no do central.
(8)
Figura 1: Sinais sincronizadores dos relgios central e perifricos. A luz absorvida atravs da retina e transmitida para o SCN, via trato retinohipotalmico. Posteriormente o SCN sincroniza os osciladores perifricos atravs de sinais humorais ou neuronais. Como resultado, a expresso das hormonas especficas de cada tecido e as vias metablicas exibem uma oscilao circadiana. Adicionalmente, o SCN sincroniza ritmos de actividade locomotora, ciclo sono-viglia, presso sangunea, e temperatura corporal. A alimentao e os horrios das refeies afectam tanto o relgio central (SCN) como os perifricos.
Horrios alimentares que restringem a disponibilidade alimentar para o meio do dia, em roedores, induzem caractersticas de ritmos antecipatrios da alimentao, actividade locomotora e temperatura corporal independentes do SCN, a isto designa-se actividade antecipatria da alimentao (FAA). (24-28) Esta actividade comea vrias horas prvias ao horrio da refeio, geralmente, uma a trs horas antes
(19, 28-29)
estvel por vrios dias e manifesta-
se mesmo se o momento em que disponibilizado o alimento se encontrar na

(30)
fase oposta qual normalmente os seres vivos se alimentam.
comportamento rtmico da actividade antecipatria da alimentao leva libertao antes do inicio das refeies de hormonas metablicas como corticosterona (19, 28-29) e secreo de enzimas necessrias para a digesto. (31) Os mecanismos subjacentes FAA tem sido investigados nos ltimos 30 anos e a evidncia cientfica sugere, que o mais provvel esta ser gerada por sincronizao dos osciladores circadianos da alimentao, os food entrainable oscillators (FEO). Os FEOs esto localizados fora do SCN e constituem um mecanismo capaz de coordenar comportamentos e processos fisiolgicos com os horrios dirios da alimentao. (32) O ncleo ventromedial hipotalmico parte do circuito que controla a antecipao alimentar, ele o primeiro ncleo a ser activado quando h uma alterao da hora em que a alimentao disponibilizada, silenciando os receptores da grelina no referido ncleo diminuindo assim a actividade antecipatria da alimentao. Estudos referentes a leses no ncleo ventromedial no suspendem a FAA, contudo parte da resposta alterada. (29) Alimentos com alta palatabilidade sincronizam os ritmos circadianos comportamentais e moleculares do SCN em ratos com disponibilidade alimentar regular ad libitum. Contudo aspectos motivacionais dos alimentos tm diversos efeitos no comportamento e fisiologia dos organismos. Alimentos com alta palatabilidade tm a capacidade de estimular vrios sistemas de
neurotransmisso como o dopaminrgico, do mesencfalo para as estruturas lmbicas, importantes na recompensa natural. (7) O sistema lmbico dopaminrgico no parece ser completamente necessrio para a gerao da actividade antecipatria da alimentao, contudo a
forma como o sistema lmbico pode sincronizar o SCN com alimentos de alta palatabilidade desconhecida. (7) Os ritmos sazonais de peso corporal reflectem alteraes na ingesto alimentar e no armazenamento e gasto energtico, isto evidenciado em mamferos que sobrevivem a temperaturas inabitveis e nas latitudes rticas. Estes mamferos tem a capacidade de antecipar as alteraes anuais no ambiente externo e ajustam a sua fisiologia e comportamento para alterarem as necessidades sazonais. (33) As alteraes no balano energtico a longo termo no so apenas efectuadas pelos centros cerebrais e pelas vias neurohormonais mas tambm alteraes na expresso gnica. (33) Nos nossos antepassados, quando o ser humano apresentava um estilo de vida caador-colector os alimentos eram consumidos dependendo da
disponibilidade alimentar sazonal, porm hoje podemos consumir os mais variadssimos alimentos durante todo o ano. Pensa-se que o gentipo poupadinho tenha evoludo a partir da seleco natural ao longo de milhes de anos e expresso durante as estaes de grande disponibilidade alimentar, induzindo insulinemia, resistncia insulina e intolerncia glicose que podem facilitar o aumento da deposio de gordura, para adaptar e preparar o organismo para as estaes seguintes de relativa escassez alimentar. (34) As funes descritas para estes genes sazonais incluem metabolismo da hormona tirideia, do cido retinico e sinais histaminrgicos. (33)
2.3 O relgio biolgico a nvel molecular A nvel celular, os ritmos circadianos so produzidos por uma srie de genes especficos, os genes relgio, que cooperam entre si e se auto-regulam gerando ritmos que oscilam com um perodo circadiano. (6, 9) A alimentao pode afectar directamente a expresso dos genes relgio nos tecidos perifricos. Por exemplo, a expresso de genes relgio no fgado e tecidos perifricos ajustada por refeies peridicas.
(32)
Estudos realizados em
ratos alimentados com uma dieta hiperlipdica, mostram uma reduo da expresso diurna dos genes relgio no tecido adiposo e fgado e estes animais passam a comer uma quantidade energtica maior no perodo diurno (em que normalmente comem menos) sem alteraes da actividade fsica.
(35)
Muitos dos produtos destes genes funcionam como factores de transcrio e esto envolvidos nas interaces protena-protena e protena-ADN (cido desoxirribonucleico). Estes factores activam ou reprimem a sua prpria expresso, e isto, constitui um feedback de transcrio auto-sustentado. Alteraes na concentrao, localizao subcelular, modificaes pstraduo (fosforilao, acetilao, desacetilao, SUMOilao (smal ubiquitin-like modifier) e atrasos entre a transcrio e traduo conduzem a um ciclo de aproximadamente 24h.(36-38) Os genes cuja codificao est envolvida nos mecanismos relgio incluem: os genes circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK), brain and muscleArnt-like protein-1 (BMAL1), Period1 (PER1), Period2 (PER2), Period3 (PER3), Cryptochrome1 (CRY1) e Cryptochrome2 (CRY2).(37)
Em ratos, o primeiro gene relgio identificado codifica a transcrio do gene CLOCK

(39)
, o qual dimeriza com o BMAL1 activando a transcrio e
sustenta a ritmicidade. (40-41). Aquando da sua expresso os heterodmeros CLOCK: BMAL1 ligam-se a sequncias da E-box e controlam a expresso de um largo nmero de genes, incluindo os genes PER e CRY. Quando as protenas PERs e CRYs so produzidas no citoplasma, dimerizam e so transportadas para o ncleo onde inibem activadores de transcrio CLOCK e BMAL1, resultando na sua prpria inibio.
(6, 39, 42)
Assim,
os genes CLOCK e BMAL1 actuam como reguladores positivos enquanto os trs genes PER e os dois CRY constituem os reguladores negativos.
(37, 43)
Todos os genes mencionados anteriormente apresentam uma ritmicidade de aproximadamente 24horas exibida no SCN e nos tecidos perifricos, excepto o gene CLOCK, em que a sua oscilao circadiana no SCN no tem sido verificada.
(3)
Os genes relgio controlam vrios genes que esto envolvidos nas funes metablicas.
(3, 44)
O complexo CLOCK: BMAL1 regula por exemplo a expresso
do peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-), o que por sua vez controla vrios genes entre eles os envolvidos na -oxidao e transporte dos cidos gordos nos peroxissomas e mitocndrias. ritmicamente nos tecidos perifricos
(48) (45-47)
O PPAR- expresso
e este tambm capaz de modificar a
actividade do BMAL1 e CLOCK. Em ratos com uma dieta rica em gordura indutora de obesidade o PPAR- activado no ncleo do pednculo cerebral do trato solitrio e a expresso de genes relgio nesta regio alterada quando comparada com ratos com peso corporal normal.
(49)
Este facto suporta a hiptese
10
da conexo entre os genes relgio e obesidade e da possibilidade destes activarem reguladores como o PPAR-.(50) Em mamferos, a restrio alimentar durante um determinado perodo de tempo, a noite, pode levar alterao de fase dos comportamentos e processos fisiolgicos dos ritmos circadianos e influencia fortemente a expresso rtmica de protenas relgio, tais como PER1, PER2 e PER3 no ncleo dorsomedial do hipotlamo.
(51)
A restrio alimentar, a mudana dos ritmos de expresso dos
genes relgio e das suas protenas no crebro e periferia no afecta o SCN. (27) Estes resultados sugerem que o ncleo dorsomedial do hipotlamo desempenha um papel importante na regulao dos ritmos circadianos mediados pela alimentao Contudo, ainda permanece a dvida se as mudanas comportamentais e moleculares induzidas por exemplo pela restrio alimentar durante a noite, sendo disponibilizado alimento apenas durante o dia, em roedores nocturnos, so devidas ao ciclo de privao alimentar e realimentao ou se so devido ao facto de o alimento ser apresentado num horrio em que estes animais so relativamente inactivos e normalmente no comem. (51). Alm das protenas produzidas pelos genes referidos existem outras protenas que so importantes para a manuteno da funo rtmica. As protenas reguladoras silenciosas de informao (SIRT) chamadas genericamente de sirtunas so uma evoluo da famlia das protenas dependentes das desacetilases da Nicotinamida-Adenina Dinucleotdeo (NAD) / ribosiltransferases da adenosina difosfato (ADP). Tambm envolvida na longevidade, nos mamferos, a SIRT2 coordena respostas metablicas importantes de disponibilidade nutricional em muitos
11
tecidos. A SIRT1 regula a amplitude e a durao da expresso de genes circadianos atravs da interaco e desacetilao dos principais reguladores do relgio circadiano, como BMAL1 e PER2.
(52)
A activao da SIRT1 pode
aumentar a sensibilidade insulina e reduzir a resposta inflamatria nos adipcitos. (53) Recentemente foi descoberto um novo mecanismo de feedback do relgio circadiano em que tanto a enzima limitante na biossntese do NAD, nos mamferos, fosforibosiltransferase da nicotinamida (NAMPT) e os nveis de NAD apresentam oscilaes circadianas e modulam os genes CLOCK: BMAL1 atravs da transcrio da SIRT1 demonstrando uma nova funo de NAD como um oscilador metablico. (52) Estes resultados revelam uma dinmica de um novo sistema proposto recentemente na rede sistmica de regulao da NAMPT mediada pela biossntese de NAD e SIRT1. (52) A relao entre cronobiologia e o tecido adiposo suportada por estudos que mostram que o BMAL1 desempenha um papel na diferenciao dos adipcitos e na lipognese. Durante a diferenciao dos adipcitos, quatro dias aps a induo da diferenciao a concentrao de ARNm (cido ribonucleico mensageiro) do BMAL1 comea a aumentar e em adipcitos diferenciados este gene altamente expresso.
(54)
Por outro lado, a ausncia completa do gene

(53)
BMAL1 nas clulas do tecido adiposo resulta numa lipognese imparvel,
esta
situao poder conduzir ao acmulo excessivo de massa gorda e possivelmente obesidade. Em humanos, a fim de observar a relao entre a expresso de genes relgio e parmetros de sndrome metablico foram mensurados os nveis de
12
expresso dos supracitados genes em culturas de tecido adiposo visceral e subcutneo obtidos de indivduos obesos mrbidos e relacionadas com alguns parmetros como o ndice de massa corporal e circunferncia da cintura. Porm, as culturas de gordura humana representam uma mistura heterognea de adipcitos e macrfagos, da os resultados deverem ser analisados com precauo. Os ritmos circadianos de expresso dos genes relgio so sustentados ex-vivo em enxertos de gordura humana, incluindo a oscilao rtmica dos genes envolvidos no turnover dos glicocorticides. Biopsias de tecido adiposo humano recolhidas a diferentes momentos reflectem diferentes nveis de expresso de genes, resultados consistentes com a ritmicidade circadiana observada em estudos de clulas no humanas. (53) Em estudos experimentais, mutaes nos genes relgio podem afectar adversamente o metabolismo energtico e podem levar a obesidade. (55) 2.4 Cronotipo Diferenas individuais no cronotipo (diferenas nas preferncias pela hora do dia) so um aspecto notvel nos comportamentos dirios dos indivduos. Normalmente so distinguveis dois tipos, os mais matinais e os tardios que so apelidados de cotovias e corujas respectivamente. Estas diferenas so em parte hereditrias mas factores sociais, culturais e ambientais podem modular o cronotipo. (56-57) A relao entre o cronotipo e o comportamento alimentar no tem sido intensivamente explorada, focando-se no horrio das refeies em adultos e comparao entre dias semanais e fins-de-semana. (58) Estudos realizados demonstram que o horrio do almoo e do jantar tem uma grande estabilidade entre os diferentes dias, enquanto o horrio do pequeno-
13
almoo difere largamente. Adicionalmente, descrito que pessoas matinais apresentam um estilo de vida mais regular, mais saudvel e referem menos morbilidades e uma elevada mobilidade fsica comparativamente s mais nocturnas. (59-60) Alguns distrbios alimentares tm sido relacionados com o cronotipo,
(57)
por exemplo foi demonstrada relao entre cronotipos mais nocturnos e comportamento bulmico, sugerindo que estes indivduos apresentam maior risco para este tipo de alterao comportamental. (57) 3.O relgio biolgico e homeostase energtica A homeostase energtica como relatada na obesidade classicamente vista da perspectiva do balano energtico entre o que ingerido e gasto.
(61)
A homeostase energtica controlada em parte pelos neurnios localizados no ncleo arqueado do hipotlamo onde se localizam os centros de fome e saciedade. Estes compreendem e integram sinas como distenso gstrica, hormonas de saciedade e mudanas ocorridas nas reservas energticas perifricas. (62-63) A manuteno dos ritmos circadianos no consumo e gasto energtico essencial para a homeostase energtica,
(64)
a falha na manuteno rigorosa
desta associao afecta adversamente a sade, podendo levar tanto a obesidade como caquexia.(18) Recentemente, estudos em animais tm mostrado uma ligao entre a regulao energtica e o relgio circadiano a nvel molecular, fisiolgico e comportamental,
(64-66)
por exemplo a desregulao do metabolismo energtico,
atravs dos genes relgio leva ao desenvolvimento de sndrome metablica em ratos. (55)
14
Adicionalmente, estudos em humanos que no tomam o pequeno-almoo, com desregulao do ciclo sono-viglia e doentes com sndrome do comer nocturno (NES) mostraram que o horrio da alimentao um factor determinante no ganho de peso. (67) No NES a ingesto alimentar consiste no mnimo 25% durante a fase nocturna e/ou dois episdios de consumo alimentar nocturno por semana.
(67)
Trata-se de uma doena caracterizada por uma desregulao dos ritmos circadianos respeitantes ingesto energtica e funo neuroendcina. Os sistemas neuroendcrinos descritos que podero estar envolvidos no NES so: o sistema glicocorticide, melanocortina e o sistema serotoninrgico. (67) A desregulao do ciclo sono-viglia, com encurtamento do perodo de sono est associado com o aumento da resistncia insulnica, apetite e presso sangunea podendo levar ao desenvolvimento de diabetes tipo 2, hipertenso e obesidade em humanos. (34) 4. Alguns aspectos cronobiolgicos do metabolismo Vrias hormonas envolvidas no metabolismo, como insulina,
(69) (68)
glicagina,
adiponectinas,
(70)
corticosterona, leptina e grelina,
(71)
exibem um padro de
oscilao circadiano. O tecido adiposo no s uma reserva energtica mas tambm um rgo endcrino, que secreta adipocinas como leptina, resistina, visfatina e o inibidor da protease da serina.
(72)
Estas molculas esto envolvidas na ingesto alimentar,
na regulao energtica e possivelmente participam tambm por exemplo na funo vascular.
15
4.1 Leptina A leptina uma hormona de saciedade produzida pelo tecido adiposo num padro circadiano independente do horrio das refeies.
(73)
Apresenta a sua
concentrao mxima noite e actua nos neurnios hipotalmicos localizados no ncleo arqueado do hipotlamo, regulando assim a homeostase energtica.
(62, 73)
A leptina informa o sistema nervoso central quanto quantidade e qualidade da energia armazenada no tecido adiposo calrica em humanos. (74) Em estudos experimentais, a extraco do SCN elimina a ritmicidade circadiana da leptina em roedores, sugerindo que o relgio circadiano central regula a expresso de leptina.
(75) (73)
e contribui para os nveis de ingesto
Adicionalmente, ratos com leses no SCN, em
oposio aos animais intactos, no apresentam elevao da concentrao plasmtica de cidos gordos livres, depois da administrao de leptina, mostrando o papel do SCN na funo da leptina. (76) Depois de passar a barreira hematoenceflica a leptina liga-se aos seus receptores localizados no ncleo arqueado do hipotlamo, posteriormente activa os neurnios que produzem neuropeptdeos anorexignicos, cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) e hormona alfa-estimuladora dos melancitos (MSH-) e suprime a produo neuropeptdeos orexignicos, o neuropeptdeo Y (NPY)
(77)
e agouti-related-protein (AgRP)
(62)
. Alguns destes
neuropeptdeos apresentam igualmente variaes circadianas. (77) O CART tem o seu pico ao fim da tarde gene esto ligadas obesidade. resposta restrio alimentar,
(79) (78)
, e alteraes no respectivo
A expresso do ARNm do CART diminui em assim possvel que potenciais diferenas
(80-81)
16
diurnas na saciadade podem em parte ser causadas por variaes dos neuropeptdeos centrais envolvidos na regulao alimentar.
(50)
O peptdeo YY (PYY) e o NPY pertencem famlia de pptidos que incluem os polipptideos pancreticos. Estes peptdeos compartilham um nmero de similaridades estruturais e funcionais e as suas aces biolgicas so mediadas por cinco tipos de receptores. PYY secretado ps-prandialmente pelas clulas L endcrinas do tracto gastrointestinal. Pensa-se que a maior circulao do peptdeo PYY est associada ao sinal de saciedade e reduo da ingesto alimentar; tanto em roedores como em humanos. Em contraste, o NPY um mensageiro largamente distribudo no sistema nervoso central e perifrico. Tem vrias implicaes funcionais incluindo o controlo da actividade do sistema nervoso simptico e regulao central do balano energtico, no apetite, no peso corporal, cognio, obesidade, humor, ansiedade e sensibilidade ao stress. (82) O NPY importante na regulao do relgio circadiano, contudo nem os mecanismos que modulam a actividade neural do NPY nem a natureza dos sinais no SCN bem compreendida. 4.2 Glicocorticides O glicocorticide cortisol produzido pelo crtex adrenal, e tem uma secreo pulstil de 8-12 episdios durante as 24horas. (4) O cortisol um ndice til da actividade secretora do eixo hipotlamohipfise-adrenal (HPA).
(4)
O HPA segue um padro diferente ao longo das 24
horas. Aps o seu ponto mais baixo no incio da noite, com valor mnimo por volta da meia-noite (10-50nM), caracterizado por um aumento proeminente da
17
actividade no final da noite, com o pico mximo entre as 7 e 9 horas da manh (300-500nM), por volta do despertar. O aumento matinal de concentraes de adrenocorticotropina e cortisol parecem ser primeiramente induzidos por osciladores circadianos,
(4)
contudo
outros factores esto tambm interligados, por exemplo o referido aumento matinal sensvel a factores cognitivos como a antecipao pelo acordar, sugerindo uma preparao do organismo para o prximo perodo de viglia associado ao aumento das necessidades energticas.
(83)
O eixo HPA desempenha um papel principal na mobilizao de fontes energticas em condies de reduzido fornecimento energtico, assim como durante a hipoglicemia. Em resposta a esta hipoglicemia tanto o fgado como o rim aumentam a produo endgena de glicose. Por natureza o sono um perodo de jejum, contudo a utilizao de glicose pelo crebro aumenta durante o sono, predominantemente na segunda metade da noite, induzindo um balano negativo no organismo. Assim o aumento da actividade do eixo HPA pode ocorrer, em parte, em resposta necessidade energtica do sistema nervoso central, aumentando a disponibilidade de glicose vinda de outros tecidos para suprir as necessidades cerebrais. (84) O sono no esta criticamente envolvido no feedback glicose-
glicocorticides mas pode reduzir a sensibilidade cerebral ao efeito anorexignico causado pela necessidade de glicose. (83) Os picos mximos de cortisol correspondem s concentraes mais baixas de leptina no incio do dia e inversamente o ponto mais baixo de glicocorticides coincide com o pico mximo de leptina, no cair do dia. Deste modo, postula-se que no Homem existe uma correlao negativa entre a secreo pulstil de
18
leptina e os nveis plasmticos de hormona adrenocorticotrpica (ACTH) e cortisol.

(66)
Perante estas observaes podemos supor que a baixa na leptina
pode induzir um aumento do consumo energtico pela manh. 4.3 Metabolismo da Glicose A concentrao mxima de glicose, o momento do pico de glicose depois da ingesto alimentar ou a carga glicmica depende da altura do dia.
(85)
A secreo de insulina e os ritmos dirios de resistncia perifrica insulina influenciam os ritmos dirios de tolerncia glicose, contudo existem outras hormonas que so secretadas ritmicamente e que exercem um papel no metabolismo que podero estar envolvidas. (85) Estudos prvios demonstram a existncia de ritmos dirios de tolerncia glicose. Em humanos a altura de maior tolerncia glicose ocorre durante a manh, sendo observada uma maior intolerncia glicose noite.
(85)
De acordo
com estes dados podemos pensar que existe um perodo dirio, durante a manh, em que deve ser aconselhada a ingesto de macronutrientes especficos, os hidratos de carbono, porm mais estudos so essenciais para que os benefcios desta hiptese possam ser realmente testados. O fgado desempenha um papel bastante conhecido na homeostase da glicose. Quando os nveis de glicose circulante esto elevados, o fgado armazena esta glicose na forma de glicognio, e quando os nveis de glicose esto baixos o fgado regenera a glicose, atravs da gliconeognese ou glicogenlise e exporta-a para a circulao. Um vasto nmero de genes expressos no fgado que participam no metabolismo heptico da glicose exibem uma robusta regulao circadiana. Em ratos com alteraes do relgio circadiano em todos os tecidos evidenciam gliconeognese imparvel, aumentando a
19
possibilidade de que o ritmo circadiano do fgado desempenha um papel significante no metabolismo heptico da glicose.
(86)
O mecanismo circadiano das clulas -pancreticas regula directamente a expresso do gene e protena da insulina, como exigncia para a secreo de insulina aps a alimentao. (8) Num estudo realizado por Polonsky et al
(87)
e citado por Marcheva
(88)
durante a fase da alimentao o pncreas secreta insulina para manter a homeostase energtica. Em humanos diabticos o controle rtmico da produo de insulina encontra-se desregulado, contudo no se sabe a forma como o relgio circadiano pode afectar este processo. Os ratos com mutaes nos genes CLOCK e BMAL1 apresentam intolerncia glicose, reduo na secreo de insulina e deficincia no tamanho e proliferao dos ilhus pancreticos, processos que se agravam com a idade. (88) Estes resultados demonstram o papel do relgio das clulas na coordenao da secreo de insulina com o ciclo sono-viglia e revela que a ausncia do relgio pancretico pode desencadear o aparecimento de diabetes mellitus tipo 2. (88) 4.4 Melatonina A durao do perodo nocturno determinada por um sinal humoral, a melatonina, hormona peptdica sintetizada pela epfise, que pode ser a base referencial tanto de ritmos circadianos como sazonais. (5, 89) Como descrito, a melatonina desempenha um papel central na sintonia do sistema circadiano mas muitas outras funes so conhecidas, particularmente o seu papel crucial desempenhado na vasta variedade das funes metablicas como antioxidante, oncosttico, anti-idade e imunomodelador. (89-90)
20
Cerca de 80% da melatonina circula pela corrente sangunea ligada a albumina. A concentrao mxima da hormona atingida entre as 2 e 6 horas da manh.
(5, 91)
Aps o acordar o papel fisiolgico da melatonina vai diminuindo
mostrando menores oscilaes durante o dia, estas pequenas oscilaes nas concentraes diurnas da hormona podem reflectir uma ingesto alimentar peridica. (89) As taxas de pico mximo de melatonina so 3 a 5 vezes maiores nos adultos em relao aos idosos, quando se comparam os valores temporrios respectivos. O stress em animais experimentais assim como o exerccio fsico elevam os nveis de sntese de melatonina. A sua funo na regulao do metabolismo da glicose tem sido demonstrada nos estudos em animais com leses no SCN, sem este no ocorre o pico de melatonina nem de cortisol no inicio do perodo activo.
(90)
Os ritmos circadianos da melatonina influenciam a secreo de insulina,
(92)
reduzem a glicose sangunea e os lpidos plasmticos(93) em ratos diabticos. Embora se saiba muito pouco sobre a forma como a melatonina influncia a glicose plasmtica, humanos com diabetes mellitus tipo 2 evidenciam uma diminuio dos nveis de melatonina srica diurna e um aumento dos receptores pancreticos da hormona.
(90)
O papel claro da melatonina hipofisria na
preveno ou atraso da diabetes, no est bem clarificado, uma vez que os estudos que mostram efeitos benficos da melatonina tm sido conduzidos depois do aparecimento da patologia. (90) A administrao de melatonina em ratos obesos diminuiu a gordura abdominal e os nveis plasmticos de leptina, o que mostra que a melatonina tem um efeito na regulao do peso corporal. (94)
21
Num estudo recente, em que adipcitos foram expostos melatonina verificou-se que esta influncia a expresso rtmica de CLOCK, BMAl1 e PER1. Uma suplementao apropriada de melatonina, pode potencialmente ser uma terapia ou profilaxia para a resistncia insulnica, aumento da gordura intraabdominal e patologias resultantes que normalmente aparecem com a idade. (95) 4.5 Vaspina O inibidor da protease serina derivado do tecido adiposo visceral uma nova adipocina com efeitos na produo da insulina. Contudo o seu papel fisiolgico na regulao do metabolismo em humanos no totalmente claro. Num estudo realizado por Jeong et al, os nveis sricos de vaspina foram maiores no incio da manh antes do pequeno-almoo e caram para nveis mnimos duas horas aps esta refeio. Adicionalmente, verificou-se um aumento pr-prandial e queda ps-prandial dos nveis sricos de vaspina no almoo e no jantar, embora menos acentuadamente do que no pequeno-almoo. A concentrao mais baixa foi encontrada no perodo da tarde entre refeies e uma elevao nocturna com picos 250% mais elevados comparativamente aos valores encontrados durante a tarde. A ingesto de alimentos no programada aps um jejum prolongado reduziu significativamente os nveis sricos de vaspina, sugerindo que o consumo de energia em si tem um efeito supressivo sobre os nveis sricos de vaspina. O padro diurno das concentraes sricas de vaspina exactamente o recproco da insulina e da glicose. Os nveis sricos vaspina tm uma variao diurna relacionada com as refeies, sugerindo um papel para vaspina na regulao metablica. (96)
22
5. Cronobiologia e o tracto gastrointestinal Vrias funes do tracto gastrointestinal apresentam ritmos biolgicos.
98) (97-
O epitlio intestinal renova-se ritmicamente a cada 4-6 dias. Em animais de experiencia nocturnos, a secreo de cido gstrico apresenta uma variao circadiana com altos nveis tarde da noite e baixos durante as horas da manh
(97)
a amlase pancretica produzida pelo pncreas
excrino mostra uma variao circadiana com o seu valor mximo noite e uma diminuio de manh. (99) Tambm a motilidade do tracto gastrointestinal apresenta actividades dependentes do tempo. Principalmente no jejum as ondas peristlticas, designadas complexo motor migratrio, percorre a cada 90 minutos o trato gastrointestinal. (50) As clulas parietais do estmago, so tambm osciladores perifricos e regulam a expresso de grelina em momentos oportunos.
(31)
O pico da grelina
d-se antes do incio das refeies e diminui ps-prandialmente em proporo ao contedo calrico da refeio.
(100)
Esta produo de grelina antes das refeies
encontra-se relacionada com a FAA.(29) Estudos recentes mostram que transportadores envolvidos na absoro de macronutrientes apresentam variaes dependentes do tempo, como por exemplo o transportador de solutos da famlia 2, o transportador facilitado de glicose/frutose, membro 5 (SLC2A5 ou GLUT5). (97, 101) A expresso destes transportadores activada no momento das refeies e alterada sob condies de sincronizao alimentar sugerindo que a alimentao tem um papel regulador importante na expresso dos transportadores.
(97)
23
Os genes relgio mostraram regular a expresso de vrias protenas transportadoras. Um estudo recente feito por Pan e Hussain
(102)
mostrou que
ratos com mutaes nos genes relgio tm um nvel elevado de absoro de lipdeos e glicdeos. (50) Perante isto, distrbios crnicos no perfil circadiano podem afectar a funo gastrointestinal e a absoro de energia. 6. Efeito de macronutrientes especficos nos ritmos circadianos 6.1 Efeito de dietas ricas em protenas nos ritmos circadianos A ingesto diettica modula alteraes circadianas na taxa metablica e actividade locomotora em animais experimentais. Contudo ainda uma incgnita quais os macronutrientes da alimentao que contribuem para estas alteraes. Num estudo realizado em animais de experincia alimentados com uma dieta hiperproteica e hipoglcidica sem influncia das diferenas na ingesto calrica foi demonstrado que estes exibiam um aumento na actividade locomotora e taxa metablica durante a fase nocturna.
(103)
Este facto permitiu inferir que as
protenas da dieta desempenham um papel relevante na regulao destas variveis entre as diferentes fases luz-escuro. Porm o impacto de dietas hiperproteicas nas flutuaes circadianas da taxa metablica e actividade locomotora no est bem investigado. Sabe-se que em geral o efeito trmico das protenas de 30-40% da energia consumida comparativamente aos glcidos que se situa entre 5-10%.
24
Assim, oscilaes circadianas na taxa metablica induzidas por dietas hiperproteicas podem influenciar a temperatura corporal, durante a fase diurna em humanos. (104) 6.2 Efeito de dietas ricas em gordura nos ritmos circadianos A introduo de dietas hiperlipidicas em animais leva a rpidas mudanas no perodo da actividade locomotora e aumento da ingesto energtica em condies de constante escurido e durante o perodo normal de descanso sob condies luz-escuro. (35) Estas mudanas na ritmicidade comportamental esto relacionadas com a desregulao da expresso de genes no hipotlamo, fgado e tecido adiposo, bem como a alterao das hormonas expressas ritmicamente e receptores nucleares das hormonas envolvidas na utilizao de energia, como a leptina, hormona estimuladora da tiride e testosterona em ratos e humanos. (35, 49, 105-108) Recentemente, foi descrito que a cnase do AMP fosforilava a CKI (cnase da casena I), resultando num aumento da actividade da CKI e degradao do ARNm PER2. Esta degradao do ARNm do PER2 leva a um avano no padro de expresso dos genes circadianos em ratos.
(109)
Como os nveis do ARNm da

(108)
cnase do AMP diminuem aquando duma dieta rica em gordura
possvel
que as alteraes vistas na expresso de fase dos genes sob condies de dietas hiperlipidicas sejam mediadas por alteraes nos nveis da cnase do AMP. (110) Para alm dos efeitos das dietas hiperlipdicas na expresso gentica estas levam a uma adaptao inadequada ao horrio local atravs da redefinio ftica, incluindo uma taxa mais lenta de sincronizao da ritmicidade dos
comportamentos e temperatura corporal depois de testes de jet-lag (seis horas de avano no ciclo noite-luz) e reduo de respostas do avano para a fase de
25
luz. Estes resultados correlacionam-se com a reduo na expresso de protenas no SCN induzidas pelo deslocamento de fases pela luz.
(110)
Por outro lado, dietas ricas em gordura modulam o metabolismo dos hidratos de carbono pela ampliao da variao circadiana na tolerncia glicose e sensibilidade insulina. (111) 7. Aspectos cronobiolgicos do gasto energtico As espcies vivas necessitam de energia para sobreviver e crescer. De acordo com a viso homeosttica tradicional, animais e humanos tem um dispndio energtico a uma taxa constante. Contudo, estudos elaborados mais recentemente demonstraram a presena de uma variao circadiana nos processos fisiolgicos. (112) Um estudo pioneiro, realizado em 1915 mostrou a existncia de mudanas circadianas no metabolismo energtico em humanos, tendo sido descrito um aumento da taxa metablica, durante a manh de 14% e tarde de 22% comparada com a taxa metablica durante o sono.
(113)
Posteriormente estes
resultados foram confirmados mostrando um aumento de 6% na taxa metablica quando comparada com a manh. (114) 8. Frequncia das refeies, balano energtico e ritmos circadianos Vrios estudos no passado mostram que a alimentao e um padro de refeies regular tem a capacidade de sincronizar o sistema circadiano.(115-116) A hora do dia quando as refeies so ingeridas pode ter uma influncia na regulao do peso. O aconselhamento diettico popular , reduzir o consumo de energia noite. No entanto, no existem explicaes cientficas gerais previstas.
26
Efectivamente, apenas poucos estudos tm abordado esta questo, uma discusso cientfica actual a frequncia ideal de refeies durante o dia. Se as calorias dirias devem ser divididas em cinco ou mais refeies ou melhor aplicar as trs refeies clssicas. (50) 8.1 Frequncia das refeies Existem diferenas entre pases quanto importncia atribuda s diferentes refeies assim como quanto ao nmero de refeies consumidas, para alm de as fazerem a diferentes horrios.
(50)
As populaes ocidentais esto
cada vez mais longe das refeies regulares, talvez devido ao aumento do consumo de refeies fora de casa e as refeies em famlia tem sido corrodas pelos horrios agitados. Para alm destas diferenas geogrficas existem ainda aspectos religiosos, como por exemplo o Ramado. (50) A frequncia das refeies um de uma srie de factores que podem contribuir para o desenvolvimento da obesidade e doenas cardiovasculares, tendo sido demonstrado uma associao negativa entre o nmero de refeies e peso corporal. Uma frequncia irregular de refeies perturba o metabolismo energtico, altera as concentraes de lipoprotenas de baixa densidade (LDL), lipoprotenas de alta densidade (HDL), colesterol, triglicerdeos, aumenta a resistncia insulina e conduz a um maior perodo jejum, alterando o perfil lipdico dos indivduos. (117-120) A reduo do nmero de refeies por quatro semanas em pessoas com um padro de refeies regulares levou a um aumento na massa gorda. (121) O padro de voracidade alimentar pode levar modulao das reservas e mobilizao de nutrientes que favorecem potencialmente a lipognese e o
27
aumento de peso. Por outro lado, alimentar-se vrias vezes durante o dia previne flutuaes metablicas. (50) 9. Trabalhadores por turnos Na sociedade actual normal encontrarmos trabalhadores por turnos e estes no se restringem apenas indstria pesada e emergncia. Diariamente deparamo-nos com pessoas a trabalhar num horrio inabitual, isto , fora do horrio das nove horas da manha s cinco da tarde, no sendo necessariamente trabalhadores nocturnos. (122) Estes indivduos so um exemplo onde a normal sincronizao entre o ciclo sono-viglia e alimentao esto alterados. Vrios estudos tm associado esta classe de trabalhadores a doenas cardiovasculares, obesidade, diabetes e outros distrbios metablicos,
(22-23)
apontando possveis razes biolgicas e
comportamentais para os referidos problemas de sade. Os horrios das refeies bem como os ritmos biolgicos do sono, da fome, saciedade e metabolismo esto alterados. A alimentao durante o perodo nocturno causa alteraes na motilidade intestinal, diminui o pH gstrico, diminui a saciedade e existe uma maior resistncia insulina comparativamente com a ingesto alimentar durante o perodo da manh, estas alteraes afectam a digesto e utilizao de frmacos e nutrientes. (123) Alguns estudos referem no existirem diferenas quanto ao total calrico ingerido e os macronutrientes dominantes da alimentao entre trabalhadores por turnos e trabalhadores que trabalham a horas usuais,
(124-126)
porm outros
autores encontraram diferenas nos hbitos alimentares e na seleco de alimentos.

(127-128)
O impacto do trabalho por turnos na ingesto de nutrientes

(128)
difere pelo tipo de trabalho e idade dos trabalhadores.
28
Do ponto de vista cronobiolgico a espcie humana diurna, o que explica em parte o facto dos trabalhadores nocturnos apresentarem uma diminuio do apetite durante a noite, altura em que o organismo esta programado para a reposio, jejum e mobilizao endgena de glicose.
(129-130)
Contudo, at ao momento no tem sido descritas recomendaes dietticas para este grupo, primeiro pelo desconhecimento se aconselhvel comer ou no durante a noite e segundo, caso a alimentao durante o perodo nocturno seja encorajada, no existe evidncia cientfica quanto ao que deve ser ingerido e evitado. Terceiro alimentos com elevada palatabilidade no devem ser disponibilizados durante o perodo nocturno, e o consumo alimentar durante a noite deve proporcionar o bem-estar do indivduo mas simultaneamente prejudica o metabolismo. (123) 10. O sono como ritmo circadiano e o metabolismo O sono uma das funes naturais do ser vivo controlado pelos relgios biolgicos. A diminuio da durao do sono pode desempenhar um papel significativo na etiologia das doenas associadas com a sndrome metablico, como a obesidade, diabetes e hipertenso. Um estudo realizado em humanos saudveis, adultos jovens a privao do sono mostrou influenciar a diminuio dos nveis de leptina, aumento dos nveis de grelina e aumento da fome e apetite.
(21)
A comparao entre duas populaes
de indivduos adultos mostrou igualmente a associao entre o sono inadequado e alteraes na leptina e/ou grelina indicativas do aumento de apetite.
(34)
A privao do sono diminui a tolerncia glicose e compromete a sensibilidade insulina. Indivduos normais sujeitos restrio do sono
29
evidenciaram hiperglicemia caracterstica da resistncia insulina e estado metablico pr-diabtico.

(131)
Adicionalmente a exposio prolongada a curtos
perodos de sono podem contribuir para o desenvolvimento e manuteno da hipertenso e complicaes cardacas e vasculares. Estudos experimentais em humanos mostraram que a privao do sono aumenta a presso sangunea e a actividade do sistema nervoso simptico. (34) Se as alteraes metablicas resultantes da diminuio do perodo do sono funcionarem como aumento do peso corporal, resistncia insulnica e presso sangunea, intervenes desenvolvidas que incluam o aumento da durao do sono e a sua qualidade podem potencialmente ajudar nas comuns intervenes comportamentais para as doenas associadas com a sndrome metablica. 11. Perspectivas e aplicao dos ritmos biolgicos Distrbios de ritmicidade so encontrados diariamente na vida quotidiana (jet-lag, trabalhado por turnos), distrbios do sono, e em vrios distrbios psiquitricos incluindo os distrbios afectivos.
(9)
E esta perda de sincronizao
dos humanos com o ambiente tem sido um factor de aumento acentuado nas chamadas epidemias modernas, como obesidade, diabetes mellitus tipo 2, cancro, depresso e doenas cardiovasculares.
(8)
A associao da regulao energtica aos ritmos circadianos a nvel molecular, fisiolgico e comportamental levanta a possibilidade de que o momento de ingesto alimentar por si s pode desempenhar um papel significante no ganho de peso. Uma melhor compreenso do papel do sistema circadiano para o ganho do peso pode ter importantes implicaes para o desenvolvimento de novas estratgias teraputicas para combater a grande epidemia de obesidade da populao actual. (66)
30
Um estudo realizado recentemente mostrou que ratos (com perodo activo nocturno) alimentados com uma dieta rica em gordura apenas durante as 12 horas da fase diurna ganham significativamente mais peso que aqueles alimentados apenas durante a fase nocturna.
(66, 132)
Adicionalmente, estudos
realizados em crianas obesas mostraram que estas consomem uma quantidade energtica elevada ao fim do dia, comparativamente com crianas com peso adequado que tem um consumo energtico elevado no pequeno-almoo. (133) Assim, uma estratgia preventiva baseada na modificao do
comportamento alimentar (por exemplo horrio de alimentao), sem alterao significativa na ingesto calrica e actividade fsica, pode ser um elemento crtico necessrio para diminuir a incidncia de obesidade e desordens
cardiometablicas da sociedade actual. Tambm j foram identificados ritmos na frequncia e intensidade das manifestaes de hipersensibilidade, como as alergias, bem como a incidncia de episdios agudos de determinadas doenas como enfarte do miocrdio e cerebral. Por outro lado, a dosagem de drogas para induzir respostas adequadas e tratar doenas tem mostrado diferentes nveis de eficcia segundo o horrio do dia ou da noite e o momento de administrao da medicao aos pacientes. 12. Anlise crtica e concluses A influncia proeminente dos relgios circadianos na fisiologia humana demonstrada na actividade pronunciada pela pletora de sistemas, tais como ciclo sono-viglia, comportamento alimentar, metabolismo, actividade fisiolgica e endcrina. O conhecimento dos aspectos cronobiologicos da ingesto alimentar que afectam o metabolismo energtico e a regulao do peso corporal, tal como a sua
(5)
31
dessincronizao, frequncia alimentar e regularidade podem constituir mais uma arma de combate grande epidemia actual, a obesidade e outras doenas crnicas no transmissveis. Por outro lado, necessrio levar em considerao que alteraes crnicas no perfil circadiano podem afectar a absoro gastrointestinal de nutrientes. O gasto energtico de um indivduo praticamente constante ao longo do dia se este no for submetido a qualquer esforo. Deste ponto de vista seria interessante realizar mais estudos para analisar qual a percentagem de calorias por unidade de tempo e rever as percentagens de valor energtico atribudas a cada refeio que encontramos descritas na literatura. Adicionalmente poderia tirar-se vantagem do conhecimento da
cronobiologia e fornecer determinado tipo de macronutriente no momento do dia mais oportuno do ponto de vista metablico, como por exemplo glcideos durante o perodo da manh j que se trata da altura do dia em que h uma maior tolerncia glicose. Alm disso, as condutas dietoterpicas podem passar pela alterao dos horrios a que determinada refeio prescrita sem necessidade da alterao da quantidade energtica diria habitual, j que existe a possibilidade do momento de ingesto alimentar por si s desempenhar um papel significante no ganho de peso. Porm, difcil tirar concluses definitivas uma vez que a investigao cientfica inserida nesta temtica carece de estudos em humanos. Assim, revela-se de grande importncia a realizao de mais estudos para que possam ser testadas algumas das hipteses apresentadas.
32
33
Tudo tem o seu tempo determinado, e h tempo para todo o propsito debaixo do cu. Eclesiastes 3:1-8
34
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Importância Dos Ritmos Circadianos Na Nutição e Metbolismo

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Importância Dos Ritmos Circadianos Na Nutição e Metbolismo

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Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo.

Importance of circadian rhythms in Nutrition and Metabolism.

Daniela Patrcia Nogueira Mota

Orientado por: Professor Doutor Jos Alejandro Santos

Tipo de documento: Monografia Porto, 2010

Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo.

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Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo.

Palavras-Chave Horrios alimentares; metabolismo; Relgios circadianos; Ritmos circadianos

Key-words Meals schedules; metabolism; circadian clocks, circadian rhythm

Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo.

Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo

de acordo com o tempo de rotao da Terra em torno do seu

por exemplo, a concentrao de cortisol srico apresenta pico nas

primeiras horas da manh e cai ao longo do dia

. O ritmo ultradiano inclui

Apesar disso, vale

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por controlarem uma ampla variedade de

Este sistema um conjunto de aproximadamente 20.000 neurnios do

responsveis pela organizao temporal de vrias funes que vo

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retina e este sinal transmitido atravs do tracto retinohipotalmico para o SCN,

influenciando vrios factores neurohumorais.

Esta via visual necessria

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em que h uma associao deste tipo de horrio de

Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo

estvel por vrios dias e manifesta-

se mesmo se o momento em que disponibilizado o alimento se encontrar na

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fase oposta qual normalmente os seres vivos se alimentam.

Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo

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Em ratos, o primeiro gene relgio identificado codifica a transcrio do gene CLOCK

, o qual dimeriza com o BMAL1 activando a transcrio e

O complexo CLOCK: BMAL1 regula por exemplo a expresso

e este tambm capaz de modificar a

Este facto suporta a hiptese

Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo.

A restrio alimentar, a mudana dos ritmos de expresso dos

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A activao da SIRT1 pode

Por outro lado, a ausncia completa do gene

BMAL1 nas clulas do tecido adiposo resulta numa lipognese imparvel,

Importncia dos ritmos circadianos na Nutrio e Metabolismo.

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a falha na manuteno rigorosa

por exemplo a desregulao do metabolismo energtico,

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corticosterona, leptina e grelina,

Estas molculas esto envolvidas na ingesto alimentar,