Gheorghe Psihofarma

Vol. 6, Nr.
1, 2 2006
JURNALUL ROMN DE PSIHOFARMACOLOGIE ROMANIAN JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY
Editura Medical Universitar Craiova 2006
CUPRINS / CONTENTS
Managementul terapeutic al episodului depresiv din tulburarea afectiv bipolar Therapeutic management of the depressive episode in bipolar affective disorder V. Chiri, Alexandra Bolo, Roxana Chiri ................................................................................................... 1 Boala Alzheimer tratamentul simptomatic al tulburrilor cognitive. Perspective terapeutice patogenetice Alzheimer's disease the symptomatic treatment of cognitive disorders. Pathogenetical therapeutic perspectives F.D. Mureanu, M.V. Buia, Daniela Pintea, Adina Dora Stan, Anca Rdulescu .............................................. 9 Pentru evaluarea riscului suicidar n schizofrenie For the evaluation of the suicidal risk in schizophrenia D. Marinescu, T. Udritoiu, I. Udritoiu ........................................................................................................ 21 Efecte antihistaminice ale antipsihoticelor atipice Antihistaminic effects of atypical antipsychotics F.D. Popescu, Florica Popescu, I. Udritoiu ................................................................................................... 27 Terapia virtual alternativ pentru tulburrile depresive i anxioase Virtual therapy alternative for depressive and anxiety disorders Roxana Chiri, Marinela Bc, V. Chiri .................................................................................................... 36 Simptome negative in schizofrenie Negative symptoms in schizophrenia Adela M. Ciobanu .......................................................................................................................................... 45 Antipsihoticele atipice n tulburarea bipolar Atypical antipsihotics in treatment of bipolar disorder Anca Chiri ................................................................................................................................................... 56 Antipsihoticele de a II-a generaie n tratamentul tulburrilor de conversie Second generation antipsychotics in the treatment of conversion disorders A. Tiugan, Claudia Rdu ............................................................................................................................... 62 Aspecte etiopatogenice n psihozele alcoolice Etiopathogenic aspects in alcoholic psychoses Claudia Rdu, A. Tiugan ............................................................................................................................... 66 Probleme terapeutice n tulburarea posttraumatic de stres Therapeutic problems in post-traumatic stress disorder D. Marinescu, G. Bdescu, I. Udritoiu, Oana Mihil .................................................................................. 70
A R P F
Romanian Journal of Psychopharmacology
BOARD
T. Udritoiu M. D. Gheorghe D. Marinescu Editor fondator / FOUNDING EDITOR Redactor ef / EDITOR Redactor ef Adjunct / DEPUTY EDITOR
EDITORIAL BOARD
M. D. Gheorghe (Bucureti) T. Udritoiu (Craiova) D. Marinescu (Craiova) P. Boiteanu (Iai) Pompilia Dehelean (Timioara) V. Entescu (Satu Mare) C. Friedmann (Constana) C. Fulga (Bucureti) J. Grecu-Gabo (Trgu Mure) A. Grigoriu (Braov) R. Mihilescu (Bucureti) G. Talu (Sibiu) V. Voicu (Bucureti)
INTERNATIONAL BOARD
M. Bourin (Nantes, France) M. Davidson (Tel Aviv, Israel) S. Kasper (Vienna, Austria) H.J. Mller (Munich, Germany) P. Ruiz (Houston, USA) J. Zohar (Ramat Gan, Israel)
Asociaia Romn de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology
A R P F
Clinica de Psihiatrie Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584 E-mail: office@psycv.ro M. D. Gheorghe preedinte / president T. Udritoiu vicepreedinte / vice-president D. Marinescu secretar / secretary Partener Principal ELI LILLY S.A.
Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2
MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL EPISODULUI DEPRESIV DIN TULBURAREA AFECTIV BIPOLAR

V. Chiri, Alexandra Bolo, Roxana Chiri Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai
Rezumat Episodul depresiv din cadrul tulburrii afective bipolare reprezint un domeniu al psihiatriei, nc, insuficient cunoscut i cercetat, dei afecteaz 1-5% din populaie. Pacienii bipolari, care experimenteaz un episod maniacal sunt mult mai frecvent spitalizai, dect cei cu episod depresiv, deoarece simptomatologia este mult mai zgomotoas. Astfel, componenta depresiv, cronic a tulburrii afective bipolare este neglijat, dei ea reprezint, n general, prima manifestare a bolii, fiind asociat cu importante disfuncionaliti socio-familiale pe termen lung, precum i cu un risc suicidar crescut. n plus, costurile pentru tulburarea afectiv bipolar i, n special, pentru depresia bipolar, precum i cele pentru dizabilitile pe care le determin, fac din aceast tulburare psihic una dintre cele mai costisitoare boli, costuri depite doar de cele pentru schizofrenie. Opiunile terapeutice pentru depresia bipolar, conform rezultatelor oferite de trialuri clinice recente, au demonstrat eficacitatea Lamotriginei, Olanzapinei sau a asocierii SSRI cu antipsihoticele atipice (ex.Olanzapin-Fluoxetin) ca prim linie terapeutic, alturi de Litiu i, de asemenea, au permis actualizarea algoritmului terapeutic anterior. Astfel, este necesar o revizuire a posibilitilor terapeutice ale depresiei bipolare, pentru a se asigura o mai bun ngrijire a pacienilor, n condiiile n care psihiatrii vor putea face alegeri terapeutice adecvate. Cuvinte cheie: tulburare afectiv bipolar, depresie, management terapeutic. THERAPEUTIC MANAGEMENT OF THE DEPRESSIVE EPISODE IN BIPOLAR AFFECTIVE DISORDER Abstract Bipolar depression represents a neglected area of psychiatry, despite the fact that it affects 1-5% of general population. The acute presentation of manic episodes in bipolar disorder, with frequent hospitalization, has diverted attention away from the depressive component of the disease, which is associated with long-term social dysfunction and a high risk of suicide. The costs of both the illness and its associated disability rank bipolar disorder among the most expansive illness, together with schizophrenia. Nowadays, much research can improve the diagnosis and can identify efficacious treatment for bipolar depression, which is still underdiagnosed and undertreated. Until recently, the treatment of bipolar disorder focused on the control of mania, whereas the symptoms of depression are the prime clinical symptoms in bipolar disorder and the treatment options are limited. Previously, Litium was the only medication viewed as first- line treatment, but clinical trials identified more 1
treatment options for bipolar depression: Lamotrigine, Olanzapine, combination SSRI with novel antipsychotics (Olanzapine-Fluoxetine). Thus, we consider that new guidelines for bipolar depression will increase the level of patient care by making doctors more aware of the best available treatment choices. Key words: bipolar disorder, depression, treatment.
Tulburarea afectiv bipolar reprezint, n psihiatrie, singura cauz major de morbiditate, ce interfer cu fiecare faet a tulburrilor psihice, inclusiv depresia unipolar, schizofrenia, sindroamele anxioase, abuzul de substane, organicitatea i afecteaz funcionalitatea social a individului sub toate aspectele sale (Young, 2001) (10). Interesul tiinific manifestat pentru managementul terapeutic al tulburrilor psihice, n general i pentru depresia bipolar, n particular, nu este la fel ca cel pentru alte afeciuni, de exemplu bolile cardio-vasculare sau neoplaziile. Cu toate acestea, n anul 1996, tulburarea afectiv bipolar a fost considerat o afeciune la fel de important ca i insuficiena cardiac. n ultimii ani, impactul acestei tulburri psihice asupra individului i a societii a nceput s fie recunoscut, ns depresia bipolar este, n continuare, diagnosticat i tratat necorespunztor. n anul 2002 i, respectiv, 2003 s-au realizat o serie de ghiduri terapeutice, cu caracter regional, de ctre Asociaiile de Psihiatrie din America, Marea Britanie, Germania, Danemarca sau Australia, referitoare la managementul terapeutic al tulburrii afective bipolare. ntotdeauna au existat preri pro i contra acestor ghiduri terapeutice, ele avnd un rol orientativ i nu unul prescriptiv sau cu caracter definitiv, necesitnd updatri periodice. De asemenea, ele asigur o sumarizare foarte util a numeroaselor cercetri care se fac permanent n acest domeniu. Cu toate acestea, aria bipolar nu este pe deplin acoperit, astfel c, n cazul depresiei bipolare, ghidurile terapeutice se bazeaz mai mult pe evidene clinice i pe opinia experilor n materie, dect pe trialuri clinice (10). Ca o regul general, s-a constatat c, psihiatrii prefer pentru episodul depresiv uor sau moderat din tulburarea afectiv bipolar utilizarea de normotimizante n monoterapie, a doua opiune terapeutic fiind reprezentat de antidepresive. Pentru episodul depresiv sever, se prefer asocierea antidepresivelor cu normotimizantele i, eventual, cu antipsihoticele, dac exist simptome psihotice. n general, nu se recomand utilizarea doar a antidepresivelor n monoterapie. Linia a doua terapeutic este reprezentat de asocierea normotimizantelor cu antipsihoticele. Dintre antipsihotice se recomand utilizarea celor atipice de tip Olanzapin sau Risperidon ca prim linie terapeutic, Quetiapina sau antipsihoticele tipice fiind considerate ca alternative terapeutice (8). Terapia electroconvulsivant reprezint o modalitate terapeutic, de prim alegere, pentru episodul depresiv psihotic. 2
n situaia n care, asocierea normotimizantelor cu antidepresivele nu determin ameliorarea evident a simptomatologiei de tip depresiv, exist urmtoarele opiuni terapeutice: schimbarea antidepresivului folosit anterior; asocierea cu hormonii tiroidieni, de preferat cei de tip T3 celor de tip T4; asocierea cu fototerapia; asocierea cu antipsihoticele atipice, de tip Clozapina; terapie electroconvulsivant, dac nu s-a utilizat anterior; asocierea de stimulante cerebrale; asocierea cu metode terapeutice alternative: agoniti dopaminergici, acizi grai omega3, deprivarea de somn, Topiramat, Buspiron (11). Dac simptomele depresive apar sub tratamentul cu un timostabilizator, folosit pentru un episod maniacal, se recomand maximizarea dozelor normotimizantului utilizat anterior (Litiu, Valproat sau Lamotrigin), iar antidepresivele se recomand doar dac terapia anterioar eueaz. Calabrese, ntr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, avnd Litiul drept comparator, a constat c, Lamotrigina i Olanzapina sunt eficiente att n faza acut, ct i pentru tratamentul de ntreinere al depresiei bipolare. Astfel, 58% dintre pacienii tratai cu Lamotrigin nu au prezentat un episod depresiv, fa de 45% dintre cei aflai pe placebo, la un an de la iniierea tratamentului. De asemenea, Lamotrigina a fost mult mai eficient, comparativ cu placebo n prevenirea episoadelor depresive, iar Litiu s-a dovedit a fi mai eficient dect placebo n prevenirea episoadelor maniacale (Calabrese, 1999) (3). Olanzapina asociat cu Fluoxetina i-a dovedit eficacitatea n episodul depresiv acut al tulburrii bipolare. Astfel, un studiu randomizat, placebo-controlat, efectuat pe 883 de pacieni, cu o durat de 8 sptmni, demonstreaz c aceast asociere medicamentoas poate reprezenta prima linie terapeutic n depresia bipolar, dar din clasa a doua de eviden clinic. De asemenea, studiul a relevat rate crescute de rspuns la tratament i o mai bun remisie a simptomatologiei comparativ cu placebo sau cu Olanzapina n monoterapie, precum i un risc sczut pentru apariia simptomelor maniacale. Dar, sunt necesare i studii dublu-orb pentru a putea susine aceste afirmaii, care ar putea fi valabile i pentru alte tipuri de asocieri SSRI cu antipsihotice atipice (11). Aa cum am mai precizat anterior, ghidurile terapeutice reprezint doar o surs informaional pentru medicul psihiatru. Ele prezint, pe scurt, publicaiile vaste din acest domeniu i menioneaz categoria de eviden pentru fiecare tratament n parte, dnd astfel ct mai multe informaii necesare pentru luarea unei decizii terapeutice n cunotin de cauz. Astfel, medicul va putea face cea mai bun alegere terapeutic n beneficiul pacientului. Pentru a putea observa mai bine cum a evoluat n timp algoritmul terapeutic al depresiei bipolare, prezentm n continuare un 3
algoritm terapeutic propus de World Psychiatry Association, n anul 1997 i altul din 2004, propus de International Consensus Group on Bipolar I Depresion Treatment Guidelines: Dup G.M. Goodwin 1997 (9) Linia I Linia a II-a Linia a III-a Litiu SSRI/stabilizatori ai dispoziiei augmentarea funciei tiroidiene Litiu+SSRI IMAO+normostabilizatori tratament exotic (antipsihotice antagoniti de calciu) Academic Highlights: International Consensus Group on Bipolar I Depresion Treatment Guidelines (11) Medicaie de linia I Litiu / Lamotrigina (categoria I de eviden) Olanzapin+Fluoxetin (categoria a II-a de eviden) Simptomatologia de tip depresiv persist Fr ciclare rapid Optimizarea primei linii terapeutice Asocieri ale medicamentelor din prima linie terapeutic Adugarea antidepresivelor (nu triciclice sau IMAO) Simptome psihotice Adugarea de Olanzapin Utilizarea asocierii Olanzapin + Fluoxetin Terapie electroconvulsivant atipice, deprivare de somn, SSRI TEC
Ciclare rapid Asocierea medicamentelor de prim linie Adugare de Valproat Adugare de Olanzapin
Switch dispoziional (simtomatologie de tip maniacal) optimizarea primei linii de tratament; asocierea cu Litiu/Olanzapin (categoria I de eviden); asocierea cu Valproat/Risperidon (categoria a II-a de eviden); utilizarea de Aripiprazol, Quetiapin, Clozapin (categoria a III-a de eviden).
Rspuns favorabil continu acelai tratament pe o perioad ndelungat.
Medicaie de categoria I de eviden pentru care exist studii randomizate, placebo-controlate pentru episodul depresiv de tip bipolar att pentru faza acut, ct i pentru tratamentul de ntreinere. Medicaie de categoria a II-a de eviden pentru care exist studii randomizate, placebocontrolate pentru episodul depresiv de tip bipolar, faza acut sau studii randomizate, placebocontrolate pentru tratamentul pe termen lung, doar pentru unul din polii dispoziionali. Medicaie de categoria a III-a de eviden pentru care exist studii randomizate, placebocontrolate doar pentru una din fazele tulburrii afective bipolare. 4
Un studiu randomizat, prospectiv, asupra utilizrii antidepresivelor n depresia bipolar au artat un risc important de cretere a frecvenei episoadelor tulburrii afective (switch-ul dispoziional), deci a creterii ciclicitii (Altshuler,1995) (1). Acest risc nu a fost evideniat de alte studii care au avut criterii mult mai limitative de includere i excludere, fiind exclui pacienii cu istoric de instabilitate dispoziional. n general, pacienii bipolari au tendine mult mai crescute de instabilitate dispoziional, la aceasta contribuind i antidepresivele utilizate. Aceast instabilitate dispoziional poate fi ameliorat prin utilizarea de normotimizante sau prin reducerea treptat a dozelor antidepresivelor folosite. Se pare c doar Lamotrigina nu se asociaz cu risc crescut de switch dispoziional (1,2). Antidepresivele de tip SSRI, precum i Bupropionul sunt considerate medicamente de prim linie terapeutic n depresia bipolar moderat, toate avnd eficacitate comparabil ntre ele. Antidepresivele de tip IMAO sunt considerate de linia a doua, cu o eficacitate similar Nefazodonei sau Mirtazapinei. Antidepresivele triciclice sunt medicamente de rezerv, folosite doar n episoadele depresive severe (6). n situaia n care simptomatologia depresiv nu rspunde la utilizarea de antidepresive de tip SSRI, se prefer folosirea unui nou antidepresiv, cum ar fi Bupropionul sau Venlafaxina, dect s se ncerce un alt medicament tot din aceeai clas (8). Studiile clinice referitoare la utilizarea antidepresivelor de tip SSRI n depresia bipolar sunt limitate, dar acestea sunt preferate antidepresivelor triciclice, pentru c au un profil de siguran mult mai bun, chiar i la doze mari. Se pare c Fluoxetina are efect terapeutic mult mai bun dect Imipramina, aa cum arat un studiu placebo-controlat efectuat de Cohn (Cohn, 1989) (4). Asocierea Paroxetin sau Imipramin cu Litiu nu s-a dovedit a fi superioar asocierii Litiu cu placebo, dar este net superioar utilizrii Litiului n monoterapie, mai ales la o concentraie plasmatic sub 0,8mEq/l (Nemeroff, 2001) (7). Studii retrospective asupra eficacitii administrrii de Fluoxetin, Venlafaxin i Paroxetin n episodul depresiv au dovedit o rat a rspunsului terapeutic de 50%. Riscul dezvoltrii simptomelor de tip maniacal sau hipomaniacal este mult mai mic n cazul utilizrii antidepresivelor de tip SSRI dect a celor de tip triciclic. n ceea ce privete utilizarea Bupropionului n episodul depresiv de tip bipolar, un studiu deschis, precum i un alt studiu placebocontrolat, ambele efectuate pe un numr redus de pacieni, au demonstrat eficacitatea acestuia. De asemenea, un alt studiu efectuat pe un numr mic de pacieni a artat c Bupropionul are o eficacitate similar Desipraminei pentru depresia bipolar, dar are un risc mai redus de switch dispoziional. Acest risc de switch dispoziional este acelai pentru pacienii cu istoric de oscilaii dispoziionale comparativ cu cei fr astfel de antecedente (6). 5
Antidepresivele triciclice au o eficacitate similar n depresia bipolar, precum i n depresia unipolar, rata de rspuns terapeutic fiind de 50-70%, cu un risc mare de switch dispoziional, aa cum arat o serie de studii prospective, randomizate. Pentru antidepresivele tip IMAO, clasa A (Moclobemide) s-a observat o eficacitate de 60% fa de 49% pentru diferiii comparatori, cu un risc de switch dispoziional de cel puin 11%. De asemenea, dou studii randomizate, crossover pentru depresia bipolar anergic au dovedit o eficacitate terapeutic mai mare pentru Tranilcipromin comparativ cu Imiparamina (2,6,8). n terapia depresiei bipolare, o problem important este cea referitoare la modalitatea de alegere a antidepresivului adecvat. Astfel, antidepresivele de tip SSRI, precum i Venlafaxina i Bupropionul au rate crescute de utilizare pentru episodul depresiv major, n general asociate cu normotimizante. De asemenea, Bupropionul se poate folosi i n formele de depresie moderat. Depresia atipic, sever beneficiaz i de utilizarea antidepresivelor de tip IMAO, dar ca a doua linie terapeutic. n toate tipurile de episoade depresive se pot utiliza i antidepresive triciclice. Dozele folosite vor fi similare celor folosite n depresia unipolar, iar durata tratamentului este de cel puin 2-6 luni de la momentul remisiei simptomatologiei, cu o reducere treptat a dozelor utilizate, unii autori recomandnd chiar utilizarea lor nelimitat (2). Dintre normotimizantele folosite n tratamentul depresiei bipolare, prima linie terapeutic este reprezentat de Litiu, Valproat i Lamotrigin, n monoterapie. n cazul asocierii cu antidepresivele, Lamotrigina nu mai reprezint un normostabilizator de prim linie, iar Valproatul are o eficacitate terapeutic similar Litiului i protejeaz mpotriva dezvoltrii simptomelor maniacale. Carbamazepina este considerat un medicament de a doua linie terapeutic, cu o eficacitate crescut, pe cnd Gabapentinul, tot de linia a doua, dar cu o eficacitate mai redus (5). Dei 8 din 9 studii placebo-controlate, crossover indic superioritatea terapiei cu Litiu fa de placebo n tratamentul depresiei bipolare, se pare c aceste concluzii au fost favorizate de o serie de particulariti ale acestor studii. Astfel, revizuirea lor sistematic, folosind criterii de rspuns mai realiste, indic o rat de rspuns terapeutic de 36%. n plus, asocierea Litiului cu diferite antidepresive are un efect terapeutic modest comparativ cu utilizarea antidepresivelor n monoterapie (10). La rndul su, Valproatul are o rat de rspuns terapeutic de doar 30% n depresia bipolar, aa cum o indic 4 studii deschise, iar pentru episodul depresiv acut eficacitatea sa este modest (11). n ceea ce privete utilizarea Carbamazepinei n depresia bipolar, un studiu placebocontrolat efectuat pe 78 de pacieni, a indicat c, doar 1/3 dintre ei au rspuns favorabil la acest tratament, eficacitatea sa fiind redus (6). Astfel, se pare c doar Lamotrigina s-a dovedit a fi net superioar placebo n depresia bipolar, aa cum o indic o serie de studii randomizate, placebo-controlate, dublu-orb. O mbuntire semnificativ a simptomatologiei s-a constatat de la doza de 50mg/zi, cu un rspuns maxim la o doz 6
de 200mg/zi. Un alt studiu dublu-orb, placebo-controlat arat superioritatea Lamotriginei fa de placebo i fa de Gabapentin. Dar, Lamotrigina s-a dovedit a fi superioar placebo doar pentru depresia din tulburarea afectiv bipolar tip I, nu i pentru cea din tulburarea afectiv bipolar tip II i nu se difereniaz de placebo n episodul maniacal din tulburarea afectiv bipolar tip I (8). Un alt studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, avnd Litiul drept comparator, cu o durat de 18 luni, ce cuprinde pacieni cu cel mai recent episod al tulburrii afective bipolare de tip maniacal, a demonstrat c Lamotrigina a determinat o cretere semnificativ a perioadei de timp pn la dezvoltarea episodului depresiv, iar Litiul, la rndul su, a ntrziat apariia episodului maniacal. De asemenea, Lamotrigina poate fi utilizat i n formele cu ciclare rapid (5). Toate aceste studii au subliniat necesitatea titrrii lente a dozei de Lamotrigin, datorit riscului apariiei rash-ului cutanat. Cel mai frecvent eveniment advers constatat a fost reprezentat de cefalee, iar riscul switchului dispoziional este comparativ cu cel al placebo (3,5,8). Cercetrile clinice din ultimii ani au prezentat noi opinii n ceea ce privete managementul terapeutic al tulburrii afective bipolare i al depresiei bipolare, n particular, astfel c Litiu rmne util mai ales pentru episodul maniacal al tulburrii bipolare, Lamotrigina fiind mult mai util n prevenirea depresiei. Astfel, pentru prevenirea recurenelor de tip maniacal sau depresiv sunt necesare diferite tipuri de medicamente (Calabrese, 1999) (3). n plus, s-a ncercat s se corecteze imbalana terapeutic episod depresiv-episod maniacal, fiind identificate noi opiuni terapeutice pentru depresia bipolar. Cu toate acestea, nu exist evidene clinice pentru urmtoarele afirmaii, care, n trecut, erau considerate adevrate: doar faza acut a tulburrii afective necesit tratament susinut; prima linie terapeutic pentru depresia bipolar este reprezentat de antidepresive, n monoterapie, normotimizantele avnd doar rol de augmentare, fiind folosite doar atunci cnd exist simptome de tip maniacal; asocierea antidepresive normotimizante permite obinerea mult mai rapid a efectelor terapeutice, comparativ cu utilizarea normotimizantelor n monoterapie; frecvena episoadelor nu modific schema terapeutic. Dar, nainte de nceperea oricrui tratament trebuie stabilit cu exactitate natura simptomelor de tip depresiv, precum i prezena eventualelor simptome maniacale, dei nomenclatoarele de specialitate nu recunosc diagnosticul de depresie mixt. De asemenea, trebuie precizat dac episodul depresiv face parte dintr-o tulburare afectiv bipolar tip I sau tip II . S-a constat c, episodul depresiv din tulburarea afectiv bipolar tip I are o durat de trei ori mai mare comparativ cu episodul maniacal, iar episodul depresiv din tulburarea afectiv bipolar tip II are o inciden de 27 de ori mai mare dect episodul maniacal. Astfel, spectrul terapeutic al depresiei bipolare rmne, n continuare, un domeniu deschis cercetrii tiinifice. 7
Bibliografie
1. Altshuler L.L., Post R.M., Leverich G.S., Mikalauskas K., Rosoff A., Ackerman L., 1995 Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited. Am. J. Psychiat., 152, 1130-1138. 2. Chiri V., Papari A., 2002 Tratat de psihiatrie, volum I. Ed. Fundaiei Andrei aguna Constana, 388-400. 3. Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S., Ascher J.A., Monaghan E., Rudd D.G., 1999 A double blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with bipolar I depression. J. Clin. Psychiat., 60, 79-88. 4. Cohn J.B., Collins G., Ashbrook E., Wernicke J.F., 1989 A comparison of fluoxetine imipramine and placebo in patients with bipolar depressive disorder. Int. Clin. Psychopharmacol.,7, 313-322. 5. Ketter T.A., Calabrese J.R., 2002 Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar disorder: a new nomenclature. J. Clin. Psychiat., 63, 146-51. 6. May M., Akiskal H.S., Lopez- Ibor J.J., Sartorius N., 2002 Bipolar Disorder WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry, John Wiley and Sons Ltd, vol. 5, 191-357. 7. Nemeroff C.B., Evans D.L., Gyulai L., Sachs G.S., Bowden C.L., Gergel I.P. Oakes R., Pitts C.D., 2001 A double blind, placebo- controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am. J. Psychiat. 8. Sachs G.S., Printz D.J., Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P., 2000 The Expert Consensus Guideline Series: Medical treatment of bipolar disorders. 9. Udritoiu T., Marinescu D., Gheorghe M. D., 2000 Terapia psihofarmacologicactualiti. Ed. Scorilo Craiova, 89-109. 10. Young A., 2004 Guidelines in bipolar depression: major uses and minor limitations. J Mood Disorders, Vol. 2. 11. Academic Highlights: International Consensus Group on Bipolar I Depression Treatment Guidelines, 2004, J. Clin. Psychiat., 65(4), 571-9.
BOALA ALZHEIMER TRATAMENTUL SIMPTOMATIC AL TULBURRILOR COGNITIVE. PERSPECTIVE TERAPEUTICE PATOGENETICE

F.D. Mureanu 1, M.V. Buia1, Daniela Pintea1, Adina Dora Stan1, Anca Rdulescu2 1 Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj Napoca 2 Spitalul Clinic de Urgene Oftalmologice Bucureti
Rezumat La un secol dup diagnosticarea primului pacient cu boala Alzheimer, aceast lucrare dorete s realizeze o practic trecere in revist a cunotinelor acumulate in ultimii ani de cercetare clinic i experimental n acest domeniu. Sunt descrise principalele mecanisme patogenetice, precum i principalele strategii de tratament, mpreun cu principiile terapeutice ce duc la rezultate. Avantajele i dezavantajele sunt cu atenie puse n balan pentru a face posibil trecerea rapid, i n acelai timp complet, ctre o mai bun nelegere a acestei forme foarte problematice de demen. Cuvinte cheie: boala Alzheimer, mecanisme patogenetice, principii terapeutice. ALZHEIMER'S DISEASE - THE SYMPTOMATIC TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS. PATHOGENETICAL THERAPEUTIC PERSPECTIVES Abstract One century after the first patient was diagnosed with Alzheimer's disease this paper wants to make a very practical review of the knowledge accumulated in the last years of clinical and experimental research in this field. The main pathogenetical mechanisms are described as well as the main treatment strategies together with the therapeutic principles guiding to results. Advantages and disadvantages are carefully put in balance to make possible a quick and yet comprehensible and complete pass towards a better understanding of this extremely problematic form of dementia. Key words: Alzheimers Disease, pathogenetical mechanisms, therapeutic principles.
A trecut un secol de cnd Alois Alzheimer a diagnosticat prima persoan cu o boal ce continu s ridice probleme serioase medicinei. Faptul c pacienta dr. Alzheimer a dezvoltat o form combinat de boal Alzheimer i Parkinson a constituit o predicie a constatrii ulterioare c boala Alzheimer face parte dintr-un spectru de boli neurodegenerative cu multe forme intermediare i combinate. Statisticile actuale atribuie urmtoarele valori: boal Alzheimer 60%; boal Parkinson cu corpi Lewy 23%; demen vascular 7%; demene de alte cauze 10%. 9
Morfopatologic frapeaz gradul important de atrofie cerebral comparativ cu persoanele sntoase. Studii imunohistochimice i ultrastructurale au indicat faptul c n boala Alzheimer un eveniment patogenetic precoce este reprezentat de pierderea sinaptic n hipocamp urmat de cortexul frontal, temporal, cingulat i parietal. Aceast pierdere precoce a sinapselor dup acest pattern anatomic a fost observat i n cazul modelelor experimentale. Pierderea sinaptic duce la pierdere neuronal cu astroglioz i microglioz reactive, apariia plcilor de amiloid i a depozitelor neurofibrilare fiind un eveniment ulterior. Pierderea sinaptic se coreleaz cu nivelele de A42 dar nu i cu plcile de amiloid. De asemenea pierderea sinaptic se coreleaz semnificativ cu deficitul cognitiv. Principalele mecanisme implicate n patogeneza bolii sunt: deficitele de plierea ale proteinelor excitotoxicitatea inflamaia procesele apoptotic-like
Deficitele de plierea ale proteinelor Plierea greit a proteinelor este implicat n patogeneza multor tulburri neurologice: boala Alzheimer, encefalopatii spongiforme transmisibile, boala Creutzfeld-Jacob, sindromul GertmannStraussler-Sheinker, insomnia familial fatal, boala Parkinson, boala Huntigton, boli cu deficit de serpin, polineuropatia amiloid, amiloidoza provocat de hemodializ. Toate aceste boli exprim tablouri clinice diferite, dar au la baz acelai mecanism: structura proteic helicoidal (neagregabil, soluabil n detergeni, sensibil la proteoliz) este transformat n structur (cu posibilitatea de a forma structuri fibrilare, parial rezistente la proteoliz, insolubile n detergeni nondenaturani) i n final n agregate care se acumuleaz n diverse zone celulare i diverse esuturi. Consecina este moartea apoptotic-like a celulei, astfel nct destinul celulei depinde de eficacitatea mecanismelor celulare de corectare a defectelor de pliere i degradarea proteinelor greit pliate: sistemul ubiquitin-proteazomic (cu proteinele de oc termic i chaperoni) sistemul reticulului endoplasmatic (cu chaperoni din Grps - Group Of Molecular Chaperones) Acumularea timpurie de mici agregate intracelulare de A sunt, mai degrab dect plcile de amiloid, cauza pierderii sinaptice. Monomerii implicai n plasticitatea sinaptic pot fi uor transformai n oligomeri de ctre mutaii, ioni, toxine sau -sinucelin cu fosfoserin 129 ducnd la leziuni sinaptice. Oligoerii trec printr-un proces de formare a polimerilor ce vor fi inclui n plci. 10
La ora actual boala Alzheimer este caracterizat de pierderea sinaptic i neuronal iar marca patologic este reprezentat de: plcile de amiloid depozitele neurofibrilare corpii Lewy (22% n formele familiale) reactivitatea sistemului nervos: activarea microgliei, expresia citokinelor
Patogeneza bolii Alzheimer este complex. Factorii genetici (preseniline i alte elemente genetice), radicalii liberi, neurotoxinele, suportul neurotrofic, toate pot declana cascada patogenetic ce duce la insuficiena neurotransmitorilor i la formarea de plci amiloide i depozite neurofobrilare. Aceste dou efecte sunt inta terapiei. Principala caracteristic clinic a bolii Alzheimer este retrogeneza: un proces prin care mecanismele degenerative inverseaz ordinea achiziiilor cognitive din timpul dezvoltrii neuropsihice normale a individului. Strategiile terapeutice prezente i viitoare Strategiile terapeutice au evoluat odat cu elucidarea elementelor de etiopatogenez a bolii i a substratelor neurobiologice. fiind posibil tratamentul fiecrui nivel de dizabilitate (Fig. 1).
Fig. 1. Strategii intervenionale n demene. n timp ce terapia simptomatic ncearc s nlocuiasc neurotransmitorii deficitari, noi medicamente sunt dezvoltate pentru a opri depunerea de amiloid 42. Analiza strategiilor terapeutice Strategiile terapeutice se clasific n funcie de modul de aciune i de eficacitate n: simptomatice (mbuntirea funciei cerebrale fr modificarea progresiei bolii) modificatoare ale cursului bolii (intervenie n evenimentele patogenetice) preventive (viznd apariia bolii) 11
Tabel I. Principalele strategii trapeutice n demene SIMPTOMATIC Inhibitori de acetilcolinesteraz Antiglutamatergice (antagoniti NMDA) MODIFICATOR AL CURSULUI BOLII PREVENTIV Antioxidani (Vitamina E, Gingko Biloba) Antiinflammatoare Antihipertensive Antihiperlipemice Neurotrofine i terapie genic cu NGF (inhibarea fosforilrii APP i (statine) tau prin controlul glicogen sintetaz kinaza 3 i CDK5/25) Terapie estrogenic Intervenii n procesarea amiloidului (A-imunizare activ *, pasiv ** , inhibitori de and secretaz, * Trial suspendat, noi opiuni de imunizare cu anticorpi i imunizare cu -amiloid nontoxic/nonfibrilar sunt n curs de dezvoltare ** Testat pe model experimental animal, imunizare subcronic pasiv utiliznd anticorpi monoclonali anti-A Tratamentul simptomatic Tabel II. Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer Doz Medicament Donepezil (Aricept) Mecanism Iniial Inhibitor de 5 mg acetilcolinesteraz 1x/zi Interval de administrare Efecte adverse De ntreinere 10 mg 1x/zi 4-6 greuri, vrsturi, sptmni diaree, crampe musculare, anorexie 6 mg 2x/zi 2-4 greuri, varsturi, sptmni diaree, pierdere ponderal, ameeli 12 mg 2x/zi 4 sptmni greuri, varsturi, diaree, anorexie, ameeli 10 mg 2x/zi 4 sptmni agitaie, incontinen, confuzie
Rivastigmin Inhibitor de 1.5 mg (Exelon) acetilcolinesteraz 2x/zi Galantamin (Razadyne) Memantina (Namenda) Inhibitor de 4 mg acetilcolinesteraz 2x/zi Antagonist NMDA 5 mg 1x/zi
Tratementele actuale sunt n principal simptomatice, bazate pe substituia deficitului de neurotransmitor (acetilcolina). Eficacitatea inhibitorilor de acetilcolinesteraz a fost evaluat prin trei simptome cheie din boala Alzeimer: capacitatea cognitiv, comportamentul i scala daily living activities, fiind raportate mbuntiri simptomatice de scurt durat de pn la 1 an (Winblad 2001). Pn acum exist cinci medicamente aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul bolii Alzheimer probabile clinic, dar numai patru din ele sunt utilizate cu regularitate. 12
Inhibitorii de acetilcolinesteraz Acetilcolina este implicat n multiple aspecte ale cogniiei, incluznd memoria i atenia. Primul compus aprobat a fost tacrine (Cognex) i fost utilizat ca tratament de prim alegere (avnd ns toxicitate hepatic la dozaj de 4x/zi). Donepezil (Aricept) a fost urmtorul inhibitor de acetilcolinesteraz aprobat de FDA i a devenit accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medicament ce poate fi administrat n doz unic zilnic i nu necesit monitorizare de laborator. Au fost desfurate mai multe studii asupra eficacitii donepezilului i cele mai multe arat o mbuntire modest a funciei cognitive msurat pe scale cum ar fi Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) i Clinician's Interview-Based Impression of Change (CIBIC Plus). Medicamentul a fst aprobat pentru tratamentul boli Alzheimer uoare i moderate iar durata rspunsului la tratament a fost documentat pn la 52 de sptmni. Este incert dac beneficiul persist mai mult, dar studiile iniiale de 24 de sptmni au fost extinse la 52 de sptmni. Studiile au indicat faptul c dac administrarea de donepezil este ntrerupt, performana subiectului revine la stadiul dinaintea nceperii tratamentului. Aceasta indic un efect simptomatic al donepezilului asupra bolii, procesele patofiziologice nefiind afectate. Un alt inhibitor de acetilcolinesteraz, rivastigmina (Exelon) a fost aprobat de ctre FDA. Rivastigmina este un inhibitor pseudo-ireversibil de acetilcolinesteraz i butirilcolinesteraz, disociind lent de enzime. Efectul rivastigminei asupra ADAS-Cog i CIBIC Plus este aproximativ acelai ca i al donepezilului. Al patrulea inhibitor de acetilcolinesteraz, galantamina (Reminyl, Razadyne) este un inhibitor reversibil avnd i o anumit activitate pe receptorii nicotinici. Dimensiunea efectului galantaminei asupra ADAS-Cog i CIBIC Plus este similar cu al donepezilului i rivastigminei. ntr-un singur studiu galantamina a avut efect statistic semnificativ asupra parametrilor activities of daily living i comportamentului. Antagonitii NMDA Memantina (Namenda) a fost recent aprobat de FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer moderate i severe. Acest medicament poate fi utilizat n adiie la inhibitorii de colinesteraz dar nu are efect asupra proceselor fizipatologice de la baza bolii. Aceste dou clase de medicamente par a fi la fel de eficiente n ceea ce privete efectele asupra cogniiei i comportamentului i au un profil similar al efectelor adverse. Costul zilnic al medicaiei este aproximativ echivalent. Efectele asupra funciei cognitive sunt modeste. Oricum ele constituie modul recomandat de tratament pentru boala Alzheimer uoar i moderat. Calitatea vieii pacienilor i aparintorilor par a fi ns semnificativ influenate. 13
Tratamentul modificator al cursului bolii Vitamina E - Cercetri considerabile au indicat c leziunile oxidative sunt prezente n creierul pacienilor cu boal Alzheimer. n consecin, utilizarea antioxidanilor n tratamentul bolii Alzheimer a ctigat n popularitate. Exist date epidemiologice sugernd c antioxidanii ar putea fi asociai cu o inciden mai sczut a bolii Alzheimer. Un trial clinic de mare anvergur a fost condus pe pacinei cu boal Alzheimer moderat, acest studiu artnd c vitamina E i selegilina au fost eficiente n ntrzierea progresiei bolii Alzheimer moderate. Acest unic studiu pozitiv cu vitamina E trebuie intrepretat n contextul unei metaanalize recente a vitaminei E indicnd c dozele zilnice de 400 UI sau mai mult conduc la un risc crescut de moarte de cauz cardiovascular. Probabil c rezultatele negative pe sistemul cardovascular se datoreaz faptului c preparatele faraceutice conin o singur izoform a vitaminei E din cele 8 existente n natur. Tratamente viznd -amiloidul Exist mai multe posibiliti de a interfera cu producia i clearance-ul -amiloidului: blocarea activitii i secretazelor terapia de imunizare terapia neuroprotectoare cu factori neurotrofici mpotriva fosforilrii proteinei precursoare a amiloidului i hiperfosforilrii proteinei tau Inhibitorii i secretazelor Mai muli inhibitori de secretaz au fost identificai i pot fi utilizai n studii clinice. Oricum, consecinele toxice survin deoarece secretaza este esenial pentru transducia semnalului Notch pentru procesarea factorului de cretere epidermal (ErbB4) i a multor altor substrate. Eli Lilly and Co. au dezvoltat un inhibitor funcional de secetaz - LY450139. Rezultatele unui studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat de 12 sptmni cu aceast molecul (30 mg n doz unic zilnic) administrat ca terapie adiional la inhibitorul de acetilcolinesteraz standard al pacientului a produs la un grup limitat de pacieni modificri msurabile ale -amiloidului n plasm i lichid cefalo-rahidian, dar nu a produs nici o modificare a scorului ADAS-Cog. (Siemers) Terapia de imunizare n 1999 Schenk et al. au imunizat mpotriva -amiloidului un oarece transgenic care supraexprima o form mutant de protein precursoare a amiloidului, prezentnd multe din caracteristicile patologice ale bolii Alzheimer. S-a demonstrat reducerea semnificativ a formrii plcilor de -amiloid n viaa adult dac imunizarea a avut loc la natere. oarecii imunizai n decursul vieii au prezentat o reducere a progresiei bolii sugernd regresia patologiei de la baz. 14
Un trial clinic randomizat a fost iniiat ntr-un studiu de faz II multicentric internaional asupra imunoterapiei active cu vaccin mpotriva -amiloidului-42 (AN1792) plus adjuvant (QS-21) n 2001. Studiul a fost oprit n primele luni ale anului 2002 dup ce a fost descoperit o meningoencefalit subacut la aproximativ 5% din subiecii imunizai. n timp ce imunizarea activ a fost ntrerupt, subiecii au fost urmrii clinic i s-a sugerat c dezvoltarea unui nivel suficient de anticorpi ar putea ncetini progresia bolii. n plus au fost efectuate cteva autopsii asupra unor pacieni din studiu, sugernd clearance-ul anumitor plci amiloide. De asemenea s-a constatat c subiecii cu nivele mai ridicate de anticorpi au prezentat reduceri mai importante ale volumului cerebral pe imaginile de rezonan magnetic, indicnd faptul c unele tipuri de procese de clearance a amiloidului au afectat volumul cerebral. Terapia de neuroprotecie cu factori neurotrofici Factorii neurotrofici constituie o familie ce cuprinde numeroase molecule avnd diverse structuri. Clasificarea lor se face n funcie de structur i efecte: Familia Neurotrofinelor Nerve growth factor Brain-derived neurotrophic factor Neurotrofine: NT-3, NT-4/5, NT-6 Cytokine neuropoietice (neurokines) Familia Ciliary neurotrophic factor Leukemia inhibitory factor i cholinergic differentiation factor Cardiotrofina-1 Oncostatina M Growth promoter activity factor Tumor necrosis factor
Liganzi pentru familia de receptori ai epidermal growth factor (p185erbB2, p160erbB3, p180erbB4) Neureguline Noul factor de difereniere a heregulinei Acetylcholine receptor-inducing activity Glial growth factors
Fibroblast growth factors Transforming growth factors: (transforming growth factor-beta) Glial cell line-derived neurotrophic factor Neurturin (omolog al glial cell line-derived neurotrophic factor) 15
Persephin (identic cu glial cell line-derived neurotrophic factor i neurturin) Osteogenic Protein-1 Bone morphogenetic proteins i growth differentiation factors
Insulin-like growth factors Platelet-derived growth factor Hepatocyte growth factor Neurotransmitori i neuromodulatori Serine protease inhibitors: protease nexin-1 Familia hedgehog de proteine inductoare Proteine implicate n sinaptogenez: agrin, laminin 2, and ARIA (ACh-inducing activity) Neuroimmunophilins Pigment epithelium-derived factor Activity-dependent neurotrophic factor Angiogenesis growth factor Gangliozide
Efectele neurotrofice i neuroprotectoare ale Cerebrolysin n practica clinic, singurul produs coninnd un amestec de fragmente active de diferii factori neurotrofici (peptide cu greutate molecular mic) este Cerebrolysin. Trialuri clinice recente au artat c Cerebrolysin mbuntete statistic semnificativ simptomatologia la pacienii cu boal Alzheimer uoar i moderat (Ruether 2001, 2002, Panisset 2002, Bae 2000). Cercetarea experimental susine puternic efectele neuroprotectoare i neurotrofice ale Cerebrolysin pe modele experimentale de boal Alzheimer (Windisch 2001,2003, 2004, Satou 2000, Francis-Turner 1996, Masliah). Efectele neuroprotectoare ale Cerebrolysin se datoreaz reducerii produciei de A42. Aceast reducere este controlat prin scderea transportului APP la nivelul sinapsei. Se tie c doar APP fosforilat poate fi transportat n interiorul celulei. Astfel Cerebrolysin reduce fosforilarea APP prin scderea activitii CDK5 i a GSK3b. Acest mecanism a fost elucidat prin studiile efectuate de ctre Masliah et al. (San Diego University). Nerve Growth Factor ( NGF) Dr. Tuszynski i Dr. Irvine au prezentat rezultatele primilor pacieni tratai cu NGF prin instilare printr-o gaur de trepan cu implantarea NGF ca i terapie genic ex-vivo direct n creierul pacientului - n nucleul lui Meynert. Investigatorii au utilizat fibroblati primari de la pacieni cu boal Alzheimer n stadiu timpuriu i au modificat genetic aceste celule s produc i s secrete NGF pentru a ncerca s amelioreze pierderea de celule colinergice. Tomografia cu emisie de 16
pozitroni a evideniat un metabolism crescut al glucozei comparativ cu nivelul de baz, indicnd un efect colinergica al NGF. Testele cognitive la 6 i 18 luni au artat un declin mai redus dect cel ateptat, ns nici o mbuntire cognitiv. Terapia profilactic Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) Studii epidemiologice au indicat c utilizarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene ar putea proteja mpotriva dezvoltrii bolii Alzheimer. Cu toate acestea nici unul din trialurile clinice randomizate nu a fost capabil s coroboreze aceste rezultate. n plus, s-a pus problema siguranei inhibitorilor de ciclooxigenaz 2 i a altor AINS. Aceast categorie de medicamente nu este la ora actual recomandat nici pentru tratamentul nici pentru profilaxia bolii Alzheimer n dezvoltare. Au existat speculaii confor crora AINS ar avea proproeti specifice de scdere a amiloidului i asfel ar putea fi utile n tratamentul bolii Alzheimer printr-un mecanism alternativ. Tratamentul cu estrogeni Au existat anumite evidene epidemiologice indicnd c femeile post-menopauz care urmeaz tratament de substituie cu estrogeni ar putea fi protejate de dezvoltarea unei maladii Alzheimer. Este posibil ca estrogenii s aib un rol neuroprotector n amnarea debutului bolii, dar datele privind utilizarea estrogenilor ca i tratament pentru boala Alzheimer nu sunt pozitive. Un trial clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat n boala Alzheimer uoar i moderat a euat n a demonstra benefiiile terapiei de substituie cu estrogenipe parcursul a 12 luni. Nu au existat modificri ale rezultatelor n acest studiu i s-a pus problema trombozei venose profunde ca i efect advers posibil. Un trial clinic adiionl mai mic, de 6 sptmni, a euat de asemenea n gsirea vreunui efect benefic pentru tratamentul bolii Alzheimer cu estrogeni. n prezent nu exist date care s sugereze c estrogenii sunt utili n tratamentul bolii Alzheimer i nu sunt recomandai la ora actual pentru acest scop. Exist studii longitudinale n desfurare privind un posibil efect profilactic al estrogenilor n reducerea riscului de dezvoltare a demenei, dar aceste date urmeaz s fie disponibile. Terapia de scdere a colesterolului Dou studii clinice retrospective au indicat c exist o scdere n prevalena bolii Alzheimer asociat utilizrii de statine in scopul reducerii hipercolesterolemiei (Evidence rport). Wolozin et al. au coparat prevalena bolii Alzheimer probabile la un grup de pacieni ce au primit statine cu pacieni ce primeau medicaie pentru tratamentul hipertensiunii sau al bolilor cardiovasculare. Au descoperit faptul c probabilitatea de a dezvolta boal Alzheimer a fost cu 6073% mai redus la grupul tratat cu statine. 17
Jick et al. au artat ntr-o analiz caz-control c riscul demenei era cu 70% mai mic la pacienii ce utilizau statine comparativ cu pacienii cu hiperlipemie netratat sau pacieni ce primeau alte medicamente hipolipemiante (fibrai, colestiramin, acid nicotinic). Studii pe animale au relevat o asociere a produciei de -amiloid i a celei de colesterol. Depleia colesterolului pare s inhibe cile amiloidogenice ( i secretazele) stimulnd n schimb calea non-amiloidogenic ( secretaza) (Bahr). Un alt studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, a investigat posibilitatea ca statinele s modifice metaboliii colesterolului i s reduc nivelele de A n lichidul cefalorahidian a 44 de pacieni cu boal Alzheimer (pn la 80 mg de simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 de sptmni). Simvastatina a sczut semnificativ nivelele de A42 n lichidul cefalorahidian al pacienilor cu boal Alzheimer uoar, reducerea A42 fiind corelat cu reducerea 24Shidroxicolesterolului. Masse et al. a publicat un studiu demonstrnd c tratamentul cu ageni hipolipemiani este asociat cu o progresie mai lent a declinului cognitiv la pacienii cu boal Alzheimer tratai astfel. Populaia de studiu a cuprins 342 de pacieni cu boal Alzheimer; 129 tratai cu ageni hipolipemiani; 105 cu hiperlipemie netratat i 108 cu profile lipidice normale. Pe parcursul unei perioade de observaie, ratele anuale de reducere (nrutire) ale Mini Mental State Examination au fost de 1.5 puncte pentru pacienii tratai cu ageni hipolipemiani, 2.4 puncte pentru pacienii cu hiperlipemie i 2.6 puncte pentru pacieniicu profil lipidic normal. Aceste diferene semnificative statistic sugereaz c pacienii cu tratament hipolipemiant au beneficiat de un efect pozitiv de ncetinire a declinului funciei cognitive prin mijloace terapeutice independente de aciunea hipolipemiant. De asemenea este sugerat c lipidemia nu afecteaz progresul bolii Alzheimer atta vreme ct nu esist o component vascular activ separat. Simptomatologia noncognitiv Simptomatologia noncognitiva nu face obiectul prezentei lucrri. Relativ puine date exist despre acest subiect, dar situaia este pe cale s se schimbe. Simptome noncognitive cum ar fi anxietatea, depresia i psihoza pot atrna greu pe umerii pacienilor i aparintorilor. US Department of Health a ncercat realizarea unei metaanalize care s stabileasc relaia ntre diversele terapii i ntrzierea debutului sau/i ncetinirea progresiei bolii Alzheimer. Agenii terapeutici au fost clasificai n trei categorii: ageni modificatori ai neurotransmisiei colinergice cum ar fi inhibitorii de acetilcolinesteraz ageni modificatori ai neurotransmitorilor noncolinergici/neuropeptidelor ali geni farmacologici 18
Cu toate c doar cinci ageni au fost aprobai de ctre FDA pentru tratamentul simptomatic al tulburrilor cognitive, muli ali compusi farmacologici au fost evaluai si continua sa fie evaluai in multiple trialuri clinice ca poteniale terapii modificatoare a evoluiei bolii.
Bibliografie:
1. Winblad, B., 2001 Maintaining functional and behavioral abilities in Alzheimer Disease. Alzheimer Disease and Ass Disorders, vol 15, suppl 1, 34-40. 2. Santaguida P, Raina P, Booker L, Patterson C, Baldassarre F, Cowan D, Gauld M, Levine M, Unsal A, 2004 Pharmacological Treatment of Dementia, AHRQ Publication No. 04-E018-2. 3. Siemers E, Quinn J, Kaye J, et al., 2004 Effect of LY450139, a functional gammasecretase inhibitor, on plasma and cerebrospinal fluid concentrations A-beta and cognitive functioning in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Neurol., 62(suppl5), A174. Abstract S17.001. 4. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al., 1999 Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature, 400,173-177. 5. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ and Hashimoto S, 2000 Neurotrophic effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm., 107, 1253-62. 6. Windisch M, 2000 Approach towards an integrative drug treatment of Alzheimer's disease. J Neural Transm Suppl., 59, 301-13. 7. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J, Ritter R, Schmidt R, Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S, Rainer M and Moessler H, 2001 A 28week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol. 16, 253-63. 8. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M and Moessler H, 2002 Sustained improvement of cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer's disease: a double-blind, placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm Suppl. 265-75. 9. Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, Mallory M and Samuel W, 1999 Cerebrolysin ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient mice. Pharmacol Biochem Behav., 62, 239-45.
19
10. Francis-Turner L and Valouskova V, 1996 Nerve growth factor and nootropic drug Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment elicited by fimbria-fornix transection: short-term study. Neurosci Lett., 202, 193-6. 11. Panisset M, Gauthier S, Moessler H and Windisch M, 2002 Cerebrolysin in Alzheimer's disease: a randomized, double-blind placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J Neural Transm. 109, 1089-104. 12. Bae CY, Cho CY, Cho K, Hoon Oh B, Choi KG, Lee HS, Jung SP, KimDH, Lee S, Choi GD, Cho H and Lee H, 2000 A double-blind, placebo-controlled, multicenter study of Cerebrolysin for Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc. 48, 1566-71.
20
PENTRU EVALUAREA RISCULUI SUICIDAR N SCHIZOFRENIE

D. Marinescu, T. Udritoiu, I. Udritoiu Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova
Rezumat Rata comportamentului suicidar n schizofrenie rmne nalt, 20-40% pentru tentativele suicidare (Meltzer, Okaili, 1995) i 18% pentru suicidul finalizat (Baldwin, 2001), ceea ce a impus re-evaluarea simptomatologiei depresive din schizofrenie. Leff (1990) consider c depresia din schizofrenie este de tip secundar i descrie 3 submodele psihopatologice: a) depresia ca simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (contientizarea bolii i, implicit, a gravitii acesteia); b) depresia secundar pierderii capacitii de comunicare, direct proporional cu retracia autist i pierderea independenei eului; c) depresia ca simptom psihotic activ i independent, evolund i dup episodul acut. Din punctul nostru de vedere, modelul explicativ de inspiraie psihopatologic nu ofer suficiente explicaii n ceea ce privete comportamentul de tip suicidar. Elementele de neurobiologie pot explica parial comportamentul suicidar pe baza nivelelor de vulnerabilitate primar (anomalii biochimice i genetice), secundar (legat de boal i tratament) i cognitiv. Corelaiile neurobiologice posibile ntre clinica sindromului depresiv din schizofrenie, comportamentul suicidar i modelul neurobiologic pot permite strategii terapeutice difereniate. Cuvinte cheie: schizofrenie, suicid. FOR THE EVALUATION OF THE SUICIDAL RISK IN SCHIZOPHRENIA Abstract The suicide rate in schizophrenia remains at high rates: 20-40% for the estimated attempts (Meltzer, Okaili, 1995) and 18% for the finalized suicide (Baldwin, 2001), which has determined the re-evaluation of the depressive symptoms in schizophrenia. Leff (1990) considers the depression in schizophrenia as secondary and describes 3 psychopathological submodels: a) depression as reactive to the improvement of positive symptoms (awareness of disorder and of its gravity); b) depression as secondary to the loss of communication skills, proportional with the autistic retraction and loss of self; c) depression as active and independent psychotic symptom, ongoing beyond the acute episode. In our point of view, the psychopathological model does not contribute completely to the understanding of suicidary behaviour. The neurobiological perspective may partially explain the suicidal behaviour based on the levels of primary (biochemical and genetic abnormalities), secondary (due to the disorder itself and to the treatment) and cognitive vulnerability. The possible neurobiological correlations between the depressive syndrome in schizophrenia, the suicidal behaviour and the neurobiological model may trigger differentiated therapeutic strategies. Key words: schizophrenia, suicide. 21
n contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar n schizofrenie rmne nalt, cu evident tendin de cretere. Suicidul estimat iniial la 7 % (Johnston, 1986), crete apoi la 13 % (Caldwell, 1990) i la 18 % (Baldwin, Sinclair, 2004), n timp ce Meltzer 1995, comunic o rat a tentativelor de 20-40 %. Harris 1998, estimeaz suicidul ca rat de mortalitate la 23 %, iar principalele modaliti sunt evaluate de Foster 1999, difereniat pe sexe: la brbai predomin spnzurarea, iar la femei intoxicaia. La prima internare, metaanaliza lui Haw 2005, apreciaz riscul suicidar la numai 5,6 %; de altfel, rata suicidului finalizat crete direct proporional cu evoluia afeciunii i numrul reinternrilor. Evenimentele negative de via (psihostresori) sunt asociate comportamentului suicidar n schizofrenie ntr-o proporie de 52 % la pacienii ambulatorii i 22 % la pacienii spitalizai (Heila, 1999). Prezena suicidului a contribuit la reconsiderarea simptomatologiei depresive n schizofrenie, aceasta devenind o int important a strategiilor terapeutice. Catamneza efectuat de Siris 1995, pe 30 de studii, estimeaz rata depresiei ca fiind variabil ntre 7 % i 65 %, cu o medie de 25 %. Leff 1990, a considerat depresia din schizofrenie ca fiind de tip secundar, descriind 3 tipuri psihopatologice: reacie la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (contientizarea bolii i implicit a gravitii acesteia); pierderea capacitii de comunicare, direct proporional cu retracia autist i pierderea independenei eului; simptomatologie acut i independent, evolund dup episodul acut. Considerm c un model de inspiraie psihopatologic nu confer suficiente explicaii pentru comportamentul suicidar. Plecnd de la premisa c la aproximativ 2/3 din pacienii cu schizofrenie, perioada prodromal conine depresie, au fost reconsiderate obiectivele terapeutice din episodul acut de schizofrenie: ameliorarea cogniiei i conservarea afectivitii ocup un loc important, alturi de simptomele pozitive. Importana depresiei n psihopatologia schizofreniei aduce n discuie elemente neurobiologice particulare ce pot explica parial i comportamentul de tip suicidar, n cadrul nivelelor de vulnerabilitate.
Vulnerabilitate neurobiologic primar

anomalii ale sistemelor enzimatice presinaptice ce determin deficit de sintez a dopaminei i/sau serotoninei, genernd dezechilibre ale balanei DA/5-HT, obiectivate prin antecedente familiale pozitive pentru boal Parkinson, comportament violent sau autoagresiv i tendina la adicie (26-44 %, Harris, 1995);
22
deficitul transporterilor dopaminergici la nivelul striatumului i cortexului prefrontal, cunoscut fiind relaia de modulare ierarhic ntre nivelul dopaminei din ganglionii bazali i cortexul frontal. Acest deficit la nivelul ganglionilor bazali depriveaz de informaie cortexul prefrontal, determinnd sindrom hipometabolic frontal, acompaniat de depresie primar de tip frontal, acompaniat de simptome negative i cognitive i corelat semnificativ cu anomaliile de neurodezvoltare;
scderea semnificativ a nivelului de transmisie serotoninergic, deficitul de serotonin fiind un marker important pentru comportamentul de tip suicidar; anomalii genetice receptorale dopaminergice, obiectivate parial prin studii de farmacogenetic, ce antreneaz efecte secundare importante ale medicaiei antipsihotice, cu reducerea semnificativ a complianei terapeutice.
Vulnerabilitate neurobiologic secundar

Prin mecanisme legate de boal hipodopaminergia primar activeaz sistemul glutamat, iar hiperglutamatergia se asociaz semnificativ cu alterrile structurale cerebrale, determinnd accentuarea i agravarea sindromului de disconectivitate de tip frontal, disconectivitate asociat cu comportamentul auto- i heteroagresiv. Prin mecanisme legate de tratament ale utilizrii substanelor antipsihotice, vulnerabilitatea de acest tip corelndu-se cu: rata nalt de blocare a receptorilor D2 din nigrostriat determin frecvent manifestri extrapiramidale cu apariie precoce; sindromul akathisie disforie suicid descris de Kane 1993; amplificarea simptomatologiei negative, direct proporional cu intensitatea manifestrilor de tip extrapiramidal; incapacitatea substanei antipsihotice de a modula transmisia dopaminergic ntre etajele corticale i subcorticale; aciunea se exercit predominent la nivelul etajului bazal, cu deprivarea de semnal a zonelor corticale predominent frontale; efect anticolinergic prin blocarea receptorilor de tip muscarinic, genernd deficit cognitiv pe modelul blocadei colinergice Copelman; reacia de firing amplificat de antipsihoticele multireceptorale; aciunea antihistaminic i alfa2-noradrenergic-blocant ce antreneaz creterea n greutate i risc de sindrom metabolic; hiperprolactinemia cu manifestri clinice similar sindromului disforic de tip premenstrual, avnd o rat nalt a comportamentului violent auto- i heteroagresiv; asocierea medicaiei antiparkinsoniene de tip anticolinergic ce amplific deficitul cognitiv; 23
incapacitatea substanei antipsihotice de a corecta simptomatologia negativ i depresiv (antipsihoticele din prima generaie); lipsa efectului neuroprotector, corelat direct cu rata nalt a recderilor.
Aceste elemente psihofarmacologice se pot traduce n timp prin accentuarea deficitului cognitiv primar, creterea ponderii simptomatologiei negative i a depresiei, remisiuni terapeutice incomplete, recderi frecvente, rezisten terapeutic i comportament suicidar.
Vulnerabilitate cognitiv
Se asociaz cu alterarea circuitelor hipocampice la nivelul zonei CA1/CA3, ce poate fi indus prin mecanisme diverse, primare i secundare. anomalii de neurodezvoltare i prezena fenomenelor de tip hipoxic; activri de tip hipercortizolic, secundare recderilor frecvente i internrilor involuntare sau stresului familial i profesional, secundare bolii; activri ale sistemului glutamat direct proporionale cu capacitatea de blocare intens a receptorilor D2 de ctre substane antipsihotice (haloperidol), ce declaneaz mecanisme de firing i transform comportamentul de aprare al schizofrenului n comportament de tip impulsiv exploziv, direct proporional cu numrul recderilor, cu augmentarea riscului suicidar ca i raptus autolitic; prezena constant a depresiei, corelat sau nu cu evenimente de tip psiho-traumatic comparabile cu PTSD, inclusiv internri involuntare repetate; persistena simptomatologiei de tip negativ, secundar hipodopaminergiei persistente, care amplific semnalul de tip glutamat, generator de efecte excito-toxice sau apoptotice. Toate aceste observaii de tip neurobiologic i psihofarmacologic, asociate unor factori de risc consacrai de studiile epidemiologice ale suicidului n schizofrenie, pot oferi premisele unei activiti specifice de evaluare a riscului i profilaxie a suicidului.
Factori de risc suicidar

Factori generali: vrst tnr; sex masculin; nivel educaional elevat; funcionare premorbid bun; evoluie de tip cronic, cu multiple recderi; depresie. 24
Factori specifici: simptomatologie negativ persistent; fenomene EPS precoce i persistente, declanate la oricare din antipsihoticele convenionale sau atipice, la doze obinuite; deficit cognitiv cu tendin progresiv; manifestri anxioase intense; remisiuni incomplete; recderi frecvente; prezena comportamentului de tip impulsiv exploziv; modificri EEG de tip iritativ; modificri neuroimagistice de tip lezional; discontinuri frecvente ale medicaiei antipsihotice, complian sczut; manifestri antisociale precoce sau tendina la comportament adictiv. discontinuarea tratamentului sau schimbarea medicaiei, impus de efecte adverse; stres acut (eveniment negativ de via); deficit cognitiv cu progresie rapid; tendina la comportament adictiv i manifestri de tip heteroagresiv; accentuarea simptomatologiei de tip negativ.
Factori precipitani
Criterii de evaluare
surs de vulnerabilitate de tip lezional (traumatisme obstetricale sau anomalii de neurodezvoltare, cu fenomenologie prodromal de tip depresiv cu interval de peste trei ani ntre primele simptome i debutul psihotic); disfuncie cognitiv primar sau secundar; simptomatologie negativ asociat depresiei nc de la primul episod; remisiuni complete / rezisten terapeutic; recderi multiple; non-complian terapeutic; pierderea raporturilor interpersonale i familiale cu ncrctur emoional nalt; modificri neuroimagistice pozitive pentru aspectul de tip lezional.
Persistena sau apariia a cel puin trei itemi ntr-un interval de 12 luni indic n opinia noastr o evoluie cu risc suicidar major.
25
Aceste date clinice pot fi corelate semnificativ cu poteniali markeri biologici pentru comportamentul suicidar: nivel sczut al L-triptofanului, scderea 5-HIAA n LCR i nivel MAO plachetar sczut. Evaluarea riscului de comportament suicidar rmne o problem mereu actual, iar metodologia propus de noi n scopul obiectivrii acestuia permite instituirea unor msuri de profilaxie primar sau secundar, bazat pe elemente obiective neurobiologice i psihofarmacologice.
Bibliografie selectiv
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Caldwell, C., Gottesman, I., 1990 Schizophrenics kill themselves too: a review of risk factors for suicide. Schizophr. Bull., 16, 571-589. Cunningham-Owens, D.G. et al, 2001 A randomized, controlled trial of a brief interventional package for schizophrenia out-patients. Acta Psychiat. Scand., 103, 362-369. Foster, T., Gillespie, K., McClelland, R., Patterson, C., 1999 Risk factors for suicide independent of DSM-II-R Axis I disorder. Brit. J. Psychiat., 175, 175-179. Hannele, H. et al, 1999 Life events and completed suicide in schizophrenia: a comparison of suicide victims with and without schizophrenia. Schizophr. Bull., 25, 3. Harris, E.C., Barraclough, B., 1998 Excess mortality of mental disorder. Brit. J. Psychiat., 173, 11-53. Haw, C.M., 2005 Lifetime risk of suicide in people with schizophrenia lower that commonly reported. Evid. Based Ment. Health, 8, 96. Johnstone, C., Owens, D.G., Crown, T.J., 1986 Relative stability of positive and negative features in chronic schizophrenia. Brit. J. Psychiat., 150, 60-64. Kane, J.M., Dauphinais, D. et al, 1993 Assessing negative symptoms and extrapyramidal symptoms in schizophrenia: workshop report. Schizophr. Bull., 29, 1, 43-45. Leff, J., 1990 Depressive symptoms in the course of schizophrenia. In: Depression and Schizophrenia, ed. L.E. DeLisi, American Psychiatric Press, Washington DC, 1-25. Marinescu, D., 1997 Tratamentul modern al schizofreniei i psihozelor afective. Ed. AIUS Craiova, 101-110. Meltzer, H.Y., Okayli, G., 1995 Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic resistant schizophrenia: impact on risk-benefit assessment. Am. J. Psychiat., 152, 183-190. Sinclair, J.M.A., Mullee, M.A., King, E.A., Baldwin, D.S., 2004 Suicide in schizophrenia: a retrospective case-control study of 51 suicides. Schizophr. Bull., 30, 803-811. Siris, S.G., 1995 Depression and schizophrenia. In: Schizophrenia, ed. S.R. Hirsch, D.R. Weinberger, Blackwell, Oxford, 184-221. Zvoi, R., Udritoiu, T., Marinescu, D., 2007 Elemente de psihiatrie medico-legal. Ed. Medical Universitar, Craiova, 203-210. 26
12. 13. 14.
EFECTE ANTIHISTAMINICE ALE ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE

1
F.D. Popescu1, Florica Popescu2, I. Udritoiu2 Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti, 2 Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova
Rezumat Disfuncia sistemului neuronal histaminergic este implicat n fiziopatologia schizofreniei, a condiiilor legate de stres i a altor afeciuni psihiatrice. Nivelurile N-tele-metilhistaminei, un metabolit histaminic cerebral major, sunt crescute la schizofrenici, iar situsurile de legare ale receptorilor H1 sunt reduse la aceti pacieni. Multe antipsihotice atipice cresc turnover-ul histaminei. Afinitile de receptor ale antipsihoticelor atipice pentru receptorii histaminergici H1 par a fi un factor de corelare important pentru sedarea i creterea ponderal ca efecte adverse. Nu toate antipsihoticele atipice au acelai efect sedativ, care este legat de doze i de afinitatea pentru receptorii histaminergici H1. n ceea ce privete afinitatea medicamentelor antipsihotice pentru receptorii histaminergici H1 cerebrali la om, olanzapina are cea mai mare afinitate pentru aceti receptori, urmat de clozapin. Mai mult, inducerea secreiei de leptin poate avea un impact semnificativ asupra creterii n greutate la pacienii tratai cu antipsihotice atipice. Datorit aciunilor antagoniste pe receptorii H1, unele antipsihotice atipice au un potenial terapeutic n alte afeciuni, cum ar fi anemia din bolile cronice. Cuvinte cheie: receptor histaminergic H1, antipsihotice atipice, schizofrenie. ANTIHISTAMINIC EFFECTS OF ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS Abstract The dysfunction of the histamine neuron system is implicated in the pathophysiology of schizophrenia, stress-related conditions and other psychiatric diseases. The levels of N-tele-methylhistamine, a major brain histamine metabolite, are elevated in the cerebrospinal fluid of schizophrenics and H1 receptor binding sites are decreased in these patients. Many atypical antipsychotics increase histamine turnover. The receptor affinities of the atypical antipsychotics for histamine H1 receptors appear to be an important correlate factor of sedation and bodyweight gain as adverse effects. Not all atypical antipsychotics have the same sedative effect, which is related to dosage and affinity for histamine H1 receptors. Regarding the affinity of antipsychotic medications for the histamine H1 human brain receptors, olanzapine has the highest affinity for these receptors, followed by clozapine. Furthermore, the induction of leptin secretion may have a significant impact on bodyweight gain in patients treated with atypical antipsychotics. Due to their H1 receptor antagonist actions, some atypical antipsychotic may have a therapeutical potential in other diseases, such as anemia of chronic disease. Key words: histamine H1 receptor, atypical antipsychotics, schizophrenia. 27
Antipsihoticele atipice au mbuntit marcat farmacoterapia schizofreniei. Mecanismele care stau la baza aciunii i eficienei lor, dar i a efectelor adverse, nu sunt la momentul actual suficient explicate. n cadrul mecanismelor de aciune ale antipsihoticelor atipice din perspectiva neurobiologiei schizofreniei, rolul blocadei i a modulrii receptorilor dopaminergici rmne dominant, iar modularea serotoninergic, inducerea plasticitii neuronale i a remodelrii sinaptice la anumite niveluri ale sistemului nervos central au roluri importante (Horacek et al, 2006). Din punct de vedere al efectelor adverse, n ultimi ani au aprut temeri legate de o serie de efecte metabolice pe termen lung, dar i n legtur cu utilizarea acestor medicamente la pacienii vrstnici cu demen (Friedman, 2006). Rolul sistemului histaminergic este discutat recent, avnd n vedere c histamina este un neuromediator important care regleaz multe funcii ale sistemului nervos central i c exist dovezi ale implicrii cilor histaminergice n schizofrenie. Pe modele animale de schizofrenie, modificrile comportamentale induse de metamfetamin induc creterea eliberrii de histamin, iar agonitii histaminici inhib apariia modificrilor comportamentale. Utiliznd alte modele animale de schizofrenie, fenciclidina crete i ea eliberarea de histamin, iar n studii clinice, nivelurile N-telemetilhistaminei, un metabolit histaminic cerebral major, au fost crescute n lichidul cefalorahidian la schizofrenici. Mai mult, situsurile de legare ale receptorilor H1 sunt reduse la pacienii cu schizofrenie. Multe antipsihotice atipice cresc turnover-ul histaminei. Disfuncia sistemului neuronal histaminergic poate participa la disfuncia cilor cerebrale extradopaminergice n schizofrenie. Formele de schizofrenie rezistente la tratamentul cu antagoniti ai receptorilor D2 pot prezenta modificri ale sistemelor extradopaminergice. Agenii cu aciuni pe receptorii histaminergici pot avea potenial terapeutic n anumite forme refractare de schizofrenie (Ito, 2004). Neurotransmisia histaminergic a fost implicat n fiziopatologia afeciunilor psihiatrice legate de stres. Dei unele antipsihotice atipice sunt antagoniti poteni ai receptorilor H1, semnificaia clinic a interaciunii dintre aceste neuroleptice i receptorii histaminergici este nc puin cunoscut. ntr-un studiu recent realizat pe oareci transgenici s-a constatat c blocajul neurotransmisiei mediate de receptorii H1 atenueaz modificrile comportamentale induse de izolarea social i c efectele terapeutice ale antipsihoticelor atipice sunt mediate n parte de interaciunea cu receptorii histaminergici de la nivelul sistemului nervos central (Dai et al, 2005). Clozapina este un derivat dibenzodiazepinic triciclic, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5Hdibenzo-[1,4]diazepina. Dei clozapina are aciune antagonic asupra receptorilor dopaminergici D1, D2, D3 i D5, are afinitate nalt pentru receptorii D4. Clozapina este preferenial mai activ pe receptorii dopaminergici de la nivel limbic dect striatal, i nu induce hipersensibilitate sau cretere compensatorie a numrului receptorilor D2 striatali. Clozapina acioneaz de asemenea ca 28
antagonist al receptorilor adrenergici, colinergici, histaminergici i serotoninergici. Este cunoscut faptul c acest antipsihotic are afinitate nu numai pentru receptorii dopaminergici, ci i pe receptorii adrenergici alfa1 i alfa2, serotoninergici 5-HT2 i muscarinici, n special M1. n afara afinitii cunoscute pe receptorii histaminergici H1, clozapina prezint afinitate intermediar pentru receptorii H3. Valoarea Ki a clozapinei pentru receptorii H3 este asemntoare valorii Ki pentru receptorii D2, dar mai mare dect pentru receptorii 5-HT2 sau muscarinici (Kathmann et al, 1994). Cei doi metabolii ai clozapinei, clozapin-N-oxidul i N-desmetilclozapina, i alte neuroleptice atipice, cum ar fi olanzapina, remoxipridul, risperidona i zotepina, au o afinitate i/sau poten antagonist mai redus pe receptorii H3 dect clozapina (Schlicker i Marr, 1996). Anatagonitii/agonitii inveri ai receptorilor histaminergici H3 au potenial terapeutic nu numai n schizofrenie, dar i n sindromul de deficit de atenie cu hiperreactivitate i boala Alzheimer (Browman et al, 2004). Mai mult, clozapina este un agonist total al receptorilor histaminergici H4, mai potent dect R-alfametilhistamina, i are o afinitate mai mare pe receptorii H4 comparativ cu H3. S-a speculat c agranulocitoza, efect advers care poate limita utilizarea clozapinei, pare a fi legat de activitatea pe receptorul H4 (Oda et al, 2000). Receptorii histaminergici H1 din sistemul nervos central i cei periferici nu difer, dei au fost descrise izoforme. Receptorii H3 sunt localizai predominant presinaptic n sistemul nervos central i periferic, iar cei H4 la nivelul mduvei osoase, a unor celule inflamatoare, dar i la nivelul sistemului nervos central (Popescu, 2003). Olanzapina, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3][1,5]benzodiazepina, este un agent psihotrop care aparine clasei tienobenzodiazepinelor. Acest antipsihotic este un antagonist monoaminergic selectiv cu afinitate nalt de legare pe receptorii serotoninergici 5-HT2A/2C, 5-HT6, dopaminergici D1-4 i adrenergici alfa1. Olanzapina este antagonist cu afinitate moderat de legare la receptorii serotoninergici 5-HT3 i muscarinici M1-5 i se leag slab la receptorii GABAA i benzodiazepinici. Olanzapina are afinitate nalt pentru receptorii histaminergici H1 (Lykouras et al, 2001), mai potent dect a altor antipsihotice atipice, i se comport ca un antagonist slab la nivelul receptorilor H3, crescnd nivelurile tele-metilhistaminei la nivel cerebral. Acest efect corespunde amplificrii ratei turnover-ului histaminei. Ca antipsihotic atipic stimuleaz activitatea neuronilor histaminergici prin blocada receptorilor 5-HT2A in vivo (Morisset et al, 1999). Un aspect interesant care merit menionat este legat de faptul c un sindrom psihotic dup ntreruperea brusc a tratamentului cu ciproheptadin, un antihistaminic H1 cu efecte antiserotoninice i antimuscarinice, a putut fi controlat optim cu doze mici de olanzapin (de Lucas Taracena et al, 2000). Risperidona este un antipsihotic din clasa derivailor de benzisoxazol, structura ei chimic fiind: 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H29
pirido[1,2]-pirimidin-4-ona. Acest agent psihotrop este un antagonist monoaminergic selectiv cu afinitate nalt de legare la receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2, dar i la receptorii adrenergici alfa1 i alfa2. Afinitatea de legare la receptorii histaminergici H1 este mai mare dect cea a quetiapinei. Risperidona are afinitate sczut-moderat pe receptorii serotoninergici 5-HT1C, 5HT1D i 5-HT1A, sczut pe receptorii dopaminergici D1 i neglijabil pe receptorii muscarinici colinergici (Cohen, 1994). Quetiapina fumarat este un agent psihotrop care aparine clasei structurale a dibenzotiazepinelor, avnd ca formul chimic: 2-[2-(4-dibenzo-[1,4]tiazepin-11-il-1piperazinil)etoxi]-etanol fumarat. Este un antagonist al multor receptori pentru neurotransmitori la nivelul sistemului nervos central: receptorii serotoninergici 5-HT1A i 5-HT2, cei dopaminergici D1 i D2, histaminergici H1 i adrenergici alfa1 i alfa2, neavnd afinitate apreciabil pentru receptorii muscarinici i benzodiazepinici (Nemeroff et al, 2002). Aciunea antihistaminic pe receptorii H1 a quetiapinei, care are afinitate pentru aceti receptori, poate explica somnolena constatat ca efect nedorit n cursul tratamentului. ntr-un studiu recent realizat pe voluntari sntoi cu doz unic quetiapin, s-a apreciat c nivelul crescut tardiv al hormonului de cretere poate fi explicat prin antagonismul acestui antipsihotic atipic asupra receptorilor histaminergici H1, n timp ce creterea nivelurilor prolactinei este datorat probabil ocuprii tranzitorii a receptorilor D2 la nivelul hipofizei anterioare (de Borja Goncalves Guerra et al, 2005). Aripiprazolul, 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril, este un agent antipsihotic atipic modulator al dopaminei i serotoninei ntre polul pre- i post sinaptic de la nivelul nucleilor bazali i cortexului prefrontal (Marinescu et al, 2005). Are afinitate nalt pentru receptorii dopaminergici D2 and D3, cei serotoninergici 5-HT1A and 5-HT2A i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici D4 i serotoninergici 5-HT2C, 5-HT7. Aripiprazolul are activitate unic de agonist parial al receptorilor D2 n calea mezocortical, exercit activitate agonist la nivelul receptorilor 5-HT1A i antagonist potent la nivelul receptorilor 5-HT2A (Shapiro et al, 2003). n ceea ce privete aciunile antihistaminice, aripiprazolul are afinitate sczut-moderat pe receptorii histaminergici H1, ca i la nivelul receptorilor alfa1-adrenergici. n plus, acest antipsihotic atipic are afinitate moderat pentru situsurile de recaptare a serotoninei i afinitate neglijabil pentru receptorii muscarinici M1 (Goodnick i Jerry, 2002). Ziprasidona este un alt agent antipsihotic atipic nou, nenrudit chimic cu butirofenonele sau fenotiazinele, formula sa structural fiind 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Este ncadrat ca antagonist al receptorilor dopaminergici D2 i al receptorilor serotoninergici 5-HT2. Ziprasidona manifest afinitate nalt pentru receptorii D2 i D3, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1A i 5-HT1D, funcionnd ca antagonist al receptorilor D2, 5-HT2A i 5-HT1D 30
i agonist al receptorilor 5-HT1A. Acest agent antipsihotic are afinitate moderat pentru situsurile de recaptare ale serotoninei i noradrenalinei i afinitate neglijabil pentru receptorii muscarinici M1 (Stahl i Shayegan, 2003). Afinitatea sczut-moderat pentru receptorii histaminergici H1 poate explica incidena relativ sczut a sedrii ca efect advers (Goodnick, 2001). Sedarea este un efect advers obinuit al antipsihoticelor convenionale, n special la doze mari, putnd fi considerat moderat pentru clorpromazin i mesoridazin, i uoar pentru flufenazin i haloperidol. Unele antipsihotice atipice pot i ele s produc sedare, dei acest efect este, n general, mai puin frecvent i mai puin sever comparativ cu cele convenionale. Se consider c ziprasidona i risperidona pot produce sedare uoar, n timp ce olanzapina i quetiapina produc sedare moderat, iar clozapina poate produce sedare marcat. Trebuie subliniat faptul c posologia nu determin ntotdeauna severitatea sedrii. Olanzapina, ale crei doze zilnice sunt de 15-30 mg, este mai sedativ dect ziprasidona, ale crei doze sunt de 80-160 mg pe zi (Miller, 2004). Diverse studii au indicat faptul c sedarea pare a fi legat de afinitatea antipsihoticelor atipice pentru receptorii histaminergici H1 umani din sistemul nervos central, care este considerat n ordine descresctoare astfel: olanzapina > clozapina > ziprasidona > risperidona > quetiapina (Richelson i Souder, 2000). Totui trebuie avut n considerare faptul c n timp ce efectul sedativ al unor antipsihotice poate avea impact negativ asupra pacienilor, antipsihotice atipice ca risperidona i olanzapina au potenial de a mbuntii calitatea somnului la pacienii cu schizofrenie, posibil datorit afinitii nalte pe receptorii 5-HT2 (Miller, 2004). Datorit eficacitii superioare i a profilului general de siguran, antipsihoticele atipice au devenit tratamentul preferat pentru schizofrenie, n ciuda unor efecte secundare. Creterea ponderal poate constitui o complicaie a tratamentului cu anumite antipsihotice atipice i poate fi acompaniat posibil de hiperlipemie, hipertensiune i hiperglicemie i, n unele cazuri extreme, de cetoacidoza diabetic. Procentul estimat de persoane cu schizofrenie care sunt supraponderale este mai mare dect procentul persoanelor obeze din populaia general (McIntyre et al, 2001). Mecanismele moleculare responsabile pentru creterea n greutate n cursul tratamentului cu antipsihotice nu sunt cunoscute pe deplin, dar pot implica o serie de receptori pentru neurotransmitori, inclusiv receptorii serotoninergici 5-HT2A i 5-HT2C, receptorii alfa1 i alfa2 adrenergici, receptorii muscarinici M3 i, nu n ultimul rnd, receptorii histaminergici H1. Agenii antipsihotici cu afinitate nalt de legare la receptorii muscarinici M3 se asociaz cu risc crescut de diabet zaharat tip 2. Implicarea receptorilor M3 n producerea acestui efect advers poate fi legat de reglarea secreiei de insulin a celulelor beta pancreatice mediat de receptorii M3 31
prin mecanisme parasimpatice dependente de glucoz (Silvestre i Prous, 2005). Totui, gradul de ocupare al receptorilor H1 este corelat semnificativ cu ocuparea receptorilor muscarinici de ctre antipsihotice. Lund n considerare faptul c acest efect advers nu a fost raportat la medicamente cu aciuni antagoniste pe receptorii muscarinici, se susine ipoteza c receptorii histaminergici H1 contribuie predominant la inducerea de ctre antipsihotice a creterii ponderale i a diabetului zaharat (Matsui-Sakata et al, 2005). Deoarece se tie c antihistaminicele H1 cu aciune central induc cretere ponderal la utilizarea de lung durat i c afinitile pentru receptorii histaminergici H1 se coreleaz pozitiv cu creterea n greutate n cursul tratamentului cu antipsihotice (Goudie et al, 2003), se recomand ca noile antipsihotice atipice s fie evaluate n detaliu pentru aciunile asupra receptorilor histaminergici (Kroeze et al, 2003). Mai mult, se consider c tratamentul cu unele antipsihotice atipice se asociaz cu obezitate, insulinorezisten i diabet, att datorit efectelor asupra neurotransmitorilor centrali, ct i datorit unor posibile efecte directe asupra metabolismului glucidic (Newcomer, 2005). Rmne de studiat dac ineficiena mecanismelor compensatorii ale celulelor beta pancreatice joac un rol important n patogenia diabetului asociat acestei clase de antipsihotice (Bergman i Ad.er, 2005). Creterea ponderal este mai frecvent pentru unele antipsihotice atipice (n special clozapina i olanzapina), care au i efecte sedative mai accentuate. Att neurolepticele convenionale, ct i cele atipice se asociaz cu diabet, cele mai multe rapoarte implicnd clozapina i olanzapina (Luft i Taylor, 2006). Gradul de cretere n greutate este mai mare la pacienii tratai cu olanzapin (2,3 kg/lun), clozapin (1,7 kg/lun) i quetiapin (1,8 kg/lun). Modificri moderate ale greutii corporale au fost constatate i n cazul tratamentului cu risperidon (1 kg/lun). Ziprasidona pare a induce doar creteri uoare n greutate (0,8 kg/lun). Creterea ponderal apare mai frecvent n primele 12 luni de tratament. Afinitatea antipsihoticelor atipice pe receptorii histaminergici H1, dar i raportul ntre afinitile lor pe receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergici D2 par a fi factorii de corelaie cei mai importani n creterea n greutate. De asemenea, inducerea secreiei de leptin poate avea un impact semnificativ n producerea acestui efect advers la pacienii tratai cu antipsihotice atipice (Wetterling, 2001). n plus, se tie c medicamentele cu efecte antihistaminice H1 la nivelul sistemului nervos central pot stimula apetitul, cu cretere ponderal, prin blocarea receptorilor H1 de la nivelul nucleului ventromedian (Schwarty i Arrang, 2000). S-a sugerat c predispoziia genetic joac un rol important n creterea ponderal indus de clozapin, implicnd polimorfisme ale genelor receptorilor pentru serotonin 2C (HTR2C), a receptorilor alfa-adrenergici (ADRB3/ADRA1A) i a factorului de necroz tumoral (TNF-alfa). Farmacogenetica psihiatric va putea fi un instrument util n practica clinic n viitor pentru a 32
prezice nu numai eficiena terapeutic, dar i efectele adverse, cum ar fi creterea n greutate n cursul tratamentului cu antipsihotice atipice (Basile et al, 2001). O ultim remarc legat de aciunile antihistaminice ale antipsihoticelor atipice este legat de potenialul lor terapeutic n alte afeciuni, cunoscut fiind faptul c unele antidepresive cu potente efecte antihistaminice H1 i antiserotoninice (mirtazapina) sau antihistaminice H1, H2 i anticolinergice (doxepinul) pot fi utile n anumite forme de urticarie. Recent s-a lansat ipoteza c n tratamentul anemiei din bolile cronice, medicamente antipsihotice cu efecte de antagonizare a receptorilor H1, cum ar fi olanzapina i quetiapina, pot avea n viitor un potenial terapeutic, prin reducerea nivelurilor IL-6, tiut fiind faptul c n patogenia acestei forme de anemie, reglarea n sens pozitiv a IL-6 secundar bolii inflamatorii cronice de baz upregleaz expresia hepcidinei care cauzeaz anemie prin reducerea absorbiei intestinale a fierului n duoden i creterea sechestrrii fierului n macrofage (Altschuler i Kast, 2005). n concluzie, rolul aciunii antipsihoticelor atipice i a noilor molecule n studiu (pentru tratamentul schizofreniei i a altor afeciuni) la nivelul receptorilor histaminergici n producerea efectelor farmacodinamice sau a celor adverse poate fi important i necesit o atenie particular.
Bibliografie
1. Altschuler, E.L., Kast, R.E. 2005 - Using histamine H1-antagonists, in particular atypical antipsychotics, to treat anemia of chronic disease via interleukin-6 suppression. Med Hypotheses, 65(1), 65-67. 2. Basile, V.S., Masellis, M., McIntyre, R.S., Meltzer, H.Y., Lieberman, J.A., Kennedy, J.L. 2001 - Genetic dissection of atypical antipsychotic-induced weight gain: novel preliminary data on the pharmacogenetic puzzle. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 23, 45-66. 3. 4. Bergman, R.N., Ader, M. 2005 - Atypical antipsychotics and glucose homeostasis. J Clin Psychiatry, 66(4), 504-514. Browman, K.E., Komater, V.A., Curzon, P., Rueter, L.E., Hancock, A.A., Decker, M.W., Fox, G.B. 2004 - Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists thioperamide and ciproxifan. Behav Brain Res., 153(1), 69-76. 5. 6. Cohen, L.J. 1994 - Risperidone. Pharmacotherapy, 14(3), 253-265. Dai, H., Okuda, T., Sakurai, E., Kuramasu, A., Kato, M., Jia, F., Xu, A.J., Iinuma, K., Sato, I., Yanai, K. 2005 - Blockage of histamine H1 receptor attenuates social isolation-induced disruption of prepulse inhibition: a study in H1 receptor gene knockout mice. Psychopharmacology (Berl.), 183(3), 285-293. 33
7.
de Borja Goncalves Guerra, A., Castel, S., Benedito-Silva, A.A., Calil, H.M. 2005 Neuroendocrine effects of quetiapine in healthy volunteers. Int J Neuropsychopharmacol., 8(1), 49-57.
8.
De Lucas Taracena, M.T., Alcaina Prosper, T, Huelamo Ortega, M.J. 2000 - Psychotic syndrome after withdrawal of cyproheptadine: remission with olanzapine. Actas Esp Psiquiatr., 28(4), 270-272.
9. 10. 11. 12.
Friedman, J.H. 2006 - Atypical antipsychotics in the elderly with Parkinson disease and the "black box" warning. Neurology, 67(4), 564-566. Goodnick, P.J. 2001 - Ziprasidone: profile on safety. Expert Opin Pharmacother., 2(10), 1655-1662. Goodnick, P.J., Jerry, J.M. 2002 - Aripiprazole: profile on efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother., 3(12), 1773-1781. Goudie, A.J., Halford, J.C., Dovey, T.M., Cooper, G.D., Neill, J.C. 2003 - H1histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology, 28(12), 2209.
13.
Horacek, J., Bubenikova-Valesova, V., Kopecek, M., Palenicek, T., Dockery, C., Mohr, P., Hoschl, C. 2006 - Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs, 20(5), 389-409.
14. 15.
Ito, C. 2004 - The role of the central histaminergic system on schizophrenia. Drug News Perspect., 17(6), 383-387. Kathmann, M., Schlicker, E., Gothert, M. 1994 - Intermediate affinity and potency of clozapine and low affinity of other neuroleptics and of antidepressants at H3 receptors. Psychopharmacology (Berl.), 116(4), 464-468.
16. 17.
Luft, B., Taylor, D. 2006 - A review of atypical antipsychotic drugs versus conventional medication in schizophrenia. Expert Opin Pharmacother., 7(13), 1739-1748. Lykouras, L., Markianos, M., Hatzimanolis, J., Oulis, P. 2001 - Dopamine receptor responsivity in schizophrenic patients in a drug-free state and after treatment with olanzapine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry., 25(3), 507-518.
18. 19.
Marinescu, D., Udritoiu, T., Udritoiu, I. 2005 - Pentru o nou clasificare a antipsihoticelor atipice. Jurnalul Romn de Psihofarmacologie, 5(1,2), 28-33. Matsui-Sakata, A., Ohtani, H., Sawada, Y. 2005 - Receptor occupancy-based analysis of the contributions of various receptors to antipsychotics-induced weight gain and diabetes mellitus. Drug Metab Pharmacokinet., 20(5), 368-78.
20.
McIntyre, R.S., Mancini, D.A., Basile, V.S. 2001 - Mechanisms of antipsychoticinduced weight gain. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 23, 23-29. 34
21. 22.
Miller, D.D. 2004 - Atypical antipsychotics: sleep, sedation, and efficacy. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 6(Suppl 2), 3-7. Morisset, S., Sahm, U.G., Traiffort, E., Tardivel-Lacombe, J., Arrang, J.M., Schwartz, J.C. 1999 - Atypical neuroleptics enhance histamine turnover in brain via 5-HT2A receptor blockade. J Pharmacol Exp Ther., 288(2), 590-596.
23. 24. 25.
Nemeroff, C.B., Kinkead, B., Goldstein, J. 2002 - Quetiapine: preclinical studies, pharmacokinetics, drug interactions, and dosing. J Clin Psychiatry, 63 Suppl.13, 5-11. Newcomer, J.W. 2004 - Abnormalities of glucose metabolism associated with atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry, 65 Suppl 18, 36-46. Oda, T., Morikawa, N., Saito, Y., Masuho, Y., Matsumoto, S. 2000 - Molecular cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially expressed in leukocytes. J Biol Chem., 275(47), 36781-36786.
26. 27. 28.
Popescu, F.D. 2003 - Antihistaminicele n alergologie. Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 7-10, 156. Richelson, E., Souder, T. 2000 - Binding of antipsychotic drugs to human brain receptors: focus on newer generation antipsychotics. Life Sci., 68, 2939. Schlicker, E., Marr, I. 1996 - The moderate affinity of clozapine at H3 receptors is not shared by its two major metabolites and by structurally related and unrelated atypical neuroleptics. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 353(3), 290-294.
29.
Schwartz,
J.,C.,
Arrang,
J.M.
2002
Histamine,
Chapter
14,
In:
Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress, Davis K.I. et al. (eds.), American College of Neuropsychopharmacology, 179-190. 30. Shapiro, D.A., Renock, S., Arrington, E., Chiodo, L.A., Liu, L.X., Sibley, D.R., Roth, B.L., Mailman, R. 2003 - Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a unique and robust pharmacology. Neuropsychopharmacology, 28(8), 1400-1411. 31. Silvestre, J.S., Prous, J. 2005 - Research on adverse drug events. I. Muscarinic M3 receptor binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type 2 diabetes. Methods Find Exp Clin Pharmacol., 27(5), 289-304. 32. Stahl, S.M., Shayegan, D.K. 2003 - The psychopharmacology of ziprasidone: receptor-binding properties and real-world psychiatric practice. J Clin Psychiatry., 64 Suppl 19, 6-12. 33. Wetterling, T. 2001 - Bodyweight gain with atypical antipsychotics. A comparative review. Drug Saf.24(1), 59-73.
35
TERAPIA VIRTUAL ALTERNATIV PENTRU TULBURRILE DEPRESIVE I ANXIOASE

Roxana Chiri, Marinela Bc, V. Chiri Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T. Popa Iai
Rezumat Terapia Virtual este acceptat de comunitatea clinic datorit potenialului pe care l ofer. Mai mult, cteva grupuri de cercetare au punctat deja care sunt beneficiile i posibilele aplicaii. Terapia Virtual poate face posibil ca n viitorul apropiat toate disciplinele clinice s poate beneficia de relaia om - computer. Cu mai mult de 15 ani n urm, Tart (1990) descria realitate virtual ca un model de tehnologie care ofer posibiliti de dezvoltare a unui diagnostic i tehnici de terapie. De atunci terapeuii au nceput s foloseasc terapia virtual n practica clinic. Aplicarea tehnologiei virtuale n psihiatrie a fost pn recent limitat de lipsa unei tehnologii accesibile. Aria de succes a terapiei virtuale include tratamentul fobiilor specifice ( cum ar fi teama de nlime, zbor, ofat, vorbit n public, claustrofobia ) si evaluarea i testarea neuro-psihologic. Rezultatele preliminare par a indica mediul virtual ca avnd numeroase avantaje fa de terapia conventional n tratamentul fobiilor specifice. Evaluarea i testarea neuro-psihologic este alt domeniu care poate fi uor transpus n mediul virtual, acest mediu prnd a avea avantaje certe. Testele tridimensionale au o predicie superioar n lumea tridimensional. Exist un mic numr de studii i asupra unor arii mai largi a sntii mentale care indic aplicabilitatea excelent a metodei, fiind cazul s se continue explorarea potenialelor aplicaii ale acestei tehnologii. Exist ns si cteva impedimente, computerele dei astzi accesibile si uor de folosit sunt incapabile s personalizeze situaiile n funcie de individ. Cuvinte cheie: terapie virtual, depresie, anxietate. VIRTUAL THERAPY ALTERNATIVE FOR DEPRESSIVE AND ANXIETY DISORDERS Abstract Virtual therapy is having a great acceptance by clinical community given the enormous potential that offers. Moreover, several research groups have already pointed out its benefits and its possible applications. Virtual therapy potential makes possible that in a very near future virtually all the clinical disciplines will be able to get benefit of this human-computer interface. More than 15 years ago, Tart (1990) described virtual reality as a technological model of consciousness offering possibilities for developing diagnostic and psychotherapeutic techniques. Since then, different therapists have started to use the virtual therapy in their clinical practice. Until recently, the application of virtual therapy technology in mental health was severely limited by the lack of inexpensive, easy-to-maintain and easy-to-use 36
personal-computer (PC) based systems. Two successful areas of virtual therapy application in psychology include treatment of specific phobias (such as fear of heights, fear of flying, fear of driving, fear of public speaking, and claustrophobia, etc.) and neuro-psychological evaluation and testing. Early results seem to indicate that virtual environments have multiple advantages over conventional therapies in the treatment of specific phobias. Neuro-psychological evaluation and testing is another area that can easily be transitioned to a virtual environment. Again, multiple advantages seen by performing these tasks in virtual environments are suggested. Clearly the three-dimensional testing would seem a better predictor of function in our three-dimensional world. Smaller numbers of studies are seen in a much wider area of mental health testing, evaluation, and delivery as demonstrated by the excellent work in this current volume. It is now the time to continue exploring additional applications of this exciting technology. Several barriers remain however. The PC-based system, while inexpensive and easyto-use, still suffers from a lack of flexibility and capabilities necessary to individualize environments for each patient. Key words: virtual therapy, depression, anxiety.
Tulburrile depresive i cele anxioase reprezint o entitate frecvent ntlnit n practica medical, depresia fiind una din cauzele majore de disabilitate pe plan mondial. Studiile referitoare la tulburarea depresiv au raportat o gam larg de valori pentru procentul de populaie adult cu aceast tulburare. Riscul pe toata durata vieii pentru tulburarea depresiv major n eantioanele comunitare a variat de la 10% pn la 25% pentru femei i de la 5% pn la 12% pentru brbai (6). n multe cazuri depresia este nsoit de anxietate, iar managementul terapeutic n tulburrile depresive i anxioase este complex i ine seama de comorbiditatea celor dou entiti diagnostice. Etiologia depresiei este heterogen i multifactorial. Subiectul care dezvolt aceast tulburare are o ncrctur genetic predispozant, care i confer o anumit susceptibilitate n a dezvolta boala. Asupra acestei vulnerabiliti acioneaz pe parcursul vieii o serie de evenimente stresante, care precipit apariia manifestrilor clinice ale depresiei i anxietii. Datorit heterogenitii etiologice i a impactului social pe care l determin s-a ncercat gsirea unor soluii de abordare difereniat a acestei patologii, ncercnd s se identifice n populaia general acele categorii vulnerabile i s se evalueze factorii de risc implicai (5). Terapia convenional a tulburrilor depresive i anxioase presupune asocieri chimioterapice de medicamente antidepresive, anxiolitice precum i o serie de tehnici de psihoterapie, iar medicul trebuie s integreze farmacoterapia cu interveniile psihoterapeutice. Exist acum un numr mare de medicamente eficiente din care clinicienii pot s aleag. Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei, datorit siguranei, tolerabilitii i eficacitii lor, au devenit cei mai prescrii ageni de prim linie n tratamentul depresiei i a tulburrilor anxioase, mai ales n atacurile de panic, fobia social, anxietatea generalizat, tulburarea de stress posttraumatic, precum i n depresia premenstrual i n 37
tulburarea disforic premenstrual. Antidepresivele triciclice, tetraciclice i ali inhibitori micti ai recaptrii s-au dovedit de asemenea medicaii eficiente n tratamentul depresiei i a tulburrilor anxioase. Prezena antecedentelor personale sau familiale de rspuns bun la un anumit medicament constituie indicaie de utilizare a acestuia n episodul curent. Dac nu sunt disponibile astfel de informaii, medicamentul trebuie ales pe baza profilului efectelor sale adverse sau pe baza potenialului de interaciuni medicament-medicament, n cazul comorbiditailor cu alte afeciuni somatice. Cea mai frecvent cauz de eec terapeutic o reprezint dozajul inadecvat sau perioad prea scurt de administrare, de aceea dozele de antidepresive trebuie crescute pn la nivelul maxim recomandat i trebuie meninute cel puin 4-5 sptmni nainte de a ncerca alt medicament (13). Pentru un rspuns terapeutic eficient n cazul tulburrilor depresive i anxioase trebuie asociat medicaie anxiolitic, care are rolul de a reduce anxietatea, uneori exacerbat de medicaia antidepresiv, de a reduce starea de tensiune intrapsihic, de a echilibra emoiile, de a ameliora tulburrile de comportament. Efectele tranchilizant, sedativ i hipnotic al medicaiei anxiolitice se manifest n funcie de doz i de clasa de substane: hipnoticele n doze mici au efect sedativ, sedativele sunt anxiolitice, tranchilizantele determin inducia somnului. Exist mai multe clase de substane anxiolitice utilizate n clinica psihiatric, cele mai reprezentative fiind benzodiazepinele (3). n managementul tulburrilor depresive i anxioase, psihoterapia n asociere cu tratamentul farmacologic este mai eficient dect oricare din aceste tratamente aplicate separat. Terapia cognitiv poate fi aplicat pe termen scurt, intit ctre explorarea i corectare cogniiilor negative i a presupunerilor incontiente care stau n spatele acestora; se bazeaz pe premiza caracterului maladaptativ fa de distorsiunile modului n care oamenii se percep pe ei nii i ale modului n care consider c alii i percep pe ei. Se pune accentul pe confruntarea i examinarea situaiilor care induc anxietate i depresie asociat acesteia. Terapia comportamental se bazeaz pe teoria nvrii, este n general de scurt durat i intete comportamente nedorite specifice , presupunerea fundamental este c se poate produce schimbare fr dezvoltarea contientizrii psihologice a cauzelor subiacente. Terapia de grup este indicat numai la pacienii care nu au risc suicidar. Grupurile pot fi de la grupuri care nu ofer dect suport i o cretere a abilitilor sociale, pn la cele care se concentreaz asupra nlturrii unor simptome specifice i care sunt orientate, n primul rnd, asupra contientizrii. Terapia familial este indicat mai ales atunci cnd tulburarea psihic a pacientului perturb stabilitatea familiei, cnd manifestrile depresive i anxioase sunt legate de evenimente familiale sau cnd sunt ntreinute de patternuri familiale. Psihoterapia suportiv este de durat nedeterminat, iar scopul primar este de a furniza sprijin emoional; este indicat mai ales n criza acut, cum ar fi doliul, sau atunci cnd pacientul este n perioada de remisiune dar nu poate nc s se angajeze n alte tipuri de terapii mai solicitante (10). 38
Dac medicul privete tulburrile depresive i anxioase ca datorndu-se unor probleme psihodinamice ambivalena sa fa de utilizarea medicamentelor poate s aib drept rezultat un rspuns nefavorabil, noncomplian i probabil dozaj inadecvat pentru o perioad prea scurt de tratament. Pe de alt parte dac medicii ignor nevoile psihosociale ale bolnavului, rezultatul farmacoterapiei poate fi compromis. n ultima perioad, n arsenalul terapeutic folosit n managementul tulburrilor depresive i anxioase, s-a impus un nou domeniu, acela de terapie prin realitate virtual. Terapia Virtual are la baz interaciunea pacientului cu un mediu virtual generat de computer, mediu ce are calitatea de a fi flexibil, controlabil si reproductibil permind adaptarea la problemele specifice ale subiectului. Terapia virtual este acceptat de comunitatea clinic datorit potenialului pe care l ofer. Realitatea virtual a fost descris ca un model de tehnologie care ofer posibiliti de dezvoltare a unui diagnostic i tehnici de terapie. De atunci terapeuii au nceput s foloseasc realitatea virtual n practica clinic datorit avantajelor pe care le prezint (23): Mediul virtual este un mediu protejat care asigur legtura ntre camera de terapie (mediu total protejat) i mediul real (mediu neprotejat). Pot fi generate i experimentate multiple situaii in care pacientul poate ncepe s i exploreze temerile avnd suportul terapeutului i nelegnd ca nu se supune unor riscuri. Introducerea mediului virtual n terapie nu altereaz nimic din ceea ce Korchin consider esenial n psihoterapie ncrederea n posibilitatea de schimbare, ncrederea n terapeut ca ntr-un expert, calitile terapeutului ca persoan ce inspir ncredere, siguran i dorin de a ajuta i care este capabil s obin cooperarea total a pacientului. Mediul virtual este un nou element al terapiei ce permite pacientului ca prin interaciunea cu elementele virtuale, ncetul cu ncetul s accepte si apoi s controleze mediul real. Mediul virtual permite pacientului s acioneze fr a se simi ameninat. Medicul poate face pacientul s neleag scenariul virtual permindu-i s exploreze situaiile pe care le consider amenintoare sau nspimnttoare avnd totui sentimentul c nu se poate ntmpla ceva ru, aceasta permindu-i apoi s realizeze c realitatea poate fi controlat. Mediul virtual permite pacientului s experimenteze diverse roluri i situaii fr teama unui feedback negativ asupra sa, i in urma acestor experiene s i modeleze modul de reacie n faa acelorai evenimente din lumea real. Trebuie amintit c este esenial n orice tip de terapie ca pacientul s i nfrunte temerile. Terapia virtuala permite gradarea situaiilor pe care pacientul trebuie s le nfrunte, permindu-i s progreseze treptat de la situaii simple spre cele complexe, s le neleag i astfel s poat interaciona cu temerile sale. Terapia virtual ofer informaii exacte medicului asupra modului de reacie al pacientului n faa situaiilor stresante, permind focalizarea eforturilor terapeutice spre punctele neVirtual therapyalgice. 39
Terapia virtual permite un control remarcabil al situaiilor. Nu mai este necesar s se atepte evenimentele din lumea reala ci acestea pot fi anticipate i create n mediul virtual, pacientul putndu-le explora n mod repetat i nelege, fiind pregtit s le nfrunte cnd le va ntlni n lumea real. Mediul virtual permite crearea unor situaii care depesc realitatea potenial, permind explorarea contextului fobiilor dincolo de limitele realului, permind o mai uoar acceptare a situaiilor reale. De exemplu n tratamentul claustrofobiei se poate ajunge treptat la un scenariu virtual n care pereii unei camere se apropie progresiv cu zgomot, nchiznd persoana ntr-un spaiu din ce n ce mai mic. Aplicarea tehnologiei virtuale n psihiatrie a fost pn recent limitat de lipsa unei baze materiale accesibile. Aria de succes a terapiei virtuale include tratamentul fobiilor specifice (cum ar fi teama de nlime, zbor, ofat, vorbit n public, claustrofobia), a tulburrilor de alimentaie i a tulburrilor sexuale, precum i evaluarea i testarea neuro-psihologic. Astfel au fost numeroase aplicaii n psihiatrie a metodelor de terapie virtual: Acrofobia Kaiser Permanente Medical Group of California a testat utilitatea terapiei virtuale n tratamentul acrofobiei. Pacientul trecea in mediul virtual pe o punte ngusta suspendat la nlime. Metoda a avut succes, 90% din subieci depindu-i teama de nlime (14). Rothbaum la University of Clark Atlanta au folosit proiecia virtual a unui lift exterior care crea pacienilor senzaia c urc progresiv, dup 8 edine pacienii tolernd relaxai o nlime corespunztoare etajului 15 (7,27,10,17). Recent Emmelkamp a demonstrat ntr-un studiu controlat c terapia virtual este la fel de eficient ca i cea mai comun metod de tratament a fobiilor expunerea in vivo (7). Fobia de insecte La Universitatea din Nottingham i Institutul de Psihiatrie a fost dezvoltat o tehnic bazat pe realitatea virtual pentru tratamentul arahnofobiei. Rezultatele favorabile ale terapiei virtuale n acest tip de fobie au fost evideniate att n cazuri singulare (31,4) ct i n urma studiilor controlate (9). Frica de avion Eficacitatea terapiei virtuale n aceast fobie a fost demonstrat printr-un studiu care o compar cu terapia standard (expunerea in vivo) (18,28), aceeai autori publicnd rezultatele i dup o urmrire in timp a cazurilor, demonstrnd c efectele tratamentului sunt durabile n timp (29). Aceste rezultate au fost confirmate i de studii ulterioare (30,12). Claustrofobia pentru pacienii cu aceast form de anxietate s-a creat un mediu virtual care s imite o camer cu perei care se apropie din ce n ce mai mult; o serie de studii ce au la baz acest tip de terapie aplicabil n claustrofobie (1, 24, 2) evideniaz aplicabilitatea terapiei virtuale n aceast fobie frecvent. Fobiile sociale. S-a demonstrat utilitatea terapiei virtuale n tratamentul acestei fobii, programele utilizate n tratament avnt deja validarea clinic datorit rezultatelor excelente (8, 11, 22). 40
Atacurile de panic beneficiaz de terapia virtual, calitile deja enumerate ale mediului virtual fcndu-l un instrument extrem de util n terapie (15). Tulburrile alimentare Una din cele mai serioase probleme psihologice n tulburrile alimentare o constituie modificrile de schem corporal, aspect dificil de evaluat i tratat prin mijloacele clasice, n terapia cruia realitatea virtual a fcut deja dovada eficienei sale (25,26). Tulburri sexuale S-a demonstrat aplicabilitatea terapiei virtuale n tratamentul impotenei i al ejaculrii precoce cu rezultate excelente att imediat ct i pe termen lung. Trebuie subliniat ns pericolul apariiei dependenei fa de sexul virtual, fiind deja citate cazuri n acest sens, impunnd o selecie riguroas a pacienilor (19, 20, 21) Evaluarea i testarea neuro-psihologic este alt domeniu care poate fi uor transpus n mediul virtual, acest mediu prnd a avea avantaje certe. Testele tridimensionale au o predicie superioar n lumea tridimensional. Exist un mic numr de studii i asupra unor arii mai largi a sntii mentale care indic aplicabilitatea excelent a metodei, fiind cazul s se continue explorarea potenialelor aplicaii ale acestei tehnologii. Exist ns cteva impedimente n aplicarea terapiei virtuale. Computerele, dei astzi accesibile si uor de folosit, sunt incapabile s personalizeze situaiile n funcie de individ. Unele din programele de realitate virtual sunt de o calitate grafic nc nesatisfctoare. Imersia pacienilor n lumea virtual poate avea n rare cazuri efecte adverse de tipul simptomelor neurovegetative (cefalee, vertige, grea) sau tulburrilor oculo-motorii. Totui, avnd n vedere aspectele legate de rezultatele studiilor de cercetare care au avut la baz utilizarea metodelor de terapie virtual, trebuie s inem cont de o eventual aplicare, n mod constant, a acestui tip de terapie n psihiatrie ca o alternativ a metodelor tradiionale de tratament.
Bibliografie
1. Botella C, Banos RM, Perpina C, Villa H, Alcaniz M, Rey A., 1998 Virtual reality treatment of claustrophobia: a case report. Behav. Res. Ther., 36(2), 239-46. PMID: 9613029 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 2. Botella C, Quero S, Banos RM, Perpina C, Garcia Palacios A, Riva G., 2004 Virtual reality and psychotherapy. Stud. Health Technol. Inform., 99, 37-54. PMID: 15295145 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 3. Brnzei P., Chiri V., Boiteanu P., Cosmovici N., Astrstoae V., Chiri R., 1995 Elemente de semiologie psihiatric i psihodiagnostic, Ed. Psihomnia, Iai. 41
4. Carlin AS, Hoffman HG, Weghorst S., 1997 Virtual reality and tactile augmentation in the treatment of spider phobia: a case report. Behav. Res. Ther., 35(2), 153-8. PMID: 9046678 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 5. Chiri V., Papari A., 2002 Manual de psihiatrie clinic i psihologie medical, Ed. Fundaia "Andrei aguna", Constana. 6. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Fourth Edition, Washington D.C, American Psychiatric Press, 2001. 7. Emmelkamp PM, Krijn M, Hulsbosch AM, de Vries S, Schuemie MJ, van der Mast CA., 2002 Virtual reality treatment versus exposure in vivo: a comparative evaluation in acrophobia. Behav Res Ther., 40(5), 509-16. PMID: 12038644 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 8. Freeman D, Garety PA, Bebbington P, Slater M, Kuipers E, Fowler D, Green C, Jordan J, Ray K, Dunn G., 2005 The psychology of persecutory ideation II: a virtual reality experimental study. J Nerv Ment Dis., 193(5), 309-15. PMID: 15870614 [PubMed indexed for MEDLINE]. 9. Garcia-Palacios A, Hoffman H, Carlin A, Furness TA 3rd, Botella C., 2002 Virtual reality in the treatment of spider phobia: a controlled study. Behav Res Ther., 40(9), 983-93. PMID: 12296495 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 10. Ionescu G., 1995 Tratat de psihologie medical i psihoterapie, Ed. Asklepios, 1995. 11. James LK, Lin CY, Steed A, Swapp D, Slater M., 2003 Social anxiety in virtual environments: results of a pilot study. Cyberpsychol Behav., 6(3) , 23712855078 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 12. Juan MC, Alcaniz M, Monserrat C, Botella C, Banos RM, Guerrero B., 2005 Using augmented reality to treat phobias. IEEE Comput Graph Appl., 25(6) ,31-7. PMID: 16315475 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 13. Kaplan J. H, Sadock B. J., 2002 Terapia medicamentoas n Psihiatrie, Ed. Calisto. 14. Krijn M, Emmelkamp PM, Biemond R, de Wilde de Ligny C, Schuemie MJ, van der Mast CA Treatment of acrophobia in virtual reality: the role of immersion. 15. Moore K, Wiederhold BK, Wiederhold MD, Riva G., 2002 Panic and agoraphobia in a virtual world. Cyberpsychol Behav., 5(3), 197-202. PMID: 12123240 [PubMed indexed for MEDLINE]. 16. North MM, North SM, Crunk J., 2004 Virtual reality combats test anxiety: a case study report. Stud Health Technol Inform., 98, 278-80. PMID: 15544289 [PubMed indexed for MEDLINE ]. 43. PMID:
42
17. North MM, North SM, Coble JR., 1998 Virtual reality therapy: an effective treatment for phobias. Stud Health Technol Inform., 58, 112-9. Review. PMID: 10350911 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 18. North MM, North SM, Coble JR., 1997 Virtual reality therapy for fear of flying. Am J Psychiat., 154(1), 130. PMID: 8988975 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 19. Optale G, Chierichetti F, Munari A, Nasta A, Pianon C, Viggiano G, Ferlin G., 1999 PET supports the hypothesized existence of a male sexual brain algorithm which may respond to treatment combining psychotherapy with virtual reality. Stud Health Technol Inform., 62, 249-51. PMID: 10538366 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 20. Optale G, Munari A, Nasta A, Pianon C, Verde JB, Viggiano G., 1998 A VR based therapy for the treatment of impotence and premature ejaculation. Stud Health Technol Inform., 58, 136-9. PMID: 10350913 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 21. Optale G, Munari A, Nasta A, Pianon C, Baldaro Verde J, Viggiano G., 1997 Multimedia and virtual reality techniques in the treatment of male erectile disorders. Int J Impot Res., 9(4), 197-203. PMID: 9442417 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 22. Pertaub DP, Slater M, Barker C., 2001 An experiment on fear of public speaking in virtual reality. Stud Health Technol Inform., 81, 372-8. PMID: 11317771 [PubMed indexed for MEDLINE]. 23. Riva G, 2005 Virtual reality in psychotherapy: review. Cyberpsychol Behav., 8(3), 220-30; discussion 231-40. Review. PMID: 15971972 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 24. Riva G, Alcaniz M, Anolli L, Bacchetta M, Banos R, Buselli C, Beltrame F, Botella C, Castelnuovo G, Cesa G, Conti S, Galimberti C, Gamberini L, Gaggioli A, Klinger E, Legeron P, Mantovani F, Mantovani G, Molinari E, Optale G, Ricciardiello L, Perpina C, Roy S, Spagnolli A, Troiani R, Weddle C., 2003 The VEPSY UPDATED Project: clinical rationale and technical approach. Cyberpsychol Behav., 6(4), 433-9. PMID: 14511457 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 25. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, Conti S, Molinari E., 2002 e-health in eating disorders: Virtual Reality and telemedicine in assessment and treatment. Stud Health Technol Inform., 85, 402-8. PMID: 15458122 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 26. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, Conti S, Molinari E., 2004 The use of VR in the treatment of eating disorders. Stud Health Technol Inform., 99, 121-63. PMID: 15295149 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 27. Rothbaum BO, Hodges LF, Kooper R, Opdyke D, Williford JS, North M., 1995 Effectiveness of computer-generated (virtual reality) graded exposure in the treatment of 43
acrophobia. Am J Psychiatry, 152(4), 626-8. PMID: 7694917 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 28. Rothbaum BO, Hodges L, Smith S, Lee JH, Price L., 2000 A controlled study of virtual reality exposure therapy for the fear of flying. J Consult Clin Psychol., 68(6), 1020-6. PMID: 11142535 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 29. Rothbaum BO, Hodges L, Anderson PL, Price L, Smith S., 2002 Twelve-month follow-up of virtual reality and standard exposure therapies for the fear of flying. J Consult Clin Psychol., 70(2), 428-32. PMID: 11952201 [PubMed - indexed for MEDLINE]. 30. Rothbaum BO, Anderson P, Zimand E, Hodges L, Lang D, Wilson J., 2006 Virtual reality exposure therapy and standard (in vivo) exposure therapy in the treatment of fear of flying. Behav Ther., 37(1), 80-90. Epub 2006 Feb 24. PMID: 16942963 [PubMed - in process]. 31. Wann JP, Rushton SK, Smyth M, Jones D., 1997 Virtual environments for the rehabilitation of disorders of attention and movement. Stud Health Technol Inform., 44, 157-64. PMID: 10175338 [PubMed - indexed for MEDLINE].
44
SIMPTOME NEGATIVE IN SCHIZOFRENIE

Adela M. Ciobanu Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti
Rezumat Simptomele negative includ: aplatizarea afectiva, alogia, avolitia, anhedonia, tulburrile de atenie. Simptomele negative din schizofrenie pot fi primare sau secundare. Simptomele negative primare din schizofrenie sunt considerate ca fiind acelea care sunt chiar esena deficitului primar al schizofreniei nsi. Alte simptome negative sunt considerate ca fiind secundare simptomelor pozitive, simptomelor extrapiramidale, simptomelor depresive sau instituionalizrii. Antipsihoticele atipice reduc simptomele negative din schizofrenie mai bine dect o fac antipsihoticele convenionale. Cuvinte cheie: simptom, negativ, antipsihotice. NEGATIVE SYMPTOMS IN SCHIZOPHRENIA Abstract Negative symptoms include: affective flattening, alogia, avolition, anhedonia, attentional impairment. Negative symptoms in schizophrenia can be either primary or secondary. Primary negative symptoms are considered to be those that are core to primary deficits of schizophrenia itself. Other negative symptoms are considered to be secondary to the positive symptoms of psychosis, to extrapyramidal symptom, secondary to depressive symptoms or to environmental deprivation. The atypical antipsychotics reduce negative symptoms of schizophrenia better than do conventional antipsychotics. Keywords: symptom, negative, antipsychotics.
DSM IV considera ca schizofrenia este o tulburare care dureaz cel puin 6 luni (criteriul C) i include cel puin o luna de simptome ale fazei active (criteriul A). Este nsoit de disfuncie social / profesional (criteriul B), iar diagnosticul este unul de excludere (criteriile D+E). Tulburrile clinice din schizofrenie sunt distorsiuni fundamentale ale percepiei, gndirii, afectivitii, care evolueaz pe un cmp al contiinei clar, cu capacitatea intelectual pstrat n unele cazuri sau sczut alteori. DSM-IV recunoate urmtoarele forme de schizofrenie: schizofrenia paranoid; schizofrenia dezorganizat; schizofrenia catatonic; 45
schizofrenia rezidual; schizofrenia nedifereniat.
Simptomele caracteristice (criteriul A n DSM IV-TR) pot fi conceptualizate ca mprinduse n dou mari categorii pozitive i negative. Simptomele pozitive par a reflecta un exces sau o distorsionare a funciilor normale, pe cnd cele negative par a reflecta diminuarea sau pierderea funciilor normale. Simptomele pozitive includ distorsiunile sau exagerrile gndirii infereniale (ideile delirante A1), percepiei (halucinaiile A2), limbajului i comunicrii (dezorganizarea limbajului A3) i controlului comportamentului (comportamentul flagrant dezorganizat sau catatonic A4). Aceste simptome pozitive pot comporta dou dimensiuni distincte: dimensiunea psihotic include ideile delirante i halucinaiile, pe cnd dimensiunea dezorganizrii include dezorganizarea limbajului i comportamentului. Simptomele negative (criteriul A5) includ o restrngere n gama i intensitatea expresiei emoionale (aplatizarea afectiv), n fluena i productivitatea gndirii i limbajului (alogia) i n iniierea unei activiti orientate spre un scop (avoliia). Aplatizarea afectiv, unul dintre principalele simptomele negative ale schizofreniei, este extrem de frecvent i este caracterizat prin faptul c faciesul persoanei pare a fi imobil i indiferent, cu contact vizual redus i reducerea limbajului corporal. Gama expresivitii sale emoionale este diminuat n cea mai mare parte a timpului (rceal, indiferen fa de alii, srcire i lentoare a reaciilor emoionale); Alogia (srcirea limbajului), se manifest prin rspunsuri scurte, laconice, seci. Individul cu alogie pare a avea o diminuare a stocului de idei, care se reflect n scderea fluenei i productivitii limbajului; Cea mai important tulburare de voin care face parte dintre simptomele negative este avoliia (incapacitatea subiectului de a-i mobiliza funciile psihice pentru efectuarea unor activiti coerente i necesare). Acestora li se adaug: Anhedonia care se manifest prin pierderea interesului sau plcerii; Tulburri de atenie.
Sunt nespecifice i apar din concentrarea autist a pacientului. Apar, de asemenea, lipsa de interes pentru lumea exterioar, respectiv hipoprosexie spontan i voluntar, fapt ce contribuie la scderea performanelor. Incapacitatea de a activa i focaliza atenia, observat i de clasici, face parte, dup Liddle, din sindromul de dezorganizare (alturi de dezorganizarea comportamentului i a vorbirii). 46
Brown i White (1992) consider c afectarea ateniei ar putea sta la baza tulburrii de gndire i de vorbire, atenia fiind responsabil de selecia i inhibiia semantic a cuvintelor. Tulburarea de atenie e corelat cu leziuni cingulare anterioare. Consecina acestei tulburri, n spe perturbarea procesului de selecie a informaiei, ar consta n alegerea unor cuvinte inadecvate, care nu au legtur cu ceea ce pacientul dorete s comunice (tangenialitate ). Diversitatea simptomelor care pot s apar n schizofrenie a determinat mprirea lor (n ICD 10) n diferite grupe cu importan particular pentru diagnosticul bolii, simptomele negative regasindu-se la punctul h): apatie important, srcirea discursului, aplatizarea afectiv sau rspunsuri afective inadecvate. a) ecoul gndirii, gnduri impuse sau furtul gndirii; b) percepie delirant sau idei delirante de control, influen ori pasivitate, implicnd micri, gnduri, aciuni sau senzaii specifice; c) halucinaii auditive n care una sau mai multe voci comenteaz n permanen comportamentul pacientului sau vorbesc despre el; alte tipuri de halucinaii auditive, n care una sau mai multe voci eman dintr-o parte a corpului; d) alte idei delirante, persistente; e) halucinaii persistente de orice tip, nsoite fie de idei delirante tranzitorii, fr coninut afectiv evident, fie de idei suprainvestite persistente; halucinaii survenind cotidian, de-a lungul mai multor sptmni sau luni; f) ntreruperea sau alterarea cursului gndirii, ducnd la un discurs incoerent ori excesul de neologisme; g) comportament catatonic; h) simptome negative: apatie important, srcirea discursului, aplatizarea afectiv sau rspunsuri afective inadecvate; i) modificare global, persistent i semnificativ a anumitor aspecte ale comportamentului, manifestndu-se prin pierderea interesului, lips de scop, inactivitate, atitudine centrat pe sine, retragere social. ICD-10 Classification of Mintal and Behavioreral Disorders: Clinical descriptions and Diagnostic Guidelines WHO 1992. Dup clasificarea ICD-10 formele clinice corespunztoare schizofreniei sunt: 1. schizofrenia paranoid; 2. schizofrenia hebefrenic; 3. schizofrenia catatonic; 4. schizofrenia nedifereniat; 5. depresie post-schizofrenic; 47
6. schizofrenia rezidual; 7. schizofrenia simpl; 8. schizofrenia nespecific; 9. alte forme de schizofrenie. Stephen M. Stahl 2002, enumer urmtoarele simptome negative: Simptome negative 1. aplatizare afectiv 2. retragere emotionala 3. scaderea raporturilor interpersonale 4. apatie 5. retragere sociala 6. dificultati n abstractizare 7. pierderea spontaneitatii 8. ganduri stereotipe 9. alogia 10. avoliia 11. anhedonia 12. tulburri de atenie Dup Stephen M. Stahl 2002 Negative simptoms of psychosis Simptomele negative din schizofrenie pot fi difereniate n primare (tranzitorii sau persistente) reprezentnd simptomatologia centrala (core) n schizofrenie i secundare ca o consecin a (Carpenter et al., 1985): simptomelor pozitive (ex. retragere sociala datorita ideilor paranoide); efectelor secundare extrapiramidale EPS (induse de neuroleptic); simptomelor depresive (postpsihotice); factorilor de mediu (instituionalizrii) . Cu ct o boala psihotic este tratat mai precoce, cu att este mai puin probabil dezvoltarea n timp a simptomelor negative (Waddington et al., 1995); Antipsihoticele clasice au efecte reduse asupra simptomelor negative primare i pot sa cauzeze simptome negative secundare (EPSE) (Taylor D. et al., 2003). Antipsihoticele atipice cauzeaz puine EPSE, dar nu sunt izbitor de eficiente mpotriva simptomelor negative primare. Multe trialuri raporteaz diferene semnificative n favoarea atipicului, dar semnificaia clinic a micilor modificri observate este discutabil (Taylor D. et al., 2003). 48
n general:
Aceste simptome care includ aplatizarea afectiva, alogia, avoliia, anhedonia, retragerea social, sunt rspunztoare n mare msur pentru deteriorarea sociala i ocupaional gsit la pacienii cu schizofrenie (Buchanan i Gold,1996). Gsirea unui tratament eficace pe aceste simptome ar reprezenta un progres terapeutic major. Simptomele pozitive sunt considerate ca un efect al hiperdopaminergiei, n special mezolimbice (supersenzitivitate dopaminergic mezolimbic), iar simptomatologia negativ a fost corelat cu un deficit structural cerebral - atrofia cortexului prefrontal, ventriculomegalia, reducerea de volum a regiunii temporale superioare stngi i hipocampale, scderea densitii substanei cenuii. Observaiile clinice au constatat c unele neuroleptice, funcie de doza administrat, au aciune bipolar, n sensul c dozele mici blocheaz receptorii presinaptici, facilitnd transmisia DA i amelioreaz simptomele negative, n timp ce dozele mari sunt blocante ale receptorilor postsinaptici i ale neurotransmisiei DA, fiind astfel eficace pe simptomele pozitive. Aceste forme au permis corelarea formelor pozitive cu hiperactivitatea DA, iar a formelor negative cu hipoactivitate DA. n favoarea acestui mecanism pledeaz o serie de date de neurobiologie, i anume: a. pentru simptomele negative: o scdere a activitii neuronilor DA n cortexul prefrontal, a nivelului HVA n plasm i LCR, i a FSC n regiunile frontale; agonitii DA au eficien clinic i induc o accelerare a FSC n cortexul frontal; b. pentru simptomele pozitive: o cretere a activitii neuronilor DA n aria tegmental ventral i a HVA plasmatic; antagonitii DA controleaz terapeutic aceste simptome. Toate aceste observaii sunt compatibile cu ceea ce se ntmpl n formele mixte de schizofrenie la care coexista simptomele pozitive cu cele negative i semne biologice ca expresie a hipodopaminergismului prefrontal i hiperdopaminergismului mezolimbic, constatri cu consecine terapeutice. Pacienii cu schizofrenie au un nivel de 5-HT mai ridicat dect populaia general. 5-HT- moduleaz transmisia DA mai ales la nivelul cortexului frontal i striatului i mai puin la nivel nigrostriatal. De aceea, blocada r. 5-HT2 determina o cretere a eliberrii de DA n striat, avnd ca efect clinic ameliorarea simptomelor negative, ceea ce constituie un argument neurochimic al corelaiei sindrom deficitar hipodopaminergism frontal. Antagonismul r. 5- HT2 diminueaz hipodopaminergismului frontal. Un antagonism puternic al rec 5-HT asociat cu unul moderat al r. DA are drept consecin: antagonismul moderat al r. D2 este eficient pe simptomatologia pozitiva, iar unul puternic determina apariia ESE, nivel crescut de prolactina i poate agrava simptomatologia negativ; 49
antagonismul puternic al r. 5-HT2A are efecte asupra somnului, amelioreaz simptomatologia negativ i funciile cognitive, faciliteaz relaiile sociale; antagonismul r. 5-HT2C determin efecte anxiolitice i creterea n greutate; antagonismul r. D1 deterioreaz funciile cognitive; antagonismul r. 1 determin efecte cardiovasculare: tahicardie reflex, hipotensiune arterial ortostatic; antagonismul r. H1determin sedare i cretere n greutate; antagonismul r. M determin tulburri digestive, retenie de urina, confuzie, deficit cognitiv (M.D. Gheorghe, 1999).
Antipsihoticele atipice sunt definite ca avnd o eficacitate superioar pe simptomatologia pozitiv, negativ primar i cognitiv, cu ESE minime (sindrom parkinsonian sau akatisie) sau absente (distonia, diskinezie tardiv) i absena creterii secreiei de prolactin, dup administrare cronic (Meltzer HY., 1991,1995). Ele blocheaz r. DA, cu predilecie pe cei situai n sistemul mezolimbic i, n acelai timp au o aciune blocant mai puternic pe r. 5 HT, realiznd un echilibru ntre aciunea DA-ergic i 5-HT-ergic. Aceasta determin eficiena lor crescut asupra simptomelor negative i un profil de efecte secundare mult mai redus. Kapur S. i colab., 1996 au evideniat proprietatea acestor medicamente de a controla simptomatologia negativ prin antagonizarea eficient a r. 5-HT 2 de la nivelul rafeului median, realiznd un efect modulator asupra nivelului de DA din cortexul prefrontal. Antipsihoticele atipice au eficacitate pe r. 5HT2 i D2 manifestnd o capacitate de ocupare mai mare de 80% pentru r. 5HT2 i mai mic de 80% pentru r. D2. Avnd n vedere profilul farmacologic precum i blocarea prefereniat a receptorilor 5HT2A, antipsihoticele din generaia a doua posed abiliti favorabile n tratarea simptomelor negative comparativ cu antipsihoticele din generaia nti (Moller, 2003). Profilul farmacologic al antipsihoticelor din a doua generaie: Clozapina. Clozapina este diferit de agenii tipici prin efectele extrapiramidale minime sau absente, lipsa practic a diskineziei tardive, cretere minim sau nul a prolactinei, eficacitate pe simptomele negative i eficacitate n tratarea schizofreniei rezistente. Nici unul din noii compui nu acoper complet prototipul clozapinei. Lipsa de specificitate a clozapinei pentru un anumit tip de receptor dopaminergic i afinitatea fa de receptori serotoninergici, muscarinici, adrenergici i histaminergici sugereaz c este un neuroleptic cu o baz de aciune extins. Clozapina este un antagonist modest al 50
receptorilor D2-like (D4> D2> D3) i al receptorilor D1like; dar are o afinitate crescuta pentru receptorii (1> 1), H1,M, 5HT2A. Amisulpridul Este un antagonist selectiv al receptorilor D2 like(D2>D3=D4) cu o scazuta afinitate pentru D1-like sau receptorii non-DA ergici. Aripiprazolul Este un antagonist important al receptorilor 5-HT2A , un agonist partial al receptorilor DA (D2,D3,D4) i a receptorilor 5HT (5-HT1A 5-HT2C 5-HT7 ) Risperidona. Este un antagonist cu o afinitate inalta pentru receptorii serotoninici 5-HT2A, D2 like(D2>D3=D4), (1>2), i receptorii H1. Medicamentul prezint o afinitate sczut pentru receptorii -adrenergici i pentru receptorii colinergici muscarinici. Dei este un antagonist al receptorilor D2 la fel de puternic ca i haloperidolul, risperidona determin mai rar simptome extrapiramidale la om, comparativ cu haloperidolul. Olanzapina. Este un antagonist cu o afinitate nalt pentru receptorii 5-HT2A = M > H1 > D2-like ( D2 =D3 = D4) > D1-like = (1> 2 ). Quetiapina. Este un antagonist cu o afinitate nalt pentru receptorii H1>5-HT2 = 1/2 > D2-like ( D2 =D3 > D4) > D1-like = M. Ziprasidona. Este un antagonist cu o afinitate nalt pentru receptorii 5-HT2 > D2-like (D2 =D3 > D4) > (1> 2 ) > H1; exercita un efect agonist pe receptorii 5-HT1A i inhiba recaptarea NA i 5-HT . Profilul clinic al antipsihoticelor din a doua generaie* Substana CLZ Efecte clinice Simptome pozitive Simptome negative Simptome cognitive Simptome afective Cazuri nonresponsive +++ + ++ +++ +++ RIS +++ + ++ ++ +++ OLZ +++ + ++ +++ +++ QTP ++ + + ++ ++ ZIP ++ + ? ++ ? SRT AMI ARIP +++ ++ ? ++ ? +++ ++ ? ++ ++ +++ ++ ++ ++ ? ILP +++ ++ ? ? ?
+++/efect foarte bun, ++/efect bun,+/efect satisfacator,?/insufucient documentat * Modificat dupa Dawkins K. i Lieberman J.A., 1999 (CLZ=clozapine,RIS=risperidone,OLZ=olanzapine,QTP=quetiapine,ZIP=ziprazidone, SRT=sertindole,AMI=amisulpride,ARIP=aripriprazole, ILP-iloperidone)
Amisulpridul este singurul antipsihotic din a doua generaie care a fost studiat in extenso la pacienii cu simptome negative; ntr-un studiu placebo-controlat s-a evideniat c tratamentul cu amisulprid este eficace n mbuntirea simptomelor negative n doze cuprinse ntre 50-300 mg/zi. Amisulpridul n doze de 800 mg/zi a artat mbuntiri importante comparativ cu haloperidolul (20 mg/zi) (Moller et all., 1997) i eficacitate similar comparativ cu risperidone (8 51
mg/zi) (Peuskens et.al. 1999) n tratarea simptomelor negative ntr-un studiu randomizat controlat (dublu-orb) pe termen scurt (RCTs). Aripiprazole ntr-un studiu pe termen scurt RCT, eficacitatea aripiprazolului (20 - 30 mg/zi) n tratarea simptomelor negative a fost comparabil cu cea a risperidonului (6 mg/zi) (Potkin et al. 2003). Datele unui alt studiu RCT pe parcursul a 52 sptmni comparnd aripiprazole 30 mg/ zi cu haloperidolul 10 mg/zi a artat o mbuntire superioar a simptomatologiei negative n favoarea aripiprazolului (Kasper et al. 2003). Nu exist o experien clar cu aripiprazol la pacienii cu simptome negative predominente. Clozapine Studiul multicentric efectuat de Kane et al. (1988) a artat c clozapina ar fi eficace pe simptomatologia negativ. Majoritatea studiilor subsecvente acestui studiu au gsit c efectul clozapinei pe simptomele negative ar fi o consecin a efectului sau antipsihotic i a reducerii EPS (Tandon et all., 1993; Lieberman et al.1994, Miller et al.,1994). Luate mpreun aceste studii sugereaz c efectul clozapinei este limitat pe simptomele negative secundare, i poate fi util n special la pacienii caracterizai prin nivel crescut de EPS. Risperidona a artat o mbuntire semnificativ a simptomelor negative comparativ cu haloperidolul i placebo la doze de 6 mg/zi (Peuskens et al., 1995), fapt ntrit de studii ulterioare efectuate de Csernansky et al., 2002. Studiile efectuate cu risperidone au artat c exist o eficacitate demonstrat n tratarea simptomelor negative, dar nu exist o experien clar la pacienii cu simptome negative predominente. Acelai lucru a fost concluzionat i pentru Olanzapin dup mai multe studii efectuate n comparaie cu haloperidolul i placebo (Beasley et al. 1996 a,b, 1997; Tollefson et al. 1997). Quetiapina a dus la o mbuntire semnificativ a simptomelor negative comparativ cu placebo, doar n doze ridicate (750 mg/zi) n tratarea fazei acute a schizofreniei ntr-un studiu RCT efectuat de Small et al., 1997. Ziprasidona Un studiu European randomizat dublu orb, efectuat la pacieni schizofreni stabilizai, pe o durat de 1an, a comparat ziprasidona (doze de 40, 80, 160 mg) cu placebo n prevenirea exacerbrilor acute ale schizofrenilor i a simptomelor negative pe o durat lung de tratament. O reducere semnificativ a simptomelor negative primare a fost observat n tratamentul cu ziprazidona, cu o mbuntire gradual de-a lungul ntregului an de studiu. Reducerea simptomelor negative corespunde cu o mbuntire semnificativ a funcionalitii globale, msurate pe Global Assessment of Functioning (Arato et al., 2002). 52
n concluzie, exist dovezi ale eficacitii antipsihoticelor din generaia a doua n tratarea simptomelor negative, dar nu exist o experien clar la pacienii cu simptome negative predominente. Comparndu-se rezultatele diferitelor studii existente s-a concluzionat c antipsihoticele din generaia a doua sunt preferate n tratamentul simptomelor negative. Dintre atipice, amisulpridul pare a aduce beneficii mai mari, acest antipsihotic fiind singurul care a fost investigat n mai multe studii efectuate pe aceast populaie special de schizofreni. Clozapina poate fi superioar n comparaie cu alte antipsihotice cnd se trateaz simptomele negative din cadrul schizofreniei rezistente. n cazul unui rspuns inadecvat co-medicaia cu SSRI i posibil cu Mirtazapine poate aduce beneficii.
Bibliografie:
1. American Psychiatric Association, 2000 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th. ed., Washington D.C. 2. Arato M, OConnor R, Meltzer HY., 2002 A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: The Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int. Clin. Psychopharmacol., 17, 207-/215. 3. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W. et al. , 1996a Olanzapine versus placebo and haloperidol: Acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacol. 14, 111-/123. 4. Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W. et al., 1996b Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacol. (Berlin), 124, 159-/167. 5. Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM, et al., 1997 Olanzapine versus haloperidol: Acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. Eur Neuropsychopharmacol., 7, 125-137.
6. Buchanan RW and Gold JM, 1996 Negative symptoms: diagnostic, treatment and
prognosis. Int. Clin. Psychopharmacol., 11, 3-11. 7. Buckley P.F., Waddington J.L., 2001 Schizophrenia & Mood Disorders: the new drug therapies in clinical practice, Arnold, London , 1, 6-10, 22, 23, 27, 34, 36, 42-43, 51. 8. Carpenter WT, Heinrics DS, Alps LD, 1985 Treatment of negative symptoms. Schizopr. Bull., 11, 440-452. 9. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R., 2002 A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. New Engl. J. Med., 346, 16-/22. 53
10. Falkay P.,Wobrock T., Lieberman J., Glenthoj B., Gattaz W. F., Moller H. J, 2005 WFSBP Task
Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia,World Federation of Societies of Biological
Psychiatry (WFSBP), Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 1: Acute treatment of schizophrenia. The World Journal of Biological Psychiatry, 6(3), 132-191. 11. Gheorghe M.D., 1999 Actualiti n Psihiatria Biologic. Editura Intact, Bucureti, 3(3.1, 3.2), 97-117,135-137. 12. Gheorghe M.D., Marinescu D.,Voicu V.A., 2006 Antipsihoticele. Editura Academiei Romane, Bucureti, 4, 79-90. 13. ICD-10 Classification of Mintal and Behavioreral Disorders: Clinical descriptions and Diagnostic Guidelines WHO 1992. 14. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H., 1988 Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch. Gen. Psychiat., 45, 789-/796. 15. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD et al., 2003 Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for longterm maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int. J. Neuropsychopharmacol., 6, 325-337. 16. Kapur S, Remington G, 1996 Serotonin-dopamine interaction and its relevance to schizophrenia. Am. J. Psychiat., 4, 153, 466-476. 17. Lieberman JA, Grochowski S, Mabugat L, 1994 Clozapine effects on positive and negative symptoms a six-month trial in treatment-refractory schizophrenics. J Clin. Psychopharmacol., 14, 201-204. 18. Lieberman J. A., Tasman A. (2006) Handbook of Psychiatric Drugs, John Wiley &Sons Ltd, England, 1, 16-17 19. Marinescu D., Udrioiu T., Chiri A., 2001 Ghid terapeutic Schizofrenia, Ed. Med. Universitaria, Craiova. 20. Meltzer HY., 1991 The mechanism of action of novel antipsychotic drugs, Schizophr. Bull., 17, 263-287. 21. Meltzer HY., 1995 The role of serotonin in schizophrenia and the place of serotonindopamine antagonist antipsychotics, J. Clin. Psychopharmacol. 15, 2S-3S. 22. Miller D.D., Perry P J, Cadoret RJ et al., 1994 Clozapines effect on negative symptoms in treatment refractory schizophrenics. Compr. Psychiat., 35, 8-15. 23. Moller HJ, Boyer P, Fleurot O, Rein W., 1997 Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: A comparison with haloperidol. Psychopharmacol., 132, 396-401. 54
24. Moller HJ, 2003 Management of the negative symptoms of schizophrenia. New treatment options. CNS drugs, 17(11), 793-823. 25. Peuskens J, Risperidone Study Group, 1995 Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: A multinational, multi-centre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol. Brit. J. Psychiat., 166, 712-726. 26. Peuskens J, Bech P, Moller HJ et al. (the Amisulpride Study Group), 1999 Amisulpride versus risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Psychiat. Res., 88, 107-117. 27. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ et al., 2003 Aripiprazole, anantipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 60, 681-690. 28. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG, 1997 Quetiapine in patients with schizophrenia: A high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Arch. Gen. Psychiat., 54, 549-557. 29. Stahl SM., 2002 Essential Psychopharmacology of Antipsychotics and Mood Stabilizers. Cambridge University Press; 1, 5-9. 30. Tandon R, Goldman R, DeQuardo J R et al., 1993 Positive and negative symptoms covary during clozapine treatment in schizophrenia. J. Psychiat. Res, 27, 341-347. 31. Taylor D., Paton C., Kerwin R, 2003 The Maudsley Prescribing Guidelines 2003, 7-th Edition, Martin Dunitz, London 2, 40-45. 32. Tollefson GD, Sanger TM., 1997 Negative symptoms: A pathanalytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol controlled clinical trial with olanzapine. Am. J. Psychiat., 154, 466-474. 33. Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A, 1995 Sequential cross-sectional and 10-year prospective study of severe negative symptoms in relation to duration of initially untreated psychosis in chronic schizophrenia. Psychol. Med., 25, 849-957.
55
ANTIPSIHOTICELE ATIPICE N TULBURAREA BIPOLAR

Anca Chiri Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova
Rezumat Tulburarea bipolar, afeciune cu morbiditate i mortalitate semnificative, ridic o serie de probleme n stabilirea diagnosticului i abordarea terapeutic. Strategiile terapeutice pe termen lung pentru tulburarea bipolar presupun scheme terapeutice complexe, ce asociaz stabilizatori de dispoziie, antipsihotice, antidepresive i alte psihotrope. Noile strategii n managementul tulburrii bipolare au fost evaluate n ultimul timp prin studii clinice controlate, utiliznd noi stabilizatori ai dispoziiei, nlocuirea antipsihoticelor convenionale cu cele atipice i asocieri terapeutice. Cuvinte cheie: tulburare bipolar, strategii terapeutice, antipsihotice atipice. ATYPICAL ANTIPSIHOTICS IN TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER Abstract Bipolar disorder, a disease with significant morbidity and mortality, continues to present diagnostic and clinical challenges. Management strategies for bipolar disorder often entail relatively long-term, complex medication regimens that combine primary mood stabilizers, antipsychotic agents, antidepressants and other medications. New strategies for the management of bipolar disorder have recently been evaluated in controlled clinical trials, including using newer anticonvulsants, replacing conventional antipsychotics with atypical antipsychotics and using novel combination treatments. Key words: bipolar disorder, therapeutical strategies, atypical antipsychotics.
Tulburrile afective sunt afeciuni frecvente, severe i debilitante, asociate cu o rat semnificativ a morbiditii i mortalitii. Actualmente, tulburrile afective sunt considerate, pretutindeni n lume, principala cauz de dizabilitate (Goodwin, 1990). Dificultatea identificrii precoce i diagnosticrii corecte a tulburrilor afective contribuie la ntrzierea inutil i chiar periculoas a iniierii tratamentului n conformitate cu ghidurile terapeutice actuale. Muli pacieni cu tulburri afective au comorbiditi care adesea mascheaz diagnosticul subiacent i complic evoluia i prognosticul bolii. n particular, tulburarea bipolar este o afeciune multidimensional, cu multiple deziderate terapeutice, care include (dar nu se limiteaz la): mania, depresia, elemente psihotice, anxietate i o calitate diminuat a vieii. 56
Tulburarea bipolar este o afeciune cronic, caracterizat prin variaii extreme i severe ale dispoziiei. Studiile prospective privind evoluia natural a tulburrii bipolare au evideniat c, n majoritatea timpului, pacienii sunt n faza depresiv (30-50 %), comparativ cu faza maniacal (110 %) sau faza mixt 2-6 % (Fig. nr. 1).
5,9% 52,7%
9,3 %
Mixt
31,9%
Manie Depresie Eutimie
Fig. nr. 1. Evoluia natural a statusului simptomatic pe termen lung (dup Young, 2004)
n ultimul deceniu, tratamentul farmacologic al tulburrii bipolare a cunoscut modificri substaniale. De exemplu, n SUA, rata de utilizare a srurilor de litiu a sczut de la 72 % n 1992 la 35 % n 2000, n timp ce rata de prescriere a valproatului i antipsihoticelor atipice a crescut de la 11 la 33 % i, respectiv, de la 7 la 38 % (McIntyre, 2003). Clasic, litiul a fost considerat terapia standard n tratamentul maniei; totui, nu toi pacienii rspund la litium-terapie, rate mai nalte de rspuns fiind observate mai ales n cadrul maniei clasice i mai puin n episoadele mixte sau variaiile rapide de dispoziie. Mai mult, s-a demonstrat c cel puin o treime dintre pacienii care primesc monoterapie cu litiu prezint recderi ntr-un interval de doi ani. Anticonvulsivantele (valproat i carbamazepin) au fost de asemenea utilizate n tratamentul maniei, dar ratele de rspuns au fost practic similare cu cele obinute n cazul litiului (Harvey, 2002). Att litiul ct i anticonvulsivantele pot provoca o gam variat de efecte adverse, cum ar fi: neurotoxicitate, hipotiroidie, disfuncie cognitiv, tremor, cretere n greutate i tulburri gastrointestinale. Antipsihoticele convenionale au proprieti antimaniacale, dar sunt de asemenea caracterizate de efecte adverse problematice, cum ar fi simptomele extrapiramidale (EPS) i hiperprolactinemie. Mai mult, antipsihoticele convenionale s-au dovedit ineficiente ca tratament de ntreinere i pot induce episoade depresive (Jones, 2003). Principala int a tuturor medicamentelor antipsihotice este receptorul dopaminergic D2. Antagonizarea acestuia reduce hiperactivitatea dopaminergic n cile mezolimbice, despre care se consider c mediaz simptomele psihotice. Antipsihoticele convenionale, cum ar fi haloperidolul, se leag strns de receptorul D2, avnd o constant de disociere mai nalt dect nsi dopamina. Necesitatea unor terapii eficiente, 57
cu un profil de tolerabilitate favorabil, este ndeplinit prin utilizarea din ce n ce mai frecvent a antipsihoticelor atipice. Acestea se leag doar tranzitoriu i mai puin stabil de receptorul D2, fiind uor dislocai de ctre dopamin. Teoria fast-off (ncheiere rapid) sugereaz c atipicele se leag de receptorii D2 un timp suficient pentru a exercita un efect antipsihotic, dar nu ndeajuns pentru a induce efecte adverse. Pe lng receptorul D2, antipsihoticele atipice se leag de diferii ali receptori, inclusiv histaminici, noradrenergici i muscarinici. n plus, aceste substane sunt antagoniste ale receptorului 5-HT2A, ceea ce poate atenua simptomele depresive din tulburarea bipolar i contribuie la reglarea dopaminei n tractul nigrostriat. Antagonizarea receptorului 5-HT2A reversibilizeaz blocarea receptorului D2 de la nivelul tractului nigrostriat prin stimularea eliberrii de dopamin endogen, care disloc medicamentul cu afinitate mai joas de la nivelul receptorului. Scderea blocadei D2 la nivelul tractului nigrostriat semnific faptul c EPS sunt diminuate. Totui, antagonizarea simultan a 5-HT2A n cile mezolimbice D2 nu este suficient pentru a reversibiliza blocada D2 de la acest nivel, astfel nct efectele antipsihotice se pstreaz. Prin urmare, antipsihoticele sunt atipice dac efectul de antagonizare a 5-HT2A reduce legarea de D2 suficient pentru a reversibiliza efectele adverse motorii, dar nu ndeajuns pentru a anula efectele antipsihotice (Kasper, 2004).
Tabel I. Corelaia dintre profilul legrii de receptori i efectele adverse ale medicamentelor antipsihotice (dup Gerlach, 2002)
Legarea de receptori Denumire medicament Haloperidol Sulpirid Amisulprid Risperidon Ziprasidon Clozapin Olanzapin Quetiapin Tioridazin Aripiprazol D1 + ++ + + + D2 +++ +++ +++ +++ ++ +(+) ++ +(+) +++ +(+) 5-HT2A + +++ +++ ++ ++ ++ ++ +++ 1 + ++ ++ +++ ++ ++ +++ Ach +++ +++ +++ + Hist (+) (+) ++ ++ ++ + ++ EPS +++ +(+) +(+) +(+) + + + +(-) Efecte adverse Cretere Prolactinemie ponderal +++ + +++ + +++ + ++ +(+) + + +++ + +++ ++ ++ + + + Sedare + + + + ++ +++ ++ ++ ++ +
+++ - foarte nalt / sever; ++ - moderat; + - uor / slab; - absent
Antipsihoticele convenionale sunt asociate cu o cretere persistent a nivelurilor serice de prolactin ca rezultat al blocrii inhibiiei induse de dopamin a eliberrii de prolactin din hipofiz. Hiperprolactinemia duce frecvent la disfuncie sexual, cu impact negativ asupra complianei la tratament. Date farmacologice sugereaz c aceste efecte sunt legate de nivelul de ocupare a receptorilor D2 care, atunci cnd depete 70 %, duce la creterea semnificativ a incidenei valorilor anormale ale prolactinemiei. n general, antipsihoticele atipice induc hiperprolactinemie mai rar dect agenii convenionali. Totui, exist variaii considerabile i n cadrul acestei clase. 58
Antipsihoticele convenionale sunt asociate cu un risc nalt de apariie a simptomelor extrapiramidale care, la rndul lor, au fost corelate cu o complian sczut la tratament. Aceste efecte se datoreaz antagonizrii susinute i ample a receptorilor D2 din nucleii striai. Investigaiile neuroimagistice au artat c gradul de ocupare a receptorilor D2 trebuie s fie de cel puin 65 % pentru ca haloperidolul s i exercite efectele antipsihotice, dar un grad de ocupare de 72-80 % determin EPS; aadar, haloperidolul are o fereastr terapeutic foarte ngust (Keck, 2002). Antipsihoticele atipice au un risc mai redus de EPS, care totui nu este echivalent pentru toi reprezentanii acestei clase. La pacienii cu variaii rapide ale dispoziiei (succesiune rapid a episoadelor) sau cu episoade mixte de boal bipolar, antipsihoticele atipice pot fi deosebit de valoroase, studii recente indicnd eficacitatea risperidonei, olanzapinei i quetiapinei la aceti pacieni (Baker, 2003). Pn n prezent, doar un studiu dublu-orb de trei sptmni a comparat agenii atipici n tratamentul maniei, raportnd date similare de eficacitate i tolerabilitate pentru olanzapin i risperidon (Vieta, 2002). Oricum, raportat la placebo, reducerea scorurilor la Young Mania Rating Scale (YMRS), observat n studii concepute similar, placebo controlate, sugereaz o eficacitate comparabil a tuturor antipsihoticelor atipice. Dei antipsihoticele atipice au eficacitate similar n tratamentul maniei, exist diferene importante n ceea ce privete profilul de tolerabilitate al acestora. Cea mai spinoas problem de complian asociat cu olanzapina este creterea ponderal, n timp ce EPS dependente de doz i hiperprolactinemia sunt principalele probleme ale terapiei cu risperidon. n cazul aripiprazol, principalul aspect legat de tolerabilitate este akatisia. Studii placebo controlate care au folosit antipsihotice atipice plus litiu sau valproat au demonstrat, de asemenea, eficacitatea terapiei combinate n tratamentul maniei. Scorul YMRS total i scorul Clinical Global Improvement (ameliorarea clinic global a gradului de severitate) au cunoscut ameliorri semnificativ mai importante fa de momentul iniial dup trei sptmni de terapie combinat, comparativ cu litiu sau valproat n monoterapie. Rata de rspuns (procentul de pacieni al cror scor YMRS a sczut cu mai mult de 50 %) dup trei sptmni a fost de asemenea semnificativ mai mare la pacienii care au primit antipsihotice atipice n combinaie, fa de cei crora li s-a administrat litiu sau valproat n monoterapie (Moller i Nasrallah, 2003). Antipsihoticele atipice au o eficacitate demonstrat n mania bipolar, iar unele dintre ele sunt eficiente i n tratamentul depresiei bipolare. ntr-un studiu deschis, cu durat de 6 luni, care a inclus pacieni cu boal bipolar sau tulburare schizoafectiv, adugarea risperidonei n terapie a fost asociat cu ameliorarea semnificativ a scorurilor pe scala Hamilton pentru depresie (HAM-D), ca i la YMRS, CGI i Scala simptomelor pozitive i negative (Positive and Negative Syndrome Scale PANSS) Hopkins, 2004. ntr-un studiu controlat placebo, terapia combinat cu olanzapin 59
plus fluoxetin a ameliorat scorurile la scala Montgomery-Asberg pentru depresie (MADRS) ntr-o msur semnificativ mai mare dect monoterapia cu fluoxetin (Tohen, 2000). n aceste studii, n ceea ce privete tolerabilitatea, risperidona a fost asociat cu o inciden crescut, fa de momentul iniial, a somnolenei, tremorului, greurilor, simptomelor extrapiramidale i mai puin a creterii ponderale, iar olanzapina a fost asociat cu o inciden mai mare a somnolenei i creterii ponderale, raportat la placebo (Goldberg, 2000). Pentru a compara agenii antipsihotici atipici, s-au efectuat o serie de studii comparative directe. Comparaiile dintre olanzapin i risperidon arat c aceti ageni sunt la fel de eficieni n tratamentul simptomelor psihotice. n cadrul a dou studii, principala diferen de tolerabilitate raportat ntre tratamente a constat n creterea semnificativ n greutate asociat cu olanzapina (Dennehy, 1999). ntr-un alt studiu multicentric, dublu-orb, care a comparat ziprasidona cu olanzapina, nu s-au consemnat diferene semnificative statistic n ceea ce privete eficiena celor dou antipsihotice atipice, evaluat cu ajutorul scorurilor PANSS total, Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) i CGI. Din nou, tratamentul cu olanzapin a fost asociat cu o greutate corporal medie mai mare (Keck, 2000). La fel, dou cercetri comparative cu quetiapin i risperidon nu au descoperit nicio diferen ntre tratamente n ceea ce privete eficacitatea (Ghaemi i Katzow, 1999). ntr-un studiu dublu-orb, cu doze flexibile, scderea cu peste 40 % a scorurilor medii PANSS post-tratament quetiapin vs. risperidon, comparativ cu momentul iniial, a fost consemnat la proporii comparabile de pacieni (Glick, 2001). Simptomele extrapiramidale au fost mai frecvente n cazul risperidonei; n timp ce nivelurile prolactinei au sczut dup tratamentul cu quetiapin, la pacienii tratai cu risperidon acestea au crescut semnificativ. Pe durata studiului, proporia de pacieni cu EPS semnificative (necesitnd modificarea dozei sau adugarea unei medicaii anti-EPS) a fost mai mic, n general, la cei care au primit quetiapin. O meta-analiz a 19 studii n care pacienii au fost tratai cu quetiapin, olanzapin sau risperidon, vine n sprijinul rezultatelor studiilor comparative analizate separat. Aceste antipsihotice atipice au o eficacitate echivalent, fr diferene semnificative statistic n ceea ce privete modificarea medie (post-tratament fa de iniial) a scorului PANSS total sau a scorurilor pozitive sau negative. Totui, au existat diferene importante referitoare la profilul reaciilor adverse ale acestor medicamente. Antipsihoticele atipice sunt totodat considerate mai potrivite dect agenii convenionali la pacienii vrstnici, ntruct se asociaz cu mai puine simptome extrapiramidale i au un efect mai favorabil asupra funciei cognitive. Alegerea medicaiei potrivite pentru tulburarea bipolar este ngreunat de natura bolii i de eficiena i profilul de tolerabilitate variate ale terapiilor disponibile. Datele existente sugereaz c antipsihoticele atipice reprezint o alternativ promitoare la opiunile terapeutice. Cu toate 60
acestea, n alegerea celui mai potrivit tratament trebuie luate n considerare, n afar de eficacitate, i profilurile diferite de tolerabilitate ale acestor ageni. Fiecare pacient n parte poate beneficia de niveluri reduse de EPS, de lipsa creterii ponderale sau a nivelurilor de prolactin, ca i de o inciden sczut a disfunciei sexuale, cu un tratament care reuete s amelioreze simptomatologia acut i s previn recderile.
1. Dennehy, EB, Suppes, T, 1999 Medication algorithms for bipolar disorder. J Pract Psychiat Behav Heath, 5, 142-152. 2. Gerlach, J, 2002 Psychopharmacology. Berlin, 162, 1-2. 3. Ghaemi, SN, Katzow, JJ, 1999 The use of quetiapine for treatment-resistant bipolar disorder: a case series. Ann Clin Psychiat, 11, 137-140. 4. Glick, ID, Murray, SR, Vasudevan, P, 2001 Treatment with atypical antipsychotics: new indications and new populations. J Psychiat Res, 35, 187-191. 5. Goldberg, JF, 2000 Treatment guidelines: current and future management of bipolar disorder. J Clin Psychiat, 61 (suppl. 13), 12-18. 6. Goodwin, FK, Jamison, KR, 1990 Manic-depressive illness. New York, Oxford University Press, 161-174. 7. Hopkins, HS, Gelenberg, AJ, 2004 Treatment of bipolar disorder: how far have we come? Psychopharmacol Bull, 30, 27-38. 8. Kasper, S, Muller-Spahn, F, 2000 Pharmacologic profile of atypical antipsychotics. Expert Opin Pharmacother., 1, 783-801. 9. Keck, PE, 2002 Poster presented at The American Psychiatric Association, Philadelphia, Pennsylvania, USA. 10. Keck, PJ, Ice, K, Bundel, F, 2000 A 3-week, double-blind randomized trial of ziprasidone in the acute treatment of mania. Presented at the 22nd Annual Meeting of the Collegium International Neuro-psychopharmacologicum, July 9-13, Brusseles, Belgium. 11. McIntyre, RS, 2003 Living with affective disorder. The International Meeting of Minds, Barcelona, Spain. 12. Moller, HJ, Nasrallah, HA, 2003 Treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiat, 64 (suppl. 6), 9-17. 13. Tohen, M, Waternaux, CM, Tsuang, MT, 2000 Outcome in mania: a 4-year prospective follow-up of 75 patients utilizing survival analysis. Arch Gen Psychiat, 47, 1106-1111.
61
ANTIPSIHOTICELE DE A II-A GENERAIE N TRATAMENTUL TULBURRILOR DE CONVERSIE

A. Tiugan, Claudia Rdu Spitalul Clinic de Urgen Militar Dr. tefan.Odobleja Craiova
Rezumat Uzul antipsihoticului este recunoscut de psihofarmacologia actual n multiple entiti nozologice psihiatrice. Lrgirea spectrului de utilizare de la tulburarea psihotic si la tulburarea de conversie a antipsihoticului este n concordan cu suportul biochimic, un rol important jucndu-l interaciunile funcionale la nivel joncional a diferitelor linii de neuromediator. Tulburarea de conversie n special cea cu factori asociai de prognostic nefavorabil, suscit la utilizarea de schem terapeutic cu impact relativ rapid pe simptom i cutarea unei modaliti de mbuntire a prediciei negative de evoluie. Experiena noastr clinic a evideniat rezultate n abordarea psihofarmaceutic cu antipsihotic din generaia a II-a n doze terapeutice minime, desprinznd astfel oportunitatea utilizrii acestuia ca alternativ la terapiile complementare. Cuvinte cheie: conversie, antipsihotic din generaia a II-a, prognostic. SECOND GENERATION ANTIPSYCHOTICS IN THE TREATMENT OF CONVERSION DISORDERS Abstract The use of antipsychotic is widely recognized in the present psychopharmacology for several psychiatric nosologic entities. Enlarging the usage spectrum of the antipsychotic from the psychotic disorder to the conversion disorder is in accordance with the biochemical support, an important role being played by the functional interactions at the level of junctions of different neuro-mediator lines. The conversion disorder, especially the one with associated factors of unfavorable prognosis, leads to using a therapeutic scheme with a relatively rapid impact on the symptom and searching for a method to improve the negative evolution prediction. Our clinical experience highlighted results in the psycho-pharmaceutical approach with second generation antipsychotic in minimal therapeutic doses, thus proving the opportunity of using it as an alternative to complementary therapies. Key words: conversion, second generation antipsychotic, prognosis.
62
Ne-am oprit la o categorie de tulburri care-i duc frecvent pe pacieni n cabinetele de medicin somatic. Prin necunoaterea afeciunii de ctre colegii de alt specialitate, se ntrzie ajungerea pacientului, n cabinetul de psihiatrie, acolo unde ar putea beneficia de terapia adecvat, n urma unui diagnostic stabilit corect. Acest lucru nu este uor uneori nici pentru specialistul psihiatru mai ales cnd pacientul descrie o multitudine de simptome somatice a cror organicitate trebuie exclus printr-un examen obiectiv atent . Examinarea obiectiv dar i numeroase examene paraclinice (radiologice, de laborator, CT, RMN, SPET, etc.) pot stabilii diagnosticul. Negsind o afeciune somatic ce poate explica simptomatologia ( de multe ori i dup o prob terapeutic neconcludent) i fcnd o corelaie cu anumii factori psihologici ce pot interveni n debutul, meninerea sau exacerbarea simptomatologiei, ne orientam spre o tulburare somatoform. Tulburrile somatoforme sunt definite ca un grup de tulburri n care: simptomele sugereaz o patologie somatic pentru care nu poate fi demonstrat un substrat organic i exist indicii ca acestea sunt ntr-o relaie cu anumii factori psihostresori. DSM IV-TR recunoate cinci tulburri somatoforme specifice : Tulburarea de somatizare; Tulburarea de conversie (conversiva); Tulburarea hipondriac ( hipocondria); Tulburarea de dismorfie corporal; Tulburarea algic.
Existnd i dou categorii de diagnostic reziduale: tulburarea somatoform nedifereniat i tulburarea somatoform nespecificat n alt mod. Cele cinci categorii au n comun simptomul fizic. n tulburrile de conversie afeciunea este de regul monosimptomatic, este de cele mai multe ori o afeciune acut ce simuleaz boala. Simptomul ce sugereaz o afeciune somatic, este de fapt o manifestare a conflictualitii intrapsihice. El reprezint o alterare funcional ce imit o afeciune somatic (de regul neurologic). Sunt implicai factori psihologici ce sunt ntr-o anumit relaie temporal cu debutul sau exacerbarea simptomelor. Aceste simptome nu sunt produse n mod contient, nu sunt determinate de o afeciune medical sau de uz dezadaptiativ de substan i nu reprezint manifestri subculturale. Ele produc suferina clinic subiectiv sau afecteaz nivelul funcional. Simptomele nu constau doar n durere sau disfuncie sexual i nu sunt descrise mai bine de o alt tulburare psihic. Trebuie menionat c atunci cnd factorii psihologici au un rol semnificativ n debutul, severitatea, exacerbarea sau meninerea durerii, tulburarea va fi clasificat ca TULBURARE DE DURERE SOMATOFORM. 63
n tulburarea de conversie rolul factorului psihologic este evident n apariia unei simptomatologii neurologice de tipul : anormalitii motorii :paralizii, ataxie, disfagie, afonie, vrsturi; perturbri ale contienei cu pseudoconvulsii ; afectri senzoriale: cecitate, cofoza, anosmie, diplopie, anestezie n mnu sau n ciorap; pacientul necontientiznd c produce simptomul intenionat.
Simptomatologia afecteaz n special hemicorpul stng. Simptomul nu poate fi explicat print-o tulburare somatic. n plan psihologic simptomul conversiv poate fi expresia unui conflict psihologic incontient care este reprimat. El poate s apar la multe tipuri de personaliti: evitant, histrionic, dependent i antisocial. Impulsul (sexual sau agresiv) este inacceptabil, pentru ego i este deghizat prin simptom. Pacientul se poate identifica i cu un membru de familie care are aceeai simptomatologie dar n cazul bolii somatice reale. Literatura de specialitate atrage atenia asupra posibilitii ca 25-50 % din pacienii diagnosticai cu tulburare de conversie s prezinte de fapt o afeciune cu substrat organic. Pentru a evita orice eroare de diagnostic, considerm necesar descrierea celor mai frecvente simptome neurologice ntlnite n practica medical curent. Paralizia este variabil n timp, fr reflexe patologice i manifestri de tip piramidoextrapiramidal sau cerebelos. n cecitate, lipsete tracking-ul i rspunsul pupilar, iar investigaiile oftalmologice cu prisme distorsionatoare i lentile colorate sunt negative. Diplopia, vederea n tunel monocular sunt de regul simptome conversive dar nu trebuie neglijat nici debutul unei afeciuni neurologice (scleroze multiple). Acuzele senzoriale nu respect delimitarea dermatoamelor, frecvente fiind anesteziile n ciorap sau mnu i parestezii localizate preponderent n hemicorpul stng. Pseudoconvulsiile, din strile de ngustare a cmpului contienei, nu sunt nsoite de traumatism lingual, relaxare sfincterian ca ntr-o criz epileptic, iar traseul EEG este n limite normale. Simptomatologia reacioneaz prompt la sugestie i persuasine. Tulburarea de conversie prin prevalen (10-15% din pacienii cu adresabilitate n ambulatoriu) i prin disfuncionalitate (prin episod, dar mai ales prin recurene) reprezint o entitate nozologic ce succint la cutarea de abordri terapeutice ce poate influena prognosticul patologiei. Este cunoscut faptul c simptomul (neurologic) asociat cu factori psihostresori sau nevoi psihologice, este generat prin activarea mecanismelor cerebrale inhibitorii/excitatorii din trunchiul cerebral i sistem reticulat. O vulnerabilitate n developarea simptomatologiei o reprezint i lezionalitatea n special la nivelul lobului frontal. n cadrul tabloului psihopatologic, nu de puine ori, apar i ruminaii de tip obsesiv, focalizate pe simptome. Putem deduce, n lumina celor expuse, prezena unui suport biochimic al tulburrii. Interaciunile funcionale la nivel joncional serotonina/dopamina /noradrenalina putnd fi implicate. Decompensri de tip anxios i depresiv ce pot complica tabloul psihopatologic de fond, nu fac altceva dect s sublinieze prezena unei vulnerabiliti neurobiochimice. 64
Lrgirea spectrului de utilizare antipsihoticului atipic i la aceast tulburare psihic ar fi astfel justificat. n selectarea cazurilor orientate pe o astfel de schem terapeutic (n afara criteriilor de diagnostic) un rol important am acordat factorilor de prognostic i comorbiditate n special tulburare de personalitate. Nu reprezint o noutate utilizarea antipsihoticului n aceasta patologie. De-a lungul timpului, doze mici de antipsihotic convenional (n special haloperidolul) a fost utilizat. Asocierea tulburrii de personalitate antisociale i bordeline se coreleaz cu rspuns terapeutic n special la antipsihoticul cu paleta receptoral larg (clozapina, olanzapina, etc). Comorbiditatea cu un tablou psihopatologic de tip depresiv justific folosirea, ca adresabilitate spre ambele entiti nozologice, a antipsihoticului, recunoscut i prin valena antidepresiv (n special prin aciune antagonist 5HT2 si agonist 5HT1). Doze terapeutice minime de olanzapina si ziprazidona au fost asociate cu rspuns terapeutic pe ambele tulburri. Asocierea n special la forma clinic a depresiei de tip serotoninergic, a SSRIs potenteaz o data n plus aciunea pe linia serotoninergice. Acestea a destructurat tabloul clinic psihic dar mai ales am constatat mbuntirea prognosticului ndepartat (recurente).Rezultate ncurajatoare s-au prefigurat la utilizarea antipsihoticului atipic si la tablourile care din start asociau factor de prognostic nefavorabil (recurene multiple, patologie somatic asociat, tip de simptom). La acest grup de pacieni asocierea antipsihoticului cu ortotimizant n doze terapeutice mbuntete rezultatul. Datele sunt mai concludente, o data n plus prin comparaie cu monoterapia cu SSRIs sau ortotimizant. Fara a generaliza abordarea terapeutic cu doze mici de antipsihotic din generaia a II-a se desprinde oportunitatea utilizrii acestuia asociat terapiilor complementare sau ca alternativ la acestea. Daca prin metodele terapeutice folosite pn n prezent de tipul interviului asistat medicamentos (Amobarbital n perfuzie itravenos lent) si hipnozei, rezultatele terapeutice pot fi imediate, folosirea antipsihoticelor de generaia II-a reprezint o modalitate de mbuntire a prediciei negative de evoluie a tulburrii de conversie.
Bibliografie
1. Kaplan H., Sadock, B., 2005 Tratat de psihiatrie clinic. 2. Goldberg, R., 2001 Ghid clinic de psihiatrie, 291-298. 3. The American Journal of Psychiatry, 2005, 163, 1557-1568. 4. Riga, D., Riga, S., 1997a Neuro-psiho-biologia stressului i a uzurii biologice. Revista Romn de Sntate Mintal, nr. 6(1), 11-15. 5. Riga, D., Riga, S., 1997b Direcii moderne n psihofamacoterapia stressului i a uzurii biologice. Revista Romn de Sntate Mintal, nr. 6(1), 21-26.
65
ASPECTE ETIOPATOGENICE N PSIHOZELE ALCOOLICE

Claudia Rdu, A. Tiugan Spitalul Clinic de Urgen Militar Dr. tefan Odobleja Craiova
Rezumat Uzul dezadaptativ de alcool determin modificri neurobiochimice oferind suport etiopatogenic dezvoltrii unor tablouri psihotice acute sau cronice. Etanolul afecteaz sistemul dopaminergic (de recompens), complexele receptorale benzodiazepinice, determin diminuarea concentraiei cerebrale serotoninergice (cortex, hipocam, hipotalamus) i modific densitatea situsurilor receptorale. Citoarhitectura cerebral sufer modificri astfel nct imagistica pune n eviden atrofia lobilor frontali, dilatarea ventriculilor laterali i a giraiilor corticale. Disfuncionalitatea balanelor pe multiple linii de neurotransmitor alturi de modificrile morfologice cerebrale se suprapun peste modelul neurobiochimic al tabloului psihotic de tip schizofreniform. Diminuarea fluiditii membranale induse de alcool modific polaritatea acesteia cu impact pe influxul nervos i afinitatea receptoral accentund disfuncionalitatea biochimic. Lucrarea aduce n discuie i factorii predictivi ai decompensrii psihotice n uzul maladaptativ de alcool: vulnerabilitate biologic, lezionalitate somatic, timpul uzului de substan. Cuvinte cheie: alcool, tablou psihotic, modificari neurobiochimice. ETIOPATHOGENIC ASPECTS IN ALCOHOLIC PSYCHOSES Abstract Maladaptative use of alcohol generates neurobiochemical transformations and constitutes the etiopathogenic support for psychotic acute or chronic features. Ethanol affects the dopaminergic system, receptorale benzodiazepinic complexes, determines the decrease of central serotonine level (cortex, hippocampus, hipotalamus) and modifies the density of receptorale sites. Cerebral citoarchitecture is modified, as imagistic methods highlights frontal lobes atrophy, dilatations of lateral ventricles and cortical giruses. The dysfunction of the balance for many neurotransmitters and alterations of cerebral morphology overlap to biochemical model of psychotic features schizophrenia-like. The decrease of membranal fluidity caused by alcohol modifies its polarity, with impact on nerve impulse and receptorale affinity, increasing biochemical dysfunction. This study debates predictive factors for psychotic relapse in alcohol maladaptative use: biological vulnerability, somatic injuries, period of substance use. Key words: alcohol, psychotic features, neurobiochemical transformations. 66
Alcoolul reprezint substana de uz maladaptativ, cu cea mai larg prevalen, poate i prin uurina accesului la aceasta. Tablourile psihopatologice ce se suprapun uzului, nglobeaz o palet larg psihiatric, de la tulburri prin uz maladaptativ (dependena, abuz) pan la tulburri ale afectivitii, cele psihotice i sindrom cognitiv deteriorativ. Patologia psihotic n alcoolism se poate developa n tablou acut, n cadrul sevrajului, tablou caracterizat prin perturbri de tip perceptual (halucinaii vizuale, tactile sau auditive) i n delirum de sevraj (idei delirante de tip paranoid). Tulburarea psihotic indus de alcool poate s persiste genernd un fond cronic, asemntor clinic schizofreniei.Tabloul psihotic cronic se ntlnete cu inciden mai mare la sexul masculin, dupa uz abuziv timp ndelungat . Toate aceste manifestri sunt n corelaie cu modificrile neuro-biochimice induse n timp de alcool. Un rol important l deine sistemul dopaminergic prin implicarea cilor de recompens (tegment ventral i nucleu acumbens). Se presupune existena unui hipodopaminergism n aceste tracturi, naintea uzului de substan. Alcoolul crete firing-ul neuronilor dopaminergici din aria tegmentului ventral crescnd asfel concentraia nivelului dopaminergic n sistemul mezolimbic. n consumul cronic, abuziv se constat modificri ale concentraiei metabolitului dopaminei n lichidul cefalorahidian (LCR).Acidul homovanilic are valori semnificativ crescute, mai ales la pacienii cu debut precoce al uzului de substane. Conexiunile anatomice cu amigdal ale cilor dopaminergice de recompens sunt n legatur direct cu apariia fenomenului de craving pentru substan, fiind implicate astfel n recurenele uzului. Substratul biochimic este nsa complex, serotonina (5HT) avnd o contribuie important. Disfunciile sistemului serotoninergic sunt corelate att cu mecanismul etiopatogenic al alcoolismului ct i cu comorbiditile psihiatrice ale acestuia. Deficitul de serotonin n cortex, hipocamp i hipotalamus reprezint o realitate biochimic. De altfel, reducerea concentraiei de serotonin n aceste arii ct i a metabolitului acesteia (acidul 5 hidroxiindol acetic) n LCR reprezint unul din mecanismele etiopatogenice ale tulburrii de dependen. Se constat n acelai timp o diminuare a situsirurilor de recaptare a 5HT la nivel plachetar (msurat prin binding la imipramina) n special la pacienii cu comportament impulsiv. Diminuarea activitii in sistemul serotoninergic ii are probabil originea ntr-o cretere a turn-over-ului serotoninergic asociat cu o reducere a sintezei sale prin reducerea biodisponibilitii triptofanului. Cele dou fenomene au drept consecin scderea concentraiei cerebrale a 5HT i implicit modificri a numrului de receptori i a afinitii acestora pentru neurotransmitor. 67
Linia gabaergica (GABA) este disfuncional n alcoolism . Subtana psihotrop acioneaz att prin inhibarea neuronilor corticali GABA ct i prin alterarea numrului dar i a afinitii receptorilor pentru neurotransmitor ( n special receptorii de tip B ). Alt efect direct al alcoolului asupra mediaiei GABA-ergice este faptul ca au fost constatate schimbri n structura aminelor neurotransmitorului. Alcoolul acioneaz i asupra substanelor de tip opioid . Acest lucru se face prin stimularea, de o parte, a producerii de alcaloizi de tip opioid dar i prin influenarea afinitii receptorale pentru acetia. S-a avansat chiar ipoteza formrii de alcaloizii (cu structura foarte apropiat de opioide) prin condensarea catecolaminelor cu acetaldehida (produs intermediar de metabilizare al alcoolului). Modificrile ce apar n funcionabilitatea receptoral pentru multiple linii de neurotransmitori sunt dictate n special de alterarea fluiditii membranale. Alcoolul prin schimbarea balanei ntre acizii grai saturai/nesaturai, n favoarea celor saturai, crete rigiditatea membranal. Diminuarea fluiditii modific polaritatea membranei neuronale cu impact pe influxul nervos i afinitatea receptoral. Citoarhitectura cerebral sufer alterrii i prin acest mecanism, astfel nct investigaiile paraclinice (tomografie computerizat) evideniaz dilatarea ventriculilor laterali si anomalii la nivelul lobului frontal. n lumina celor prezentate putem deduce c modificrile structurale cerebrale alturi de disfuncionalitatea pe multiple linii de neurotransmitori se suprapune peste modelul neurobiochimic al tabloului pshihotic de tip schizofreniform. Mai mult, n patologia uzului cronic, abuziv de etanol s-au evideniat modificri ale undei P300 din cadrul potenialelor evocate, a crei surs se afl n structurile sistemului limbic. Aceasta este mai slab i mai tardiv dect n grupul de control, aspect ntlnit i n schizofrenie . Din experiena clinic i n concordan cu datele din literatura de specialitate putem preciza c developarea tablourilor psihotice suprapuse uzului de substan apar la pacienii ce prezint o oarecare vulnerabilitate biologic. Astfel, aceste decompensri apar mai frecvent la pacienii cu un teren somatic alterat (disfuncii hepatice), la cei cu microtraumatisme craniene repetate i suferin neonatal , patologie neurologic (antecedente de accident vascular cerebral i crize epileptice). Nu este de neglijat , c i aspect predictiv al posibilitii apariiei unui tablou psihotic, timpul consumului de etanol. Am constatat o vulnerabilitate crescut la pacienii cu uz ndelungat de substan, mai ales la cei cu debut al dependenei n adolescen. Factorul genetic, posibil prin gena pentru receptorul dopaminergic2, pentru receptorii GABA i receptorul 5HT3 nu este de neglijat atta timp ct n practica curent am observat prezena decompensrilor psihotice la descendenii celor cu consum etanolic care la rndul lor au prezentat, la un moment dat, tablou psihotic. 68
Bibliografie
1. Bailiy, D., Vignau, J., Lauth, B., 1999 Platelet serotonin decrease in alcoholic patients. Acta Psychiat. Scand., 81, 68-72. 2. Conneally, P.M., 1998 Association between the D2 dopamine receptor gene and alcoholism. Acontinuing controversy. Arch. Gen. Psychiat., 48, 664-665. 3. Constantinescu, D., Manea, M., 2001 Incursiuni n problematica alcoolismului, 37-39. 4. Mihilescu, R., 1994 Tendine actuale n biotipologia alcoolismului. Revista Romn de Psihiatrie, Pedopsihiatrie i Psihologie Medical, 1-2, 52-55. 5. Prelipceanu, D., Mihilescu, R., Teodorescu, R., 2000 Tratat de sntate mintal. Vol. 1, 364-366.
69
PROBLEME TERAPEUTICE N TULBURAREA POSTTRAUMATIC DE STRES

D. Marinescu, G. Bdescu, I. Udritoiu, Oana Mihil Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova
Rezumat Tulburarea de stres posttraumatic (Post-Traumatic Stress Disorder PTSD) are o rat de 9,2 % n populaia general, constituind o entitate nosologic de sine stttoare condiionat de o serie de factori de risc i comorbiditi psihiatrice. Modelele neuropsihofarmacologice pentru PTSD iau n discuie implicarea sistemelor noradrenergic, GABA-ergic, endorfinic i serotoninergic. Suportul neurobiologic al acestei tulburri este legat de modificri structurale la nivelul hipocampului i axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Depistarea precoce a tulburrii prin instrumente psihometrice cu rol diagnostic i predictiv a dus la posibilitatea dezvoltrii unor strategii terapeutice multimodale. Abordarea terapeutic adecvat presupune distincia ntre etapa acut i cronic a sindromului, o eficien crescut avnd actualmente utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptrii, asociai cu timostabilizatoare i psihoterapie, cu recuperarea i reinseria pacientului cu PTSD. Cuvinte cheie: tulburare posttraumatic de stres, farmacoterapie. THERAPEUTIC PROBLEMS IN POST-TRAUMATIC STRESS DISORDER Abstract The post-traumatic stress disorder (PTSD) has a rate of 9,2% in the general population and it constitutes an independent nosological entity, which is influenced by certain risk factors and psychiatric co-morbidities. The neuro-psychopharmacological models for PTSD are discussing the implication of neurotransmitter systems such as norepinephrine, GABA, endorphins and serotonine. The neurobiological background of this disorder is based on alterations in the structure of hypocampus, and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Early detection through psychometric instruments of predictive value leaded to the development of multi-modal therapeutic strategies. Beside the differentiation of the acute and chronic phases of this disorder, the correct approach means the use of SSRI combined with mood stabilizers and psychotherapy that proved to have high efficacy rates in the recovery and reinsertion of the patient with PTSD. Key words: posttraumatic stress disorder, biological therapy.
70
Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) a fost evideniat ca entitate nosologic de sine stttoare n DSM III (1980). Realitatea unei fenomenologii clinice particulare a putut fi corelat cu psihotraume intense i repetate, condiii de stress vital, observat pentru prima oar la veteranii supravieuitori ai rzboiului din Vietnam (Kulka, 1990). Ulterior, acest sindrom a fost recunoscut i n legtur cu alte cauze etiopatogenice, dispunnd de o nalt semnifican traumatic de stres (Breslau, 1991). Dificultatea recunoaterii acestei maladii este legat i de frecvente asocieri comorbide psihiatrice Kessler, 1995 (depresie anxioas, abuz de droguri, comportament neadecvat antisocial) sau / i somatice, adesea consecine directe ale privaiunilor i abuzurilor fizice. DSM IV i ICD 10 remarc faptul c fenomenele traumatizante declanante pot fi multiple, plecnd de la traumatismul rzboiului, lagrul de prizonieri, deportarea, privarea de libertate, opresiunea cumulat, abuzul sexual, dezastrele naturale, accidente rutiere sau de munc (mai ales colective), situaii sociale de criz, agresiune sau deprivare informaional etc. PTSD se difereniaz de patologia clasic reactiv prin urmtoarele caracteristici: constituie o reacie a individului normal la o psihotraum; retrire ideativ, aplatizare emoional, hipervigilen i arousal fa de traum; ntlniri ale grupului de supravieuitori n cadrul crora se discut scurt despre eveniment n zilele imediat urmtoare acestuia (nevoia comunicrii limitate), ca i ajutorul mutual i autoajutorul; tratamentele psihologice pot fi benefice prin tehnici comportamentale ce controleaz retrirea traumei; antidepresivele sunt psihotropele de maxim eficien, dei principalul efect este cel adresat depresiei simptomatice.
Aspecte epidemiologice i probleme de diagnostic

S-a demonstrat (Stein, 1997) c sindromul PTSD poate fi total sau parial reflectnd o anumit vulnerabilitate individual cu rol permisiv de amploare variabil. Prevalena PTSD total este apreciat la 2,7 % pentru femei i 1,2 % pentru brbai, n timp ce PTSD parial are o prevalen de 3,4 % la femei i de numai 0,3 % la brbai. innd cont de caracteristicile individuale biologice, sociale, psihologice i culturale, simptomele PTSD apar de regul n prima lun de la expunerea traumatic; intervalul scade dac evenimentele sunt repetate i intense, putnd crete incidena PTSD la 39-84 % n rndul unei comuniti supuse psihotraumelor permanente (Breslau, 1991, Kessler, 1995). Aceast situaie se refer la PTSD acut total, forma parial putnd fi declanat la distan mare de evenimentele traumatice, ns nu mai mult de 6 luni. 71
n populaia general, rata PTSD este apreciat la 7,8 % (Solomon, 1990) sau 9,2 % (Breslau, 1991) cu risc major de cronicizare ce poate afecta pn la 60 % (Kessler, 1995). n Studiul Naional de Comorbiditate (NCS), primul de acest fel care a investigat expunerea la un stresor traumatic i corelaia acesteia cu PTSD, s-au raportat urmtoarele: 60,7 % dintre brbai i 51,2 % dintre femei au fost expui la cel puin un stresor traumatic; 19,7 % dintre brbai i 11,4 % dintre femei au relatat peste 3 evenimente majore de stres; dintre femeile adulte, 12,7 % au raportat un viol, 14,3 % molestare sau tentativ de viol, 10,3 % agresiune fizic, 13,4 % uciderea unui prieten sau rude apropiate; peste jumtate din femeile adulte 51,8 %, au raportat expunerea la mai mult de un eveniment psihotraumatizant (Kessler, 1995). Femeile prezint un risc de 2 ori mai mare fa de brbai de a dezvolta PTSD dup expunere (Breslau, 1995). n ceea ce privete prevalena, NCS a raportat o cifr de 7,8 %. n cadrul National Vietnam Veterans Readjustment Study (NVVRS), s-a gsit o prevalen a PTSD de 15,2 % pentru brbai i 8,5 % pentru femei (Kulka, 1990). Studiul St. Loius ECA a gsit c 80 % dintre pacienii cu PTSD aveau o boal psihiatric premorbid sau simultan (Helzer, 1987). Cele mai frecvente comorbiditi la brbai au fost: abuzul i dependena de alcool 51,9 %, episodul depresiv major 47,9 %, tulburrile de comportament 43,3 % i dependena i abuzul de stupefiante 34,5 %. Pentru femei, cel mai frecvent s-au asociat cu PTSD, episodul depresiv major 48,5 %, fobia simpl 29 %, fobia social 28,4 %. Factorii de risc mai des citai sunt: sexul feminin, expuneri anterioare la traume, inclusiv abuz n copilrie, anxietate sau depresie major preexistente (Kessler, 1995). Pentru diagnostic i predicia riscului s-au impus instrumente standardizate: Impact of Event Scale (IES) Horowitz, 1979; State Anxiety (SANX) Spielberg, 1983; Peri-traumatic Dissociation Questionnaire (PDEQ); Mississipi Scale for Combat Related PTSD (MISS); Civilian Trauma Version Keane, 1988; Clinician Administred PTSD Scale (CAPS) (Veryen, 1995). Puterea predictiv a instrumentelor psihometrice pentru PTSD este estimat la 17 % (Kessler, 1995). Existena acestora permite, n situaia unor evenimente psihotraumatice (accidente rutiere grave, accidente de munc, atacuri teroriste, rpiri etc.), estimarea potenialului de dezvoltare PTSD, permind msuri de profilaxie specifice. Validitatea crete semnificativ dac aceste instrumente sunt utilizate de clinician (Gelpin, 1996).
Implicaii neurobiologice n PTSD

Modelul noradrenergic locus coeruleus este considerat un veritabil centru de alarm sau pivot n etiopatogenia PTSD. Medicamentele psihotrope eficiente n PTSD trebuie s blocheze centrul de alarm noradrenergic ce dezvolt un comportament de neajutorare (learned helplessness) la persoanele expuse la ocuri existeniale inevitabile (inscapable shocks). Altfel spus, simptomele PTSD depind de valoarea raportului mediat de NA: ocuri inevitabile / comportament de neajutorare (inescapable shocks / learned helplessness). n cadrul acestui model 72
principalele medicamente ce blocheaz sistemul NA sunt antidepresivele triciclice i tetraciclice, clonidin, IMAO, neuroleptice i substanele beta-blocante (Kryson, 1990). Modelul GABA-ergic unii autori au demonstrat c n absena stimulului, la persoanele cu PTSD intervine o sensibilizare a circuitelor limbice ce permit expunerea imaginar la traum reexperimentarea, intervenind mecanismele de declanare i sensibilizare (Antelman, 1988). Aceste cazuri rspund terapeutic la carbamazepin sau derivai GABA-ergici. Modelul endorfinic susinut de observaia c stresul induce analgezie, iar naloxona utilizat la veteranii expui stresului de lupt reduce sensibilitatea acestora la scene traumatice. n automutilri fenomene frecvente n PTSD i consecine ale autoagresivitii, secundare unor comportamente inadecvate ca rspuns nemodulat la stres, s-au relatat rezultate excelente cu clonidin, methadon i naloxon (Van der Kok, 1987), sau cu inhibitori specifici ai recaptrii serotoninei (Puri, 1996).
Suport neurobiologic
Studiile de neuroimagistic au pornit de la mecanismele fiziologice de rspuns la un stresor puternic: stimularea sistemelor monoaminice (pe termen scurt), cu creterea NA, 5-HT i DA n creier; activarea pe termen lung a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HPA), cu creterea glucocorticoizilor n plasm i creier; se produce atrofia spinelor dendritice, cu, accelerarea apoptozei la nivel hipocampic. Atrofia hipocampic, evideniabil la RMN, se coreleaz foarte bine cu durata total a bolii (Kent, 1998). Volumul sczut hipocampic poate precede, totui, evenimentul traumatic, crescnd astfel riscul de a dezvolta PTSD (ipoteza vulnerabilitii); volumul hipocampic mic ar putea fi i un risc n dezvoltarea unor forme rezistente la tratament. Studiile PET au evideniat o activare puternic, la retrirea evenimentului psihotraumatizant, a cortexului cingulat anterior, orbito-frontal, al insulei anteriore i temporal anterior (Zubieta, 1999). S-au mai raportat scderea fluxului sanguin n aria lui Broca i modificarea raportului sanguin cortico-talamic; implicaiile psihofiziologice ale acestor anomalii nu sunt clarificate (Malizia, 1999).
Modificri neuroendocrine
Activarea HPA din PTSD este diferit de cea observat n alte tulburri de anxietate sau n tulburrile depresive. Este vorba de o sensibilitate crescut la feed-back-ul negativ, obiectivabil prin hipersupresia cortizolului la administrarea de dexametazon. Acest feed-back negativ accentuat se nsoete de eliberri crescute circadiene ale cortizolului (Yehuda, 1993). Nivelul cortizolului, crescut n primele luni de boal, scade ulterior la nivele mai mici dect la persoanele fr PTSD. Aceast scdere se asociaz, paradoxal, cu o activare a HPA obiectivabil prin 73
valori crescute ale factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) n LCR. Aceast asociere bizar (cortizol seric sczut i CRF crescut) nu poate fi explicat dect prin hipersensibilitate la feed-back-ul negativ exercitat de cortizol asupra hipofizei, ce nu mai poate rspunde la stimularea de ctre CRF. S-au evideniat recent corelaii ntre HPA i sistemul serotoninergic. Eliberarea de CRF din eminena median a hipotalamusului este modulat de aferenele serotoninergice din nucleii mediani ai rafeului. Rolul serotoninei n modularea HPA este demonstrat de studii pe animale, care au artat c administrarea de durat a SSRI reduce expresia ARNm pentru CRF (Kent, 1998). Spre deosebire de tulburrile depresive, n PTSD s-au gsit mai muli receptori glucocorticoizi, hipersensibili, dect la lotul martor. Se pare c tocmai aceast sensibilitate crescut a receptorilor glucocorticoizi din hipocamp ar fi responsabil de atrofia acestei structuri (Kellner, 1997).
Aspecte practice
Delimitarea entitii PTSD i tendina actual de a fi corelat cu dezastre cotidiene, indic un potenial de prevalen de 7,8 %. Creterea continu a stresului traumatic i a situaiilor de acest tip impune depistarea persoanelor cu risc. Existena instrumentelor psihometrice permite depistarea acestor persoane. Frecventa comorbiditate a PTSD cu: depresia, anxietatea, adicia i comportamentul antisocial pot aduce n prim-plan simptome ce mascheaz adevrata cauz etiopatogenic. Posibilitatea dezvoltrii unor strategii terapeutice multimodale cu eficien remarcabil. Acceptarea ca entitate nosologic a PTSD a fost semnificativ mbuntit de existena testelor psihometrice specifice permind intervenia terapeutic rapid ct mai apropiat de experiena traumatic.Prevalena PTSD se situeaz ntre 1 i 9 %, avnd un risc de cronicizare i comorbiditate crescut (Davidson, 1991).
Probleme terapeutice
Probleme terapeutice generale Tratamentul PTSD este multimodal i centrat pe intervenia farmacologic, fiind recunoscut un model biologic pentru aceast tulburare (Van der Kok, 1985), model ce implic descrcarea masiv de noradrenalin, dup ocuri existeniale inevitabile (IS). Intensitatea simptomelor depinde de sensibilitatea individual la acest neuromediator, realizndu-se un sistem de nvare nonasociativ, n care sistemul 5-HT deine rolul principal. 74
Davis 1985 i Kryson 1990 au relevat rolul receptorilor 5-HT1A n PTSD capabil s joncioneze cu sistemul CRF, endorfinic, catecolaminic i / sau indolaminic (un agonist 5-HT1A buspirona, ar avea un rol psihofarmacologic evident n PTSD), ca i a substanelor SSRI sau NA-SRI. Se consider c n terapia PTSD, psihoterapia permite ieirea din ncurctur, iar medicaia controleaz potenialul excesiv al hiperexcitabilitii i al elementelor disociative / productive. Prezena acestora din urm n imediata apropiere a evenimentului traumatic declanant semnific un potenial major de cronicizare i o apropiere semnificativ de modelul psihofarmacologic, situaie n care terapia psihotrop devine singura posibilitate de profilaxie. Cu ct aceste elemente psihopatologice vor fi mai prezente, cu att rolul medicaiei psihotrope este dominant. Obiectivele farmacoterapiei n PTSD: Ameliorarea semnificativ a simptomatologiei n faza iniial a bolii; Reducerea comportamentului de evitare; Scderea fenomenului de hiperexcitabilitate tonic (tonic hyperarousal); Reducerea depresiei i anhedoniei; Diminuarea conduitelor impulsive; Controlul asupra fenomenelor disociative acute i a tulburrilor psihotice.
Tratamentul trebuie s fie flexibil i individualizat, ntruct evoluia longitudinal a simptomelor PTSD este fluctuant i independent de factorul timp, n contradicie cu ceea ce se susinea n patologia reactiv clasic. Aceast evoluie fluctuant i divers este legat de potenialul de redeteptare a tririi traumatice; farmacoterapia vizeaz n mod special acest element. n cadrul terapiei PTSD trebuie fcut distincia ntre etapa acut i cronic a sindromului, ca modalitate de abordare terapeutic, selecie a medicamentelor i durata tratamentului. Terapia n PTSD acut Strategia s-ar putea rezuma la formula mnemotehnic a lui Wise 1983 BICEPS: Brief (scurt); Imediate (imediat); Centraly administrated (spitalizat); Expectation of return to normal function (revenirea la funciile normale); Proximately given (ajutor imediat); Superficial (fr a cuta rezolvarea unui conflict abisal).
Medicaia fazei acute urmrete sedarea i reducerea semnificativ a agitaiei i dezorganizrii, cu diminuarea elementelor disociative. Iniial, pentru a realiza abreacia se utilizeaz: medicaia anxiolitic benzodiazepinic i non-benzodiazepinic, antipsihotic de urgen (Marteny 2001, raporteaz rezultate excelente cu olanzapin injectabil), care reduc strea de hipervigilitate. 75
Terapia n PTSD cronic Exist strategii complexe, bazate pe procedee psihoterapice i psihotrope, cu eficacitate unanim recunoscut (Davidson, 1990). Antidepresivele triciclice i tetraciclice au efect favorabil (Frank, 1988 imipramin 300 mg/zi; Reist, 1989 desipramin 200 mg/zi), n prezent utilizarea lor fiind limitat datorit inducerii fenomenului de vigilizare, efectelor adverse semnificative i aciunii anticolinergice ce poteneaz deficitul cognitiv. n prezent, n scopul corectrii deficienei NA, cele mai bune rezultate au fost raportate cu NARI (reboxetina). SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) sunt actualmente superioare antidepresivelor triciclice i tetraciclice, prezentnd o complian i eficacitate semnificativ crescute. Studiile privind SRI-NA sunt nc neconcludente. Carbamazepina are efect de bun calitate cnd sunt prezente hiperexcitabilitatea, modificrile majore de somn i ostilitate, dar efectul chinidine-like cu prelungirea intervalului Q-T limiteaz utilizarea n comorbiditi cardiace frecvent asociate. Timostabilizatoarele de tipul derivailor acidului valproic i, mai ales, noile clase (gabapentin, lamotrigin i topiramat) ofer siguran n administrare i eficacitate crescut. Beta blocantele diminueaz semnificativ agresivitatea. Agonitii 2 (clonidina) n doze de 0,1-0,4 mg/zi diminu mult tendina de automutilare, actualmente utilizarea antidepresivelor duale din noua generaie (venlafaxin, mirtazapin) n asociere cu antipsihoticele atipice (olanzapin, risperidon) avnd o eficacitate cel puin egal i o complian net superioar. Benzodiazepinele au o larg indicaie, fiind medicaia preferat n PTSD, att n faza acut (clorazepat dipotasic Tranxene, lorazepam Temesta), ct i n faza cronic, cele mai eficiente fiind alprazolamul Xanax 2-3 mg/zi i clonazepamul Rivotril, 1-5 mg/zi. Diminueaz insomnia, hipervigilitatea, atacul de panic i conduitele ostile, existnd ns riscul dezvoltrii unei toxicomanii benzodiazepinice. Antagonitii receptorilor glicocorticoizi rmn o speran terapeutic insuficient evaluat. Terapia medicamentoas, cu durat medie de 2 luni, poate fi prelungit pn la 6-12 luni, atunci cnd se depisteaz simptome asociate (depresie i anxietate). Psihoterapia este util, fiind complementar att n faza acut, ct mai ales n faza cronic, cu rol n recuperarea i reinseria n viaa normal. Sunt necesare precauii n abordarea farmacologic a PTSD, la pacienii cu traumatisme craniene severe, boli somatice grave consecutive sau asociate evenimentului traumatic, discrazii sanguine, consumatori abuzivi de alcool sau droguri. Tratamentul de lung durat al PTSD este dependent de mai multe criterii: Eficacitatea terapiei farmacologice n estomparea sau dispariia simptomelor PTSD; Reducerea semnificativ a recderilor sau a manifestrilor pe durata terapiei; 76
Comorbiditatea care s impun terapie psihotrop; Sperana ameliorrii prognosticului, att din partea subiectului, ct i a psihoterapeutului. Gradul nalt de ameliorare; Progresul evident al pacientului supus metodelor psihoterapice; Stabilitatea situaiei sociale i de via; Prezena efectelor secundare medicaiei; Creterea evident a capacitii de coping n condiiile unei stimulri stresante subliminare.
Terapia psihotrop poate fi discontinu n urmtoarele condiii:
Farmacoterapia PTSD perspectiv recent

Avnd n vedere corelaia dintre HPA i sistemul serotoninergic, s-au propus ca prim linie terapeutic SSRI, dar numai dup o evaluare atent, mai ales n prezena comorbiditii (Burdon, 1991). Durata de tratament necesar stabilirii eficacitii este de 12 sptmni, cu tendina de a utiliza dozele maxime recomandate, n funcie i de toleran. Pentru pacienii refractari, se poate lua n considerare augmentarea cu antidepresive din noua generaie, ageni noradrenergici, ageni cu aciune dual i diferite tehnici de augmentare a efectului antidepresiv (pindolol, prazosin, etc.), timostabilizatoare moderne sau antipsihotice atipice. n perspectiva creterii semnificative a situaiilor i incidenei PTSD n viaa cotidian, abordarea farmacologic devine o necesitate imperioas cu rol curativ, influennd semnificativ calitatea vieii pacienilor. Analiza datelor de arhiv a NVVRS a permis msurarea impactului PTSD asupra calitii vieii. Dup ajustarea caracteristicilor demografice i a comorbiditilor psihiatrice i somatice, s-a demonstrat c pacienii cu PTSD au un indice al calitii vieii mai redus, manifestat mai ales prin sentiment de bine diminuat, form fizic nesatisfctoare, omaj sau alte limitri (Kulka, 1990).
1. Breslau N., Chlilcoat, H.D., Kessler, R.C. et al, 1995 Vulnerability to assaultive violence: further specification of the sex differences in posttraumatic stress disorder. Psychol. Med., 29, 813-21. 2. Burdon, A.P. et al, 1991 Pilot program of treatment of PTSD. Am. J. Psychiat., 148, 1269-70. 3. Heltzer, J.E., Robins, L.N. et al, 1987 Posttraumatic stress disorder in the general population: findings of the Epidemiologic Catchment Arial Survey. N. Engl. J. Med., 317, 1630-4. 4. Kellner, M., Baker, D.G., Yehuda, R., 1997 Salivary cortisol in operation Desert Storm returnees. Biol. Psychiat., 41, 849-50. 77
5. Kent, J.M, Kopland, J.D., Gorman, J.M., 1998 Clinical utility of the SSRI in the spectrum of anxiety. Biol. Psych., 44, 812-824. 6. Kessler, R.C., Sonnega, A. et al, 1995 Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 52, 1048-60 7. Kulka, R.A., Schlenger, W.E. et al, 1990 Trauma in the Vietnam War Generation: Report of findings from the National Vietnam Veterans Readjustment Study, Brunner/Mazul, New York. 8. Malizia, A.L., 1999 What do imaging studies tell us about anxiety disorders? J. Psychopharm., 13, 372-8 9. Sheline, Y.I. et al, 1999 Depression duration and not age predicts hippocampal volume loss in mdically healthy women with recurrent major depression. J. Neurosci. 19, 5034-43. 10. Yehuda, R. et al, 1993 Enhanced suppression of cortisol following dexamethasone in combat veterans with PTSD and major depression. Am. J. Psychiat., 150, 83-6. 11. Zubieta et al, 1999 Medial frontal cortex involvement in PTSD symptoms: a SPECT study. J. Psychiat. Res. 33, 259-64.
78
Instruciuni pentru autori

Materialele propuse pentru publicare se trimit pe adresa secretariatului de redacie i vor trebui s ndeplineasc urmtoarele condiii: Instruciuni de editare n editorul de text Microsoft Word se va folosi fontul Times New Roman de mrime 12, la 1,5 rnduri, obligatoriu cu diacritice (, , , , ). Textul va fi redactat pe o singur coloan. Utilizai ct mai puine comenzi de formatare a textului: - numai tasta ENTER pentru a indica sfritul paragrafelor, titlurilor, listelor etc. (evitai folosirea repetat a tastei Space pentru separarea cuvintelor); - numai tasta Tab pentru a indica paragrafele; - subliniere numai Bold sau Italic, fr alte tipuri de caractere; - listele de marcatori i numerotare (bullet and numbering) sunt acceptate. Tabelele vor fi construite cu ajutorul comenzii Inserare tabel (Insert table) i vor avea un numr rezonabil de coloane i de rnduri. Graficele vor fi executate n Word sau Excel. Imaginile scanate vor fi salvate n format *.jpg. Schemele sau alte desene vor fi selectate i grupate ca obiect folosind comanda Grupare (Group). Paginile vor fi numerotate cu ajutorul comenzii Inserare numere de pagin (Insert page numbers). Abrevieri: cu excepia celor unanim recunoscute (ex.: PANSS), eventualele abrevieri pot fi folosite doar dup prima introducere n clar a termenului abreviat. La sfritul lucrrii se va introduce o list de abrevieri. Denumiri comerciale: folosirea denumirilor comerciale oriunde n text nu este acceptat. Bibliografia va fi grupat n ordine alfabetic. Exemplu de articol citat Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Exemplu de carte citat Torrey, E.F., 1995 Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Exemplu de capitol dintr-o carte File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. Articolele originale vor avea ntre 2500 i 3500 cuvinte, cu un numr rezonabil de figuri. Prezentrile de cazuri vor avea maximum 2000 cuvinte. Dup editare, salvai fiierul text cu numele autorului i un element definitoriu din titlu (ex.: Popescu schizofrenie.doc). Copiai fiierul pe suport electronic portabil (CD-R). NU sunt acceptate dischete. Listai lucrarea n dou exemplare dup modelul de mai jos: Pagina 1: Titlul cu majuscule, maximum 90 de caractere incluznd spaiile. Pagina 2: Numele, prenumele i afilierea instituional ale autorilor. Numele autorului principal va fi subliniat, menionndu-se separat titulatura i datele complete de contact ale acestuia (adres potal, telefon, fax, e-mail). 79
Rezumat n limba romn (maximum 300 cuvinte). Cuvinte cheie (maximum 3). Titlu, rezumat i cuvinte cheie n limba englez. Paginile urmtoare: Textul lucrrii structurat astfel: Introducere, Material i metod, Rezultate, Discuii i Concluzii. Instruciuni de trimitere Pe adresa de email a redaciei trimitei fiierul sub form de ataament (comanda Attach File). Pe adresa potal trimitei cele dou exemplare listate i versiunea electronic pe CDROM. Menionai pe plic Lucrare pentru Jurnalul Romn de Psihofarmacologie. Datele de contact ale secretariatului de redacie sunt: Asociaia Romn de Psihofarmacologie Clinica de Psihiatrie Craiova Str. Nicolae Romanescu, 41 200317 Craiova Telefon: 0251 426161 E-mail: office@psycv.ro Condiii pentru publicare Autorii i asum responsabilitatea pentru originalitatea articolului, acesta nefiind publicat anterior i nici trimis simultan spre publicare altei reviste. Copyright Articolele publicate n revist sunt supuse legii copyright-ului. Publicarea integral sau parial de ctre autor n alt publicaie se face cu avizul editorului.
Pagina 3:
80
Instructions for authors

The materials sent for publication must comply with the following instructions: Editing instructions In the text editor, the font Times New Roman size 12 will be used at 1,5 line spacing. The text will be edited on a single column. Please use as few format commands as possible: - Only ENTER command to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc. (please avoid using the Spacebar repeatedly to separate the words); - Only Tab command to indicate the paragraphs; - Highlight only with Bold or Italic, with no other types of characters; - Bullets and numbering lists are accepted. The tables will be drawn with the command Insert table and will have a reasonable number of rows and columns. The graphics will be drawn in Word or Excel. The scanned images will be saved in *.jpg format. Schemes or other drawings will be selected and grouped as objects using the command Group. The pages will be numbered with the command Insert page numbers. Abbreviations: except for the generally accepted ones (ex. PANSS), eventual abbreviations may be inserted only after the first use of the abbreviated word. At the end of the paper, a list of abbreviations will be inserted. Trade names: the use of trade names anywhere in the paper is not accepted. Bibliography will be grouped in alphabetical order. Example of cited article Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Example of cited book Torrey, E.F., 1995 Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Example of cited chapter File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to and withdrawn from benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. Original articles will have between 2500 and 3500 words, with a reasonable number of figures. Case reports will have a maximum of 2000 words. After editing, please save the text file with the name of the author and a suggestive element from the title (ex. Smith_schizophrenia.doc). Copy the file onto portable electronic media (CD-R). Diskettes are NOT accepted. Print the paper in two copies based on the model below: Page 1: Title all caps, 90 characters maximum including spaces. Page 2: Name, surname and affiliation of the authors. Name of principal author will be underlined. Complete contact details (postal address, phone, fax, e-mail) must be stated. Page 3: Title, abstract (maximum 300 words) and keywords (maximum 3) in English Following Pages: Text of the paper structured as below: Introduction, Material and Method, Results, Discussion and Conclusions. 81
Submitting instruction To the email address of the publisher send the file as attachment (Attach File command). To the postal address of the publisher send the two copies of the printed article and the CDROM with the electronic file. Write on the envelope: Paper for the Romanian Journal of Psychopharmacology. The contact details of the publisher are: Romanian Association of Psychopharmacology Asociaia Romn de Psihofarmacologie University Clinic of Psychiatry Craiova 41 Nicolae Romanescu Street 200317 Craiova, ROMANIA Phone: +40 251 42 61 61 E-mail: office@psycv.ro Disclaimer The authors are fully responsible for the originality of the paper and state that it has not been published nor submitted for publication to any other publisher. Copyright The papers published in the Journal and protected by copyright. Their full or partial publication in other journal is allowed only with the written approval of the publisher.
82
ASOCIAIA ROMN DE PSIHOFARMACOLOGIE
A R P F
ADEZIUNE
Subsemnatul ..., domiciliat n ., posesor al actului de identitate ...., doresc s devin membru al ASOCIAIEI ROMNE DE PSIHOFARMACOLOGIE. respecta statutul ARPF i voi plti o cotizaie anual de 10 USD (la cursul BNR al zilei). Aceasta este voina mea, pentru care semnez. Voi
Semntura i parafa
Cei care doresc s devin membri ai ARPF vor completa i expedia aceast adeziune, mpreun cu copia documentului de plat a cotizaiei, la adresa Asociaiei. n cotizaia de membru este inclus i abonamentul la Jurnalul Romn de Psihofarmacologie. Contul ARPF: RO21 RNCB 0134 0416 3331 0001, Banca Comercial Romn, Filiala Craiova, Olte nr. 4, Dolj.
Foto copert:
ION UCULESCU (1910-1962)

Noapte la tefneti Night in tefneti

Gheorghe Psihofarma

Caricato da

Informazioni sul documento

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Gheorghe Psihofarma

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

Vol. 6, Nr.

JURNALUL ROMN DE PSIHOFARMACOLOGIE ROMANIAN JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medical Universitar Craiova 2006

Romanian Journal of Psychopharmacology

Asociaia Romn de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL EPISODULUI DEPRESIV DIN TULBURAREA AFECTIV BIPOLAR

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Rspuns favorabil continu acelai tratament pe o perioad ndelungat.

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

BOALA ALZHEIMER TRATAMENTUL SIMPTOMATIC AL TULBURRILOR COGNITIVE. PERSPECTIVE TERAPEUTICE PATOGENETICE

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

PENTRU EVALUAREA RISCULUI SUICIDAR N SCHIZOFRENIE

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Vulnerabilitate neurobiologic primar

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Vulnerabilitate neurobiologic secundar

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Factori de risc suicidar

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

12. 13. 14.

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

EFECTE ANTIHISTAMINICE ALE ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

9. 10. 11. 12.

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

23. 24. 25.

26. 27. 28.

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

TERAPIA VIRTUAL ALTERNATIV PENTRU TULBURRILE DEPRESIVE I ANXIOASE

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

Jurnalul Romn de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

SIMPTOME NEGATIVE IN SCHIZOFRENIE