Diagnstico, Avaliao e Teraputica da Hipertenso Pulmonar

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia Coordenador Jorge Ilha Guimares Editor Antonio Augusto Lopes
Unidade Clnica de Cardiologia Peditrica e Cardiopatias Congnitas do Adulto Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP

Setembro / 2005

Editores associados: Dra. Vera Demarchi Aiello

Laboratrio de Patologia, Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP, So Paulo

Prof. Dr. Antonio Carlos C. Carvalho, Dr. Dirceu Rodrigues Almeida

Disciplina de Cardiologia, Universidade Federal de So Paulo, Escola Paulista de Medicina, So Paulo

Prof. Dr. Eulgio Emilio Martinez Filho Dr. Luiz Junya Kajita Dr.Jamil Ribeiro Cad
Servio de Hemodinmica e Cardiologia Intervencionista, Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP

Dra. Alessandra Costa Barreto

Unidade Clnica de Cardiologia Peditrica e Cardiopatias Congnitas do Adulto, Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP

Dr. Jorge Yussef Afiune

Unidade de Terapia Intensiva Neonatal e Peditrica da Unidade Clnica de Cardiologia Peditrica e Cardiopatias Congnitas do Adulto, Instituto do Corao (InCor) HCFMUSP

Prof. Dr. Fabio Biscegli Jatene Dr. Wanderley Marques Bernardo Dra. Rosangela Monteiro Prof. Dr. Mrio Terra Filho
Servio de Cirurgia Torcica ICHC-InCor e Disciplina de Pneumologia HC-FMUSP

Dr. Ricardo Fonseca Martins

Unidade Clnica de Cardiologia Peditrica e Cardiopatias Congnitas do Adulto, Instituto do Corao (InCor) HC-FMUSP

Dr. Jos J. Camargo Dra. Gisela M.B. Meyer

Servio de Transplante Pulmonar Hospital Dom Vicente Scherer Santa Casa de Misericrdia de Porto Alegre-RS

Atualizao: Dra. ngela Maria Pontes Bandeira de Oliveira

Preceptoria de Cardiologia Clnica e Ecocardiografia, Hospital Oswaldo Cruz, Universidade de Pernambuco e UTI Coronria e Servio de Ecocardiografia, Hospital Memorial So Jose, Recife-PE

Dra. Maria Virgnia Tavares Santana

Servio de Cardiopediatria, Hospital Dante Pazzanese, So Paulo

Dra. Sandra Silva Matos

Unidade de Cardiologia Materno-Fetal, Real Hospital Portugus de Pernambuco e Servio de Ecocardiografia Fetal e Congnitas do Hospital Agamenon Magalhes, Recife- PE

ndice
1. Caractersticas estruturais, desenvolvimento normal e remodelamento patolgico da circulao pulmonar...................................................................................................... 2. 3. Diagnstico da hipertenso pulmonar.......................................................................... Caractersticas hemodinmicas normais e patolgicas da circulao pulmonar. Avaliao funcional e critrios de resposta a estmulos vasodilatadores..................... 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Avaliao no invasiva de pacientes com hipertenso arterial pulmonar.................... Hipertenso arterial pulmonar idioptica (HAPI)........................................................... Doena arterial pulmonar no recm-nascido................................................................ Doena arterial pulmonar associada a cardiopatias congnitas.................................. Doena arterial pulmonar tromboemblica................................................................... Hipertenso pulmonar secundria a doenas infecciosas e parasitrias..................... Complicaes na hipertenso arterial pulmonar e significado prognstico.................. Tratamento da hipertenso pulmonar........................................................................... Opes de tratamento cirrgico da hipertenso pulmonar........................................... Transplante em hipertenso pulmonar......................................................................... 29 45 58 70 86 99 109 121 146 174 182 1 20

Apresentao

Se pudssemos resumir a dcada de 90 com relao aos conhecimentos relacionados com a circulao pulmonar e a hipertenso arterial pulmonar, diramos que no incio, houve grandes avanos em epidemiologia, etiopatogenia, biopatologia, conhecimento de histria natural, fatores de risco e formas convencionais de tratamento. A segunda metade da dcada, foi caracterizada sobretudo pelos estudos de gentica e pela aquisio de novas opes de teraputica medicamentosa. No final do sculo XX e incio deste novo sculo, os conhecimentos em hipertenso arterial pulmonar evoluram de maneira espantosamente rpida, notadamente em gentica e teraputica. Esta ocorrncia motivou a organizao do 3 consenso realizado em Veneza em 2003, apenas cinco anos distante do segundo (Evian, 1998), sendo que este ltimo esteve 25 anos distante do primeiro (Genebra, 1973). inegvel o crescente interesse da classe mdica pelo conhecimento da sndrome. Em nosso meio, a perspectiva de disponibilizao de novas drogas para o tratamento da hipertenso arterial pulmonar, contrasta com a quase total ausncia de recursos farmacolgicos at h bem pouco tempo. Acredito ser esta a principal razo do interesse progressivo dos colegas mdicos pelo entendimento da doena. Hoje se sabe que a hipertenso pulmonar, em algumas de suas formas, est inquestionavelmente vinculada a um substrato gentico. Aps as verificaes iniciais publicadas em 2000 e 2001 sobre o vnculo entre as mutaes no gene que codifica para o BMPR2 e casos tanto isolados como familiares de hipertenso arterial pulmonar idioptica, outros genes tem sido investigados como possveis desencadeadores ou modificadores da doena. Alguns desses genes, a exemplo do BMPR2 (bone morphogenetic protein type 2 receptor), so receptores pertencentes super-familia TGF . Outros esto relacionados com a exacerbao da resposta hipertensiva, como o caso do gene que codifica a proteina transportadora da serotonina (5-hidroxitriptamina) para o interior das clulas. Sabe-se por outro lado, que uma srie de fatores podem deflagrar o aparecimento da hipertenso arterial pulmonar em indivduos predispostos. So os assim chamados fatores de risco. Entre eles, destacam-se o uso crnico de anorexgenos orais, a infeco pelo vrus HIV, as doenas do tecido conectivo, a condio de hiperfluxo sangneo pulmonar decorrente de cardiopatias congnitas, as hepatopatias crnicas sobretudo associadas hipertenso portal e a hipoventilao alveolar crnica causada por pneumopatias obstrutivas. Fica claro ento, que a assim chamada hipertenso arterial pulmonar constitui uma sndrome com vrias entidades de etiopatogenia aparentemente diversa, algumas com denominadores comuns, mas
o

indubitavelmente de interesse multidisciplinar.

Qualquer que seja o mecanismo ou mecanismos iniciadores, o curso evolutivo da hipertenso arterial pulmonar depende de uma srie de fatores, alguns deles hoje conhecidos como complicadores. Grande parte dos assim chamados fatores complicadores, agravantes ou de progresso, est relacionada extenso e gravidade da disfuno endotelial, que aqui se expressa por trs eventos da mais alta relevncia fisiopatolgica: vasoconstrio, inflamao e trombose. A quase totalidade dos recursos teraputicos que tm sido desenvolvidos para o tratamento da hipertenso pulmonar tem como alvo um ou mais desses trs mecanismos. Novas drogas que se apresentaro no futuro, quase certamente tero caractersticas semelhantes. Destitudos de quaisquer intenes utpicas de abranger toda a extenso do problema, um grupo de colegas cujos nomes figuram na edio da presente diretriz, tentaram de maneira absolutamente dedicada, nos ltimos dois anos, resumir alguns aspectos da doena que podem ser teis comunidade mdica na avaliao e orientao de seus pacientes. Em meu modo de entender, todas as eventuais falhas e lacunas deixadas, esto justificadas diante da misso quase impossvel de tornar compreensvel um assunto cujo domnio nos dias de hoje apenas se inicia. Muito mais do que a tentativa de resolver o problema, a diretriz Avaliao, Diagnstico e Teraputica da Hipertenso Pulmonar representa a abertura de um caminho para constantes atualizaes, onde todos os mdicos de nossa comunidade so convidados a contribuir com suas valiosas crticas e experincias pessoais. Esta a nica forma de termos certeza de que no futuro nossa diretriz ser til e atual. Gostaria de finalizar esta apresentao, com um apelo comunidade mdica em relao forma de encararmos a doena e em decorrncia, nossa atitude. A hipertenso arterial pulmonar uma sndrome complexa para a qual no existem esquemas simples de avaliao diagnstica e orientao teraputica. O diagnstico atravs de um nico exame seguido de prescrio do tratamento uma atitude que hoje no se justifica em nenhuma circunstncia. Os pacientes devem ser seguidos ou ao menos orientados por profissionais com experincia no manuseio da doena, devendo haver uma grande disponibilidade de cada um de ns para a discusso interativa de situaes duvidosas. Assim, entendemos que de maneira semelhante ao que preconizado em outras doenas, a conduo dos casos deve seguir rigorosamente os princpios aprovados pela comunidade cientfica internacional.

Prof. Dr. Antonio Augusto Lopes

Atualizao - 2004

Diante das rpidas modificaes conceituais e de conduta prtica em hipertenso pulmonar, sobretudo oriundas a partir do 3
o

Simpsio Mundial em Hipertenso Arterial

Pulmonar, realizado em Veneza em 2003, cujo consenso foi publicado em junho de 2004, sentimo-nos no dever de introduzir algumas modificaes na verso original da presente diretriz. Evidentemente, com o correr do tempo, far-se- necessria a edio de uma verso amplamente revisada da mesma. Entretanto, as modificaes que ora introduzimos so relativamente singelas e restritas, em sua maior parte a aspectos conceituais, confeo de algoritmos diagnsticos de mais fcil manuseio e explicitao de nveis de recomendao para alguns procedimentos. Julgamos que no se faz necessrio proceder a uma completa reviso no presente momento, uma vez que em essncia, a orientao diagnstica e teraputica pouco mudou. As modificaes realizadas foram fruto da colaborao de alguns colegas j participantes e outros novos colaboradores. Neste sentido, gostaramos de exteriorizar nossos agradecimentos s Dras. ngela Bandeira e Sandra Matos (Recife) e Dra. Maria Virginia Tavares Santana (So Paulo).

Certos de que as alteraes introduzidas esto de acordo com o que existe de mais recente na literatura sobre hipertenso pulmonar, esperamos em breve preparar uma verso completa e detalhada de toda a diretriz.

Prof. Dr. Antonio Augusto Lopes Novembro de 2004

1. Caractersticas estruturais, desenvolvimento normal e remodelamento patolgico da circulao pulmonar

Vera Demarchi Aiello

1.1. A circulao pulmonar normal

Para entender convenientemente a circulao pulmonar necessrio que se faa uma breve reviso da morfologia dos elementos da via area, visto que eles sero tomados como marcas anatmicas de vasos com diferentes funes na fisiologia circulatria.

Aps a entrada no parnquima pulmonar, os brnquios ramificam-se de forma dicotmica at estruturas microscpicas, os bronquolos. Enquanto os brnquios so caracterizados por apresentarem placas cartilaginosas e glndulas mucosas na parede, medida que se distanciam da origem escasseiam a cartilagem e as glndulas, havendo apenas clulas musculares lisas e matriz extracelular rica em fibras elsticas. So denominados bronquolos terminais aqueles cuja parede delgada e que apresentam epitlio respiratrio contnuo em toda a circunferncia. Eles suprem a poro da via area que se convencionou chamar de cino pulmonar. Logo na entrada do cino encontramos os chamados bronqulos respiratrios , cujas paredes so interrompidas pela abertura de um ou mais alvolos. Estes por sua vez ramificam-se em estruturas retas, os ductos alveolares , constitudas por alvolos alinhados (Figura 1). A poro mais distal desses ductos abre-se como um saco alveolar.

-1-

Figura 1 - Fotomicrografia de um cino pulmonar, representado pela via area suprida pelo bronquolo terminal (BT). As pores intra-acinares so o bronquolo respiratrio (BR) e os ductos alveolares (DA). Hematoxilina-eosina, objetiva 2,5x.

Ao lado de cada bronquolo e ducto alveolar observa-se a presena de um ramo da artria pulmonar. Alguns alvolos apresentam tambm pequenas arterolas em sua parede. Aquelas que acompanham bronquolos maiores at o nvel do bronquolo terminal so denominadas artrias ou arterolas pr-acinares, enquanto que as que se situam junto aos bronquolos respiratrios, ductos alveolares e nas paredes dos alvolos, so designadas por arterolas intra-acinares. Os ramos pr-acinares da artria pulmonar so considerados as artrias de resistncia do pulmo, enquanto que os intra-acinares sofrem adaptaes que derivam do estado de relaxamento ou constrio dos mais proximais. nos vasos pr-acinares que costumam aparecer as leses oclusivas que caracterizam o quadro morfolgico da hipertenso pulmonar.

Ainda microscopicamente, podemos observar que as artrias musculares e arterolas tm caractersticas estruturais distintas. As primeiras apresentam dimetro externo maior que 100 m, exibindo tnica muscular bem desenvolvida e camada adventcia constituda por tecido fibroso e elstico. J as menores, mostram tnica muscular mais delgada, por vezes descontnua, sobretudo nos ramos mais distais. Alm disso, interessante notar, como ser discutido posteriormente, que a estrutura da parede varia de acordo com a idade, obedecendo ao chamado remodelamento fisiolgico da rvore arterial pulmonar.

-2-

A tnica ntima dessas artrias bastante delgada, constituda por uma camada nica de clulas endoteliais e quantidade mnima de matriz extracelular. Separando as tnicas ntima e mdia existe a chamada lmina elstica interna. Trata-se de estrutura laminar fenestrada, que permite focalmente o contato de clulas musculares lisas da mdia com as endoteliais, alm da passagem de substncias e mesmo de clulas entre as duas camadas, processo importante na adaptao a estmulos de diversas naturezas. Identifica-se ainda uma lmina elstica externa, tambm fenestrada, delimitando externamente a camada mdia e separando-a da tnica adventcia.

As arterolas ramificam-se para constituir a rede de capilares alveolares. Estes so vasos constitudos apenas por clulas endoteliais, as quais so separadas das clulas epiteliais alveolares apenas por duas camadas de membrana basal, o que constitui a chamada membrana respiratria. Focalmente, na parede capilar, existem clulas chamadas transicionais ou pericitos, com capacidade contrtil.

Grupos de capilares unem-se para constituir as vnulas. Estas tambm apresentam parede muscular, porm menos desenvolvida que a das arterolas, situando-se longe do eixo constitudo pelos bronquolos, dirigindo-se para os septos interlobulares. A constituem as veias, em geral de maior dimetro que as artrias correspondentes e com uma nica lmina elstica, a interna.

1.2. Desenvolvimento normal dos vasos desde o nascimento

O aspecto dos vasos pulmonares observado ao nascimento difere do encontrado no adulto, tanto pela estrutura como pela quantidade. O ambiente de baixa saturao de O2 a que submetido o feto faz com que os vasos de resistncia pulmonares, j completamente muscularizados, permaneam em um estado de constrio fisiolgica. Assim, ao nascimento, as arterolas pr-acinares mostram tnica mdia espessa, com porcentagem de espessura da parede atingindo 20% do dimetro total do vaso. O incio dos movimentos respiratrios promove, pela prpria expanso da caixa torcica, um recrutamento de arterolas menores que estavam fechadas na vida fetal, com conseqente reduo abrupta da resistncia vascular pulmonar. Alm disso, o aumento da saturao sangnea de oxignio pelas trocas gasosas com o ar ambiente faz com que haja um relaxamento das artrias maiores, muscularizadas. Isso promove uma reduo ainda maior da resistncia vascular, progressiva at cerca de oito semanas de vida.

-3-

Paralelamente s alteraes descritas acima, ocorrem modificaes na estrutura dos vasos, visto que os ramos mais perifricos, no muscularizados no feto, transformam-se em muscularizados, atravs da diferenciao de clulas precursoras da parede em clulas musculares lisas. A esse processo costumamos chamar de muscularizao distal fisiolgica das arterolas pulmonares e se completa por volta dos cinco anos de idade, quando a quase totalidade das arterolas presentes nas paredes alveolares apresentam uma tnica mdia distinta (1).

Tambm o restante do parnquima sofre transformaes, com progressivo aumento numrico dos alvolos, acompanhado por um incremento numrico das arterolas. Esses aumentos no so proporcionais, sendo que a avaliao quantitativa mostra uma relao de 20 alvolos para uma artria no recm-nascido e de 10 alvolos por artria no pulmo j desenvolvido de adolescentes e adultos (2). Cerca de 2/3 dos vasos pulmonares perifricos, entretanto, desenvolvem-se nos primeiros dois anos de vida e o 1/3 restante aparece at os 5 anos, aproximadamente.

1.3. Remodelamento patolgico

1.3.1.

Reao geral dos vasos e leses oclusivas da ntima

Frente a estmulos injuriantes de diferentes naturezas, os vasos pulmonares sofrem alteraes, conhecidas genericamente como remodelamento patolgico da circulao. De forma geral, esses vasos reagem patologicamente da mesma forma que os demais vasos sistmicos (3). Aparentemente as clulas endoteliais apresentam papel fundamental na mediao da resposta vascular (4), produzindo susbstncias como citocinas e fatores de crescimento que levam a grandes alteraes nas clulas musculares lisas da tnica mdia. Instala-se um processo de aumento de espessura dessa camada (Figura 2), com hipertrofia das suas clulas alm de aumento na deposio de componentes da matriz extracelular como colgeno, elstica e proteoglicanos (5,6). O vaso fica ento mais resistente e reativo. Morfologicamente observou-se experimentalmente e em humanos, que tambm ocorre aumento na rea da tnica adventcia, pela deposio de colgeno e fibras elsticas e pelo aumento da celularidade (7,8). Essas modificaes parecem ser paralelas e dependerem do grau de espessura da mdia. As conseqncias dessa alterao no so entendidas

-4-

completamente, mas admite-se que o aumento da camada adventcia possa atuar como coxim para absorver a maior presso presente no territrio arterial.

Figura 2 - Fotomicrografia de artria pr-acinar com hipertrofia da tnica mdia e espessamento fibroso da adventcia. Colorao de Verhoeff para fibras elsticas, contracorada pelo van Gieson. Objetiva 20x.

Alm disso, as clulas musculares lisas da tnica mdia sofrem outro tipo de modificao, crucial para que possam produzir substncias como as da matriz extracelular: o processo de desdiferenciao, onde passam do fentipo contrtil para o secretor. Esse processo tambm mediado pelos mesmos fatores de crescimento gerados nas clulas endoteliais e pode ser evidenciado morfologicamente pelo aumento das organelas responsveis pela sntese protica e pela diminuio da concentrao da actina especfica do msculo liso ou 1 actina (Figura 3) (9). As prprias clulas musculares lisas tambm geram substncias promotoras de proliferao celular, atuando de forma autcrina e parcrina. Produzem ainda metaloproteinases, que quebram as protenas da matriz extracelular e propiciam a migrao de algumas das clulas desdiferenciadas para a tnica ntima, atravs de espaos criados na lmina elstica interna. Uma vez na ntima, essas clulas desdiferenciadas, chamadas por alguns de miofibroblastos, acabam por promover a ocluso parcial ou total da luz vascular por deposio de protenas da matriz (Figura 4).

-5-

Figura 3 - Fotomicrografia de artria pr-acinar em tecido pulmonar submetido a reao imunohistoqumica para actina. As setas ( direita) indicam regio do vaso onde existe perda da intensidade da colorao especfica para actina, comparativamente poro do vaso mais esquerda. Objetiva 20x.

Figura 4 - Fotomicrografia de artria com leso proliferativa da tnica ntima. O detalhe mostra lmina elstica interna com fenestraes. Colorao pelo azul de toluidina, objetivas 63x (foto maior) e 100x (detalhe).

1.3.2.

Alteraes dependentes da idade

Os fenmenos acima descritos ocorrem em resposta a um agente injuriante sobre um vaso j maduro. Se considerarmos que na criana recm-nascida algumas arterolas distais no so completamente muscularizadas, verificaremos que nesse caso a primeira alterao evidenciada ser a transformao desses pequenos vasos, antecipando o processo de

-6-

muscularizao distal (Figura 5). A partir da, essas artrias respondero da mesma maneira descrita acima.

Figura 5 - Fotomicrografia de arterola de parede alveolar em recm-nascido, mostrando muscularizao precoce da parede. Tricrmico de Masson, objetiva 63x.

Alm disso, se o estmulo promotor das alteraes est presente j no perodo neonatal, como o caso do hiperfluxo que ocorre nas cardiopatias congnitas, tambm o aumento numrico dos vasos pulmonares poder ficar comprometido. O mecanismo dessa alterao no est completamente esclarecido, mas identifica-se desenvolvimento numrico menor do que o esperado para a idade. Dessa forma, se em crianas com dois anos de idade a proporo numrica normal de alvolos pulmonares e de aterolas est por volta de 14/1, em crianas com hiperfluxo pulmonar persistente essa proporo pode chegar a 20 ou 25/1. Isso indica que o crescimento numrico arteriolar foi prejudicado e pode ter como conseqncia uma elevao persistente da presso arterial pulmonar mesmo depois da correo cirrgica do defeito cardaco congnito.

-7-

1.3.3.

Leses dilatadas

Essas leses, tambm chamadas de complexas, caracterizam-se por apresentarem dilatao da parede arterial. Podem aparecer sob duas formas: plexiformes e angiomatides.

A leso plexiforme (Figura 6) constituda por um aglomerado ou tufo de clulas endoteliais que delimitam capilares. Esse tufo ocupa em geral a luz de uma artria dilatada, aparecendo preferencialmente em locais de bifurcao. A patogenia desse tipo de leso controversa. Admite-se que seja conseqncia da reparao de um processo de necrose fibrinide da parede, que ser descrito abaixo. J a leso angiomatide (Figura 7), caracterizase pela presena de numerosos vasos de diferentes dimetros, congestos e com paredes delgadas, circundando uma artria muscular. O arranjo lembra o de uma neoplasia vascular, um angioma.

Figura 6 - Leso plexiforme (setas) no interior de ramo arterial dilatado. Hematoxilina-eosina, objetiva 10x.

-8-

Figura 7- Leso angiomatide, mostrando vasos dilatados agrupados. Hematoxilina-eosina, objetiva 20x.

1.3.4.

Necrose fibrinide ou arterite necrotizante

Outro tipo de leso sem patognese definida, a necrose fibrinide, acomete a totalidade ou apenas um segmento de uma artria muscular (Figura 8). Quando o acometimento extenso, em geral existe infiltrado inflamatrio rico em polimorfonucleares neutrfilos. Acreditase, como j mencionado anteriormente, que a reparao desse tipo de leso leve ao aparecimento das leses dilatadas descritas acima.

Figura 8 - Artria muscular pr-acinar apresentando difusa necrose fibrinide da tnica mdia (setas). Hematoxilinaeosina, objetiva 10x.

-9-

1.3.5.

Infiltrado inflamatrio na adventcia e na parede de vasos

Cada vez mais se acumulam evidncias de que a inflamao tem algum papel no desenvolvimento e manuteno das leses morfolgicas das artrias nos casos de hipertenso pulmonar de diferentes etiologias (10,11). De fato, principalmente nos casos da chamada hipertenso pulmonar primria, mas tambm nos que acompanham outras condies, encontram-se focalmente leses do tipo arterite, caracterizadas pela presena de infiltrado inflamatrio misto (linfcitos, histicitos e polimorfonucleares) permeando a parede do vaso (Figura 9). Admite-se que citocinas liberadas pelas clulas inflamatrias participem no processo de remodelamento vascular, promovendo proliferao celular. Nas leses plexiformes esse fenmeno foi tambm relatado. A presena de inflamao levanta o questionamento sobre a participao de agentes infecciosos na patognese da doena, como se admite nos casos de hipertenso pulmonar que acompanham a infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (12).

Figura 9 - Artrias mostrando inflamao da parede. Em A, observa-se difuso infiltrado de mononucleares nas trs tnicas (Hematoxilina-eosina). Em B, marcao imunohistoqumica para macrfagos, mostrando clulas positivas na adventcia do vaso.

1.3.6.

Leses em veias e linfticos

Tambm veias, vnulas e linfticos pulmonares podem estar alterados em situao de hipertenso pulmonar. Esse acometimento caracterstico dos casos de hipertenso pulmonar passiva, onde ocorre dificuldade no efluxo venoso pulmonar seja por leses em valvas cardacas, disfuno ventricular esquerda ou ainda obstrues congnitas ou adquiridas no trajeto das veias pulmonares. As veias, vasos que normalmente mostram luz ampla e paredes mais delgadas que as artrias, nessa condio costumam apresentar espessamento de sua

- 10 -

tnica mdia (Figura 10), duplicao da lmina elstica e por vezes espessamento fibroso e acelular da tnica ntima. Os linfticos presentes nos septos interlobulares e na pleura dilatamse em graus variveis, assim como os capilares das paredes alveolares. Existe tambm extravasamento de sangue para a luz alveolar, onde tambm freqente o encontro de histicitos carregados com pigmento hemossidertico.

Figura 10 - Fotomicrografia de veia com parede espessa circundada por linfticos dilatados em caso de dificuldade de retorno venoso pulmonar. Hematoxilina-eosina, objetiva 2,5x.

Existe uma condio particular, a doena veno-oclusiva pulmonar, que ser descrita posteriormente no tpico da hipertenso pulmonar primria.

1.3.7.

Trombose in situ e tromboembolismo

O estabelecimento das leses morfolgicas j descritas na rvore arterial leva a modificaes locais no padro de fluxo sangneo. A possvel lentido do fluxo, somada s alteraes detectadas na superfcie do endotlio e s anormalidades das protenas do sistema de coagulao descritas em outros captulos, propiciam a formao local de trombos (Figura 11). Logo, o simples achado de trombose vascular no significa a ocorrncia de tromboembolismo, mas deve ser interpretado como uma complicao da prpria hipertenso pulmonar.

- 11 -

Figura 11 - Fotomicrografia de artrias pulmonares perifricas exibindo trombose recente (T). Hematoxilina-eosina, objetiva 5x.

Por outro lado, algumas condies clnicas acompanham-se de maior tendncia a tromboses e portanto, so a causa bsica da hipertenso pulmonar em um grupo de pacientes. Dentre essas condies esto a anemia falciforme, os estados ps-esplenectomia e a sndrome do anticorpo antifosfolpide. Nesses casos, o tromboembolismo crnico pode ser o mecanismo desencadeador da doena. Alm das tromboses em artrias pulmonares perifricas, encontrase tambm obliterao dos grandes ramos elsticos do hilo (Figura 12). Histologicamente observam-se trombos em diferentes estgios de organizao, sendo tpicas as leses do tipo colander, palavra que significa peneira, tendo em vista a presena de numerosos vasos neoformados no interior da artria ocluda (Figura 13).

- 12 -

Figura 12 - Hilo pulmonar seccionado, onde se observa grande trombo (T) ocluindo completamente a luz da artria pulmonar.

Figura 13 - Fotomicrografia de artria pulmonar perifrica com trombose recanalizada (colander lesions). Note que a tnica mdia delicada e que h numerosos espaos vasculares preenchidos por hemcias. Verhoeff contracorado com van Gieson, objetiva 40x.

- 13 -

1.3.8.

Granulomas

A esquistossomose mansnica uma das causas de hipertenso pulmonar a ser considerada em pacientes provenientes de reas endmicas. Admite-se que as leses sejam uma conseqncia da embolizao de ovos dos vermes que vivem nas veias mesentricas, atravs de um curto-circuito (veias mesentricas-veias sistmicas) que se estabelece pela presena de hipertenso portal. Ocluindo as artrias perifricas, esses ovos promovem uma reao granulomatosa local, caracterstica da doena (13).

Todavia, sabemos que a hipertenso portal por si s uma condio associada hipertenso pulmonar, como observado na cirrose de diversas etiologias, motivo pelo qual se deve especular se a ocluso vascular por embolia de ovos um fator secundrio na patognese da hipertenso pulmonar que acompanha a esquistossomose.

1.3.9.

Infiltrao neoplsica

Ocasionalmente podem se desenvolver leses obstrutivas da parede de artrias pulmonares no contexto de uma linfangite carcinomatosa pulmonar (14). A infiltrao neoplsica, quer venha por via sangunea atravs da luz da artria ou linftica, nesse caso invadindo primeiramente a adventcia, promove espessamento da parede (Figura 14), com proliferao fibrosa reacional da ntima, levando a ocluso e quadro hemodinmico de hipertenso pulmonar.

Figura 14 - Artria pulmonar perifrica mostrando parede infiltrada em todas as suas tnicas por clulas neoplsicas isoladas ou em grupos (adenocarcinoma gstrico). Hematoxilina-eosina, objetiva 16x.

- 14 -

1.4. Classificao histolgica das leses

Na dcada de 1950, quando a cirurgia cardaca se iniciava como perspectiva real de tratamento dos defeitos cardacos congnitos, Donald Heath e Jesse Edwards (15) propuseram um sistema de classificao qualitativa das leses morfolgicas de hipertenso pulmonar. Em graus de I a VI, distriburam as leses em uma ordem que acreditavam ser evolutiva.

Grau I = Hipertrofia da tnica mdia Grau II = Hipertrofia da tnica mdia acompanhada de espessamento intimal Grau III = Espessamento intimal com fibrose oclusiva da luz vascular Grau IV = Leses plexiformes Grau V = Leses angiomatides Grau VI = Arterite necrotizante

Muitas dcadas depois reconhecemos que h certas limitaes nesse sistema, principalmente se usado na avaliao de bipsias pulmonares. Em primeiro lugar, as leses mais graves aparecem de forma esparsa e portanto, uma pequena amostra pode no ser representativa do verdadeiro grau de doena. Alm disso, diversas tentativas de correlacionar grau histolgico com gravidade clnica ou hemodinmica da doena no foram bem sucedidas.

Outro sistema de classificao foi concebido, por Rabinovitch (16) e colaboradores, visando quantificao das leses mais precoces como hipertrofia da tnica mdia e nmero de artrias perifricas, porm com aplicao mais restrita aos casos de alteraes secundrias a defeitos cardacos congnitos. Essa classificao ser abordada em detalhes no captulo sobre hipertenso pulmonar em cardiopatias congnitas.

1.4.1.

Classificao das leses morfolgicas na hipertenso pulmonar primria

Define-se hipertenso pulmonar primria como uma condio clnica e hemodinmica de elevao persistente da presso na artria pulmonar, sem causa aparente. importante frisar que no h leso morfolgica patognomnica dessa condio. A apresentao histolgica varivel, distinguindo-se grupos de doentes com determinadas formas de leso (17), como se segue:

- 15 -

Arteriopatia as leses restringem-se s artrias, podendo apresentar-se como: Hipertrofia isolada da mdia forma menos freqente, onde no existem leses na tnica ntima ou obstrues da luz. Arteriopatia plexognica hipertrofia da mdia acompanhada de leses

proliferativas da ntima e leses de dilatao (plexiformes e angiomatides) Arteriopatia trombtica alm da hipertrofia da mdia e das leses intimais h tromboses in situ, recentes e em organizao.

Venopatia representada por leses oclusivas da luz de veias e vnulas, com congesto linftica e dos capilares alveolares. H tambm extravasamento de hemcias para dentro de alvolos e numerosos macrfagos alveolares carregados com hemossiderina.

Microangiopatia representada por leses caracterizadas pela proliferao focal de capilares nas paredes alveolares, pleura, brnquios e paredes de veias e artrias. O processo recebe o nome de hemangiomatose capilar e bastante raro. Tambm ocorrem leses arteriais como hipertrofia da mdia e espessamento intimal.

1.4.2.

Valor da bipsia pulmonar

Em casos de hipertenso pulmonar secundria a cardiopatias congnitas a bipsia pulmonar tem sido realizada com intuito de determinar operabilidade e prognstico, com parmetros de anlise bem definidos. Esses aspectos sero discutidos especificamente no captulo sobre o assunto.

J nos casos de hipertenso pulmonar primria, o valor da bipsia pulmonar controverso. Embora a anlise histolgica possa discriminar o tipo especfico de leso vascular em um determinado indivduo, aparentemente o benefcio desse tipo de procedimento parece estar restrito aos casos em que existe suspeita de doena veno-oclusiva, uma vez que esses pacientes respondem de forma diferente dos demais frente teraputica com drogas vasodilatadoras. Enquanto indivduos com formas diferentes de arteriopatia se beneficiam da utilizao das drogas citadas, aqueles com doena pulmonar veno-oclusiva podem apresentar agudamente edema pulmonar e bito frente s mesmas. Deve-se ainda lembrar que leses de trombose in situ podem coexistir com leses arteriais do tipo plexognicas, e a distino dessas duas formas de arteriopatia pode ser bastante difcil em um fragmento de bipsia. A bipsia pode ainda ser til na hipertenso pulmonar primria na eventualidade de encontrarmos

- 16 -

arterites, o que apontaria para um processo autoimune, ou ainda na eventualidade de se encontrar ovos de Schistosoma mansoni, selando a etiologia do processo.

De qualquer forma, se houver opo pelo procedimento, a amostra dever ser representativa, procurando incluir vasos mais profundos. Para tal, ser necessrio um fragmento com profundidade de no mnimo 2cm a partir da superfcie pleural. Um procedimento que facilita muito o reconhecimento dos vasos e a anlise histopatolgica a coleta com pulmo insuflado. O fragmento obtido preso a uma pina e assim deixado fixar em soluo de formalina a 10% por um mnimo de 12 horas. Os cortes devem ser efetuados paralelamente ao plano de resseco cirrgica.

Bipsias transbrnquicas ou muito superficiais no so adequadas para anlise pois no amostram quantidade adequada de vasos.

Conforme consenso recentemente publicado (18), o nvel de recomendao do procedimento de bipsia pulmonar em pacientes com hipertenso pulmonar E/A, isto , a recomendao altamente justificvel, desde que baseada na opinio de especialista.

- 17 -

Referncias Bibliogrficas

1.

Hislop A, Reid L. Pulmonary arterial development during childhood: branching pattern and structure. Thorax 1973, 28:129-135.

2.

Haworth SG, Hislop AA. Pulmonary vascular development: normal values of peripheal vascular structure. Am J Cardiol 1983; 52:578-583.

3.

Newby AC, Zalstsman AB. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol 2000; 190:300-309.

4.

Tuder RM et al. The pathobiology of pulmonary hypertension. Endothelium. Clin Chest Med 2001; 22:405-418.

5.

Rabinovitch M. Pathobiology of pulmonary hypertension. Extracellular matrix. Clin Chest Med 2001; 22:433-449.

6.

Rabinovitch M. Pulmonary hypertension: pathophysiology as a basis for clinical decision making. J Heart Lung Transpl 1999; 18:1041-1052.

7.

Stenmark KR, et al. Severe pulmonary hypertension and arterial adventitial changes in newborn calves at 4300 m. J Appl Physiol 1987; 62:821-830.

8.

Chazova I, et al. Pulmonary artery adventitial changes and venous involvement in primary pulmonary hypertension. Am J Pathol 1995; 146:389-397.

9.

Aiello VD, et al. An immunohistochemical study of arterial lesions due to pulmonary hypertension in patients with congenital heart defects. Cardiol Young 1994; 4:37-43.

10. Meyrick B, Brigham KL. Repeated Escherichia coli endotoxin-induced pulmonary inflammation causes chronic pulmonary hypertension in sheep. Structural and functional changes. Lab Invest 1986; 55:164-176. 11. Tuder RM, et al. Exuberant endothelial cell growth and elements of inflammation are present in plexiform lesions of pulmonary hypertension. Am J Pathol 1994; 144:275-285. 12. Mesa RA, et al. Human immunodeficiency virus infection and pulmonary hypertension: two new cases and a review of 86 reported cases. Mayo Clin Proc 1998; 73:37-45. 13. Guimares A, Guimares I. Pulmonary Schistosomiasis. In: Sharma OP, Ed. Lung disease in the tropics. Marcel Dekker, Inc., New York, 1991, pp. 319-339. 14. Aiello VD, et al. Severe pulmonary hypertension due to carcinomatous lymphangitis of the lungs associated with unsuspected gastric cancer. Am Heart J 1988; 116:197-198. 15. Heath D, Edwards JE. The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease. Circulation 1958; 18:533-544. 16. Rabinovitch M, et al. Lung biopsy in congenital heart disease: a morphometric approach to pulmonary vascular disease. Circulation 1978; 58:1107-1122.

- 18 -

17. Pietra GG. The pathology of primary pulmonary hyperetnsion. In: Primary pulmonary hypertension. Rubin LJ, Rich S, Eds. Marcel Dekker, Inc. New York, 1997, pp. 19-61. 18. McGoon M, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126:14S34S.

- 19 -

2. Diagnstico da hipertenso pulmonar

Antonio Carlos C. Carvalho, Dirceu Rodrigues Almeida, Antonio Augusto Lopes

A hipertenso pulmonar um achado freqente sendo conseqncia de uma srie de patologias que afetam o corao esquerdo, a drenagem venosa pulmonar, a circulao arterial pulmonar, sendo conseqncia tambm de doenas pulmonares que afetam o interstcio e parnquima pulmonar (1). A simples presena de hipertenso pulmonar na vigncia de qualquer cardiopatia ou pneumopatia est associada a um pior prognstico e aumenta o risco de eventuais intervenes teraputicas (2). Com a possibilidade de um diagnstico preciso atravs de mtodos no invasivos como a ecocardiografia bidimensional com Doppler a hipertenso pulmonar tem-se tornado um diagnstico muito comum na prtica clnica, porm, sua interpretao, diagnstico etiolgico e abordagem teraputica continuam sendo um desafio para o clnico. Ressaltamos que tem havido muitos progressos no conhecimento dos mecanismos fisiolgicos e etiopatognicos que envolvem a hipertenso pulmonar, porm no em consensos e recomendaes numa abordagem teraputica mais ampla, existindo falta de conhecimentos em vrias reas envolvidas no problema (3). As recomendaes existentes foram elaboradas originalmente para os pacientes com hipertenso pulmonar primria, porm estas devem ser consideradas no tratamento de outras modalidades de hipertenso pulmonar. Neste contexto de grande importncia a avaliao hemodinmica para diagnstico, a determinao etiolgica e dirigir o tratamento para os mecanismos hemodinmicos envolvidos na hipertenso pulmonar (4).

2.1. Definio e classificao

Hipertenso pulmonar uma condio patolgica e est presente quando a presso sistlica pulmonar e presso mdia excedem 30 e 25 mmHg respectivamente em repouso ou quando a presso sistlica pulmonar excede 35 mmHg e a presso mdia pulmonar superior a 30 mmHg durante o esforo (5). Cabe ressaltar que em idosos a presso arterial pulmonar pode ser mais elevada, principalmente durante o esforo, mesmo na ausncia de qualquer patologia (4). Por se tratar de um diagnstico hemodinmico, a sua interpretao e valorizao tem que ser considerada nesta perspectiva, pelas suas implicaes teraputicas. A hipertenso pulmonar habitualmente classificada segundo a etiologia em primria e secundria, sendo

- 20 -

esta a ltima conseqncia de uma doena associada. Esta classificao limitada e nem sempre til na prtica clnica. A Organizao Mundial de Sade, em 1998, prope uma classificao de hipertenso pulmonar mais ampla, levando-se em considerao o diagnstico etiolgico e a orientao teraputica (1). Em 2003, acontece em Veneza uma nova reunio, para uma reviso de conceitos fisiopatolgicos, diagnsticos e teraputicos. Desta reunio resulta uma nova classificao (6), a qual adotada no presente, sendo como a anterior, baseada em cinco itens conforme demonstrado no Quadro 1. Observa-se entretanto, que em comparao com a classificao de 1998, a atual elimina os termos hipertenso pulmonar primria e secundria. Assim, a forma anteriormente designada por primria, passa a ser chamada hipertenso arterial pulmonar idioptica (espordica ou familial). Esta entidade, figura no Grupo 1 (Quadro 1), juntamente com outras, e o referido grupo passa a denominar-se Hipertenso Arterial Pulmonar.

Quadro 1 Classificao da hipertenso pulmonar de acordo com o 3 Simpsio Mundial em Hipertenso Arterial Pulmonar, Veneza, 2003

1. Hipertenso Arterial Pulmonar 1.1. Idioptica 1.2. Familial 1.3. Relacionada a DTC, CCg, H portal, HIV, drogas, toxinas e outras 1.4. HAP com significante envolvimento venoso e/ou capilar 1.5. Hipertenso pulmonar persistente do recm-nascido 2. Hipertenso Pulmonar por doena do corao esquerdo 2.1. Doena cardaca atrial ou ventricular esquerda 2.2. Valvulopatia 3. Hipertenso Pulmonar por doena pulmonar e/ou hipxia 3.1. Doena pulmonar obstrutiva crnica 3.2. Doena pulmonar intersticial 3.3. Distrbios durante o sono, hipoventilao alveolar, exposio crnica a grandes altitudes 3.4. Anormalidades do desenvolvimento 4. Hipertenso Pulmonar por doena trombtica e/ou emblica crnica 4.1. Obstruo tromboemblica das artrias pulmonares proximais 4.2. Obstruo tromboemblica das artrias pulmonares distais 4.3. Embolia pulmonar de origem tumoral, parasitas, corpo estranho 5. Miscelnea 5.1. Sarcoidose, histiocitose, linfangiomatose, crompresso de vasos pulmonares (adenopatias, tumores, mediastinite fibrosante)

- 21 -

2.2. Diagnstico clnico

A histria clnica detalhada desde a infncia fundamental e deve contemplar todas as possibilidades etiolgicas (Tabela 1). A hipertenso pulmonar pode se instalar silenciosamente em conseqncia de doenas cardacas, doenas sistmicas ou de doenas do parnquima pulmonar ou da vasculatura pulmonar (1,2). O seu diagnstico geralmente ocorre em fases avanadas das doenas associadas e estas so responsabilizadas pela maioria dos sintomas (4,5,6). O sintoma mais comum a intolerncia ao esforo (dispnia de esforo) e a fadiga, pelo baixo dbito cardaco, de carter progressivo e indicativo de disfuno ventricular direita secundria. Ortopnia est presente mais freqentemente em pacientes com hipertenso pulmonar ps-capilar ou mista, mas freqentemente referida por pacientes com doena pulmonar obstrutiva crnica. J a dispnia paroxstica noturna altamente sugestiva de hipertenso venocapilar pulmonar. Dor precordial tipo anginosa, aos esforos pode indicar uma cardiopatia isqumica ou uma isquemia sub-endocrdica do ventrculo direito por reduo do fluxo e da presso de perfuso coronariana. As palpitaes so queixas freqentes e inespecficas mas podem denunciar a presena de arritmias ventriculares ou supraventricular que so freqentes na evoluo. Sncope ou pr-sncope so sintomas preocupantes, traduzem baixo dbito cardaco por disfuno ventricular direita e/ou arritmia ventricular. Hemoptise ou hemopticos podem estar presentes em qualquer forma de hipertenso pulmonar e pode alertar para a possibilidade de tromboembolismo crnico.

O exame fsico extremamente til para o diagnstico de hipertenso pulmonar e a sua possvel causa. O aumento na intensidade do componente pulmonar (P2) da 2 bulha cardaca o sinal mais consistente, independentemente da etiologia, e sua transmisso para o pex cardaco tambm indica hipertenso pulmonar. Pulsao sistlica no 2 espao intercostal esquerdo sugere dilatao do tronco pulmonar. Presena de estase jugular, sopro de insuficincia tricspide e sopro de insuficincia pulmonar so achados secundrios hipertenso pulmonar. Impulses sistlicas no precrdio e 3 bulha de ventrculo direito indica dilatao e insuficincia do mesmo. A cianose um sinal importante, podendo ser secundria a baixo dbito e vasoconstrio perifrica, forame oval prveo, cardiopatias com shunt direita/esquerda, microfstulas artria-venosas pulmonares ou inadequao de
a o a

ventilao/perfuso por doenas da vasculatura ou parnquima pulmonar e mais raramente por doenas hipoventilatrias. Ainda no exame fsico do paciente com hipertenso pulmonar, alguns sinais podem chamar a ateno ou direcionar para um diagnstico etiolgico. Baqueteamento digital, cianose central e ausncia de sopro cardaco chamam ateno para cardiopatia

- 22 -

congnita com sndrome de Eisenmenger. Cianose diferencial pode sugerir canal arterial hipertenso. Desdobramento de 2
a

bulha, com P2 aumentado, cianose e baqueteamento,

sugerem defeito do septo atrial com sndrome de Eisenmenger. Sopros podem ainda indicar estenose mitral, insuficincia mitral, obstruo da via de sada ao ventrculo esquerdo (estenose artica, sub-artica ou supra-artica), causando hipertenso pulmonar ps-capilar. Ausculta de sibilos, roncos, estertores secos pode sugerir doenas pulmonares (bronquite, enfisema, asma, fibrose pulmonar). Fenmeno de Raynaud, leses cutneas e artrites podem sugerir colagenoses. Sinais de hepatopatia crnica podem sugerir sndrome hepatopulmonar ou etiologia esquistossomtica.

2.3. Exames laboratoriais

Todos os pacientes com suspeita de hipertenso pulmonar, aps minuciosa anamnese e exame clnico devero ser submetidos a uma srie de exames complementares com o objetivo de confirmar a hipertenso pulmonar, avaliar sua severidade, repercusses clnicas, caracterizao hemodinmica e principalmente estabelecer a etiologia e permitir o planejamento teraputico (6,7). As figuras 1 e 2 resumem a seqncia de procedimentos diagnsticos que devem ser realizados em pacientes com suspeita de hipertenso pulmonar (Figura 1) ou com hipertenso pulmonar manifesta, evidente (Figura 2). Os algoritmos apresentados, esto de acordo com o consenso de Veneza, 2003 (6).

- 23 -

Incidental

Sintomas

Screening

Histria, EF Suspeita HAP

Resultados Positivos PSVD 50 Vel RT 3.4 Outras causas p/ sintomas e alt. exames

Rx, ECG, Eco TT

Exs. Negativos PSVD < 36 Vel RT < 2.8 HAP Ausente

Resultados discrepantes PSVD ? ou 36-50 Vel RT 2.8-3.4 NYHA I NYHA II-IV

PSAP 35-45 PMAP 25-35 Resposta ao exerccio Eco, Ergoespirometria

PSAP < 35 PMAP < 25

Pesquisar todas as etiologias HAP Reavaliao 1 ano

Cate direito

Figura 1 Seqncia de procedimentos diagnsticos em presena de hipertenso pulmonar provvel ou discreta

Dist. sono SpO 2 basal, exerccio P. funo pulmonar Auto-anticorpos Trombofilia HIV
D. Corao E Shunts D. Cardaca

Tomo AR DPI, DVOP

Avaliao Obrigatria

USG abdome Eco TT, TE

TOMO

Angio Pulm .

Def . seg. ou subseg .

Ventilao / perfuso
Def . seg. ou subseg .

TEP

Avaliao funcional (capacidade fsica)

PSAP < 35 PMAP < 25

Estudo hemodinmico

PSAP 35 -45 PMAP 25-35 PSAP > 45 PMAP > 35

Condutas apropriadas ou reavaliao 1 ano Estudo com vasodilatadores

Figura 2 - Seqncia de procedimentos diagnsticos em presena de hipertenso pulmonar manifesta, sintomtica

- 24 -

2.3.1.

Eletrocardiograma

O padro caracterstico so os sinais de sobrecarga de cmaras direitas, desvio do eixo de QRS para direita (>90 ), bloqueio de ramo direito, ondas R amplas em V1, V2 e profundas em V5, V6 com alteraes da onda T e segmento ST. A anlise cuidadosa do ECG pode sugerir algumas etiologias para hipertenso pulmonar como estenose mitral, cardiopatias congnitas e miocardiopatias.
o

2.3.2.

Radiografia de Trax

A radiografia de trax de grande importncia em reforar o diagnstico de hipertenso pulmonar demonstrando aumento das cavidades direitas, aumento da artria pulmonar, com atenuao ou desaparecimento dos vasos pulmonares na periferia. A anlise do padro de fluxo pulmonar pode sugerir as cardiopatias de hiperfluxo ou eventual dificuldade de drenagem venosa pulmonar. A radiografia de grande valia para afastar ou sugerir causas pulmonares como a DPOC, fibrose pulmonar, doena intersticial e doenas granulomatosas.

2.3.3.

Prova Ventilatria

Exame de grande importncia na avaliao da funo pulmonar, obstruo de vias areas, capacidade de difuso, hipoxemia e hipercapnia que chamam ateno para as doenas parenquimatosas ou bronquiolar pulmonar (3). Na hipertenso pulmonar pr-capilar ou pscapilar a prova de funo pulmonar habitualmente demonstra um componente restritivo leve e reduzida capacidade de difuso do CO2.

2.3.4.

Polissonografia

Tem grande utilidade na avaliao de pacientes com possvel doena apnica do sono ou sndromes de hipoventilao alveolar acompanhadas de hipertenso pulmonar, permitindo a quantificao do ndice de apnia e grau de insaturao perifrica.

2.3.5.

Cintilografia de ventilao/perfuso pulmonar

Exame indispensvel na avaliao de hipertenso pulmonar, permitindo a suspeita de hipertenso pulmonar secundria ao tromboembolismo pulmonar crnico, quando estamos diante de defeitos perfusionais lobares, segmentares e subsegmentares. Nestas circunstncias,

- 25 -

recorremos a mtodos de imagem como a tomografia helicoidal ou a ressonncia nuclear magntica para demonstrao de trombos na rvore pulmonar.

2.3.6.

Ecocardiografia bidimensional com Doppler

A ecocardiografia permite verificar a existncia da hipertenso pulmonar, sua quantificao, variabilidade, repercusses para cmaras direitas e avaliaes seriadas aps intervenes teraputicas (3,8). So achados freqentes, a dilatao das cavidades direitas, hipertrofia do ventrculo direito, movimento paradoxal do septo e insuficincia tricspide. A estimativa da presso pulmonar atravs da anlise da velocidade de fluxo na vlvula pulmonar e do jato regurgitante pela vlvula tricspide, guarda uma tima correlao com a medida pressrica obtida invasivamente. A combinao da ecocardiografia transtorcica e

transesofgica, permite a caracterizao de alteraes cardacas estruturais, disfunes valvares e defeitos congnitos com causas de hipertenso pulmonar. A ecocardiografia transesofgica se impe na suspeita de shunts atriais, drenagem anmala ou obstrues de veias pulmonares, cor triatriatrum, membrana supramitral e trombos em trio esquerdo.

2.3.7.

Tomografia helicoidal/ressonncia magntica

A tomografia pode demonstrar a dilatao, compresso ou obstrues de artria pulmonar e ramos, sendo muito til na suspeita de tromboembolismo pulmonar crnico (3). A CT de cortes finos de grande valia na avaliao de doena intersticial pulmonar. A ressonncia magntica pode auxiliar no diagnstico no invasivo de algumas cardiopatias congnitas que comprometem a anatomia da circulao pulmonar.

2.3.8.

Outros exames

Em pacientes selecionados, exames adicionais so necessrios para a elucidao da etiologia ou doenas coexistentes (3,4,5,7). Testes sangneos incluindo Hb, Ht (policitemia), eletroforese de hemoglobina (anemia falciforme), anticorpos, antinucleares, fator reumatide (colagenoses), funo tiroideana, funo heptica, testes de coagulao (fator anticoagulante lupico, antitrombina III, protenas C e S), sorologias para vrus HIV, vrus da hepatite B e C. Na suspeita de esquistossomose, so importantes os exames parasitolgicos, sorologia, bipsia de vlvula retal e presena de hipertenso portal. Por ser um procedimento invasivo a bipsia pulmonar no recomendada de forma rotineira na avaliao destes pacientes, devendo ser considerada apenas em situaes especiais como na suspeita de vasculite ativa, doenas

- 26 -

granulomatosas, infestaes parasitrias, doenas intersticiais e doena veno-oclusiva pulmonar (1,3,4,7).

2.4. Estudo hemodinmico (cateterizao cardaca) A cateterizao cardaca direita e esquerda pode ser necessria como complementao diagnstica na hipertenso pulmonar, para determinar a classificao hemodinmica (prcapilar, ps-capilar, mista), avaliar e quantificar a severidade da hipertenso pulmonar, avaliar a resistncia vascular pulmonar e suas modificaes frente a intervenes farmacolgicas, procurando algum grau ou potencial de reversibilidade (3,5,7). Na avaliao hemodinmica, a hipertenso pode ser quantificada em HP leve (PAP mdia de 25-40 mmHg) moderada (41-55 mmHg) e severa (>55 mmHg) (2,5). Na avaliao hemodinmica, a hipertenso pulmonar prcapilar, quando a PAP e RVP so elevadas e a PCP normal. Se a PAP est elevada e a RVP normal, estaremos diante de uma hipertenso ps-capilar. Nas cardiopatias de hiperfluxo, obrigatria a avaliao da resistncia vascular pulmonar, visto que se for igual ou maior que a sistmica e no se modificar com as provas vasodilatadoras, configura-se uma situao de contra-indicao para correes cirrgicas dos defeitos (fisiologia de Eisenmenger) (3).

A avaliao da resistncia vascular pulmonar e a sua reversibilidade frente s drogas vasodilatadoras imperativa nos pacientes com disfuno ventricular severa que so candidatos a transplante cardaco, pois a RVP fixa e acima de 6 Unidades Wood contra indica o transplante cardaco ortotpico (9).

A angiografia pulmonar pode ser necessria na avaliao de defeitos congnitos ou disfunes valvares, no esclarecidos pelo ecocardiograma. Na suspeita de hipertenso pulmonar por tromboembolismo a angiografia confirma o diagnstico e auxilia no planejamento cirrgico (10).

- 27 -

Referncias bibliogrficas

1.

Rich S, ed. Primary pulmonary hypertension. Executive Summary from the World Symposium. Primary Pulmonary Hypertension. France, 1998.

http://www.who.int/ncd/cvd/pph-htm>. 2. 3. Peacock AJ. Pulmonary circulation. Chapman e Hall London, 1996, pp. 1-503. Recomendations on the management of pulmonary hypertension in clinical pratice. British Cardiac Society Guidelines and Medical Pratice Committee, and approved by the British Thoracic Society and the British Society of Rheumatology. Heart 2001; 66:1113. 4. 5. Chatterjee K, et al. Pulmonary Hypertension. Arch intern Med 2002; 162:1925-1933. Rich S, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Int Med 1987;107:216-223. 6. Gali N, Rubin LJ, eds. Pulmonary arterial hypertension. Epidemiology, Pathobiology, assessment, and therapy. JACC 2004; 43(Suppl S):1S-90S. 7. Almeida DR, e col. Hipertenso pulmonar primria. 2000; 5:576-589. 8. Bossone E, et al. Echocardiographic features of primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiog 1999; 12:655-662. 9. Erickson KW, et al. Influence of preoperative transpulmonary gradient on late mortality after orthotopic heart transplantation. J Heart Transplant 1990; 9:526-537. 10. Fedullo PF, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Clin Chest Med 1975; 16:353-374. Rev Soc Cardiol Est de So Paulo

- 28 -

3. Caractersticas hemodinmicas normais e patolgicas da circulao pulmonar. Avaliao funcional e critrios de resposta a estmulos vasodilatadores
Eulgio Emilio Martinez Filho, Luiz Junya Kajita, Jamil Ribeiro Cad

A circulao pulmonar caracteriza-se por ser, em condies normais e em adultos, um circuito de baixa presso, alta capacitncia e baixa resistncia ao fluxo sanguneo (cerca de um dcimo da sistmica). Atravs do recrutamento de capilares e arterolas, o leito vascular pulmonar pode acomodar grandes volumes sanguneos, com leve aumento na sua presso arterial (1). Em condies de esforo fsico, observa-se um aumento de at 50% do fluxo, sem grandes aumentos na presso arterial pulmonar (PAP). Esta propriedade de recrutamento vascular se d graas a sua formao anatmica e a interaes bioqumicas das clulas endoteliais. Os vasos pr-capilares tm, a medida que se ramificam e diminuem de calibre, uma diminuio da camada elstica e perda da camada muscular, chegando s arterolas acinares, providas de fina camada ntima e lmina elstica nica (2). Na ntima encontram-se as clulas endoteliais que so capazes de regular o tnus vasomotor, a sntese de substncias fibrinolticas, alm de participar na permeabilidade vascular (3). O endotlio responsvel por diversos compostos vasoativos, alguns com funo vasodilatadora como o xido ntrico e as prostaciclinas, outros com funo vasoconstrictora como a endotelina, a angiotensina II e os endoperxidos.

Anormalidades nesses complexos mecanismos reguladores podem resultar em aumento no fluxo sanguneo e/ou na resistncia vascular, gerando a hipertenso pulmonar (HP). Em indivduos sadios e ao nvel do mar, a presso sistlica na artria pulmonar (PAPs) de 18 a 25 mmHg e a presso mdia (PAPm) de 12 a 16 mmHg (1,4). A medida do gradiente transpulmonar normal (PAPm menos a presso trio esquerdo ou a presso de ocluso pulmonar (wedge )) de 9 mmHg; a resistncia vascular pulmonar (RVP) normal menor que 4 Unidades Wood (1 Unidade Wood = 80 dynas.s.cm-5) (4). Define-se HP quando a PAPm superior a 25 mmHg em repouso, ou 30 mmHg durante esforo, ou quando a RVP superior a 4 Unidades Wood, ou quando o gradiente transpulmonar superior a 10-12 mmHg (4,5). Apesar de mtodos no invasivos permitirem a inferncia dos valores de presso na artria pulmonar, a definio de HP baseia-se em medidas de presso diretamente da circulao pulmonar atravs do cateterismo cardaco direito. Atravs do cateterismo, alm da medida da

- 29 -

presso de ocluso capilar pulmonar ( wedge ), pode-se calcular a resistncia, o gradiente transpulmonar e o dbito cardaco; estudos angiogrficos permitem a definio da anatomia cardaca e a identificao shunts sistmico-pulmonares. O cateterismo permite tambm avaliar a responsividade do leito sanguneo frente a diversos estmulos farmacolgicos, obtendo-se importantes informaes prognsticas no paciente com hipertenso pulmonar (6).

3.1. Cateterismo cardaco direito

3.1.1.

Princpios Gerais

A circulao pulmonar, assim como a sistmica, obedece a princpios fsicos que regem as caractersticas do fluxo sanguneo entre a artria pulmonar e as veias pulmonares e trio esquerdo. Tais princpios so: a lei de Ohm e a relao de Poiseuille-Hagen (7). No caso da lei de Ohm, define-se que a resistncia entre dois pontos ao longo de um tubo igual a diferena de presso entre esses pontos, dividida pelo fluxo. No caso do leito vascular pulmonar, sua resistncia (RVP) ser o quociente entre a diferena de presso entre a artria (PAP) e veia pulmonar (PVP), pelo fluxo sanguneo pulmonar (Qp).

RVP = (PAP PVP) Qp (1)

Para avaliar variaes na PAP, a frmula anterior pode ser modificada:

PAP = PVP + RVP x Qp (2)

Assim, a elevao da presso arterial pulmonar pode ocorrer em consequncia da elevao da presso venosa pulmonar, da resistncia vascular pulmonar ou do fluxo sanguneo. Porm tais fatores no so completamente independentes, de modo que a PAP pode permanecer constante com o aumento do Qp, desde que haja uma queda na RVP por vasodilatao arterial, mantendo constante o produto RVP x Qp.

- 30 -

Outros fatores que influenciam na resistncia ao fluxo podem ser aproximadamente determinados pela relao de Poiseuille-Hagen (7), que descreve:

Resistncia = 8 x L x x r

(3) Onde L o comprimento do tubo, r o raio interno e a viscosidade do fludo. Quando aplicada ao pulmo, algumas diferenas devem ser lembradas, pois a relao de Poiseuille-Hagen se aplica em condies ideais (8,9). Contudo, o sangue apesar de sua natureza complexa, em condies de hematcrito normal, tem comportamento que se assemelha ao de um lquido Newtoniano (10). As paredes das pequenas artrias pulmonares no so lisas, havendo ramos laterais e curvaturas. O fluxo sanguneo para os pulmes pulstil, necessitando-se de maior energia para vencer a inrcia e acelerar o sangue a cada ejeo do ventrculo direito, alm das artrias pulmonares serem tubos distensveis: variaes de presso alteram o raio arterial, sendo a relao presso-fluxo no linear (11). Alm disso, os pulmes contm vrios vasos em paralelo, que no se abrem ao mesmo tempo, havendo portanto raios diferentes em diferentes zonas pulmonares.

A despeito destas diferenas, os princpios gerais das mudanas nos fatores fsicos como viscosidade e raio se aplicam circulao pulmonar. A resistncia vascular pulmonar diretamente relacionada viscosidade do sangue e inversamente ao raio do leito vascular elevado quarta potncia. Aumento na viscosidade ou diminuio do raio levam a aumento da PAP e da RVP.

3.1.2.

Os achados hemodinmicos do cateterismo cardaco direito (12)

Quando se avalia um paciente com suspeita de hipertenso pulmonar, a introduo de catetres pelo sistema venoso profundo at a artria pulmonar, passando pelo trio direito, valva tricspide, ventrculo direito e valva pulmonar, tem como objetivo determinar as presses e registrar as curvas em cada cmara citada, obtendo-se os elementos necessrios para o diagnstico de hipertenso pulmonar e de suas possveis etiologias, como por exemplo, shunts intracardacos ao nvel do trio ou ventrculo. Alm disso, podemos, pelo mtodo de Fick ou pela determinao da oximetria sangunea, determinar o dbito cardaco, que importante para o clculo da resistncia pulmonar (Frmula 1, acima).

- 31 -

A figura A evidencia a curva de presso do trio direito (AD). A onda a segue o incio da onda p no eletrocardiograma e representa a sstole atrial. A onda c consequente contrao ventricular e fechamento da valva tricspide. Por sua vez, a onda v resulta do enchimento do trio direito com a valva tricspide fechada. A queda na presso aps a onda a, o desceno x, devida ao relaxamento atrial, enquanto o desceno y, que segue a onda v, representa a diminuio de presso no trio direito com a abertura da valva tricspide no incio da distole. Normalmente a onda a excede a onda v em 2-3 mmHg, mas nenhuma ultrapassa 8-9 mmHg. Aumentos na onda a podem ocorrer na hipertenso pulmonar, na estenose ou atresia pulmonar, na reduo da complacncia do ventrculo direito e na estenose tricspide. A onda v ampla sugere insuficincia tricspide, anomalia de Ebstein, ou shunt ventrculo-AD. Porm, como o AD e as veias cavas so muito complacentes, podendo acumular grandes volumes sem alterao na presso, a ausncia de onda v ampla no afasta tais diagnsticos.

A figura B mostra o traado de presso do ventrculo direito (VD). A curva tem rpido asceno durante a contrao isovolmica do VD, um plat durante a sstole (fase de ejeo) e queda na presso, chegando prximo a zero, durante o relaxamento isovolmico; observa-se ento um leve asceno at a presso diastlica final de VD. Normalmente o pico de presso sistlica menor que 30 mmHg e a presso diastlica final (que corresponde ao pico da onda a no traado atrial) menor que 7 mmHg. Na presena de defeito do septo ventricular amplo, as presses ventriculares se igualam e observa-se uma elevao na presso do VD. Outras causas desta elevao so a hipertenso pulmonar ou, na sua ausncia, obstrues na via de sada do VD.

A figura C ilustra o traado de presso na artria pulmonar, onde a PAPs (presso sistlica da artria pulmonar) menor que 30 mmHg e a mdia menor que 20 mmHg. Causas de elevao da presso da artria pulmonar incluem estenose de ramos da artria pulmonar, obstruo arteriolar pulmonar, obstruo venosa pulmonar, hipertenso atrial esquerda e falncia do ventrculo esquerdo. Outras causas so as comunicaes entre a aorta e a artria pulmonar (como na persistncia do canal arterial) e entre os ventrculos, na ausncia de estenose valvar pulmonar, que levam ao hiperfluxo da circulao pulmonar. Na presena de HP, uma presso de pulso (PAP sistlica menos PAP diastlica) menor que 40% do pico da presso sistlica sugere uma resistncia fixa (doena arteriolar pulmonar ou obstruo venosa pulmonar), enquanto presso de pulso ampla, maior que 60% do pico sistlico, sugere alto fluxo e queda na resistncia.

- 32 -

Figura A, B, C mostrando respectivamente os traados de presso no trio direito, ventrculo direito e artria pulmonar.

Atravs da anlise da curva de presso da artria pulmonar, Nakayama e colaboradores (13) mostraram que foi possvel diferenciar duas condies etiolgicas de HP: o tromboembolismo pulmonar crnico (TPC) e a hipertenso pulmonar primria (HPP). Tal demonstrao baseou-se no fato de que no TPC h comprometimento de artrias pulmonares maiores (ramos principais e segmentares), enquanto a HPP compromete as pequenas arterolas. No primeiro caso h maior resistncia das artrias proximais sem comparvel aumento na resistncia perifrica. A curva de presso neste caso caracteriza-se por elevada presso de pulso, baixa presso arterial mdia e baixa presso diastlica em relao a HPP. Quando as arterolas esto comprometidas, no caso da HPP, a curva de presso se caracteriza por baixa presso de pulso e nveis mais elevados das presses arteriais pulmonares mdia e diastlica. Porm, tais medidas hemodinmicas no foram suficientes para separar as duas situaes com segurana. Nos pacientes estudados (22 com TPC e 12 com HPP), os autores desenvolveram ndices mais sensveis para tal diferenciao, entre eles o valor da presso de pulso dividido pela presso arterial pulmonar mdia (chamado de presso de pulso fracionada); a relao entre o desvio padro da presso da artria pulmonar mdia em um ciclo cardaco pela presso arterial pulmonar mdia (chamado de coeficiente de variao); e a avaliao da rea sob a curva de presso da artria pulmonar. Para cada uma destas trs variveis, houve uma diferenciao significativa entre as duas situaes, com a presso de pulso fracionada maior no TPC do que na HPP (1,410,20 e 0,800,18, respectivamente, com p<0,001), com um valor de corte de 1.1. Em relao ao coeficiente de variao, este foi significamente maior no TPC do que HPP (0,45 0,06 e 0,250,06, respectivamente, com p<0,001), com um valor de corte entre os dois grupos de 0.35. Quando se comparou a rea sob a curva, levando-se em

- 33 -

conta o tempo para atingir a metade desta rea, dividido pelo tempo total desta rea, observou um menor ndice para o TPC do que para a HPP (0,350,02 e 0,430,03, p<0,001). Conseqentemente tais autores demonstraram atravs do cateterismo cardaco direito e anlise da curva de presso da artria pulmonar, uma diferenciao entre o TPC e HPP, de grande importncia no s como auxlio diagnstico para os mtodos no invasivos, quando estes no so conclusivos, mas tambm visando a teraputica, uma vez que para o TPC h mtodos de correo cirrgica, como a tromboendarterectomia.

3.2. Resposta aos Vasodilatadores

3.2.1.

Importncia

A despeito dos avanos no manejo perioperatrio, a falncia da circulao direita resulta em significante morbi-mortalidade (14-16). A hipertenso pulmonar pode ser responsvel por falncia abrupta de VD no corao transplantado (17-20), pelo que a HP properatria representa uma contra-indicao relativa ao transplante cardaco (21,22). Em vrios centros, a avaliao pr-operatria de pacientes a serem submetidos a transplante cardaco inclui o clculo da resistncia vascular pulmonar (RVP), da resistncia vascular pulmonar indexada (RVPi = RVP superfcie corprea) e do gradiente transpulmonar (GTP). Porm, desde os primeiros relatos documentando a relao entre RVP elevada e risco de morte por falncia cardaca, concluiu-se ser necessria uma melhor caracterizao da HP (14-20). Alguns investigadores tm empregado uma subdiviso da HP em fixa e reativa, com base na ausncia ou presena de resposta ao nitroprussiato de sdio (23).

Chen e colaboradores (24) avaliaram dados hemodinmicos de 476 pacientes candidatos a transplante cardaco, medindo atravs do catter pulmonar a PAD, PAP, PWedge (PW) e o dbito cardaco pelo mtodo de termodiluio, calculando-se a RVP, RVPi e GTP. Nos pacientes (n=119) com RVP 2.5 Unidades Wood e PAP 50 mmHg, fizeram-se novas medidas aps o uso do nitroprussiato de sdio, na dose inicial de 25 mcg/min, com doses crescentes at obter-se como resposta: (a) queda da RVP <2.0 Unidades Wood ou (b) queda da presso sistlica da artria pulmonar abaixo de 50 mmHg ou (c) queda da presso arterial sistmica mdia abaixo de 65 mmHg. Seus resultados permitiram dividir os pacientes em trs grupos, de acordo com a mortalidade no ps-operatrio em 30 dias:

- 34 -

Risco Baixo: Risco Intermedirio: Risco Alto:

pacientes com RVP <2 W; RVPi <4 W/m ; GTP <10 RVP 2 a 3 W; RVPi 4 a 7 W/m ; GTP 10 a 14 RVP 4 W; RVPi 8 W/m ; GTP 15
2 2

Tabela 1 - Mortalidade em trinta dias, de acordo com cada parmetro avaliado

Grupo Risco Baixo Risco Intermedirio Risco Alto

RVP 5,1 % 10,6 % 17,7 %

RVPi 5,7 % 12,9 % 18,0 %

GTP 4,9% 14,0 % 21,0 %

RVP, resistncia vascular pulmonar; RVPi, resistncia vascular pulmonar indexada; GTP, gradiente transpulmonar Houve diferena estatisticamente significativa entre os grupos de alto e baixo risco.

Pacientes com HP fixa tiveram incidncia de morte quatro vezes maior do que os pacientes sem HP no pr-operatrio. A mortalidade foi menor no grupo de pacientes com HP reativa em relao aos que no apresentaram reduo significante da HP em resposta ao agente vasodilatador. Os pacientes reativos, no entanto, tem mortalidade ps-transplante cerca de trs vezes maior em comparao aos pacientes que no apresentam hipertenso pulmonar.

Alm de ser um marcador de sobrevida (25), o teste com vasodilatador identifica os pacientes que mais se beneficiaro da teraputica medicamentosa crnica (26,27) e do uso de xido ntrico inalatrio no ps-operatrio de transplante cardaco (28). Nenhum outro mtodo, seja baseado em dados obtidos por bipsia pulmonar (29), seja atravs do estudo hemodinmico isolado (30), conseguiu predizer com segurana a mortalidade. Autores sugerem que pacientes com RVPi >6 a 8 W/m tem pior prognstico, independente da bipsia pulmonar (31-33), enquanto aqueles que respondem ao teste com queda para menos de 6 a 8 W/m evoluem melhor no ps-operatrio (30).
2 2

- 35 -

3.2.2.

Outros vasodilatadores

Quando se usam vasodilatadores sistmicos, como o nitroprussiato endovenoso, h aumento no risco para desenvolver hipotenso sistmica e de aumento no shunt intrapulmonar, o que pode agravar a hipoxemia (34).

O uso do oxignio inalatrio fornece a medida padro em relao resposta vasodilatadora do leito pulmonar (35,36). No entanto, pode haver falncia na resposta em alguns pacientes que apresentam comprometimento vascular reativo (25,37). O xido ntrico inalatrio (NOi) seria nestes casos uma opo, visto que, pelas suas propriedades vasodilatadoras e sua seletividade para o leito pulmonar, apresenta mnimos efeitos sistmicos e no aumenta o shunt intrapulmonar. Dados de Andrew e colaboradores (38), mostraram que em pacientes com HP, a RVP reduziu-se significativamente em 36% com o uso do O2 a 100% e em 35% com xido ntrico isolado (NO a 80 ppm). Nesse estudo, dos 10 pacientes que no responderam ao oxignio, 4 responderam ao NO, enquanto que dos 14 pacientes que no responderam ao NO, 8 responderam ao oxignio a 100%. No houve diferenas significativas entre os dois grupos (oxignio e NO) com relao a PA sistmica, resistncia vascular sistmica, presso atrial direita, presso atrial esquerda, frequncia cardaca, pH e pCO2 sanguneos. O pO2 foi superior quando do uso de oxignio a 100%.

No grupo e m que os autores compararam oxignio a 100% e a associao NO (80 ppm) + oxignio em altas fraes inspiradas, houve maior reduo na RVP, desta vez significativa, com a associao NO+O2, do que com O 2 a 100%. Dos 9 pacientes que no responderam ao O 2 isolado, 6 responderam mistura gasosa. Observou-se uma reduo significativa na PAP mdia de 63 mmHg para 57 mmHg com O2 a 100% e para 50 mmHg com a associao dos gases, a despeito de um aumento no fluxo pulmonar, inclusive com aumento significativo da presso no trio esquerdo, possivelmente por melhor passagem do sangue pela circulao pulmonar. A PA sistmica aps o uso de oxignio a 100% e aps NO+O2 apresentou aumento semelhante (de 76 mmHg para 80 mmHg com O2 e para 83 mmHg com NO+O2). O ndice cardaco, a resistncia vascular sistmica, a presso atrial direita, a frequncia cardaca, o pH e o pCO2 sanguneos no se modificaram. No se observaram efeitos txicos entre os pacientes estudados.

Vrios outros agentes vasodilatadores foram testados, entre eles: tolazolina (39), isoproterenol (40), nifedipina (41), prostaciclina (42), amrinone (43), cloreto de Magnsio-ATP

- 36 -

(44) e substncias que aumentam o GMP cclico, como o dipiridamol (45,46) e o peptdio atrial natriurtico (47). Porm, devido praticidade do emprego de oxignio a 100% e de nitroprussiato de sdio ou xido ntrico inalatrio, tais frmacos tm papel experimental. Existem relatos de possvel efeito deletrio das altas fraes de oxignio, inclusive com elevao da RVP e queda do dbito cardaco (48,49), no observado no estudo citado. Deve-se empregar outro vasodilatador, por exemplo, xido ntrico inalatrio ou nitroprussiato de sdio endovenoso, quando no se obtm queda na RVP aps oxignio a 100%. Esta medida importante pois como j foi descrito acima, permite classificar a HP como reativa, o que se associa a menor morbi-mortalidade no ps-operatrio de transplante cardaco; alm disso, prov informaes de operabilidade de leses cardacas, permite antecipar a probabilidade de HP persistente no psoperatrio dos pacientes com comportamento fixo, e melhor resultado do tratamento farmacolgico naqueles que tm vasodilatao ao teste.

3.3. Angiografia seletiva da artria pulmonar na hipertenso pulmonar

A angiografia da artria pulmonar objetiva avaliar mudanas estruturais no leito vascular em estados hipertensivos pulmonares (50-52). Por esta tcnica, anormalidades podem ser determinadas, como tortuosidades dos vasos, nmero de vasos supranumerrios, obstruo das artrias pulmonares, avaliao do enchimento capilar e a rapidez do fluxo atravs do pulmo, alm do refluxo de contraste que ocorre quando h elevao da presso na artria pulmonar. Estas alteraes angiogrficas se correlacionam com mudanas estruturais nos vasos pr-acinares superiores ao grau III da classificao microscpica de Heath-Edwards (50) para HP. Tal classificao microscpica (53) divide as alteraes estruturais em 6 graus, de acordo com achados microscpicos, como apresentado na tabela.

- 37 -

Tabela 2 Classificao de Heath-Edwards (53).

Classificao Grau I Grau II Grau III Grau IV Grau V Grau VI

Achados Microscpicos Hipertrofia da camada mdia Hipertrofia da camada ntima Ocluso da luz dos vasos por hiperplasia intimal Dilatao das artrias / arterolas Presena de formao angiomatide Presena de necrose fibrinide

A angiografia permite boa correlao com achados a partir do grau III de HeathEdwards. A importncia reside no fato de que as alteraes microscpicas Grau I e II so provavelmente reversveis quando a alterao que leva ao aumento da RVP seja corrigida, enquanto as alteraes Grau V e VI so provavelmente irreversveis. Porm, como j foi dito anteriormente, o melhor mtodo para predizer tal reversibilidade o teste com vasodilatador, independentemente da bipsia pulmonar, visto que reas do pulmo podem ter graus de alteraes microscpicas diferentes e serem recrutadas com o uso do vasodilatador. Tamanho o interesse em correlacionar dados da angiografia e achados microscpicos, que Rabinovitch e colaboradores (54) formularam um esquema com 3 graus diferentes, levando-se em conta a hipertrofia das arterolas e presena da camada muscular anormal nas arterolas acinares, com os dados do cateterismo cardaco e angiografia da artria pulmonar, como se pode observar na seguinte tabela. Esta correo vlida para pacientes com comunicaes intra-cardacas, que resultam em shunt de esquerda para direita com aumento do fluxo pulmonar.

- 38 -

Tabela 3 - Qp = fluxo pulmonar; PAPm = presso mdia na artria pulmonar; RVP = resistncia vascular pulmonar; = aumentado; N = normal; pode estar normal ou aumentado

Achados Hemodinmicos Grau Achados Microscpicos Qp A Extenso da camada muscular at artria perifrica Alteraes em A associadas a B importante hipertrofia medial at arterolas acinares C Reduo no nmero de artrias acinares N PAPm N RVP N

Achados Angiogrficos Afilamento das artrias axiais

Afilamento abrupto

Afilamento mais importante que em B

Nessa classificao, os autores associam achados microscpicos e dados do cateterismo cardaco (Qp, PAPm, RVP) a achados angiogrficos. Sabe-se que a presena de camada muscular nas arterolas acinares um achado anormal, existente nos pacientes com hipertenso pulmonar, decorrente provavelmente de mecanismo inicialmente protetor ao regime de hiperfluxo. Os dados hemodinmicos refletem tais alteraes, com elevao inicial do fluxo, sem alteraes na presso arterial pulmonar ou na resistncia vascular. Com a evoluo do processo de espessamento da camada mdia das arterolas, observa-se um maior nvel tensional e por fim, nos estgios avanados, elevao da RVP. Nesta fase, devido a elevao importante da RVP, pode haver reduo no fluxo pulmonar, at mesmo uma inverso do fluxo, como por exemplo, nos quadros de Eisenmenger. Na angiografia, os achados so um afilamento na luz das pequenas artrias musculares, tanto mais abrupto quanto maior o grau de espessamento, at a escassez das arterolas (e conseqentemente do enchimento capilar) nos estgios avanados. Tal classificao importante no sentido de salientar que as alteraes tanto microscpicas, quanto hemodinmicas ocorrem paralelamente. importante salientar que pode haver reas com diferentes graus de anormalidades microscpicas em um mesmo indivduo com HP (55) e que nveis pressricos diferentes podem estar associados a aspectos microscpicos diferentes, principalmente nos pacientes menores de dois anos (56), alm do que tais achados microscpicos isolados tm pouca correlao com a reversibilidade da HP.

- 39 -

3.4. Recomendaes para o cateterismo cardaco direito e teste agudo de vasodilatao pulmonar de acordo com o consenso de Veneza, 2003

Em pacientes com hipertenso pulmonar, o cateterismo cardaco direito necessrio para confirmar a presena do distrbio, estabelecer o diagnstico especfico e determinar a gravidade (nvel de evidncia, bom; benefcio substancial; nvel de recomendao, A). Alm disso, o cateterismo cardaco direito necessrio para a orientao do tratamento (qualidade da evidncia, baixa; benefcio substancial; nvel de recomendao, B). Detalhes a respeito desta orientao, encontram-se disponveis em recente publicao (57).

O teste agudo de vasodilatao pulmonar encontra-se padronizado, prevendo a utilizao de uma das trs drogas relacionadas na Tabela 4. A inalao com xido ntrico feita em geral por 10 minutos, com circuito fechado, sendo que a concentrao de 10ppm usada na maioria dos casos. Tem sido considerada resposta positiva, a reduo de pelo menos 20% na relao entre as resistncias vasculares pulmonar e sistmica (IRVP/IRVS) em relao ao valor basal. Alternativamente, pode-se considerar a queda de pelo menos 10mmHg na presso arterial pulmonar, desde que o seu valor final (aps estmulo vasodilatador) fique abaixo de 40mmHg, na ausncia de queda no dbito cardaco.

A grande utilidade da prova de vasodilatao aguda, alm de diagnosticar a existncia de um componente funcional, vasoconstrutivo, discriminar os 10% a 20% de pacientes com hipertenso arterial pulmonar idioptica, que se beneficiariam do uso crnico de bloqueadores de canais de clcio. Na prtica, entretanto, observa-se que os ideais candidatos para esse tipo de tratamento, so aqueles nos quais se observa uma expressiva reduo da resistncia pulmonar com estmulo vasodilatador, isto , queda de por exemplo 40% em relao ao basal.

Os testes de vasodilatao pulmonar em crianas, sobretudo portadores de cardiopatias congnitas, seguem na prtica protocolos ligeiramente diferentes de adultos com hipertenso pulmonar idioptica. No h nvel de evidncia ou recomendao significante que suportem esta rotina. Na prtica, o estmulo vasodilatador feito com a inalao de oxignio em concentrao de 100%, em sistema fechado e sempre que possvel o xido ntrico usado em associao. As concentraes de xido ntrico utilizadas na literatura variam entre 10 e 80ppm, mas acredita-se que na maioria das vezes concentraes entre 10 e 20ppm sejam suficientes. Em crianas, considera-se como resposta positiva, a reduo de pelo menos 20% na relao IRVP/IRVS, sendo que o mesmo, na condio aps o estmulo vasodilatador, deve atingir um valor final inferior a 0,3.

- 40 -

Referncias Bibliogrficas

1.

Moraes D, Loscalzo J. Pulmonary Hypertension: newer concepts in diagnosis and management. Clin Cardiol 1997; 20:676-682.

2.

Fraser RS, et al. The normal chest. In: Fraser RS, et al., eds. Synopsis of Disease of the Chest. 2 ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1994, pp.1017.

3.

Bevilacqua MP. Endothelial-leucocyte adhesion molecules. Ann Rev Immunol 1993; 11:767772.

4. 5.

Weir EK, Reeves JT. Pulmonary Hypertension. New York: Futura, 1984. Rich S, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-223.

6.

Nihill MR. Clinical management of patients with pulmonary hypertension. In: Moss and Adams Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents.

7.

Tietjens OG. In: Applied hydro- and aeromechanics; based on lectures of L. Prandtl. New York: Dover, 1957, pp. 14-57.

8.

Heymann MA, Hoffman JIE. Pulmonary circulation in the perinatal period. In: Thibeault DW, Gregory GA, eds. Neonatal pulmonary care. Norwalk, Connecticut: Appleton-CenturyCrofts, 1986, pp.149-174.

9.

Hoffman JIE. Diagnosis and treatment of pulmonary vascular disease: congenital cardiac defects recent advances. Birth Defects 1972; 8:9-18.

10. Benis AM, et al. Effect of hematocrit and inertial losses on pressure flow relation in the isolated hind paw of the dog. Circ Res 1970; 27:1047-1068. 11. Roos A. Poiseuilles law and its limitations in vascular systems. Med Thorac 1962; 19:224238. 12. Bridges ND, Freed MD. Cardiac Catheterization. In: Moss and Adams Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents. 13. Nakayama Y, et al. Characteristics of pulmonary artery pressure waveform for differential diagnosis of chronic pulmonary thromboembolism and primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1997; 29:1311-1316. 14. Griepp RB, et al. Determinants of operative risk in human heart transplantation. Am J Surg 1971; 122:192-197. 15. Kirklin JF, et al. Pulmonary vascular resistance and the risk of heart transplantation. J Heart Transplant 1988; 7:331-333. 16. Bourge RC, et al. Pretransplantation risk factors for death after heart transplantation: a multiinstitutional study. J Heart Lung Transplant 1993; 12:549-562.

- 41 -

17. Bourge RC, et al. Analysis and predictors of pulmonary vascular resistance after cardiac transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101:432-445. 18. Murali S, et al. Preoperative pulmonary hemodynamics and early mortality after orthotopic cardiac transplantation: the Pittsburgh experience. Am Heart J 1993; 126:896-904. 19. Erickson KW, et al. Influence of preoperative transpulmonary gradient on late mortality after orthotopic heart transplantation. J Heart Transplant 1990; 9:526-537. 20. Kirklin JK, et al. Analysis of morbid events and risk factors for death after cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol 1988; 11:917-924. 21. Constanzo MR, et al. Selection and therapy of candidates for heart transplantation: a statement for health professionals from the Committee on Heart Failure and Cardiac Transplantation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association. Circulation 1995; 92:3593-3612. 22. Chen JM, Michler RE. The problem of pulmonary hypertension and the potential recipient. In: Cooper DKC, editor. The transplantation and replacement of thoracic organs. Hingham (MA): Kluwer Publisher; 1997, pp. 177-184. 23. Costard-Jacle A, Fowler MB. Influence of preoperative pulmonary artery pressure on mortality after heart transplantation: testing of potential reversibility of pulmonary hypertension with nitroprusside is useful in defining a high risk group. J Am Coll Cardiol 1992; 19:48-54. 24. Chen JM, et al. Reevaluating the significance of pulmonary hypertension before cardiac transplantation: determination of optimal thresholds and quantification of the effect of reversibility on perioperative mortality. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114:627-634. 25. Houde C, et al. Profile of paediatric patients with pulmonary hypertension judged by responsiveness to vasodilators. Br Heart J 1993; 70:461-468. 26. Raffy O, et al. Clinical significance of the pulmonary vasodilator response during short-term infusion of prostacyclin in primary pulmonary hypertension. Circulation 1996; 93:484488. 27. Rich S, et al. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81. 28. Foubert L, et al. Use of inhaled nitric oxide to reduce pulmonary hypertension after heart transplantation. J Cardiothorac Vasc Anesth 1993; 7:640-641. 29. Rabinovitch M, et al. Lung biopsy in congenital heart disease: a morphometric approach to pulmonary vascular disease. Circulation 1978; 58:1107-1122. 30. Neutze JM, et al. Assessment and follow-up of patients with ventricular septal defect and elevated pulmonary vascular resistance. Am J Cardiol 1989; 63:327-331.

- 42 -

31. Hoffman JI, et al. Pulmonary vascular disease with congenital heart lesions: pathologic features and causes. Circulation 1981; 64:873-877. 32. Bush A, et al. Correlations of lung morphology, pulmonary vascular resistance, and outcome in children with congenital heart disease. Br Heart J 1988; 59:480-485. 33. Blackstone EH, et al. Optimal age and results in repair of large ventricular septal defects. J Thorac Cardiovasc Surg 1976; 72:661-679. 34. Packer M. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1985; 103:258-270. 35. Marshall HW, et al. Effect of breathing oxygen on pulmonary artery pressure and pulmonary resistance in patient with ventricular septal defect. Circulation 1961; 23:241-252. 36. Hals J, et al. Pulmonary vascular resistance in complete atrioventricular septal defect. A comparison between children with and without Downs syndrome. Acta Paediatr 1993; 82:595-598. 37. Bush A, et al. Modification of pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease by prostacyclin therapy. Am Rev Respir Dis 1987; 136:767-769. 38. Andrew MA, et al. Combined effects of nitric oxide and oxygen during acute pulmonary vasodilator testing. J Am Coll Cardiol 1999; 33:813-819. 39. Brammel HL, et al. The Eisenmenger syndrome: a clinical and physiologic reappraisal. Am J Cardiol 1971; 28:679-692. 40. Lupi-Herrera E, et al. The role of isoproterenol in the preoperative evaluation of high pressure, high resistance ventricular septal defect. Chest 1982; 81:42-46. 41. Wimmer M, et al. Hemodynamic effects of nifedipine and oxygen in children with pulmonary hypertension. Cardiovasc Drug Ther 1988; 2:661-668. 42. Bush A, et al. Does prostacyclin enhance the selective pulmonary effect of oxygen in children with congenital heart disease? Circulation 1986; 74:135-144. 43. Robinson B, et al. Selective pulmonary and systemic vasodilator effects of amrinone in children: new therapeutic implications. J Am Coll Cardiol 1993; 21:1461-1465. 44. Brook MM, et al. Use of ATP-MgCl2 in the evaluation and treatment of children with pulmonary hypertension secondary to congenital heart defects. Circulation 1994; 90:1287-1293. 45. Ziegler JW, et al. Dipyridamole, a GMP phosphodiesterase inhibitor, causes pulmonary vasodilation in the ovine fetus. Am J Physiol 1995; 269:H473-H479. 46. Kinsella J, et al. Dipyridamole augmentation of response to nitric oxide. Lancet 1995; 346:647-648.

- 43 -

47. Ivy DD, et al. Atrial natriuretic peptide and nitric oxide in children with pulmonary hypertension after surgical repair of congenital heart disease. Am J Cardiol 1996; 77:102-105. 48. Beekman RH, et al. Cardiovascular effects of breathing 95 percent oxygen in children with congenital heart disease. Am J Cardiol 1983; 52:106-111. 49. Krongrad E, et al. Effect of breathing oxygen in patients with severe pulmonary vascular obstructive disease. Circulation 1973; 47:94-100. 50. Nihill MR, McNamara DG. Magnification pulmonary wedge angiography in the evaluation of children with congenital heart disease and pulmonary hypertension. Circulation 1978; 58:1094-1106. 51. Rabinovitch M, et al. Quantitative analysis of the pulmonary wedge angiogram in congenital heart defects. Correlation with hemodynamic data and morphometric findings in lung biopsy tissue. Circulation 1981; 63:152-164. 52. Fujiyama J, et al. Pulmonary wedge angiography for the evaluation of the pulmonary vascular bed in congenital heart disease. Catheter Cardiovasc Diagn 1984; 10:237-246. 53. Heath D, Edwards JE. The pathology oh hypertensive changes in the pulmonary artery with special reference to congenital cardiac septal defect. Circulation 1958; 18:533-547. 54. Rabinovitch M, et al. Lung biopsy in congenital heart disease: a morphometric approach to vascular disease. Circulation 1978; 58:1107-1122. 55. Heath D, et al. Relation between structural changes in the small pulmonary arteries and the immediate reversibility of pulmonary hypertension following closure of ventricular and atrial septal defects. Circulation 1958; 18:1167. 56. Wagenvoort CA, et al. The pulmonary vasculature in complete transposition of the great vessels judged from lung biopsies. Circulation 1968; 38:746-754. 57. McGoon M, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension. ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2004; 126:14S-34S.

- 44 -

4. Avaliao no invasiva de pacientes com hipertenso arterial pulmonar

Alessandra Costa Barreto

Nos ltimos tempos temos percebido uma tendncia ao aperfeioamento de tcnicas no-invasivas para exames diagnsticos, tendncia esta em vrios campos da medicina e em especial na cardiologia. Assim por exemplo, o desenvolvimento tecnolgico dos exames por imagem vem crescendo substancialmente ao longo dos anos, possibilitando o diagnstico de algumas doenas com clareza tal que descarta a necessidade de exames invasivos, sendo por vezes de qualidade muito superior a estes. No que diz respeito hipertenso pulmonar (HP), importante enfatizar que a avaliao do paciente com uso de metodologia no invasiva satisfaz alguns aspectos, porm no todos. Neste sentido, at o presente momento, existe consenso na literatura sobre o fato de que, tanto a definio do estado hipertensivo como os critrios da resposta da circulao pulmonar a estmulos vasodilatadores, so baseados estritamente em medidas hemodinmicas invasivas. Tendo sido este aspecto suficientemente enfatizado, podemos reconhecer que a metodologia no invasiva vem ganhando espao progressivo na avaliao desses pacientes, fornecendo inclusive resultados que so utilizados como endpoints primrios em estudos crnicos controlados com vasodilatadores. Alm disso, pela simplicidade e conforto na obteno dos resultados, os mtodos no invasivos se destacam, quando medidas repetidas se fazem necessrias ao longo do tempo para o acompanhamento de um caso especfico.

A ecocardiografia vem desempenhando um papel fundamental no diagnstico e seguimento dos pacientes, com o aperfeioamento de variveis que auxiliam na avaliao da disfuno ventricular, na estimao do fluxo e da presso arterial pulmonar (PAP) e no prognstico dos pacientes. Ainda no campo do diagnstico por imagem, h alguns estudos recentes que mostram ser a ressonncia magntica um mtodo til na identificao de pacientes com HP aguda e crnica e at mesmo na estimao da presso pulmonar, dbito cardaco e resistncia vascular pulmonar (1-3).

Paralelamente

ao

desenvolvimento

tecnolgico,

v-se

uma

tendncia

ao

aperfeioamento de tcnicas mais simples, porm eficientes e de ampla aplicabilidade. Dentre elas podemos destacar os testes de capacidade fsica, tanto mximos como submximos (4), que so amplamente utilizados na avaliao da capacidade funcional de pacientes com HP. Variveis analisadas durante o teste de exerccio cardiopulmonar (ergoespirometria) tm grande
- 45 -

importncia como ndices preditores de sobrevida (5), sendo tambm utilizadas em estudos clnicos com vasodilatadores pode ser (6,7). de H que se ressaltar em entretanto, que o por exame grave

ergoespiromtrico

difcil

realizao

pacientes

limitados

comprometimento da funo ventricular direita e em pacientes na faixa etria peditrica (8). O teste de 6 minutos de caminhada (T6MC), inicialmente utilizado para avaliar pacientes pneumopatas (9) e posteriormente estabelecido como um preditor de morbidade e mortalidade em pacientes com disfuno ventricular esquerda (10), vem sendo cada vez mais utilizado em HP como mtodo para avaliao de eficcia de drogas em estudos clnicos randomizados (11).

Ao falarmos sobre aperfeioamento de tcnicas simples, com surpresa que observamos a valorizao de exames como o eletrocardiograma (ECG) ou at mesmo fonocardiograma, na avaliao de pacientes com HP. H estudos recentes que demonstram correlao entre o padro da onda P e do complexo QRS e o prognstico nestes pacientes (12). Com relao a mtodos fonocardiogrficos, h aproximadamente uma dcada, estudos so realizados com o intuito de estimar da presso pulmonar atravs da anlise da segunda bulha cardaca (13,14). Em um estudo recente envolvendo animais, indivduos normais e pacientes com HP, analisou-se a relao entre a PAP e o intervalo entre os componentes artico e pulmonar da segunda bulha, detectados atravs de um processamento de sinal avanado adquirido por fonocardiograma, tendo sido demonstrado que este mtodo estima as presses sistlica, mdia e diastlica pulmonares com acurcia equivalente ou superior ao

ecocardiograma (15). Esses mtodos ainda necessitam de aperfeioamento at serem utilizados na prtica clnica, porm demonstram que no s h uma tendncia substituio de exames por tcnicas cada vez menos invasivas, como h uma valorizao da simplicidade e praticidade na realizao dos mesmos.

Variveis laboratoriais tambm esto sendo estudadas na tentativa de se obter um indicador prognstico no-invasivo e de baixo custo para avaliar pacientes com HP. Estudos recentemente realizados no Japo indicam que a dosagem plasmtica por radioimunoensaio do peptdeo cerebral natriurtico (BNP), um hormnio cardaco secretado principalmente nos ventrculos e utilizado como marcador de disfuno ventricular esquerda, tem alto valor prognstico em pacientes com hipertenso pulmonar primria (HPP) (16). Este ndice tem sido tambm utilizado como marcador de disfuno ventricular direita em estudo controlado, em pacientes com HP pr-capilar (17). Em nosso meio a avaliao da disfuno endotelial sob o ponto de vista bioqumico, pela determinao de atividade antignica do fator von Willebrand no plasma, tem se demonstrado til para fins prognsticos tanto em HP primria quanto secundria (18,19).

- 46 -

4.1. Capacidade funcional e funo ventricular direita na HP

A avaliao da capacidade funcional em pacientes com HP, apesar de ser uma medida indireta, de especial importncia. Uma troca gasosa pulmonar ineficiente, bem como a dificuldade do ventrculo direito (VD) em adequar o fluxo pulmonar demanda de oxignio (O2), levam reduo na capacidade funcional, com fadiga e dispnia aos esforos (20). Sabe-se que a capacidade funcional est intimamente relacionada com a frao de ejeo do VD (FEVD) (21). Pacientes com HP tem reduzida frao de ejeo do VD, com conseqente comprometimento na capacidade funcional. Essa relao entre a frao de ejeo e capacidade funcional to expressiva que, nos pacientes com HP como conseqncia de insuficincia crnica do ventrculo esquerdo, h uma reduo na FEVD e na tolerncia ao exerccio simultaneamente. Mais ainda, estes pacientes tm melhor tolerncia ao exerccio e sobrevida se h a preservao da funo ventricular direita (22).

A relao entre FEVD/ tolerncia ao exerccio e a PAP mais complexa. At certo ponto, aumentos da PAP correlacionam-se com reduo progressiva da FEVD. Em fases avanadas da doena arterial pulmonar, esta relao se inverte, havendo queda progressiva da PAP como sinal de falncia direita associada a prognstico extremamente reservado (Prof Marc Humbert, informao pessoal, coincidente com a nossa experincia).

4.2. Teste de seis minutos de caminhada (T6MC)

Entre os exames utilizados para avaliao da capacidade funcional do paciente, o T6MC tem vantagens em relao aos testes de exerccio mximo, como a ergoespirometria, pois um exame submximo (9), mais relacionado com as atividades dirias do paciente. Trata-se de teste seguro, bem aceito por pacientes de ambos os sexos e pela faixa etria peditrica. Mesmo aqueles com limitao fsica ao exerccio (como a maioria dos pacientes com HP) esto habilitados a realizar. Em estudo recente, em pacientes com insuficincia cardaca, o teste mostrou boa sensibilidade e reproducibilidade (11). Suas implicaes clnicas e prognsticas e a correlao significante dos seus resultados com aqueles obtidos pela ergoespirometria reforam a utilidade e confiabilidade como mtodo de avaliao em pacientes com HP (23). O T6MC atualmente bastante utilizado como mtodo para avaliar mudanas na capacidade funcional em decorrncia do uso de vasodilatadores.

- 47 -

4.2.1.

Tcnica do exame

Recomenda-se a realizao do exame segundo as normas mais recentes descritas na literatura, respeitando suas limitaes, contra-indicaes e normas de segurana (24). Orientase o paciente a trajar vestimentas e calados confortveis, apropriados uma caminhada. O paciente deve estar em repouso por no mnimo dez minutos antes do incio do teste. Este pode ser realizado, por exemplo, ao longo de um corredor plano com cerca de 30 m de comprimento, demarcado a cada 1,5m, onde o paciente orientado a caminhar em seu prprio passo, tentando cobrir a maior distncia possvel em seis minutos, podendo reduzir a velocidade ou interromper a caminhada se achar necessrio. O paciente informado do tempo decorrido a cada dois minutos, porm no dever ser encorajado durante o exame. Com um oxmetro de pulso, verifica-se a freqncia cardaca e a saturao perifrica de oxignio do paciente no incio e no final do exame, bem como a distncia em que o menor nvel de saturao foi registrado durante o percurso. Registra-se tambm a distncia em que o paciente apresentou sintomas. Para dar maior objetividade aos sintomas observados, utiliza-se a escala de Borg (25) para graduao de dispnia, no incio e no final do exame.

4.2.2.

Interpretao

Alguns limites de distncia percorrida por pacientes com HP durante o T6MC tm significado clnico bem estabelecido. Distncias inferiores a 150 m e superiores a 450 m, so respectivamente percorridas por pacientes extremamente limitados, em fase avanada da doena, e por pacientes estveis, com HP de grau discreto. Normalmente esses pacientes no preenchem critrios de incluso em ensaios com uso de novas drogas, pois se espera que em ambas as circunstncias (e por razes exatamente opostas), as modificaes induzidas por tratamento medicamentoso seriam muito pouco expressivas. A maioria dos ensaios teraputicos utiliza-se de pacientes que percorrem, na condio basal, distncias entre esses dois limites. Entretanto, mesmo entre 150 m e 450 m existem categorias funcionais bastante diversas. Assim, em nossa experincia no Instituto do Corao (InCor), em So Paulo, o limite aproximado de 320-330 m percorridos em geral separa pacientes em classe funcional IV (ou que pelo menos apresentam perodos de sintomas de classe IV) daqueles em classe funcional II ou III. Em outras instituies, outros limites so valorizados como por exemplo o de 380 m (Prof. Marc Humbert, informao pessoal). Assim, pacientes que percorrem distncias inferiores a este limite, por exemplo 3 meses aps a instituio de um programa teraputico com vasodilatador, apresentariam prognstico consideravelmente desfavorvel em relao aos que passam a caminhar distncias superiores. Decorre dessas observaes, o fato de que a

- 48 -

distncia percorrida em valor absoluto, apresenta melhor correlao clnica e prognstica quando comparada por exemplo a um aumento expresso em porcentagem.

4.3. Ecocardiografia bidimensional com Dopplerfluxometria a cores

O exame ecocardiogrfico sem dvida uma parte fundamental na avaliao dos pacientes com HP. Estes pacientes, devido a sua disfuno ventricular direita e reduo na capacidade funcional, costumam ter vrias descompensaes cardacas, sendo freqentadores dos servios de pronto-atendimento. Conseqentemente, eles necessitam de avaliaes hemodinmicas e funcionais freqentes, que seriam inviveis se realizadas de forma invasiva. O ecocardiograma entra em cena como um exame no-invasivo, acessvel, com poder para avaliar parmetros morfofuncionais e hemodinmicos com segurana e relativa acurcia, proporcionando a estes pacientes um seguimento de sua doena que nenhum outro exame consegue proporcionar. Vrios estudos realizados em pacientes com HP utilizam-se de variveis ecocardiogrficas para avaliao de funo ventricular direita e estimao das presses arteriais pulmonares, tanto como preditores de sobrevida (26) como para observar resposta a drogas vasodilatadoras (27).

4.3.1.

Avaliao de parmetros hemodinmicos pelo ecocardiograma

Em nosso servio, a avaliao nos pacientes com HP feita principalmente atravs da estimao das presses arteriais pulmonares e do dbito cardaco entre outras variveis, que nos auxiliam na demonstrao da resposta vascular pulmonar a drogas. Durante o exame inclumos as seguintes medidas: tempo de acelerao da curva de fluxo pulmonar (TAC); tempo de ejeo da curva de fluxo pulmonar (TEJ); velocidade de fluxo artico e pulmonar; integral tempo/velocidade (VTI) artica e pulmonar; clculo da presso sistlica (PSAP), presso mdia (PMAP) e presso diastlica (PDAP) da artria pulmonar; dimetro dos anis valvares artico e pulmonar; relao de fluxos (QP/QS) e dbito cardaco. Estimamos valores de gradientes de presso atravs da equao de Bernoulli (P= 4xV , onde P=gradiente de presso e V=velocidade mxima da curva de fluxo).
2

A PSAP, equivalente presso sistlica do ventrculo direito (PSVD) na ausncia de obstruo em sua via de sada, obtida no corte apical quatro-cmaras, a partir da velocidade mxima do jato da insuficincia tricspide pelo Doppler contnuo, somando-se ao resultado uma estimativa da presso do trio direito (PAD) (28-30).

- 49 -

H vrias formas descritas de se estimar a PAD, seja atravs de parmetros clnicos (29), pelo ndice de colapsibilidade da veia cava inferior (31) ou assumindose que a mesma esteja em torno de 10mmHg (28). Em nosso servio, utilizamos a constante de 10mmHg para estimar a PAD, j tendo sido demonstrado que os outros mtodos no se mostraram melhores que este para esta estimativa (31). Entretanto, importante considerar que pacientes em grau avanado de HP, com sintomas classe IV, insuficincia tricspide importante e grande aumento do trio direito, a presso mdia nesta cmara provavelmente estar acima de 20 mmHg. A PMAP e PDAP so calculadas a partir da curva de fluxo da insuficincia pulmonar, no corte paraesternal eixo-curto, com o Doppler contnuo. O gradiente de presso no pico da curva, utilizando-se a equao de Bernoulli, equivale a PMAP (28,32). Para estimar a PDAP, obtemos a velocidade do fluxo no perodo diastlico final, equivalente ao incio do complexo QRS ao ECG (realizado concomitantemente ao ecocardiograma) e, aps transformao em gradiente de presso,

acrescentamos uma estimativa da presso diastlica final do VD (ou seja, a PAD) (33). A insuficincia pulmonar encontrada em grande parte dos pacientes com HP e at mesmo em indivduos normais (32), no havendo em geral dificuldade para se obter este dado. O dbito cardaco estimado utilizando-se a medida da rea de um corte transversal do orifcio artico (ACTAo) ou pulmonar (ACTP) bem como a medida integral velocidade/tempo (VTI) adquirida atravs do fluxo de Doppler da respectiva valva (VTIAo e VTIP), e a freqncia cardaca (FC). O volume sistlico artico (VSAo) calculado pela seguinte frmula: VSAo (cm )= ACTAo (cm ) x VTIAo (cm). O volume sistlico pulmonar (VSP), de forma semelhante: VSP (cm )= ACTP (cm ) x VTIP (cm). O dbito cardaco, tanto artico como pulmonar, adquirido multiplicando-se o respectivo volume sistlico pela FC. A relao entre os fluxos pulmonar e artico (Qp/Qs) calculada como sendo: Qp/Qs= VSP/VSAo (34).
3 2 3 2

4.3.2.

Avaliao morfofuncional do ventrculo direito pelo ecocardiograma

A avaliao morfofuncional do VD nos pacientes com HP por vezes difcil de ser realizada, seja devido sua geometria ou presena da insuficincia tricspide. O desenvolvimento de ndices de avaliao global do VD bem como a identificao de alteraes comumente presentes nesses pacientes, como o derrame pericrdico e anormalidades no movimento do septo interventricular, ampliam as possibilidades de utilizao do exame ecocardiogrfico. Na anlise da morfologia e funo do VD incluem-se: o ndice de desempenho

- 50 -

miocrdico do VD, a rea diastlica final, a funo sistlica do VD, o ndice de excentricidade do septo interventricular, a rea do trio direito, e a magnitude do derrame pericrdico.

O ndice de desempenho miocrdico do VD foi desenvolvido com o intuito de se obter um indicador de disfuno (35). H estudos porm, demonstrando ser este mtodo de alto valor preditivo na evoluo dos pacientes com HPP (36), sendo tambm utilizado em estudos com vasodilatadores (37). Este ndice facilmente adquirido com o Doppler contnuo a partir das curvas de fluxo da via de entrada (tricspide) e da via de sada do VD. So obtidas duas medidas: o intervalo entre o final de uma curva de fluxo da via de entrada e o incio de outra (a), e o tempo de ejeo da curva de fluxo pulmonar (b). O ndice calculado como (a b)/b. Observa-se que, em indivduos normais, este ndice encontra-se em torno de 0,28, enquanto pacientes com HPP apresentam ndices em torno de 0,84. Pacientes com ndice acima de 0,83 tm evoluo mais desfavorvel (36).

A rea diastlica final do VD calculada a partir do corte apical quatro-cmaras, tracejando-se as bordas do endocrdio e o plano da valva tricspide no final da distole. Valores de 10,0 0,4 cm /m so encontrados em indivduos normais, sendo que em pacientes com HPP esto em torno de 21,25,1 cm /m (26).
2 2

A funo sistlica do VD estimada atravs da mudana percentual na rea do VD adquirida como descrito no item acima. Obtidas as reas sistlica final e diastlica final do VD (ASFVD e ADFVD, respectivamente), calcula-se a funo do VD pela seguinte frmula: 100x(ADFVD-ASFVD)/ADFVD. Em indivduos saudveis, a funo sistlica do VD 41,5 1,2%. Em pacientes com HP esse valor cai para 18,6 8,1% (26).

O ndice de excentricidade (IE) uma medida do deslocamento do septo interventricular adquirida tanto na sstole quanto na distole. A elevada presso ventricular direita altera o gradiente transeptal, distorcendo a cavidade do VE atravs do deslocamento para a esquerda do septo interventricular. Esta alterao provoca uma dinmica de enchimento ventricular esquerdo anormal nos pacientes com HP (38). O IE obtido atravs do mtodo de Ryan e colaboradores (39), medindo-se no corte paraesternal eixo-curto, ao nvel das cordas tendneas, o menor eixo do VE perpendicular e que divide o septo ao meio(D1), e o menor eixo do VE paralelo e tangencial ao septo (D2). O IE, tanto sistlico como diastlico, calculado como D2/D1. Valores normais esto em torno de 1,00,01, sendo

- 51 -

encontrados em pacientes com HP valores de 1,7 0,4 e 1,90,5, na sstole e na distole, respectivamente (26). A rea do trio direito (AAD) medida atravs de planimetria no perodo final da sstole, no corte apical quatro-cmaras. O ndice da rea atrial direita (IAAD) obtido dividindo-se o resultado pelo peso do paciente (40), sendo considerado normal um valor em torno de 9 cm /m. Em pacientes com HP este valor de aproximadamente 20 6,6 cm /m (26). O derrame pericrdico pode ser avaliado nos cortes paraesternal eixo-curto e eixolongo. H uma classificao que pode ser utilizada na avaliao do derrame (41), baseada no grau de separao dos pericrdios parietal e visceral, sendo: ausente; mnimo (separao discreta dos folhetos pericrdicos, presente tanto na sstole como distole); pequeno (separao na distole <1 cm); moderado (separao na distole de 1 a 2 cm) ou importante (separao na distole >2 cm).
2 2

Em um estudo recente sobre a relao entre variveis ecocardiogrficas e evoluo adversa em pacientes com HP, verificou-se que a presena de derrame pericrdico e o IAAD, bem como o grau de deslocamento septal, esto relacionados com a mortalidade, tendo significante valor preditivo (26). O significado do derrame pericrdico em pacientes com HP tem sido investigado e acredita-se que possa estar relacionado dificuldade de drenagem, devido ao retorno reduzido, em funo da presso elevada no trio direito (40). Isso explicaria a correlao entre derrame pericrdico e presso no trio direito j descrita em alguns estudos (26,41).

4.4. Avaliao

no-invasiva

da

resposta

vascular

pulmonar

ao

estmulo

vasodilatador

A avaliao da reatividade vascular pulmonar em pacientes com HP parte integrante de sua investigao, no intuito de se prever o grau de resposta ao tratamento com vasodilatador oral. A classificao do paciente em respondedor ou no-respondedor administrao aguda de vasodilatador tem seu papel no tratamento destes pacientes, j bem estabelecido. Sabe-se que alguns pacientes com resposta favorvel ao estmulo agudo tero resposta ao uso oral crnico de vasodilatadores (42).

O xido ntrico inalatrio (NOi) atualmente o agente vasodilatador mais utilizado para avaliar a reatividade vascular pulmonar de forma aguda. J foi demonstrado que o NOi oferece

- 52 -

vantagens em relao aos vasodilatadores orais, como a nifedipina e o diltiazen, e em relao aos vasodilatadores intravenosos, como a prostaciclina. Os vasodilatadores orais costumam provocar vrios efeitos colaterais, como vmitos, hipotenso e choque, principalmente em pacientes no-respondedores (43). Em relao aos vasodilatadores intravenosos, o NOi j demonstrou ser to eficaz quanto, porm de menor custo, de mais fcil administrao e mais seguro (42).

Os parmetros hemodinmicos de resposta ao xido ntrico so obtidos atravs de mtodos invasivos, com medidas de presses arteriais pulmonares, dbito cardaco e resistncia arterial sistmica e pulmonar. Em alguns casos porm, esta avaliao invasiva torna-se um procedimento difcil. Como um centro tercirio, o Instituto do Corao recebe por vezes vrios pacientes com o diagnstico de HP j estabelecido, com alguns exames invasivos realizados, sem que tenha sido testada a reatividade vascular durante o procedimento. Alguns desses pacientes recusam-se realizao de novos estudos. A necessidade de caracterizar o grau de resposta vascular pulmonar nesses pacientes, bem como a possibilidade de uma avaliao seqencial durante tratamento com vasodilatadores orais, nos levaram ao desenvolvimento de um protocolo no-invasivo para avaliar a resposta vascular pulmonar. Utilizamos o NOi como agente vasodilatador, em circuito aberto (com cateter nasal), e o ecocardiograma como mtodo no invasivo de estimao dos parmetros hemodinmicos.

4.4.1.

Tcnica do exame

Apesar de ser um exame no-invasivo, deve ser realizado em ambiente hospitalar, com monitorizao cardiovascular contnua, incluindo oximetria de pulso, freqncia cardaca e presso arterial sistmica. O circuito aberto para a inalao do xido ntrico deve ser manipulado por pessoal capacitado, sendo imprescindvel a presena de um mdico beira do leito para monitorizao contnua dos parmetros clnicos e eventuais complicaes, incluindose aquelas decorrentes da vasodilatao pulmonar aguda. O exame ecocardiogrfico deve ser realizado por especialista que esteja familiarizado com as medidas a serem registradas (descritas no item 4.3.). So obtidos dados em cinco condies: 1) basal, em ar ambiente; 2) administrao de oxignio (O2) 5L/min, durante 10 minutos; 3) administrao de 15ppm de NO+O2 5L/min, durante 10 minutos; 4) retirada do NO, mantendo o paciente com O2 5L/min, por 10 minutos; 5) ar ambiente, semelhante condio basal. Aps cada condio registram-se os sinais vitais e as medidas ecocardiogrficas, estas com pelo menos trs valores obtidos, calculando-se o valor mdio das mesmas. A realizao do teste em cinco condies

- 53 -

importante, pois qualquer efeito positivo obtido em determinada etapa necessita de comprovao mediante retorno s condies anteriores.

4.4.2.

Interpretao

Em recente experincia adquirida com 14 pacientes portadores de HP pr-capilar avaliadas no Instituto do Corao com uso do protocolo no invasivo (dados no publicados), foi possvel verificar resposta favorvel ao NOi, sobretudo com relao PMAP.

Neste grupo de indivduos, a resposta mdia foi de 13,3% em relao ao valor basal, considerando-se o grupo como um todo. Por outro lado, tendo-se em conta que o percentual de pacientes respondedores est ao redor de 25% de acordo com dados da literatura, procuramos obter a magnitude da resposta correspondente ao quadril superior da amostra estudada. Estes indivduos, assumidos como respondedores, tiveram queda da PMAP aferida pelo

ecocardiograma de 25% em relao ao valor basal. Infere-se, a partir desses dados preliminares, que a resposta obtida pelo protocolo no invasivo usando-se sistema aberto, aproxima-se quela obtida diretamente a partir do cateterismo cardaco.

4.5. Comentrios finais

Pelo exposto, podemos estabelecer que embora a avaliao invasiva seja considerada padro ouro na definio da doena (HP) e nos critrios de resposta a estmulo vasodilatador, os testes no invasivos crescem em importncia. A confiabilidade e reproducibilidade dos resultados obviamente dependero no s da experincia de cada servio, mas tambm do uso constante dos mesmos, sua repetio no mesmo paciente ao longo do tempo e em diferentes grupos de pacientes com graus diversos de HP. No presente estado de conhecimento, julgamos que a opo pela metodologia no invasiva para avaliao desses pacientes deve implicar necessariamente no uso de mais de um mtodo, entendendo-se os resultados como complementares.

- 54 -

Referncias Bibliogrficas

1.

Kruger S, et al. Diagnosis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary embolism with magnetic resonance angiography. Chest 2001; 120:1556-1561.

2.

Mousseaux E, et al. Pulmonary arterial resistance: noninvasive measurement with indexes of pulmonary flow estimated at velocity-encoded MR imaging: preliminary experience. Radiology 1999; 212:896-902.

3.

Laffon E, et al. Noninvasive assessment of pulmonary arterial hypertension by MR phasemapping method. J Appl Physiol 2001; 90:2197-2202.

4. 5.

Weiman IM, et al. Clinical exercise testing. Clin Chest Med 2001; 22:679-701. Wensel R, et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertensionimportance of cardiopulmonary exercise testing. Circulation 2002; 106:319-324.

6.

Wensel R, et al. Effects of iloprost inhalation on exercise capacity and ventilatory efficiency in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 101:2388-2392.

7.

Nagaya N, et al. Oral beraprost sodium improves exercise capacity and ventilatory efficiency in patients with primary or thromboembolic pulmonary hypertension. Heart 2002; 87:340345.

8.

Nixon PA, et al. A six-minute walk test for assessing exercise tolerance in severely ill children. J Pediatr 1996; 129:362-366.

9.

Butland RJA, et al. Two, six and 12 minutes walking test in respiratory failure. Br Med J 1982; 284:1607-1608.

10. Bittner V, et al. Prediction of mortality and morbidity with a 6-minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. JAMA 1993; 70:1702-1707. 11. Demers C, et al. RESOLVD Pilot Study Investigators. Reliability, validity, and

responsiveness of the six-minute walk test in patients with heart failure. Am Heart J 2001; 142:698-703 12. Bossone E, et al. The prognostic role of the ECG in primary pulmonary hypertension. Chest 2002; 121:513-518. 13. Longhini C, et al. A new noninvasive method for estimation of pulmonary arterial pressure in mitral stenosis. Am J Cardiol 1991; 68:398-401. 14. Chen D, et al. Estimation of pulmonary artery pressure by spectral analysis of the second heart sound. Am J Cardiol 1996; 78:789-789. 15. Xu J, et al. A new, simple, and accurate method for non-invasive estimation of pulmonary arterial pressure. Heart 2002; 88:76-80. 16. Nagaya N, et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102:865-870.

- 55 -

17. Nagaya N, et al. Short-term oral administration of l-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:887-891. 18 . Lopes AA, et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension. Am Heart J 2000; 139:618-623. 19 . Lopes AA, et al. Circulating von Willebrand factor antigen as a predictor of short-term prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998; 114:1276-1282. 20. Sun XG, et al. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104:429-435. 21. Juillire Y, et al. Role of the etiology of cardiomyopathies on exercise capacity nd oxygen consumption in patients with sever congestive heart failure. Int J Cardiol 2000; 73:251255. 22. Di Salvo TG, et al. Preserved right ventricular ejection fraction predicts exercise capacity and survival in advanced heart failure. J Am Col Cardiol 1995; 25:1143-1153. 23. Miyamoto S, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension- comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:487-492. 24. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111-117. 25. Hamilton AL, et al. Symptom intensity and subjective limitation to exercise in patients with cardiorespiratory disorders. Chest 1996; 110:1255-1263. 26. Raymond RJ, et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1214-1219. 27. Barst RJ, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 334:296301. 28. Snider AR, et al. Methods for obtaining quantitative information from the echocardiographic examination. Echocardiography in pediatric heart disease, 2 edio, Mosby, 1997, pp. 133-234. 29. Naeije R, Torbicki A. More on the noninvasive diagnosis of pulmonary hypertension: Doppler echocardiography revisited. Eur Respir J 1995; 8:1445-1449. 30. Yeo TC, et al. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1998; 81:1157-1161.
a

- 56 -

31. Abaci A, et al. Comparison of the three different formulas for Doppler estimation of pulmonary artery systolic pressure. Angiology 1998; 49:463-470. 32. Masuyama T, et al. Continuous-wave Doppler echocardiographic detection of pulmonary regurgitation and its application to noninvasive estimation of pulmonary artery pressure. Circulation 1986; 74:484-492. 33. Ge Z, et al. Pulmonary artery diastolic pressure: a simultaneous Doppler echocardiography and catheterization study. Clin Cardiol 1992; 15:818-824. 34. Otto CM. Echocardiographic evaluation of left and right ventricular systolic fuction. Textbook of clinical echocardiography 2000, W.B. Saunders, 2000, pp. 100-131. 35. Tei C, et al. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function. J Am Soc Echocardiogr 1996; 9:838-847. 36. Yeo TC, et al. Value of a Doppler-derived index combining systolic and diastolic time intervals in predicting outcome in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1998; 81:1157-1161. 37. Sebbag I, et al. Effect of chronic infusion of epoprostenol on echocardiographic right ventricular myocardial performance index and its relation to clinical outcome in patients with primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2001; 88:1060-1063. 38. Louie EK, et al. Doppler echocardiographic assessment of impaired left ventricular filling in patients with right ventricular pressure overload due to primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1298-1306 39. Ryan T, et al. An echocardiographic index fos separation of right ventricular volume and pressure overload. J Am Coll Cardiol 1985; 5:918-924. 40. Hindeliter AL, et al. Effects of long-term infusion of prostacyclin (epoprostenol) on echocardiographic measures of right ventricular structure and function in primary pulmonary hypertension. Circulation 1997; 95:1479-1486 41. Hinderliter AL, et al. Frequency and prognostic sinificance of pericardial effusion in patients with primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1999; 84:481-484. 42. Sitbon O, et al. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:384-389. 43. Sitbon O, et al. Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium-channel blockers in primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 1998; 12:265-270.

- 57 -

5. Hipertenso arterial pulmonar idioptica (HAPI)

Antonio Carlos C. Carvalho, Dirceu Rodrigues Almeida

Hipertenso pulmonar primria uma condio caracterizada por elevao sustentada da presso arterial pulmonar sem causa conhecida (1). O critrio diagnstico adotado no registro do National Institute of Health (NIH) foi o achado de presso arterial pulmonar mdia superior a 25 mmHg em repouso ou 30 mmHg com exerccio e excluso de qualquer doena que sabidamente cause hipertenso pulmonar (1). A hipertenso pulmonar primria uma entidade rara, cuja prevalncia estimada em 1-2 casos por milho de pessoas na populao geral, porm com tendncia ao aumento de sua incidncia nos ltimos anos devido a sua associao com o uso de drogas moderadoras do apetite e com a infeco pelo vrus da

imunodeficincia humana (HIV) (2-4). Habitualmente, atinge indivduos jovens (terceira e quarta dcadas de vida), podendo tambm ser encontrada em crianas e idosos, com predomnio no sexo feminino (1, 2, 4).
o

A partir do 3 Simpsio Mundial sobre Hipertenso Pulmonar realizado em Veneza, 2003, foi estabelecido que o termo hipertenso pulmonar primria deveria desaparecer, pois em contrapartida, a hipertenso pulmonar secundria seria uma designao excessivamente genrica e pouco prtica. Foi ento criado o termo HIPERTENSO ARTERIAL PULMONAR (HAP) que em sua forma primria passaria a ser considerada como HAP idioptica (HAPI). Esta ltima, teria ento dois componentes: o espordico e o familial (5).

5.1. Patognese

Por definio, a etiologia da HAPI no conhecida. Entretanto, recentes avanos no conhecimento da biologia molecular e vascular apontam para uma anormalidade

predominantemente no endotlio vascular pulmonar, onde parece haver a combinao de trs elementos na gnese do aumento da resistncia vascular pulmonar nesses pacientes: vasoconstrio, remodelao vascular e trombose in situ (2,6). A patognese da vasoconstrio foi inicialmente sugerida pela documentao de vasodilatao em resposta infuso de drogas vasodilatadoras, demonstrando-se, assim, haver hiper-reatividade vascular e vasoconstrio nos portadores de HAPI. O achado anatomopatolgico precoce a hipertrofia da camada mdia

- 58 -

da parede vascular, que indica a presena de estmulo para vasoconstrio e proliferao do msculo liso (7). Mais recentemente, tem-se encontrado forte correlao entre a resposta hemodinmica a vasodilatadores e a rea seccional da camada mdia vascular (8). A hiperreatividade vascular e a vasoconstrio parecem decorrer da perda da integridade do endotlio vascular e, conseqentemente, do desequilbrio entre as substncias vasodilatadoras e vasoconstritoras, havendo predomnio de tromboxane, endotelina e serotonina, em detrimento da prostaciclina e fator de relaxamento derivado do endotlio (xido ntrico) (9-11). Essa arteriolopatia com trombose in situ parece resultar da combinao de disfuno endotelial e de anormalidades do sistema de coagulao caracterizadas por elevao de estmulos e fatores pr-coagulantes e reduo da atividade fibrinoltica local e disfuno plaquetria (12).

Um conceito recente, de grande importncia na patognese da HAPI, a predisposio gentica subjacente para o desenvolvimento da doena quando o indivduo exposto a estmulos especficos (13). A forma familial da doena j foi bem caracterizada em mais de 100 famlias, dependendo da herana de pelo menos trs genes (13,14). Essa forma familial parece ser responsvel por aproximadamente 6% dos casos de HAPI. A base gentica da doena reforada pela evidente associao com doenas auto-imunes, como colagenoses e hipotireoidismo, e pelo achado de fenmeno de Raynoud em 15% a 30% dos pacientes e a presena de auto-anticorpos em aproximadamente 20% a 40% dos pacientes (2,15,16).

Alguns fatores de risco esto definitivamente associados hipertenso pulmonar, fatores esses validados por meio de estudos controlados ou dados epidemiolgicos. Entre esses fatores esto algumas drogas, condies mdicas e demogrficas, alm de doenas especficas (Quadro 1).

- 59 -

Quadro 1 Fatores de risco e condies associadas para o desenvolvimento de hipertenso pulmonar primria (World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension1998 WHO)

Drogas e toxinas Aminorex Fenfluramina Dexfenfluramina Anfetamina L-triptofano leo de colza Condies demogrficas Sexo feminino Gestao Histria familiar Doenas Infeco pelo vrus da imunodeficincia (HIV) Hipertenso portal Doenas do tecido conjuntivo (colagenoses) Cardiopatias congnitas de hiperfluxo

O achado histolgico mais comumente observado na HAPI a chamada arteriopatia pulmonar hipertensiva, que est presente na maioria dos casos, sendo representada por leses plexiformes, hipertrofia excntrica ou concntrica da camada mdia, proliferao intimal, degenerao fibrinide, arterite, leses trombticas (trombos frescos, organizados,

recanalizados) e fibrose em todas as camadas vasculares (14,17). Como todos esses achados advm de grandes sries de necropsia, eles representam um estgio avanado da doena.

5.2. Diagnstico

Embora o diagnstico de HAPI seja de excluso, este pode ser realizado com alta probabilidade. Graas aos mtodos de imagem, como ecocardiograma transesofgico, cintilografia de ventilao-perfuso, tomografia helicoidal de alta resoluo, angiografia por ressonncia nuclear magntica e provas funcionais, somos capazes de excluir praticamente

- 60 -

todas as doenas que causam hipertenso pulmonar (2,4,18). Detalhada anamnese, exame fsico minucioso e interpretao cuidadosa do eletrocardiograma e radiografia de trax so os passos iniciais para o diagnstico clnico da hipertenso pulmonar, alm de orientar a seqncia de exames a serem considerados (Figura 1). Nessa avaliao, fundamental afastarmos alguma doena que possa ser tratada com cirurgia, como defeitos cardacos (shunts, obstrues e drenagem venosa pulmonar anmala) e tromboembolismo pulmonar crnico, ou, ainda, aquelas que possam receber tratamento especfico, a exemplo da esquistossomose, das colagenoses e das vasculites pulmonares. A indicao de cateterismo cardaco com angiografia pulmonar fica restrita s situaes de diagnstico duvidoso apesar dos mtodos no-invasivos.

- 61 -

Histria Clnica, Exame Fsico, ECG, Rx Trax

Suspeita de HP Confirmao de HP Shunts Miocardiopatias Valvopatias Funo de VD CIA Drenagem anmala Cor triatriatum Memb. supra valvar mitral Trombos em art. pulmomar Enfisema Fibrose pulmonar Fibrose cstica Anormalidades da caixa torcica Tomo helicoidal Angioressonncia Angiografia Lupus Escleroderma Vasculite Infeco por HIV

ETT

ETE

H P

S E C U N D R I A

Testes Funo Pulmonar (+ Rx ou CT)

TEP TEP crnico

(+)

Mapeamento Ventilao Perfuso

(+) (+)

Autoanticorpos

HIV

(+)
Hipertenso Portal

Testes Funo Heptica

(+)
Esquistossomose Fezes, Bipsia retal

HP PRIMRIA

Figura 1 Algoritmo para diagnstico de HAPI. A seqncia de exames pode variar dependendo do grau de suspeita maior ou menor para alguma causa secundria. ECG, eletrocardiograma; HP, hipertenso pulmonar; CIA, comunicao interatrial; TEP, tromboembolismo pulmonar

- 62 -

Embora a anlise histopatolgica do pulmo possa trazer informaes sobre as caractersticas e a gravidade das leses vasculares, na hipertenso pulmonar esses achados tm pouco valor diagnstico e pouco auxiliam na deciso teraputica e estratificao prognstica. Dessa forma, em virtude da pequena informao que traz na prtica clnica e por tratar-se de um procedimento de alto risco nessa populao, a bipsia pulmonar no recomendada de forma rotineira na avaliao desses pacientes, devendo ser considerada apenas em situaes especiais, como na suspeita de vasculite ativa, granulomatose, infestaes parasitrias e doena veno-oclusiva pulmonar (3,6).

5.3. Quadro clnico

Os pacientes so pouco sintomticos na fase inicial da doena, e geralmente o diagnstico feito quando h importante comprometimento da funo ventricular direita (1,4). Os sintomas iniciais so fadiga, reduo da tolerncia ao exerccio, dispnia, palpitaes, dor torcica muito semelhante angina do peito clssica, pr-sncope ou sncope, fenmeno de Raynaud e edema de membros inferiores. Os sintomas so progressivos e relacionados com esforo fsico. A sncope ocorre devido insuficincia do ventrculo direito, levando ao baixo dbito. No exame fsico, encontram-se sinais relacionados insuficincia ventricular direita, como estase jugular, diminuio do pulso carotdeo, impulso sistlica do mesocrdio, segunda bulha palpvel no segundo espao intercostal esquerdo, amplo desdobramento da segunda bulha, com hiperfonese do componente pulmonar, sopro de insuficincia tricspide e pulmonar, e presena de quarta bulha do ventrculo direito. Nas formas avanadas da doena, pode haver hepatomegalia, ascite, edema de membros inferiores e cianose decorrente de shunt direitaesquerda pelo forame oval patente, alm de outros mecanismos, como baixo dbito, vasoconstrio sistmica e m relao ventilao-perfuso.

No eletrocardiograma, observa-se alterao das cmaras direitas, com sobrecarga do trio direito, desvio do eixo de QRS para direita (>90 graus), bloqueio incompleto do ramo direito, onda R ampla em V1, persistncia do S de V1 a V6, inverso da onda T e depresso do segmento ST em DII, DIII e AVF, V1 e V3, traduzindo nveis pressricos no ventrculo direito prximos aos da presso sistmica e isquemia subendocrdica. A radiografia de trax pode ser normal na fase inicial da doena, enquanto na fase tardia mostra aumento da artria pulmonar com atenuao ou desaparecimento dos vasos pulmonares na periferia. Ocorre aumento da silhueta cardaca s custas do ventrculo direito.

- 63 -

O ecocardiograma um exame no-invasivo muito til para o diagnstico da hipertenso pulmonar (19), pois pode avaliar a estrutura e a funo cardaca, quantificando possveis refluxos tricuspdeo e pulmonar. Pode afastar a presena de shunts intracardacos ou dos vasos da base, causas ps-capilares de hipertenso pulmonar como mixoma do trio esquerdo, estenose mitral e cor triatriatum. Ao Doppler quantificada a insuficincia tricspide, sendo possvel estimar a presso na artria pulmonar. Achamos que o ecocardiograma transesofgico um exame obrigatrio na avaliao dos pacientes com hipertenso pulmonar, permitindo a avaliao da drenagem venosa (20), alm de verificar a presena de trombos nos ramos pulmonares.

A cintilografia pulmonar de ventilao-perfuso usada para diferenciar a HAPI da causada pelo tromboembolismo crnico. Na HAPI, geralmente, a cintilografia normal ou de baixa probabilidade para tromboembolismo. Nos casos de intermediria ou alta probabilidade, devemos recorrer aos mtodos de imagem (tomografia, ressonncia ou angiografia) para a demonstrao de trombos na rvore vascular pulmonar.

O cateterismo cardaco permite fazer o diagnstico, afastadas outras causas de hipertenso pulmonar. O achado diagnstico a presso arterial mdia acima de 20 mmHg, com presso capilar pulmonar normal. Quando a ltima est muito elevada, sugere-se a presena de doenas obstrutivas no corao esquerdo ou a rara entidade denominada doena veno-oclusiva pulmonar. importante ressaltar a dificuldade na obteno da adequada presso capilar pulmonar. Achamos que esta deve ser obtida com cateter de orifcio terminal tipo Lehman, em ambos os pulmes. Procuramos sempre atravessar o forame oval e medir a presso no trio esquerdo. Na fase avanada da doena, a presso capilar pulmonar pode estar elevada por reduo da complacncia do ventrculo esquerdo, pelo abaulamento do septo interventricular. Temos observado alguns casos de disfuno sistlica do ventrculo esquerdo em pacientes em fase avanada da doena e com hipoxemia mais acentuada devido ao shunt direita-esquerda pelo forame oval prveo. A angiografia pulmonar muito til para o diagnstico de HAPI quando h alterao na cintilografia pulmonar. Os achados caractersticos na HAPI so a grande dilatao do tronco da artria pulmonar e o afilamento e a amputao dos vasos perifricos.

Apesar do baixo risco relacionado ao estudo invasivo, so relatadas mortalidade 0,5%, complicaes maiores no-fatais em 1% e complicaes menores em 5% dos casos (1). um exame que deve ser feito com alguns cuidados, como a utilizao de oxignio pelo paciente

- 64 -

durante o exame e o uso de contraste de baixa osmolaridade, com injees seletivas nos ramos pulmonares ou nas artrias lobares.

5.4. Diagnstico diferencial da HAPI O diagnstico de HAPI um diagnstico de excluso. Neste contexto, fundamental afastarmos outras causas de hipertenso pulmonar, principalmente aquelas passveis de interveno, como doenas cardacas congnitas, doenas orovalvares, disfuno ventricular esquerda e, principalmente, tromboembolismo pulmonar crnico, onde a tromboendarterectomia cirrgica capaz de reverter hipertenso pulmonar e normalizar a funo ventricular direita. Ainda nesse contexto, a hipertenso pulmonar associada as colagenoses pode sofrer algum grau de reversibilidade com teraputica imunossupressora. No que se refere possibilidade de teraputica vasodilatadora, importante afastar a hipertenso pulmonar esquistossomtica, freqente em nosso meio, a sndrome de Eisenmenger, devido a shunts, e a doena venooclusiva pulmonar.

5.5. Tratamento

5.5.1.

Medidas gerais

O tratamento comea com esclarecimento do paciente e familiares sobre a doena e as limitaes da teraputica. Como a atividade fsica pode estar associada elevao da presso pulmonar e variaes hemodinmicas significativas, sendo capaz de precipitar fenmeno sincopal, esses pacientes no devem realizar exerccios isomtricos intensos. A prescrio de exerccios e condicionamento deve ser cuidadosamente avaliada. importante assegurar-se que no ocorra queda da saturao significativa, arritmia, hipotenso ou sncope durante a atividade fsica. Para as pacientes em estado frtil, h um consenso de que a gestao est contra-indicada pelo alto ndice de morte materna e fetal. Devido baixa reserva cardiopulmonar, toleram muito mal as infeces pulmonares, justificando o tratamento antimicrobiano agressivo e imunizao contra influenza e pneumococos. A dieta hipossdica e a restrio hdrica impem-se nos casos de disfuno severa do ventrculo direito. A oxigenoterapia domiciliar pode ajudar os pacientes que apresentam hipoxemia aos pequenos esforos e/ou em repouso, com o intuito de evitar a vasoconstrio pulmonar hipxica.

- 65 -

5.5.2.

Anticoagulante oral

As evidncias de aumento de fatores pr-coagulantes e os achados histopatolgicos de trombos in situ em um nmero expressivo de casos tm motivado a recomendao de anticoagulao oral para todos os tipos de pacientes com HAPI. Um estudo retrospectivo, baseado em necropsias, de portadores de hipertenso pulmonar primria, durante quinze anos, na Clinica Mayo, sugeriu aumento da sobrevida nos pacientes que receberam anticoagulante oral (21). Outro estudo mais recente, tambm retrospectivo, mostrou aumento de sobrevida nos pacientes que receberam anticoagulante oral no final do primeiro e do terceiro anos de acompanhamento (22). A recomendao para manter o INR entre 2,0 e 3,0, lembrando que os pacientes com hipertenso pulmonar apresentam risco maior de hemoptise, provavelmente pelo aumento da circulao colateral brnquica.

5.5.3.

Diurticos

Os diurticos so importantes no alvio dos sintomas congestivos decorrentes da falncia ventricular direita. Reduzem a sobrecarga volmica direita e o refluxo tricuspdeo, reduzindo tambm o estresse parietal no ventrculo direito. Devem ser utilizados com cautela pelo risco de hipovolemia, baixa presso de enchimento do ventrculo direito, reduo do dbito cardaco e piora da funo renal. O uso da espironolactona poderia ter importncia na reduo da fibrose do ventrculo direito, controle da hipocalemia, hipomagnesemia e reduo de arritmias ventriculares.

5.5.4.

Teraputica vasodilatadora

A teraputica vasodilatadora da HAPI, incluindo as novas drogas que aparecem como opes, ser detalhada adiante, em captulo especfico (Tratamento da hipertenso pulmonar) nesta diretriz.

5.5.5.

Transplante pulmonar

O transplante pulmonar como opo teraputica para pacientes com HAPI avanada, ser objeto de discusso detalhada em captulo especfico desta diretriz.

- 66 -

5.6. Sobrevida e histria natural

A hipertenso pulmonar primria uma doena incurvel, cujo tempo mdio de sobrevida aps o diagnstico de aproximadamente 2,5 anos (NIH) (1). O uso de anticoagulante oral dobra a sobrevida em trs anos e os pacientes responsivos aos bloqueadores dos canais de clcio tm sobrevida significantemente superior, comparativamente aos no-responsivos (22). O uso crnico do epoprostenol em pacientes em classe funcional III ou IV est associado reduo significativa da mortalidade (5), da necessidade de transplante e com sobrevida em cinco anos de 54%, duas vezes superior dos pacientes do grupo controle (27%). Os preditores de pior prognstico so a intensidade da hipertenso pulmonar, o grau de disfuno ventricular direita, o baixo dbito cardaco, o grau de insaturao perifrica e a baixa tolerncia ao esforo. A maioria dos pacientes morre em decorrncia da falncia ventricular direita (choque cardiognico) e aproximadamente 10% subitamente.

- 67 -

Referncias Bibliogrficas

1.

Rich S, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-223.

2. 3.

Peacock AJ. Primary pulmonary hypertension. Thorax 1999; 54:1107-1118. Rich S. ed. Primary Pulmonary Hypertension. Executive Summary from the World Symposium. Primary Pulmonary Hypertension. France, 1998.

4. 5.

Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1997; 336:111-117. Gali N, Rubin LJ, eds. Pulmonary arterial hypertension. Epidmiology, pathobiology, assessment, and therapy. JACC 2004; 43(Suppl S):1S-90S.

6. 7.

Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993; 104:236-250. Edward WD, Edward J. Clinical primary pulmonary hypertension: three pathologic types. Circulation 1977; 56:884-888.

8.

Palevsky AI, et al. Primary pulmonary hypertension: vascular structure, morphometry and responsiveness to vasodilator agents. Circulation 1989; 80:1207-1221.

9.

Christman BW, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:70-75.

10. MacLean MR. Endothelin-1 and serotonin: mediators of primary and secondary hypertension? J Lab Clin Med 1999; 134:105-114. 11. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214-221. 12. Eisenberg PR, et al. Fibrinopeptide a levels indicative of pulmonary vascular thrombosis in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 1990; 82:841-847. 13. Morse JH, Barst RJ. Detection of familial primary pulmonary hypertension by genetic testing. N Engl J Med 1997; 337:202-203. 14. Wagenvoort CA, Wagenvoort N. Primary pulmonary hypertension: a pathologic study of the lung vessels in 156 clinically diagnosed cases. Circulation 1970; 42:1163-1184. 15. Isern RA, et al. Autoantibodies in patients with primary pulmonary hypertension: association with anti-KU. Am J Med 1992; 93:307-312. 16. Curnock AL, et al. High prevalence of hypothyroidism in patients with primary pulmonary hypertension. Am J Med Sci 1999; 318:289-292. 17. Pietra GG, et al. Histopathology of primary pulmonary hypertension. Circulation 1989; 80:1198-1206. 18. Abenhaim L, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 335:609-616.

- 68 -

19. Frazier S. Diagnosing and treating primary pulmonary hypertension. Nurse Practioner 1999; 24:18-41. 20. Bossone E, et al. Echocardiographic features of primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12:655-662. 21. Fuster V, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70:580-587. 22. Rich S, et al. The effect of high doses of calcium channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81.

- 69 -

6. Doena arterial pulmonar no recm-nascido

Jorge Yussef Afiune

A circulao fetal, especialmente a pulmonar, sofre vrias modificaes logo aps o nascimento e durante a transio para a vida ps-natal. A falha da circulao pulmonar em se adaptar normalmente vida extra-uterina logo aps o nascimento pode resultar em um estado chamado de hipertenso pulmonar persistente no recm-nascido (HPPRN). Este estado caracterizado pela persistncia de uma elevada resistncia vascular pulmonar aps o nascimento, associada presena de shunt direita-esquerda extrapulmonar, geralmente atravs do forame oval e/ou canal arterial. Esta condio, que ocorre geralmente em 2 de cada 1000 RNs vivos, apresenta ainda uma alta morbidade e uma taxa de mortalidade que gira em torno de 10-20%, apesar dos grandes avanos da assistncia perinatal nas ltimas dcadas (1).

A HPPRN raramente idioptica, sendo na maioria das vezes secundria a quadros de hipoxemia grave no recm-nascido decorrentes de distrbios pulmonares, tais como infeco ou malformaes congnitas (hipoplasia pulmonar, hrnia diafragmtica, etc) ou ainda pode estar associada a determinadas cardiopatias congnitas. Como se v a etiologia da HPPRN multifatorial, entretanto a natureza exata dos mecanismos responsveis pela m adaptao da circulao pulmonar nestas situaes ainda no est totalmente determinada. Sabe-se que na circulao pulmonar dos RN de termo, as clulas endoteliais e as musculares lisas se encontram em um estado de equilbrio entre as foras constrictoras e relaxadores, havendo uma tendncia ao predomnio das foras relaxadoras, das quais o principal deles o xido ntrico (2). Em teoria, o mecanismo primrio da HPPRN poderia estar relacionado ou a uma deficincia de produo de fatores relaxadores do endotlio (xido ntrico), ou a um defeito na prpria clula muscular lisa ou ainda decorrente de um excesso de substncias

vasoconstrictoras, tais como a endotelina ou tromboxane. Para que se possa oferecer o tratamento adequado para estes recm-nascidos torna-se imprescindvel conhecer os mecanismos de regulao do tnus vascular pulmonar fetal e ps-natal.

- 70 -

6.1. Transio da circulao fetal para a neonatal

No perodo fetal, a resistncia vascular pulmonar (RVP) est aumentada, fazendo com que o fluxo pulmonar efetivo seja apenas cerca de 3 a 4% do dbito cardaco total, sendo que a maior parte do dbito do ventrculo direito direcionada para a aorta descendente atravs do canal arterial. Com o progredir da gestao, a presso do ventrculo direito e o fluxo pulmonar aumentam progressivamente chegando a 10% do dbito total ao final da gestao (3,4). A RVP extremamente elevada no incio da gestao, isto em decorrncia de um reduzido nmero de arterolas pulmonares nesta fase, sendo que com o progredir desta, h um aumento do nmero de arterolas e, com isto, uma reduo progressiva da RVP, embora esta permanea ainda muito mais elevada do que aps o nascimento (5). O aumento do tnus vascular pulmonar ocorre tambm no final da gestao e parece ser modulado pela baixa PO2 intrapulmonar (1518 mmHg) (4), elevado nvel de substncias constrictoras (endotelina-1 e leucotrienos) aliado a uma reduzida produo de substncias vasodilatadoras como a prostaciclina (PGI2 ) e xido ntrico (NO).

As alteraes da resposta vascular pulmonar que ocorrem ao longo da gestao esto associadas ao amadurecimento da funo das clulas endoteliais, principalmente no que se refere ao xido ntrico. Como se sabe, o NO produzido no endotlio vascular atravs da converso da L-arginina em L-citrulina, pela enzima NO sintase. To logo o NO produzido, o mesmo se difunde rapidamente para as clulas musculares lisas e, atravs da estimulao da guanilato-ciclase elevam-se os nveis de GMP cclico, ocorrendo assim uma vasodilatao. Vale lembrar que a expresso da enzima NO sintase endotelial influenciada por vrios fatores, tais como a PO2, estmulos hormonais, alteraes hemodinmicas, alm da produo de superxido que inativa o NO. Alm da enzima guanilato ciclase solvel, a fosfodiesterase-5 e a GMPcquinase so enzimas importantes no metabolismo e ao do NO (2).

A prostaciclina (PGI2) tambm participa da regulao do tnus vascular pulmonar fetal tendo uma boa ao vasodilatadora, embora de menor magnitude que o NO.

Em oposio aos mediadores vasodilatadores, existem os fatores constrictores, sendo os principais a endotelina-1 (ET-1), o tromboxane A2, os leucotrienos e o fator ativador plaquetrio. O mais potente vasoconstrictor produzido pelo endotlio vascular a ET-1, que causa vasoconstrico atravs dos receptores ET-A, podendo ainda ter efeito oposto ao atuar atravs dos receptores ET-B (6). O tromboxane tem um papel muito importante aps o

- 71 -

nascimento, principalmente nas infeces por estreptococo do grupo B, sendo que os leucotrienos so importantes no controle do tnus vascular pulmonar basal do feto.

Logo aps o nascimento, observa-se que a presso arterial pulmonar se reduz rapidamente em decorrncia do aumento da produo das substncias vasodilatadoras (NO e PGI2). Este aumento ocorre em resposta distenso rtmica dos pulmes, ao aumento da PO2 e ao stress de estiramento. Quando alguns destes fatores no se acoplam de maneira adequada, a transio da vida fetal para a ps-natal no ocorre de maneira harmnica, podendo o padro de circulao fetal permanecer aps o nascimento, resultando na sndrome clnica de HPPRN (2).

Para a transio completa da circulao fetal para a neonatal logo aps o nascimento, necessrio que ocorra a constrico e o fechamento total do canal arterial, o que resultado de uma complexa interao entre o balano das resistncias vasculares pulmonar e sistmica, o aumento da oxigenao ps-natal e as variaes sbitas dos nveis de prostaglandinas na musculatura do canal arterial (7). As teorias clssicas, que explicam o fechamento espontneo do canal arterial aps o nascimento incluem combinaes de vrios mecanismos, como o efeito direto do aumento da PO2 causando uma contrao das clulas musculares lisas da parede do canal arterial (8); a reduo dos nveis de prostaglandinas dilatadoras (9); a reduo da sensibilidade do tecido do canal arterial s influncias vasodilatadoras das prostaglandinas aliada a um aumento da sensibilidade aos efeitos constrictores de oxignio, processo este que ocorre com o avano da maturidade gestacional (7).

No recm-nascido de termo, aps a constrico inicial do canal arterial, rpidas alteraes histolgicas ocorrem, com o objetivo de obliterar o canal arterial e impedir a sua reabertura posterior. A constrico inicial do canal acarreta uma hipxia acentuada no centro da camada mdia da parede do vaso. Com isso, h uma perda da atividade vasodilatadora do canal, alm de alteraes na estrutura do vaso, como proliferao de clulas endoteliais e morte celular, eventos estes responsveis pelo fechamento definitivo do canal arterial, finalizando assim a transio da circulao fetal para a neonatal (10).

6.2. Patologia e fisiopatologia da HPPRN

Embora o aumento da RVP seja comum a todas as causa de HPPRN, as alteraes patolgicas podem variar desde vasos pulmonares anatomicamente normais porm com

- 72 -

hiperreatividade vascular, artrias com excesso de msculo liso e remodelao vascular at hipoplasia pulmonar associada com diminuio do leito vascular pulmonar.

Nos casos mais graves de HPPRN, ou seja, aqueles que evoluram a bito nos primeiros dias de vida, observou-se que a estrutura vascular pulmonar semelhante quela apresentada na vida fetal, ou seja com uma muscularizao excessiva dos vasos pulmonares, sendo que na maioria das vezes esta muscularizao provavelmente j ocorreu na vida intrauterina.

Um mau desenvolvimento do parnquima pulmonar bem como da vasculatura pulmonar geralmente ocorrem na hrnia diafragmtica congnita, hipoplasia pulmonar e oligodrmnio secundrio a displasia ou agenesia renal, sendo causas comuns de HPPRN. A hipoplasia pulmonar pode ainda ocorrer em recm-nascidos pr-termo, na doena hemoltica do RN e em RNs filhos de mes fumantes. O grau de hipertenso pulmonar nesta situao resulta, na

maioria das vezes, da magnitudade do desarranjo e da hipoplasia pulmonar apresentadas. As alteraes de troca gasosa, hipoxemia e hipercapnia, resultantes da doena parenquimatosoa pulmonar, geralmente agravam o quadro de hipertenso pulmonar mantendo a resistncia vascular pulmonar muito elevada. Neste sentido observa-se que alguns RNs com hipoplasia pulmonar que geralmente no apresentam resposta clnica utilizao de NO inalatrio apresentaro, aps serem colocados em ECMO, uma melhor resposta ao NO. Isto demonstra que a reduo da resistncia vascular pulmonar pode ser importante para a regresso de alteraes vasculares e permitir a maturao ps-natal adequada dos vasos pulmonares (11). Alguns estudos tm mostrado ainda que a reduo do nmero de alvolos e artrias pulmonares nestas situaes so fatores de mau prognstico e explicam a falta de resposta aos tratamentos realizados (11).

Estudos anatmicos realizados em pulmes de RNs com sndrome de aspirao de mecnio sugerem que algumas alteraes vasculares pulmonares provavelmente j tenham ocorrido na vida fetal. A mais marcante destas alteraes a presena de intensa muscularizao de pequenas artrias, sendo que estas clulas musculares esto circundadas por uma intensa camada elstica. A ingesto materna de antiinflamatrios inibidores da sntese de prostaglandinas, bem como a ocorrncia de curtos perodos de hipxia fetal podem resultar tambm em alteraes estruturais vasculares pulmonares. Ainda, o fechamento ou constrio fetal do canal arterial podem tambm acarretar estas mesmas alteraes vasculares pulmonares com quadro clnico ps-natal de HPPRN. Por outro lado, os distrbios ps-natais como hemorragia, hipoglicemia, aspirao, hipxia, podem resultar em uma falha da dilatao

- 73 -

de vasos pulmonares anatomicamente normais, bem como em disfuno ventricular esquerda, o que contribuiria para o quadro de HPPRN (11).

6.3. Tratamento

A HPPRN geralmente uma condio clnica transitria onde o espasmo das artrias pulmonares dura no mximo 7 dias, com exceo dos pacientes com hrnia diafragmtica congnita e naqueles portadores de cardiopatia congnita. Neste sentido, caso estes RNs sejam tratados adequadamente durante este perodo, sem que ocorram agravos por leso do parnquima pulmonar, as chances de sobrevivncia aumentam sobremaneira (2).

6.3.1.

Cuidados gerais

A causa bsica da HPPRN deve ser tratada to logo seja identificada; por exemplo, se o RN tem histria sugestiva de infeco ou pneumonia a administrao de antibiticos torna-se imprescindvel. Os distrbios metablicos, tais como hipoglicemia, hipocalcemia ou

hipomagnesemia tambm devem ser tratados rapidamente.

Especial ateno deve ser dada para a manuteno da presso arterial sistmica e da perfuso sangunea adequadas. Isto se consegue com uma adequada reposio volmica, que pode ser feita com a utilizao de cristalides (ex. soro fisiolgico) ou colides (ex. albumina), aliada utilizao de drogas vasoativas procurando-se manter uma presso arterial mdia acima de 40 mmHg nos RNs.

As principais drogas vasoativas utilizadas no manuseio da HPPRN so a dopamina, a dobutamina (simpatomimticos) e o milrinone (inibidor da fosfodiesterase). A dopamina utilizada em doses que variam de 1 a 20 mcg/Kg/min de acordo com o efeito desejado da droga (dopaminrgico, b1 adrenrgico ou alfa1 adrenrgico). A dobutamina utilizada na presena de sinais de insuficincia cardaca e/ou disfuno ventricular, sendo que a dose utilizada varia de 2,5 a 20 mcg/Kg/min. Existem evidncias que nos RNs prematuros o tratamento da hipotenso arterial sistmica tem sido mais efetivo com o uso da dopamina que a dobutamina (12). Quanto aos efeitos colaterais as drogas simpatomimticas podem geralmente causar taquicardia, arritmias ou hipertenso arterial sistmica.

- 74 -

Os inibidores da fosfodiesterase (milrinone) apresentam uma ao vasodilatadora sistmica e pulmonar alm de inotrpica positiva, sendo utilizado com maior freqncia nos ltimos anos. A dose utilizada de 0,25 a 0,75 mcg/Kg/min, sendo os efeitos colaterais mais freqentes a hipotenso arterial sistmica e plaquetopenia.

A utilizao de prostaglandina E1 muito importante no manuseio dos RNs com HPPRN e deve sempre ser lembrada. Esta substncia apresenta um efeito vasodilatador pulmonar j conhecido entretanto, o seu melhor efeito na HPPRN sem dvida o de manter o canal arterial patente equilibrando as circulaes sistmica e pulmonar. A presena do canal arterial alivia a sobrecarga ventricular direita decorrente da hipertenso pulmonar, podendo melhorar em parte o baixo dbito sistmico apresentado por alguns RNs. Esta melhora decorre da ocorrncia do shunt direita-esquerda atravs do canal arterial, melhorando o dbito sistmico, embora haja inicialmente uma piora do grau de hipxia. A dose utilizada de 0,01 a 0,1 mcg/Kg/min, atravs de infuso endovenosa.

A sedao e a analgesia dos RNs com HPPRN so fundamentais para se minimizar os efeitos deletrios da estimulao ambiental, dor e do prprio desconforto inerente ao tratamento intensivo a que so submetidos estes RNs. Sabe-se que crises de hipertenso pulmonar seguidas de baixo dbito sistmico podem ser precipitadas durante procedimentos como a aspirao traqueal ou mesmo coleta de exames laboratoriais. Neste sentido, recomenda-se a utilizao de sedao contnua com benzodiazepncos (ex. midazolam 0,05 a 0,2 mg/Kg/h) alm de analgesia contnua com derivados opiides (ex. Fentanil 1 a 5 mcg/Kg/h; morfina 10 a 50 mcg/Kg/h). Deve-se entretanto estar sempre atento possibilidade de ocorrer hipotenso arterial sistmica com a utilizao dessas drogas.

Em algumas situaes extremas pode ser necessrio, alm da analgesia e sedao, a utilizao de relaxantes musculares, apesar das alteraes cardiovasculares adversas. A sua utilizao deve ser guardada para aqueles RNs que se mantm desacoplados ventilao mecnica, apesar de analgesia e sedao adequadas e assistncia ventilatria otimizada. Deve-se lembrar que em um RN que no esteja adequadamente ventilado, a utilizao de relaxantes musculares pode ser muito deletria.

6.3.2.

Vasodilatadores pulmonares

Vrias drogas com ao vasodilatadora pulmonar no seletiva, como a tolazolina, prostaciclina, adenosina, bloqueadores de canais de clcio e o nitroprussiato de sdio foram

- 75 -

propostos para o tratamento da HPPRN, sendo a tolazolina a mais utilizada at o momento. Entretanto, a ocorrncia de hipotenso arterial sistmica significante em cerca de 50% dos RNs tem limitado a sua utilizao.

Com a introduo do uso teraputico do xido ntrico, por via inalatria, pde-se de maneira mais efetiva e seletiva causar uma vasodilatao pulmonar sem os efeitos sistmicos deletrios dos outros vasodilatadores.

6.3.3.

xido Ntrico inalatrio (NOi)

O xido ntrico um potente vasodilatador sistmico e pulmonar. Ao ser administrado por via inalatria, o mesmo se difunde das vias areas para o interior da parede dos vasos pulmonares causando a dilatao dos mesmos sendo que, aps esta ao, o mesmo se liga hemoglobina, sendo ento rapidamente inativado e no apresentando assim ao atua

vasodilatadora sistmica. Alm de sua ao vasodilatdora pulmonar, o NOi

preferencialmente nos vasos sangneos que perfundem os alvolos melhor ventilados, melhorando a relao ventilao/perfuso, o que explica em parte o efeito benfico do NOi tambm em doenas parenquimatosas pulmonares.

O primeiro estudo randomizado, multicntrico e controlado que avaliou o efeito clnico do NOi em RNs com HPPRN data de 1997 (13). Neste estudo a dose inicial de NOi utilizada foi de 80 ppm, tendo sido observada uma boa resposta ao NOi, sendo considerada como melhora uma PaO2 >55 mmHg e um ndice de oxigenao(IO=PMVA x FiO2 x 100/PaO2) menor do que 40, em cerca de 53% dos pacientes. Observou-se ainda neste estudo uma reduo de 30% da necessidade de oxigenao por membrana extracorprea (ECMO). Um segundo estudo publicado neste mesmo ano mostrou resultados semelhantes, utilizando entretanto doses iniciais de 20 ppm (14). Neste estudo observou-se ainda que pacientes com hrnia diafragmtica no responderam ao NOi. Alm disso, no se observou aumento na incidncia de hemorragia intracraniana, pulmonar ou gastrointestinal. Entretanto a incidncia de displasia broncopulmonar bem como as taxas de mortalidade no foram diferentes em relao ao grupo controle.

Uma metanlise publicada em 1999, concluiu que realmente ocorre uma melhora da oxigenao em cerca de 50% dos RNs com HPPRN, entretanto no houve alterao da mortalidade e ainda os RNs com hrnia diafragmtica no apresentaram resposta ao NOi (15).

- 76 -

Dose A dose recomendada para o tratamento da HPPRN inicialmente de 20 ppm, devendo ser reduzida progressivamente, de acordo com a resposta clnica, at cerca de 5 ppm. Caso no haja resposta com a dose de 20 ppm, pode-se eventualmente testar a resposta clnica utilizando-se doses mais altas (40 a 80 ppm), entretanto no se recomenda utilizar estas doses por um perodo prolongado pela possibilidade de efeitos colaterais. Vale lembrar que em um estudo randomizado realizado por Davidson e colaboradores (1998) foi estudada a resposta clnica de RNs portadores de HPPRN a doses variadas de NOi (0, 5, 20 e 80 ppm), tendo sido observado que a dose de 80 ppm no foi mais efetiva na melhora da oxigenao que as doses de 5 ou 20 ppm, tendo havido ainda um aumento dos nveis sricos de metahemoglobina em 35% dos RNs (16).

Desmame O desmame do NOi deve ser iniciado to logo haja uma melhora mantida dos nveis de PaO2, por pelo menos 4 a 6 horas. A reduo da dose inicial de 20 ppm pode ser feita rapidamente at o nvel de 5 ppm, ou gradativa a cada 4 ou 6 horas (20 ppm para 10 ppm e depois 5 ppm). O incio do desmame geralmente ocorre j nas primeiras 24 horas do tratamento. Caso haja piora da oxigenao durante esta fase do desmame, deve-se retornar imediatamente dose anterior do NOi. J o desmame do NOi de 5 ppm a zero deve ser feito lentamente, com reduo de 1 ppm a cada 4 a 6 horas, isto para se evitar o efeito rebote da hipertenso pulmonar.

Toxicidade O NO pode reagir com o O 2 e formar NO2 e com o superxido para formar peroxinitrito, sendo estes metablitos os responsveis pela toxicidade pulmonar do NO. Esta toxicidade parece ser uma leso pulmonar oxidativa, havendo uma reduo da produo pulmonar de surfactante (17,18). Estudos clnicos recentes tem mostrado que o uso de NOi em baixas doses no causa toxicidade pulmonar. O uso de NOi pode acarretar ainda um aumento dos nveis sricos de metahemoglobina(>5%) o que geralmente ocorre apenas com o uso de altas doses de NOi (80 ppm). Sendo assim os RNs tratados com NOi devem ser monitorizados com a dosagem srica de metahemoglobina nas primeira 6 horas aps o incio do tratamento, e posteriormente a cada 24 horas. Outro efeito indesejvel do NOi ocorre na funo plaquetria, j que h uma inibio da

- 77 -

agregao e adeso plaquetria, entretanto no se observa um aumento na incidncia de sangramento cerebral, gastrointestinal ou pulmonar nos RNs tratados com NOi.

6.3.4.

Ventilao Mecnica

Existem ainda dvidas atualmente em relao ao melhor modo de ventilao para os RNs com HPPRN: a ventilao convencional ou a ventilao oscilatria de alta freqncia?

6.3.4.1. Ventilao convencional

Durante muitos anos a ventilao convencional foi utilizada com o propsito de hiperventilar os RNs causando uma alcalose respiratria e conseqente reduo da presso pulmonar. Entretanto vrios estudos j demonstraram que a vasodilatao pulmonar decorre do aumento do pH e no necessariamente da hipocapnia (19). Alguns outros estudos demonstraram ainda que a mortalidade foi menor quando se utilizou a ventilao pouco agressiva aceitando-se um nvel mais alto de PaCO2 (hipercapnia permissiva) (20,21). Neste sentido atualmente ao se utilizar a ventilao convencional procura-se manter uma PaO2 em torno de 50-60 mmHg e PaCO2 entre 45-55 mmHg, sendo o pH mantido entre 7,45 e 7,50 atravs da reposio endovenosa de bicarbonato de sdio.

6.3.4.2. Ventilao oscilatria de alta freqencia

Este modo de ventilao tem sido utilizado nos ltimos anos com maior freqncia no tratamento de RNs com HPPRN, entretanto ainda so poucos os estudos randomizados e controlados. Em um estudo realizado por Clark (1994) observou-se que a ventilao oscilatria foi eficaz nos RNs que no responderam bem ventilao convencional (22). Sendo assim, atualmente utilizamos inicialmente a ventilao convencional e caso no haja boa resposta procura-se instituir rapidamente a ventilao oscilatria de alta freqncia.

O uso combinado da ventilao oscilatria de alta freqncia com NOi, principalmente naqueles RNs com HPPRN associada a doena parenquimatosa, demonstrou ser mais efetivo, provavelmente em decorrncia de uma melhora no shunt intrapulmonar devido a um recrutamento alveolar e liberao do NO no seu local de ao.

- 78 -

6.3.5.

Surfactante pulmonar

A administrao de surfactante tem sido indicada em RNs com HPPRN associada a aspirao de mecnio. Alguns estudos j demonstraram uma significativa melhora da oxigenao e reduo da necessidade de ECMO com a utilizao de surfactante (23,24). Entretanto ainda existem dvidas quanto a dose adequada a ser utilizada, sendo que atualmente preconiza-se utilizar a primeira dose (100 a 150 mg/Kg) nas primeiras 6 horas de vida, podendo ser utilizadas at 4 doses.

6.3.6.

Oxigenao por membrana extracorprea (ECMO)

A oxigenao por membrana extracorprea (ECMO) um procedimento de bypass sangneo onde o sangue insaturado retirado do paciente e as trocas gasosas so feitas atravs de uma membrana extracorprea, retornando assim o sangue oxigenado ao paciente. Trata-se de uma tcnica extremamente cara e que necessita de uma equipe muito especializada, estando indicado naqueles RNs com HPPRN e insuficincia respiratria grave onde, apesar da teraputica clnica mxima (ventilao otimizada, NOi, drogas vasoativas, alcalinizao) apresentam um ndice de oxigenao maior que 40 em gasometrias arteriais consecutivas.

O uso da ECMO para HPPRN teve seu apogeu nos EUA no ano de 1992, quando foi instalada em cerca de 1500 RNs. Desde esta poca observou-se uma reduo gradativa do nmero de RNs necessitando de ECMO, o que provavelmente est relacionado ao uso do NOi, ventilao oscilatria de alta freqncia e surfactante (25,26). Verificou-se ainda neste perodo que houve uma mudana na populao dos pacientes tratados com ECMO, sendo hoje na sua maioria RNs portadores de hrnia diafragmtica ou cardiopatias congnitas.

A sobrevida atual dos RNs com HPPRN colocados em ECMO est em torno de 75%, embora ainda exista muita preocupao em relao s complicaes neurolgicas, como hemorragia intracraniana e desenvolvimento neuropsicomotor, sendo que cerca de 15% dos RNs em ECMO apresentam seqelas neurolgicas graves (27,28). Neste sentido acreditamos que a indicao de ECMO fica reservada para aqueles RNs com HPPRN reversvel que no responderam ao tratamento convencional e uso de NOi com ventilao de alta freqncia.

- 79 -

6.4. Hipertenso arterial pulmonar persistente no recm-nascido com cardiopatia congnita

A hipertenso arterial pulmonar pode estar presente em inmeras cardiopatias congnitas j no perodo neonatal. Em algumas cardiopatias a HPPRN faz parte do quadro geral desta, sendo fundamental para o equilbrio sistmico do RN na fase perinatal. O melhor exemplo desta situao a sndrome de hipoplasia do corao esquerdo, onde a persistncia de uma elevada presso arterial pulmonar fundamental para a manuteno de um dbito sistmico adequado, at que se realize o tratamento cirrgico da cardiopatia. Neste grupo de cardiopatias podemos incluir ainda a interrupo do arco artico com CIV alm de outras cardiopatias onde o fluxo sistmico relativamente dependente do canal arterial e de uma hipertenso pulmonar. Nestas situaes, fica claro que a hipertenso arterial pulmonar se comporta como um mal necessrio no devendo ser tomadas medidas que reduzam muito a presso pulmonar, j que isto comprometeria rapidamente o fluxo sistmico.

A HPPRN pode estar associada ainda transposio das grandes artrias com septo interventricular ntegro no recm-nascido. A prevalncia exata desta associao ainda no est completamente estabelecida, sendo que em algumas sries publicadas observou-se que 1 a 3% dos RNs com TGA tambm apresentam HPPRN, o que torna extremamente desfavorvel a evoluo destes RNs (29-32). Do ponto de vista antomo-patolgico observa-se um aumento da espessura da parede das arterolas pulmonares bem como uma muscularizao dos vasos mais perifricos, sendo que existem evidncias experimentais que a hipxia intrauterina pode ser um dos mecanismos responsveis pela excessiva muscularizao (29). Do ponto de vista clnico, deve-se suspeitar que um RN com TGA tambm apresente HPPRN quando, apesar de uma adequada comunicao interatrial obtida aps septostomia, e da infuso contnua de prostaglandina, o mesmo se mantm com uma hipoxemia acentuada (SatO2 <70%) ou ainda com cianose diferencial, sendo a saturao de O2 maior nos MMII, o que demonstra a presena de fluxo direita-esquerda atravs do canal arterial. Nesta situao, em decorrncia dos shunts em nvel atrial e ductal, observa-se uma reduo do fluxo pulmonar efetivo, o que acentua ainda mais o grau de hipxia.

O manejo adequado destes RNs extremamente difcil e os resultados obtidos ainda no so muito animadores, havendo ainda uma mortalidade, mesmo com o tratamento cirrgico, em torno de 50%. Neste sentido o consenso atual do tratamento clnico inicial destes RNs est baseado nos seguintes passos:

- 80 -

Obteno de uma adequada comunicao interatrial atravs de atriosseptostomia; Utilizao de prostaglandina E1 para manuteno do canal arterial patente, em doses de 0,01 a 0,1 mcg/Kg/min; Otimizao da ventilao e oxigenao, alm de sedao e analgesia adequadas; Uso apropriado de drogas vasoativas para manuteno da presso arterial sistmica; Vasodilatao pulmonar atravs de alcalinizao (reposio de bicarbonato de sdio) e uso precoce de xido ntrico inalatrio em doses de 5 a 40 ppm; Uso de ECMO nas situaes em que no se obtenha melhora com as medidas acima.

Vale lembrar que este tratamento clnico realizado tem o objetivo de estabilizar o RN e deix-lo em condies de ser submetido ao tratamento cirrgico oportuno, sendo que a opo cirrgica atual mais utilizada nesta situao tem sido a operao de Jatene. A resoluo completa da HPP nesta situao no rpida, sendo que mesmo aps a correo cirrgica da cardiopatia o tratamento da HPP (NOi, ECMO, etc) deve ser continuado por vrios dias at que se observe a reduo da presso pulmonar.

6.5. Perspectivas futuras

Apesar dos avanos obtidos nos ltimos anos em relao ao tratamento da HPPRN, principalmente com a utilizao do NOi, que um vasodilatador pulmonar seletivo, observamos que pouco mais que 50% dos RNs apresentaram uma boa resposta a esta terapia. Neste sentido, vrios estudos tm sido realizados no sentido de analisar o efeito de drogas que pudessem aumentar a produo de NO endgeno atravs do bloqueio da degradao do NO com a inibio da enzima fosfodiesterase-5. Drogas como o dipiridamol e o sildenafil apresentam esta ao e j existem estudos sendo desenvolvidos com estas drogas no tratamento da hipertenso pulmonar na criana, assim como drogas coadjuvantes ao tratamento com NOi (33,34). No entanto so necessrios mais estudos que comprovem os efeitos benficos dessa teraputica e uma melhor avaliao dos efeitos colaterais a curto e longo prazo.

Alm dos inibidores da fosfodiesterase-5, um outro grupo de substncias chamadas de doadores de NO tambm aumentariam a quantidade de NO endgeno. Alguns estudos

- 81 -

experimentais tm demonstrado uma vasodilatao pulmonar seletiva sem efeito sistmico importante, entretanto no so conhecidos ainda os outros efeitos colaterais possveis (35).

- 82 -

Referncias Bibliogrficas

1.

Walsh-Sukys MC, et al. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practice variation and outcomes. Pediatrics 2000; 105:14-20.

2.

Suguihara C. Tratamento da hipertenso pulmonar persistente do recm-nascido. J Pediatr (Rio J) 2001; 77:S17-S24.

3.

Rudolph AM, Heymann MA. The circulation of the fetus in utero. Methods for

studying

distribution of blood flow, cardiac output and organ blood flow. Circ Res 1967; 21:163184. 4. Lewis AB, et al. Gestational changes in pulmonary vascular responses in fetal lambs in utero. Circ Res 1976; 39:536-541. 5. 6. Rudolph AM. Fetal and neonatal pulmonary circulation. Annu Rev Physiol 1979; 41:383-395. Wang Y, Coceani F. Isolated pulmonary resistance vessels from fetal lambs. Contractile behavior and responses to indomethacin and endothelin-1. Cir Res 1992; 71:320-330. 7. Hammerman C. Patent ductus arteriosus. Clinical relevance of prostaglandins in prostaglandin inhibitors in PDA pathophysiology and treatment. Clin Perinat 1995; 22:457-479. 8. Coceani F, et al. Cytochrome P450 during ontogenic development: occurrence in the ductus arteriosus and other tissues. Can J Physiol Pharmacol 1994; 72:217-226. 9. Clyman RI. Developmental physiology of the ductus arteriosus. In: Long W. Fetal and neonatal cardiology. Phyladelphia, WB Saunders Co., 1990, pp. 64-75. 10. Clyman RI, et al. Permanent anatomic closure of the ductus arteriosus in newborn baboons: the roles of postnatal constriction, hipxia, and gestation. Pediatr Res 1999; 45:19-29. 11. Rabinovitch M. Pathology of pulmonary hypertension. Prog Pediatr Cardiol 2001; 12:223247. 12. Klarr JM, et al. Randomized, blind trial of dopamine versus dobutamine for treatment of hypotension in preterm infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 1994; 125:117-122. 13. Roberts JD Jr, et al. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. The inhaled nitric oxide study group. N Engl J Med 1997; 336:605-610. 14. The neonatal inhaled nitric oxide study group. Inhaled nitric oxide in full-term and nearly fullterm infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 1997; 336:597-604. 15. Finner N, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term (Cochrane Review). In the Cochrane Library, 1999. Oxford: Update software. 16. Davidson D, et al. Inhaled nitric oxide for early treatment of persistent pulmonary hypertension of the term newborn: a randomized, double-masked, placebo-controlled,

- 83 -

dose-response, multicenter study. The I-NO/PPHN study group. Pediatrics 1998; 101:325-334. 17. Rasmussen TR, et al. Delayed effects of NO2 exposure on alveolar permeability and glutathione peroxidase in healthy humans. Am Rev Respir Dis 1992; 146:654-659. 18. Haddad IY, et al. Mechanisms of peroxinitrite-induced injury to pulmonary surfactants. Am J Physiol 1993; 265:L555-564. 19. Schreiber MD, et al. Increased arterial pH, not decreased PaCO2 attenuates hypoxiainduced pulmonary vasoconstriction in newborn lambs. Pediatr Res 1986; 20:113-117. 20. Wung JT, et al. Management of infants with severe respiratory failure and persistence of the fetal circulation, without hyperventilation. Pediatrics 1985; 76:488-494. 21. Dworetz AR, et al. Survival of infants with persistent pulmonary hypertension without extracorporeal membrane oxygenation. Pediatrics 1989; 84:1-6. 22. Clark RH, et al. Prospective, randomized comparison of high-frequency oscillation and conventional ventilation in candidates for extracorporeal membrane Pediatr 1994; 1224:447-454. 23. Findlay RD, et al. Surfactant replacement therapy for meconium aspiration syndrome. Pediatrics 1996; 97:48-52. 24. Lotze A, et al. Multicenter study of surfactant (beractant) use in the treatment of term infants with severe respiratory failure. Survanta in term infants study group. J Pediatr 1998; 132:40-47. 25. Rais-Bahrami K, et al. The current status of neonatal extracorporeal membrane oxygenation. Semin Perinatol 2000; 24:406-417. 26. Hintz SR, et al. Decreased use of neonatal extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): how new treatment modalities have affected ECMO utilization. Pediatrics 2000; 106:1339-1343. 27. UK Collaborative ECMO Trial Group. UK collaborative randomized trial of neonatal extracorporeal membrane oxygenation. Lancet 1996; 348:75-82. 28. Glass P, et al. Neurodevelopmental status at age five years of neonates treated with extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr 1995; 127:447-457. 29. Dick M 2nd, et al. Quantitative morphometric analysis of the pulmonary arteries in two patients with D-transposition of the great arteries and persistence of the fetal circulation. Pediatr Res 1981; 15:1397-1401. 30. Chang AC, et al. Management of the neonate with transposition of great arteries and persistent pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1991; 68:1253-1255. 31. Kumar A, et al. Pulmonary vascular disease in neonates with transposition of great arteries and intact ventricular septum. Br Heart J 1993; 69:442-445. oxygenation. J

- 84 -

32. Luciani GB, et al. Surgical repair of transposition of the great arteries in neonates with persistent pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 1996; 61:800-805. 33. Ziegler JW, et al. Effects of dipyridamole and inhaled nitric oxide in pediatric patients with pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1998; 1388-1395. 34. Weimann J, et al. Sildenafil is a pulmonary vasodilator in awake lambs with acute pulmonary hypertension. Anesthesiology 2000; 92:1702-1712. 35. Jacobs BR, et al. Soluble nitric oxide donor and surfactant improve oxygenation and pulmonary hypertension in porcine lung injury. Nitric Oxide 2000; 4:412-422.

- 85 -

7. Doena arterial pulmonar associada a cardiopatias congnitas

Vera Demarchi Aiello

Ao considerarmos a doena vascular pulmonar incidente em crianas com defeitos congnitos do sistema cardiovascular, devemos lembrar sempre que nelas o processo normal de crescimento e desenvolvimento vascular, conhecido como remodelamento fisiolgico, ocorre paralelamente ao de agentes modificadores, resultando em um crescimento anormal, o remodelamento patolgico dos vasos. Assim, nas situaes de hiper ou hipofluxo pulmonar, ou ainda por dificuldades no retorno venoso, os vasos pulmonares mostraro diferentes tipos de resposta. Tambm alguns padres de circulao presentes no feto podem afetar diretamente o desenvolvimento ps-natal dos vasos pulmonares. Para entender convenientemente o processo de remodelamento patolgico sugerimos a leitura do Captulo sobre Estrutura Normal dos Vasos Pulmonares.

7.1. Alteraes vasculares no hiperfluxo pulmonar

Entre as anomalias congnitas que levam ao hiperfluxo pulmonar podemos citar as comunicaes intercavitrias como as comunicaes interventriculares e interatriais, o defeito do septo atrioventricular, a persistncia do canal arterial, o tronco arterial comum persistente, a dupla via de sada ventricular. A correo cirrgica dessas anomalias estar limitada pelo grau de doena vascular pulmonar, quase invariavelmente presente. Quando clinicamente existem dvidas quanto gravidade da doena vascular e mesmo os parmetros hemodinmicos no permitem uma deciso relacionada conduta, a bipsia pulmonar poder fornecer dados adicionais que venham colaborar para o manuseio do doente.

Para interpretar convenientemente os achados morfolgicos necessrio que haja conhecimento do processo normal de desenvolvimento dos vasos pulmonares.

Resumidamente, podemos dizer que o padro de remodelamento dos vasos pulmonares frente a situaes de hiperfluxo ir depender do grau de maturidade dos vasos. Um mesmo estmulo lesivo incidindo sobre os vasos pulmonares de um recm-nato e de um adulto ir determinar diferentes tipos de leso.

- 86 -

Como j descrito em captulo anterior, a estrutura do pulmo e do seu leito vascular ao nascimento difere daquela encontrada no adulto. Nos primeiros meses de vida, nem todas as artrias pulmonares perifricas so completamente muscularizadas. As arterolas mais distais, situadas no interior do cino pulmonar, tm estrutura simples, com uma camada de clulas endoteliais circundadas externamente por clulas intermedirias e pericitos. Alm disso, a proporo entre o nmero de alvolos e de artrias sofre variao nos primeiros anos de vida, diminuindo de 25/1 ao nascimento para cerca de 10/1 aos 5 anos de idade. Tal diminuio deve-se a um aumento no nmero de artrias em uma taxa que sobrepuja o aumento no nmero de alvolos, normal no processo de maturao pulmonar (1). O remodelamento fisiolgico da rvore arterial inclui ainda uma muscularizao lenta e progressiva das arterolas intra-acinares e um aumento do dimetro arterial, que se completam por volta dos cinco anos de idade.

Em lactentes portadores de defeitos cardacos causadores de hiperfluxo pulmonar, o remodelamento vascular inicia-se por uma diferenciao precoce de clulas intermedirias e pericitos em clulas musculares lisas transformando, ainda nos primeiros meses de vida, segmentos arteriais intra-acinares em artrias completamente muscularizadas (2). Com a persistncia do hiperfluxo, as artrias sofrem hipertrofia da tnica mdia e posteriormente migrao e proliferao de clulas musculares lisas na ntima, levando ocluso gradual do lume. Com a progresso da doena, aparecem tambm leses de dilatao, as plexiformes e angiomatides j descritas anteriormente e classicamente consideradas como um sinal morfolgico de irreversibilidade da doena, ou seja, de manuteno do regime hipertensivo mesmo com a correo do defeito. Essa afirmao tem sido questionada, pela ocorrncia de casos isolados que apresentaram boa evoluo a longo prazo (3). A Figura 1 mostra esquematicamente a sucesso de eventos do remodelamento patolgico da rvore arterial pulmonar.

- 87 -

Figura 1 - Esquema representativo da sucesso de transformaes morfolgicas das artrias pulmonares perifricas na hipertenso pulmonar secundria a cardiopatias congnitas.

Alm das alteraes descritas, reconheceu-se tambm que em tais pacientes a taxa de crescimento numrico de vasos pulmonares cai, elevando a relao alvolo/artria para nveis acima do esperado para a idade. O mecanismo dessa reduo numrica de vasos no est completamente esclarecido. Alguns autores admitem que a presso de pulso normal no leito arterial seja essencial para o desenvolvimento de vasos novos, enquanto que a rigidez dos vasos mais proximais determinada pela hipertrofia da tnica mdia e pelo espessamento da adventcia venham prejudicar esse processo. Em resumo, ocorre reduo numrica do leito arterial, o que contribui para a manuteno da presso pulmonar elevada. Tal sucesso de eventos s poder ser interrompida se o defeito cardaco for corrigido em tempo hbil, normalizando o fluxo sangneo pulmonar.

Enquanto os sistemas mais antigos de classificao de hipertenso pulmonar somente detectavam leses mais avanadas, como os diferentes graus de ocluso do lume arterial (4), sistemas mais recentes visam o reconhecimento de leses mais iniciais, como a muscularizao precoce de arterolas distais (5,6).

- 88 -

7.1.1.

Bipsia pulmonar

A possibilidade de se realizar a correo cirrgica de defeitos cardacos complexos e em pacientes cada vez mais jovens, aumentou a necessidade de deteco de alteraes vasculares precoces, no intuito de se determinar o prognstico. A avaliao morfomtrica (incluindo a avaliao quantitativa das artrias, conforme ser descrito adiante) de bipsias pulmonares pelo sistema preconizado por Rabinovitch e colaboradores no final da dcada de 70, demonstrou algumas vantagens em relao ao sistema qualitativo de Heath-Edwards, descrito na dcada de 50. Destas, a principal baseia-se na tese de que o estudo morfomtrico sistemtico torna representativa uma bipsia de 1 cm
2

de rea, enquanto as leses que

permitem a classificao qualitativa so esparsas pelo parnquima, o que torna uma nica amostra pulmonar de tamanho usual no suficiente para o diagnstico. Outra limitao do exame qualitativo ficou evidente a partir do reconhecimento de que alteraes qualitativamente pouco graves podem estar associadas com evoluo desfavorvel dos pacientes. Uma dessas leses a hipertrofia da mdia, que como veremos a seguir pode ser de diferentes graus, com diferente conotao prognstica.

Para uma adequada anlise quantitativa, a coleta do material deve obedecer a alguns princpios (5): o fragmento de pulmo deve ser colhido insuflado, sob presso na via area variando de 25 a 30 cm de gua. Ainda preso pina cirrgica, deve ser mantido imerso em soluo de formalina a 10%, num tempo de 12 a 24 horas, para s ento ser seccionado e processado. Em cortes histolgicos submetidos a colorao para fibras elsticas, so realizadas medidas de dimetro externo e da espessura da tnica mdia (Figura 2) de artrias pr e intraacinares, alm da verificao da estrutura das mesmas (se muscularizadas ou no). Os valores obtidos so agrupados de acordo com o nvel das artrias analisadas, sendo calculadas mdias que so comparadas com tabelas de valores normais. tambm determinada a relao alvolo/artria, atravs da contagem direta dessas estruturas (artrias que apresentem dimetros maiores que 50 m), em campos histolgicos constitudos por pulmo bem insuflado. A partir desses dados, a doena vascular classificada em graus:

- 89 -

Grau A Muscularizao distal (presena de arterolas intra-acinares muscularizadas em idade precoce) Grau B Hipertrofia da tnica mdia, que pode ser subdividida em: Grau B, hipertrofia discreta Porcentagem de espessura da mdia menor que duas vezes o valor normal Grau B, hipertrofia acentuada Porcentagem de espessura da mdia maior que duas vezes o valor normal Grau C Alteraes de A e B. Associadas a um aumento na relao alvolo/artria acima do normal para a idade.

Figura 2 - Esquema descritivo da tcnica do mtodo morfomtrico (quantitativo) na avaliao da hipertenso pulmonar.

7.1.2.

Reversibilidade da doena arterial oclusiva

A determinao da gravidade e reversibilidade da doena vascular pulmonar o principal motivo da realizao de uma bipsia pulmonar em paciente com defeito cardaco congnito. No sistema qualitativo de Heath-Edwards, consideram-se irreversveis as alteraes de grau III (Figura 3, ocluso total do lume vascular) ou mais graves, como as leses plexiformes e angiomatides (Figura 4). Na avaliao morfomtrica, alteraes definidas como
- 90 -

C (quando o nmero de artrias menor do que o esperado para a idade) so consideradas irreversveis. A idade do paciente deve sempre ser levada em conta, uma vez que estudos de desenvolvimento normal dos pulmes mostram haver potencialidade de crescimento numrico de artrias at por volta dos dois anos de idade (1,2). Dessa forma, o achado do grau C em pacientes com idade inferior a dois anos deve ser considerado com cautela e a cirurgia corretiva no deve ser contra-indicada, pois h teoricamente possibilidade de retomada do

desenvolvimento normal. Se a correo cirrgica do defeito for realizada na presena de leses morfolgicas vasculares consideradas irreversveis, a presso na artria pulmonar continuar elevada e, em alguns casos, a hipertenso pulmonar pode ser progressiva a despeito da cirurgia realizada (7).

Figura 3 - Artria pulmonar perifrica com ocluso total da luz por proliferao fibro-intimal. Hematoxilina-eosina, objetiva 20x.

- 91 -

Figura 4 - Fotomicrografia de artrias pulmonares perifricas mostrando leses proliferativas da ntima (setas) e leso plexiforme (asterisco). Mtodo para colorao de fibras elsticas (Verhoeff), objetiva 20x.

No se deve imaginar que o sistema qualitativo esteja fora de uso nos dias atuais. H casos em que, por artefato de coleta, ocorre colapso de alvolos ou pinamento de vasos, impossibilitando o clculo do grau morfomtrico. O sistema de Heath-Edwards dar ento, uma noo do estado do leito vascular pulmonar. Alm disso, a observao das leses qualitativas ajuda na interpretao dos dados morfomtricos, sobretudo quando existir subocluso da luz por leses proliferativas da ntima. Quando houver dilatao e/ou atrofia da parede de artrias distais, pode-se especular que haja leses mais graves no amostradas, e que se trata de fenmeno de dilatao ps-estentica. Esse tipo de raciocnio mostra que os dois sistemas de classificao trazem informaes importantes, podendo ser considerados como

complementares.

Merece discusso ainda o achado de grau B histolgico na bipsia. Embora a hipertrofia da tnica mdia seja considerada leso reversvel, quando a porcentagem de espessura maior do que duas vezes o valor esperado para a idade (B, hipertrofia acentuada), o leito vascular considerado hiper-reativo, ou seja, frente a estmulos vasoconstritores que so comuns no ps-operatrio de cirurgia cardaca com circulao extracorprea, como hipxia e liberao de substncias vasoativas, pode ocorrer crise de vasoespasmo e at o bito do paciente (Figura 5). Neste contexto, alguns autores chegam a afirmar que reversibilidade histolgica no sinnimo de operabilidade (8). O quadro abaixo mostra um algoritmo que ajuda na interpretao dos resultados de bipsias, baseando-se em dados morfomtricos e qualitativos.

- 92 -

Interpretao da graduao histolgica nas bipsias pulmonares Grau Qualitativo I Morfomtrico A B C B C Perguntas Qual a % de hipertrofia? Qual a idade? Qual a idade? Existe dilatao distal? Existe atrofia?

II

III, IV, V ou VI (leses irrevesveis)

Figura 5 - Hipertrofia acentuada da tnica mdia em artrias pr-acinares de paciente com cardiopatia congnita com hiperfluxo pulmonar. Note sinais de vasoconstrio representados pelo aspecto tortuoso das lminas elsticas. Mtodo de Miller, objetiva 10x.

Outra situao na qual se utiliza a bipsia pulmonar, porm mais raramente, com o intuito de determinar a possibilidade de realizao de cirurgia tipo derivao trio-pulmonar (9) (cirurgia de Fontan e suas modificaes). Nos candidatos a esse tipo de procedimento, um nico ventrculo serve circulao sistmica, sendo o ventrculo pulmonar, em geral, hipoplsico. Com a cirurgia, o retorno venoso sistmico lanado diretamente do trio direito ao tronco ou aos ramos da artria pulmonar, sendo condio bsica a existncia de baixa

- 93 -

resistncia do leito vascular. Embora haja um elenco de parmetros clnicos e hemodinmicos bem estabelecidos para guiar a indicao cirrgica, por vezes utiliza-se da bipsia pulmonar para complementar a investigao. Em tais casos, o grau de doena vascular no pode ultrapassar o B, discreta (hipertrofia da mdia menor do que duas vezes o valor normal de espessura da parede).

7.1.3.

Representatividade da bipsia pulmonar

Em condies adequadas de coleta (insuflao adequada) e fixao, um fragmento de pulmo que proporcione uma rea de 1 cm e examinado morfometricamente, conforme j citado, considerado representativo do grau de doena vascular presente em cada caso. Estudos em pulmes normais mostram que se deve evitar fazer bipsia na lngula do pulmo esquerdo, uma vez que esse o nico segmento do parnquima que apresenta vasos com espessura da parede maior do que o normal. Deve-se tambm ter cautela ao examinar uma bipsia muito superficial, que no inclua bronquolos terminais e seus respectivos vasos. Sabemos que nos vasos pr-acinares que acontecem as leses oclusivas da ntima.
2

Outro achado que merece ateno, na interpretao de bipsias pulmonares de cardiopatas congnitos, diz respeito ao encontro de leses intimais excntricas e pouco celulares em artrias com paredes finas. Tais leses podem corresponder organizao de trombos em pacientes com cardiopatias que cursam, por longos perodos de tempo, com fluxo pulmonar lento e diminudo. Embora a extenso de tais leses e sua prevalncia ainda no estejam completamente esclarecidas, possvel que a longo prazo tais tromboses acabem por diminuir a rea do leito vascular pulmonar e cheguem a ocasionar elevao da presso na artria pulmonar.

Um tipo particular de defeito cardaco que merece ser discutido em relao representatividade da bipsia pulmonar a atresia pulmonar com comunicao interventricular. Sabemos que nessa anomalia, os pulmes mostram padres no homogneos de distribuio de fluxo, alternando reas de hipofluxo acentuado com outras supridas por grandes colaterais originadas na aorta e portanto em regime de hiperfluxo. Nessas situaes a bipsia pulmonar no representativa da doena vascular.

- 94 -

Em

concluso,

estudo

adequado

dos

vasos

pulmonares

traz

importantes

contribuies para o conhecimento das leses morfolgicas, alm de permitir traar condutas visando ao tratamento dos pacientes a longo prazo.

7.2. Alteraes vasculares na dificuldade de retorno venoso

Nas cardiopatias congnitas onde h obstruo do retorno venoso pulmonar as leses vasculares diferem daquelas encontradas nas situaes de hiperfluxo. Alm da muscularizao distal de arterolas e da hipertrofia da mdia, que bastante extensa e acentuada, ocorre espessamento da parede de veias e vnulas, as quais passam a apresentar aspecto semelhante a artrias musculares, uma vez que ganham uma segunda camada de lmina elstica, a externa. Os vasos linfticos subpleurais e dos septos interlobulares encontram-se caracteristicamente dilatados, o que confere superfcie dos pulmes um aspecto em mosaico. Outra diferena da leso vascular nesse tipo de defeito a ocorrncia de leses proliferativas da ntima em vasos menores (Figura 6), intra-acinares (10). Essas alteraes costumam estar presentes muito precocemente na vida ps-natal. Alguns exemplos de anomalias congnitas desse grupo so a estenose mitral congnita, a sndrome da hipoplasia do corao esquerdo com septo atrial fechado e a drenagem anmala de veias pulmonares obstrutiva.

Figura 6 - Artrias intra-acinares com acentuada hipertrofiada mdia e proliferao fibro-intimal, em paciente com drenagem anmala de veias pulmonares forma obstrutiva. Hematoxilina-eosina, objetiva 40x.

- 95 -

7.3. Alteraes vasculares no hipofluxo pulmonar

As artrias pulmonares perifricas costumam mostrar paredes afiladas e luz ampla em situaes de hipofluxo. So tambm descritas leses do tipo microtrombticas organizadas, caracterizadas por espessamentos excntricos e pouco celulares da ntima. Os defeitos cardacos que mais freqentemente ocasionam esse padro de leso so a tetralogia de Fallot ou outros como a atresia tricspide clssica, associados com estenose ou atresia pulmonar. Em geral no se utiliza a bipsia pulmonar no acompanhamento desses pacientes.

7.4. Alteraes vasculares dependentes de padres circulatrios fetais anormais

Como sabemos, a circulao fetal tem padro em paralelo, visto que o fluxo que sai de ambos os ventrculos direcionado em sua maior parte para o territrio sistmico. O canal arterial patente direciona grande parte do dbito do ventrculo direito para a aorta descendente e apenas uma pequena parte desse dbito (cerca de 8%) chega s artrias pulmonares centrais e ao leito vascular pulmonar em desenvolvimento. Em situaes onde h ocluso intra-uterina do canal, como por exemplo, aps exposio materno-fetal a substncias anti-inflamatrias inibidoras das prostaglandinas, o dbito do ventrculo direito forado a passar pelo leito vascular pulmonar. Como conseqncia, ao nascimento essas crianas mostraro alteraes em artrias perifricas, caracterizadas pela muscularizao distal precoce e por hipertrofia da mdia de artrias proximais. Embora consideradas reversveis do ponto de vista morfolgico, as alteraes descritas so acompanhadas por quadro hemodinmico de hipertenso pulmonar, por vezes com falncia do ventrculo direito (11).

Outra alterao no padro circulatrio fetal aquela determinada pelo fechamento intrauterino do forame oval, que tambm implica em hiperfluxo nas cmaras direitas. Se associado sndrome de hipoplasia do corao esquerdo, haver concomitante dificuldade no retorno venoso pulmonar, com as conseqncias morfolgicas j citadas.

7.5. Sndrome de Down e precocidade das leses de hipertenso pulmonar

bastante rara a ocorrncia de leses arteriais obstrutivas ou de leses dilatadas dentro do primeiro ano de vida. Sabe-se todavia da existncia de certos tipos de defeito
- 96 -

cardaco que costumam cursar com leses precoces. So eles o defeito do septo atrioventricular, a transposio das grandes artrias com comunicao interventricular subpulmonar e o tronco arterial comum persistente.

Tem-se observado clinicamente que crianas portadoras da sndrome de Down apresentam doena vascular avanada em idade precoce. Alm disso, o defeito cardaco mais comumente associado a essa sndrome o defeito do septo atrioventricular, reconhecidamente promotor de aumento importante do fluxo pulmonar e de graus variveis de regurgitao da(s) valva(s) atrioventricular(es). Sabe-se que pacientes com sndrome de Down mostram macroglossia e hipertrofia de cornetos nasais, o que leva a um estado de hipoventilao. Somada ao hiperfluxo, a hipxia crnica um potente promotor de remodelamento vascular patolgico e isso talvez explique a precocidade das leses nesse grupo de doentes. Em casustica nacional (12), verificamos uma tendncia ocorrncia de leses mais graves nesse mesmo grupo de pacientes.

- 97 -

Referncias Bibliogrficas

1.

Hislop A, Reid L. Pulmonary arterial development during childhood: branching pattern and structure. Thorax 1973; 28:129-135.

2.

Reid L. The pulmonary circulation: remodeling in growth and disease. Am Rev Respir Dis 1979; 119:531-546.

3.

Epting CL, et al. Reversal of pulmonary hypertension associated with plexiform lesions in congenital heart disease: a case report. Pediatr Cardiol 2002; 23:182-185.

4.

Heath D, Edwards JE. The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease. Circulation 1958; 18: 533-544.

5.

Rabinovitch M, et al. Lung biopsy in congenital heart disease: a morphometric approach to pulmonary vascular disease. Circulation 1978; 58:1107-1122.

6.

Rabinovitch M, et al. Early pulmonary vascular changes in congenital heart disease studied in biopsy tissue. Human Pathol 1980; 11:S499-S509.

7.

Houde C, et al. Profile of pediatric patients with pulmonary hypertension juged by responsiveness to vasodilators. Br Heart J 1993; 70:416-418.

8.

Haworth SG, et al. Lung biopsy findings in transposition of the great arteries with ventricular septal defect: Potentially reversible pulmonary vascular disease is not always synonymous with operability. J Am Coll Cardiol 1987; 9:327-333.

9.

Lvy M, et al. Histomorphometric analysis of pulmonary vessels in single ventricle for better selection of patients for the Fontan operation. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123:263-270.

10. Aiello VD, et al. Morphometric analysis of the pulmonary vasculature in totally anomalous pulmonary venous connection. In: Crupi G, Parenzan L, Anderson RH, eds. Perspectives in pediatric cardiology. New York, Futura Publishing Company, 1989. pp.137-141. (Pediatric cardiac surgery, v.2). 11. Benvenuti LA, et al. Post-ischemic rupture of the anterior papillary muscle of right ventricle associated to persistent pulmonary hypertension of the newborn: a case report. Am J Cardiovasc Pathol 1992; 4:79-84. 12. Aiello VD, et al. Quantificao sistemtica das artrias em bipsias pulmonares de pacientes com hipertenso pulmonar secundria a defeitos cardacos congnitos. Arq Bras Cardiol, 1997; 68:3-8.

- 98 -

8. Doena arterial pulmonar tromboemblica

Fabio Biscegli Jatene, Wanderley M. Bernardo, Rosangela Monteiro, Mrio Terra Filho

O tromboembolismo pulmonar se caracteriza pela ocluso emblica das grandes ou pequenas artrias da rede vascular pulmonar. Foi descrito pela primeira vez em 1819, por Laennec e, apesar de conhecido h quase dois sculos, permanece como doena freqente e, s vezes, muito grave. Estima-se uma incidncia anual de 69 casos por 100.000 indivduos nos Estados Unidos, o que significa que mais de 175.000 indivduos desenvolvem tromboembolismo pulmonar a cada ano (1). Mais de 50% dos casos no so diagnosticados e o tromboembolismo pulmonar no tratado tem alta mortalidade, sendo que o risco de morte diminui significativamente com o uso de anticoagulantes (2,3).

Os trombos, originrios principalmente do territrio venoso dos membros inferiores, so responsveis pela enorme maioria dos mbolos pulmonares, embora existam outras formas como, por exemplo, a embolia gordurosa, gasosa e tumoral.

Em 95% dos pacientes, os trombos migram para os pulmes atravs da veia cava inferior, a partir das veias profundas dos membros inferiores e pelve (4). Desta maneira, a embolia pulmonar, ou melhor definindo, o tromboembolismo pulmonar (TEP), pode ser considerado complicao da trombose venosa profunda. Evidncias de trombose venosa profunda so encontradas em cerca de 70% dos pacientes com quadro de tromboembolismo pulmonar (3).

Fatores que contribuem para o risco aumentado de trombose venosa profunda podem ser o diabete melito, imobilizao ou outras causas de estase venosa, grandes traumas, uso de anticoncepcionais, neoplasias, doena arterial perifrica, reduo do dbito cardaco, obesidade, idade avanada e fatores hematolgicos primrios (trombofilia, associada a deficincia de anti-trombina III, protena C ou S e assim por diante) (5).

Aps um episdio tromboemblico agudo, a evoluo pode variar desde a resoluo do processo at a instalao do tromboembolismo pulmonar crnico e hipertenso pulmonar (6,7).

- 99 -

8.1. Diagnstico

O diagnstico de tromboembolismo pulmonar pode ser difcil de ser realizado, uma vez que a clnica inespecfica e todos os testes tm limitaes prticas e clnicas (8). Havendo variao da extenso e da cronicidade do quadro emblico teremos uma apresentao clnica distinta.

8.1.1.

Diagnstico em embolia aguda

Podemos classificar a embolia pulmonar aguda em trs tipos principais de apresentao clnica:

8.1.1.1.

Dispnia, com ou sem dor pleurtica e hemoptise

a forma clnica mais comum, ocorre sobretudo nos casos menos graves. As anormalidades so devidas geralmente a infarto pulmonar, que ocorre na obstruo de ramos de tamanho mdio da artria pulmonar (3).

8.1.1.2.

Instabilidade hemodinmica

Associada a quadros de embolia pulmonar macia. Quando mais de 50% da circulao pulmonar subitamente obstruda, essa situao clnica devida a um desarranjo nas funes cardiopulmonares, induzidas pela obstruo e pela presena de mediadores indutores de vasoconstrico, podendo evoluir para falncia do ventrculo direito. A reduo do dbito cardaco produz hipotenso arterial, sncope e se a reduo de fluxo na artria pulmonar for muito grande, pode ocorrer evoluo para bito. Ento, os sintomas podem ser de hipotenso, hipoxemia, taquicardia e extremidades frias, cianose, dispnia e sinais de sobrecarga cardaca direita (3).

8.1.1.3.

Dispnia progressiva e queda de tolerncia ao exerccio

causada por mltiplos mbolos de tamanhos pequeno ou mdio, que se acumulam ao longo de vrias semanas. Como a obstruo ocorre lentamente, h tempo de uma adaptao do ventrculo direito, com algum grau de hipertrofia (3).

- 100 -

Quase todos os pacientes com embolia pulmonar tm um ou mais dos seguintes sintomas: dispnia de instalao sbita, taquipnia (>20 ciclos respiratrios por minuto) ou dor torcica (pleurtica ou sub-esternal), e se a clnica relembra estes trs sintomas, a possibilidade de embolia pulmonar deve ser considerada (3).

A abordagem clnica o passo inicial para identificar pacientes com possvel diagnstico de embolia pulmonar aguda. No entanto, testes diagnsticos objetivos so necessrios para confirmar ou afastar o diagnstico. Os dados clnicos, o eletrocardiograma e a radiografia de trax podem ser utilizados para determinar uma estimativa clnica da probabilidade de embolia pulmonar antes do conhecimento dos resultados dos estudos de imagem (3).

A cintilografia pulmonar tem sido o teste de primeira linha por mais de 20 anos, no entanto, 60 a 70% destes exames no so diagnsticos (9). A angiografia pulmonar o teste padro ouro, mas invasivo e caro, podendo ser impraticvel, alm de produzir complicaes cardacas e pulmonares em 3 a 4% dos pacientes (10,11). Dentre os mtodos de imagem, destacamos tambm a tomografia computadorizada helicoidal que apresenta ndices de sensibilidade variando entre 53 e 100% e especificidade de 81 a 100% (12).

Em pacientes crticos, com suspeita de embolia macia, o ecocardiograma pode ser rapidamente realizado, excluindo outras doenas, ou eventualmente confirmando o diagnstico com o achado de trombos na artria pulmonar ou em cmaras direitas, dispensando, no momento, outras investigaes.

Ainda em diagnstico, os nveis plasmticos do dmero D so promissores como teste de excluso, sendo o resultado positivo em 40 a 69% dos pacientes (13). Consideram-se significantes, nveis acima de 500 ng/ml em ensaios imunoenzimticos preferencialmente.

Portanto, testes que definam a presena ou ausncia da embolia pulmonar ainda so necessrios para a maioria dos pacientes que chegam ao setor de emergncia e que devido, muitas vezes, gravidade do quadro necessitam de diagnstico imediato.

8.1.2.

Diagnstico em tromboembolismo pulmonar crnico

A presena de dispnia persistente, de difcil controle, que pode instalar-se de maneira progressiva ou sbita o principal sintoma observado nestes pacientes (14). O quadro clnico

- 101 -

guarda relao com os nveis pressricos na artria pulmonar e as importantes elevaes tm grande repercusso, exigindo a busca da teraputica ideal ou, pelo menos, o alvio sintomtico.

O diagnstico retardado pela evoluo insidiosa desta afeco, sendo s vezes difcil relacion-la com episdio prvio de tromboembolismo pulmonar agudo. Em cerca de 69% dos pacientes, h relato de pelo menos um episdio prvio de tromboembolismo pulmonar, facilitando a identificao da doena, e como j citado, episdios de trombose venosa profunda, principalmente nos membros inferiores, esto presentes em cerca de 96% dos casos. Noventa e dois por cento dos pacientes encontram-se em classe funcional III e IV, sendo que alguns apresentam-se em franca insuficincia cardaca direita e dependentes de oxigenioterapia (15).

A radiografia simples de trax e o ecocardiograma demonstram aumento da rea cardaca, quase exclusivamente das cmaras direitas, traduzindo o grau de hipertenso pulmonar (16,17). A cintilografia pulmonar inalatria e perfusional muito utilizada para o diagnstico do TEPC (Figura 1). Ela importante quer seja para identificar possveis portadores da doena como para realizar uma seleo dos casos a serem encaminhados arteriografia. A cintilografia normal ou com baixa probabilidade, praticamente exclui a possibilidade da ocorrncia de TEPC. Entretanto, deve-se ressaltar que as alteraes, quando presentes, no so especficas dos processos crnicos e no excluem episdios tromboemblicos agudos (18,19). Via de regra, as falhas na perfuso so segmentares e mltiplas.

Figura 1 - Cintilografia pulmonar revelando inalao normal (esquerda) e alterao na perfuso dos lobos inferiores bilateralmente e mdio (direita).

- 102 -

A ocorrncia de hipoxemia e hipocapnia achado freqente na avaliao gasomtrica pr-operatria dos pacientes e alm de auxiliar no diagnstico, bom parmetro para a observao do resultado operatrio. Alguns trabalhos analisaram as causas que levaram a estas alteraes, no s em relao ao comportamento do oxignio, como de outros parmetros. Neste sentido, Kapitan e colaboradores (20) notaram que a hipxia nestas condies conseqncia de alteraes na relao ventilao/perfuso. Bernstein e colaboradores (21) observaram reduo na capacidade difusional da membrana alvolo-capilar, com repercusses funcionais que no se alteram de maneira rpida, mesmo aps a realizao da tromboendarterectomia. Provavelmente esto relacionadas s alteraes na microcirculao, devidas hipertenso pulmonar. No pr-operatrio evidencia-se hipxia, associada hipocapnia em todos os pacientes (15).

Os

achados

espiromtricos

mostram-se

pouco

alterados

praticamente

no

colaboraram no diagnstico, observao corroborada por Moser e colaboradores (22).

Quanto indicao da arteriografia pulmonar, importante ressaltar que para um planejamento cirrgico apropriado, deve-se contar com uma arteriografia recente data da operao (18,19,23) (Figura 2).

Figura 2 Aspecto arteriogrfico de tromboembolismo pulmonar crnico em dois pacientes. esquerda, desenhos esquemticos ilustrando o achado angiogrfico exposto direita.

- 103 -

 importante que haja uma harmonia entre os achados cintilogrficos, pressricos e angiogrficos para que uma eventual operao possa ter sucesso. Assim, achados angiogrficos que demonstrem um pequeno comprometimento arterial, com nveis pressricos muito altos, fazem supor a ocorrncia de outro componente, provavelmente de origem vascular mais perifrica, que possa estar promovendo este aumento pressrico desproporcional. Nestas condies a operao no se justifica e a sua realizao, ao lado de retirar pequena ou insignificante quantidade de trombos agravar, pela circulao extracorprea, uma situao j previamente grave.

A tomografia computadorizada foi referida e descrita por alguns autores como bom mtodo para o diagnstico do tromboembolismo pulmonar crnico, que a consideraram til, no s para a identificao, mas tambm para a estimativa pressrica pulmonar (24) e para o

controle ps-tromboendarterectomia (25). Com a possibilidade dos novos avanos, como a tomografia helicoidal e programas de reconstruo tridimensional de imagens, a tomografia tem sido muito mais valorizada no diagnstico do TEP crnico (26).

Embora espordicos e de uso mais recente, esto descritos mtodos, que por via intravascular podem auxiliar o diagnstico, como a angioscopia e o ultra-som intravascular (27,28).

8.2. Tratamento

A embolia pulmonar pode evoluir com resoluo do quadro, aps o tratamento, mas estes pacientes esto sob o risco de bito, recorrncia e evoluo crnica. O tratamento, quando realizado de maneira apropriada, tende a reduzir a incidncia dessas ltimas formas de evoluo. A mortalidade atribuda ao tromboembolismo pulmonar pode ser superior a 30% em pacientes no tratados, mais de 10 vezes superior mortalidade anual de pacientes tratados com drogas anticoagulantes (2,5%) (29). O tratamento se diferencia nas formas de apresentao aguda e crnica da embolia pulmonar, assim como a aplicabilidade do tratamento cirrgico.

- 104 -

8.2.1.

Tratamento na fase aguda

O uso de esquemas anti-trombticos o princpio do tratamento, uma vez que o processo primrio est relacionado na maior parte das vezes em fenmenos de trombose venosa profunda. Isto inclui drogas que inibem a coagulao sangnea (heparina, anticoagulantes e inibidores diretos da trombina) e drogas trombolticas (3).

A heparina no fracionada, a heparina de baixo peso molecular, os inibidores de trombina e os agentes trombolticos, em doses apropriadas, so usados para tratar a embolia pulmonar aguda (3). A anticoagulao, tratamento de carter profiltico, previne a propagao do cogulo, permitindo que a atividade fribinoltica endgena dissolva trombos j existentes (3). Tambm, de maneira profiltica podem ser utilizados o dextran, dispositivos de cava inferior e baixas doses de heparina no fracionada ou de baixo peso molecular.

A resoluo direta, mecnica, da obstruo vascular pulmonar, pode ser obtida atravs da embolectomia cirrgica ou por cateter. A embolectomia continua sendo utilizada em situaes de emergncia, quando medidas mais conservadoras falharam. A nica indicao da embolectomia a de prevenir a morte (3). Infelizmente, difcil identificar acuradamente aqueles pacientes que vo evoluir a bito com ou sem embolectomia.

8.2.2.

Tratamento na fase crnica

Como nos casos de tromboembolismo pulmonar crnico, o tratamento clnico tem muito pouca ao e a teraputica cirrgica passou a ser aceita como a mais adequada. O procedimento visa, fundamentalmente, retirada dos trombos j organizados e fibrosados, favorecendo a livre passagem do sangue pelo interior da artria pulmonar, com conseqente tendncia normalizao da presso arterial pulmonar.

Segundo Jamieson e colaboradores (30), dentre as indicaes para realizao desta operao, est a hipertenso pulmonar com resistncia vascular maior que 300 dyna.seg.cm-5, secundria a tromboembolismo pulmonar crnico e acessvel cirurgicamente. Isto importante se correlacionarmos com os relatos de Riedel e colaboradores (31), que acompanhando 147 pacientes com estudos seriados do corao direito e artria pulmonar, observaram que aqueles pacientes com presso mdia de artria pulmonar acima de 30 mmHg apresentavam sobrevida de 30% ao final de 5 anos e aqueles, cuja presso mdia era acima de 50 mmHg apresentavam

- 105 -

apenas 10% de sobrevida, ao final do mesmo perodo. Em nossa casustica, no perodo properatrio, nenhum doente apresentava presso mdia inferior a 30 mmHg e apenas 25% apresentavam presso mdia inferior a 45 mmHg.

O momento ideal para realizao da tromboendarterectomia talvez seja o ponto mais controverso e que maior dvida suscite. O tempo para a caracterizao de um processo tromboemblico crnico de 3 a 6 meses de evoluo, com hipertenso pulmonar; segundo Moser (18) o tempo mdio de evoluo da doena pode chegar a 4 anos. Entretanto, devem-se enfatizar alguns critrios: o primeiro deles que a simples presena de hipertenso pulmonar, na evoluo de quadros tromboemblicos, no indicativo para a realizao da operao. Pode no haver correspondncia entre os valores pressricos e a magnitude da obstruo pulmonar e pode haver hipertenso na evoluo precoce de um processo agudo, que com o passar do tempo evoluir para nveis pressricos reduzidos, sem a operao.

8.3. Consideraes Finais

Por fim, para sintetizar, poderamos dizer que a forma aguda de embolia pulmonar tem como padro de referncia o tratamento clnico, sendo reservado o tratamento cirrgico para situaes muito especiais, j descritas anteriormente. O tratamento cirrgico o padro de referncia no tratamento da forma crnica da embolia de pulmo. A suspeita e a confirmao diagnsticas dessa forma de afeco, quando estabelecidas de maneira precoce, permitem que os pacientes sejam tratados cirurgicamente e em condies clnicas mais favorveis.

- 106 -

Referncias Bibliogrficas

1.

Silverstein MD, et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med. 1998; 158:585-593.

2.

Carson JL, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326:12401245.

3.

Riedel M. Acute pulmonary embolism 1: pathophysiology, clinical presentation, and diagnosis. Heart 2001; 85:229-240.

4.

Rezende CS, Velasko IT. Tromboembolismo pulmonar, tromboembolismo venoso: doena tromboemblica. Rev Bras Med 1996; 53:863-870.

5.

Oliveira

EM,

et

al.

Tromboembolismo

pulmonar

grave

secundrio

ao

uso

de

anticoncepcional em adolescente. Arq Bras Cardiol 1995; 65:427-430. 6. Reid LM. Structure and function in pulmonary hypertension: new perceptions. Chest 1986; 89:279-288. 7. Rich S, et al. Pulmonary hypertension from chronic pulmonary thromboembolism. Ann Intern Med 1988; 108:425-434. 8. 9. RathbunGoldhaber SZ. Pulmonary embolism. N Engl J Med 1998; 339:93-104. The PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 1990; 263:2753-2759. 10. Stein PD, et al. Complications and validity of pulmonary angiography in acute pulmonary embolism. Circulation 1992; 85:462-468. 11. Mills SR, et al. The incidence, etiologies, and avoidance of complications of pulmonary angiography in a large series. Radiology 1980; 136:295-299. 12. Rathbun SW, et al. Sensitivity and specificity of helical computed tomography in the diagnosis of pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132:227232. 13. Ginsberg JS, et al. Sensitivity and specificity of a rapid whole-blood assay for d-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129:1006-1011. 14. Moser KM, et al. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 1990; 81:1735-1743. 15. Jatene FB, et al. Tratamento cirrgico da hipertenso pulmonar tromboemblica. Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 2000; 5:640-651. 16. Parro A Jr, et al. Diagnstico e acompanhamento teraputico de pacientes com embolia pulmonar macia atravs da ecocardiografia bidimensional. Arq Bras Cardiol 1993; 60:157-163.

- 107 -

17. Patel JJ, et al. Impact of the incidental diagnosis of clinically unsuspected central pulmonary artery thromboembolism in treatment of critically ill patients. Chest 1994; 105:986-990. 18. Moser KM. Pulmonary embolism. In: Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of respiratory medicine. 2 ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994, pp.1652-1682. 19. Wolfe MW, et al. Pulmonary embolic disease: diagnosis, pathophysiologic aspects, and treatment with thrombolytic therapy. Curr Probl Cardiol 1993; 18:590-633. 20. Kapitan KS, et al. Mechanisms of hypoxemia in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am Rev Respir Dis 1989; 139:1149-1154. 21. Bernstein RJ, et al. Membrane diffusion and capillary blood volume in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 1996; 110:1430-1436. 22. Moser KM, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: clinical picture and surgical treatment. Eur Respir J 1992; 5:334-342. 23. Moser KM, et al. Chronic major-vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 1990; 81:1735-1743. 24. Falaschi F, et al. CT Evaluation of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Comput Assist Tomogr 1992; 16: 897-903. 25. Schwickert HC, et al. Pulmonary arteries and lung parenchyma in chronic pulmonary embolism: preoperative and postoperative CT findings. Radiology 1994; 191:351-357. 26. Bergin CJ, et al. Identifying the cause of unilateral hypoperfusion in patients suspected to have chronic pulmonary thromboembolism: diagnostic accuracy of helical CT and conventional angiography. Radiology 1999; 213:743-749. 27. Shure D, et al. Fiberoptic angioscopy: role in the diagnosis of chronic pulmonary arterial obstruction. Ann Interm Med 1985; 103:844-850. 28. Ricou F, et al. Catheter-based intravascular ultrasound imaging of chronic thromboembolic pulmonary disease. Am J Cardiol 1991; 67:749-752. 29. Riedel M. Acute pulmonary embolism 2: treatment. Heart. 2001; 85:351-360. 30. Jamieson SW, et al. Experience and results with 150 pulmonary thromboendarterectomy operations over a 29-month period. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106:116-127. 31 Riedel M, et al. Long-term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81:151-158.
nd

- 108 -

9. Hipertenso pulmonar secundria a doenas infecciosas e parasitrias

Ricardo Fonseca Martins e Angela P. Bandeira

9.1. Hipertenso pulmonar secundria ao vrus da imunodeficincia humana (HIV)

A infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV) uma entidade clnica recente, tendo os primeiros relatos de caso acontecido na dcada de 80. Com o surgimento de medicamentos antiretrovirais com eficcia cada vez maior, houve um conseqente aumento da sobrevida e do perodo de tempo sem doenas oportunistas nestes pacientes. Condies patolgicas no infecciosas secundrias ao HIV tm sido cada vez mais descritas, sendo uma destas a hipertenso pulmonar. Os mecanismos de desenvolvimento dessa condio ainda permanecem em estudo, postulando-se que uma ao indireta imuno-mediada do vrus seja um dos principais. Esse captulo visa discutir os principais aspectos fisiopatolgicos, caractersticas especficas do quadro clnico, diagnstico e teraputica dessa condio.

9.1.1.

Fatores genticos

Tem-se verificado que pacientes infectados pelo vrus HIV, aparentemente tm maior probabilidade de desenvolver arteriopatia pulmonar, quando apresentam determinados alelos relacionados a antgenos de histocompatibilidade de classe II, por exemplo, o HLADR6 e seus subtipos (1). Estas verificaes sugerem que mecanismos imunolgicos ligados s protenas dos complexos de histocompatibilidade possam ser o elo de ligao entre a presena do vrus HIV e o desenvolvimento de hipertenso pulmonar.

9.1.2.

Histopatologia

Da mesma forma que a hipertenso pulmonar primria, a hipertenso pulmonar secundria ao HIV caracteriza-se por trs aspectos distintos: a arteriopatia plexognica, a doena veno-oclusiva pulmonar e a arteropatia trombtica pulmonar (2). As leses plexognicas so as alteraes histopatolgicas mais freqentemente encontradas (70 a 80% dos casos) sendo caracterizadas por hipertrofia da camada mdia com proliferao concntrica da camada ntima. Nas fases mais tardias da doena, ocorre uma proliferao intimal mais importante, que pode evoluir para ocluso vascular e/ou aparecimento de leses plexiformes. A doena venooclusiva pulmonar uma condio de difcil reconhecimento, tendo sido relatada na literatura
- 109 -

em apenas trs pacientes portadores de HIV (3,4). Caracteriza-se por leses presumivelmente trombticas em vnulas e pequenas veias, com recanalizao, o que confere ao vaso um aspecto de mltiplos septos fibrosos, delimitando pequenos canalculos remanescentes de localizao excntrica. A arteriopatia trombtica pulmonar ocorre por trombose in situ e pode coexistir com quaisquer dos achados previamente descritos.

9.1.3.

Fisiopatologia

9.1.3.1.

Papel direto do vrus HIV

Humbert e colaboradores (5), atravs de imunocitoqumica e hibridizao in situ buscaram detectar respectivamente a presena do antgeno p24 e do RNA mensageiro correspondente ao gag do HIV-1 em amostras pulmonares de pacientes portadores de hipertenso pulmonar secundria ao HIV. Mette e colaboradores (6) tentaram isolar material gentico do HIV-1 em clulas endoteliais de vasos pulmonares afetados utilizando a tcnica de hibridizao in situ com DNA do vrus, atravs da reao de polimerase em cadeia. A microscopia eletrnica tambm foi utilizada na tentativa de identificao de partculas virais no endotlio vascular. Em nenhuma destas tentativas foi possvel a deteco do vrus, ou parte dele, sugerindo seu papel indireto na gnese da hipertenso pulmonar.

9.1.3.2.

Papel indireto do vrus HIV

Desde que no se conseguiu demonstrar a presena viral no endotlio pulmonar, teorias sobre a atuao indireta do vrus HIV tem sido propostas, sendo as mais importantes aquelas relacionadas ao mecanismo mediado imunologicamente e da teoria alfa-adrenrgica.

9.1.3.2.1.

Mecanismo mediado imunologicamente

caracterizado pela liberao de citocinas por clulas inflamatrias secundrias a estmulos desencadeados pelo vrus HIV. Entre os imunomediadores envolvidos, esto a endotelina-1 (ET-1), interleucina-1 beta (IL-1 ) (7), a interleucina-6 (IL6) (8) e o fator de necrose tumoral (TNF) (9). So fatores de crescimento potentes para clulas musculares lisas, fibroblastos e clulas endoteliais, produzidos por moncitos, macrfagos, clulas endoteliais e outros tipos celulares, sendo que estas clulas precisam ser ativadas para iniciar a sntese destes mediadores. Podem ser considerados como marcadores de inflamao e reao imune. H descrio de infiltrados inflamatrios com linfcitos T e B e macrfagos em leses

- 110 -

plexognicas nos pacientes portadores de hipertenso pulmonar primria, os quais devem participar na produo dessas citocinas, que provavelmente esto envolvidas na progresso da arteriopatia.

Ehrenreich e colaboradores (10) demonstraram que a glicoprotena-120 (gp120) do HIV-1 estimula os macrfagos a secretarem grande quantidade de endotelina 1. Suas principais aes so a estimulao dos sistemas renina-angiotensina-aldosterona e nervoso autnomo simptico, causando um aumento do tnus vascular e da presso arterial, sendo um vasoconstritor potente. Apresenta ainda propriedades mitognicas, promovendo um aumento da expresso de RNA-m para os protooncogenes c-fos e c-myc, resultando em migrao e proliferao de clulas musculares lisas (11).

Steward e colaboradores (12) demonstraram um aumento da concentrao plasmtica de ET-1 em pacientes portadores de hipertenso pulmonar primria. Adicionalmente, Giaid e colaboradores (13) descreveram um aumento da expresso de RNA-m de ET-1 e da imunorreatividade da ET-1 em clulas endoteliais de artrias pulmonares com alteraes mais expressivas. Alm disso, houve uma forte correlao entre a imunorreatividade da ET-1 e a resistncia vascular pulmonar, tambm demonstrado por Cacoub e colaboradores (14). A dvida persiste se o aumento das concentraes de ET-1 em veias pulmonares conseqente secreo aumentada, reduo do clearance pulmonar ou ambos os mecanismos (15). A IL-1 tem a particular propriedade de estimular a atividade pr-coagulante das clulas endoteliais, o que pode contribuir para o desenvolvimento da arteriopatia trombtica observada em portadores de hipertenso pulmonar primria severa (16,17). Tambm leva a um aumento da expresso de molculas de adeso pelas clulas endoteliais e produo de citocinas com propriedades quimiotcticas pelas clulas endoteliais. Alm do efeito em potencial das IL-1 na vasculatura pulmonar, pelas razes j descritas, h um efeito indireto mediado pelo fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), cuja produo estimulada pela IL-1 (up regulation). Por sua vez, o PDGF capaz de promover a sntese de IL-1 pelo macrfago, sugerindo uma ala de retroalimentao entre elas. Humbert et al. (5) encontraram uma expresso aumentada de PDGF em bipsias pulmonares de pacientes com hipertenso pulmonar primria e em um paciente com hipertenso pulmonar secundria ao HIV.

- 111 -

9.1.3.2.2.

Mecanismo alfa adrenrgico

A regulao do tnus vascular pulmonar, produzindo vasoconstrico ou vasodilatao arterial depende, entre outros fatores, de um balano do estmulo adrenrgico. Os vasos pulmonares possuem adrenoreceptores alfa e beta (18). O estmulo dos adrenoreceptores alfa1 leva a uma potencializao da vasoconstrio, atravs de aumento da sntese de DNA e da sntese proteica em clulas musculares lisas vasculares. J o estmulo dos adrenoreceptores beta leva a uma inibio deste mesmo processo, sendo este normalmente predominante. Em pacientes HIV positivos h uma estimulao crnica dos adrenoreceptores alfa-1 por estmulos como a hipxia crnica (doena pulmonar obstrutiva crnica, infeces oportunistas), aumento dos nveis circulantes de noradrenalina e o possvel uso de cocana.

Em especial a hipxia crnica leva ativao do fator indutvel pela hipxia-1 (HIF-1), presente inclusive em clulas musculares lisas da circulao pulmonar (19). Este tem a propriedade de estimular aumento dos adrenoreceptores alfa-1 (up regulation) e de induzir a transcrio de vrios genes com aumento do fator de crescimento endotelial vascular, ET-1 e PDGF (20).

Alm dos efeitos j descritos anteriormente, estas citocinas estimulam o crescimento de neocapilares para melhorar a oxigenao local, induzem vasoconstrio em artrias pulmonares de resistncia e tm efeito antiapoptose. Como resultado final, h uma excessiva proliferao de clulas musculares lisas e fibroblastos, hipertrofia vascular pulmonar e excessiva vasoconstrio das artrias pulmonares de calibre mdio, alteraes estas que podem facilitar o desenvolvimento de hipertenso pulmonar (21-23).

9.1.4.

Quadro clnico e laboratorial

A hipertenso pulmonar secundria ao HIV pode ocorrer desde a infncia at a senilidade, sendo que a idade mdia dos pacientes acometidos ao redor de 33 anos. Essa condio acomete 1,5 homens para cada mulher afetada, refletindo a maior prevalncia da infeco por HIV no sexo masculino, ao contrrio da hipertenso pulmonar primria, onde o nmero de mulheres acometidas maior. Em pacientes com hipertenso pulmonar associado presena do vrus HIV, demonstrou-se que a contaminao foi motivada em 50% dos casos pelo uso de drogas, em 20% dos casos por meio de prtica de relaes homossexuais e ainda em 15% dos indivduos por transfuso sangunea no contexto da hemofilia (24,25).

- 112 -

Muitos dos sintomas apresentados pelos pacientes portadores de hipertenso pulmonar refletem a disfuno ventricular direita, sendo o principal, o cansao progressivo. Porm este mesmo sintoma est presente em diversas outras manifestaes clnicas da infeco por HIV (ex. : pneumonia intersticial ), o que leva ao diagnstico tardio da hipertenso pulmonar.

Em uma reviso de 131 casos, Mehta e colaboradores (25) encontraram como principais manifestaes clnicas o cansao progressivo (85%), edema de membros inferiores (30%), tosse no produtiva (19%), fadiga (13%), sncope ou pr-sncope (12%) e dor precordial (7%), sendo que esta ltima apresenta caractersticas semelhantes angina e pode ser precipitada pelo esforo. Outras manifestaes clnicas mais raras so a sndrome de Raynaud (26), a hemoptise e a rouquido (voz de cansao) devido compresso extrnseca do nervo larngeo recorrente pela artria pulmonar dilatada.

Ao exame fsico encontramos as mesmas alteraes descritas para a hipertenso pulmonar primria. O diagnstico de hipertenso pulmonar secundria ao HIV somente pode ser firmado aps todas as outras possibilidades etiolgicas terem sido descartadas. Informaes especficas sobre a doena, uso de cocana e drogas intravenosas, assim como de anorexgenos, devem constar da histria.

No radiograma de trax, bem como na tomografia computadorizada de trax, alm dos achados clssicos de hipertenso pulmonar, devemos afastar pneumonia intersticial e outras afeces pulmonares por germes oportunistas.

Diversos fatores de risco tm sido estudados, sendo relacionados com o grau da presso arterial pulmonar. Pellicelli e colaboradores (24) avaliaram a contagem de linfcitos CD4+, no encontrando nenhuma relao com os nveis pressricos. Porm, verificou-se que os pacientes com doena manifesta apresentavam presso sistlica de artria pulmonar mais elevada, sugerindo que a carga viral alta pode ter um papel na patognese da hipertenso pulmonar.

9.1.5.

Tratamento

O tratamento desta forma de hipertenso pulmonar semelhante ao da hipertenso pulmonar primria. A eficcia do tratamento antiretroviral sobre a evoluo da hipertenso pulmonar assunto em discusso. Opravil e colaboradores (27), estudando 19 pacientes portadores de hipertenso pulmonar associada ao HIV, sugeriram um efeito benfico da

- 113 -

teraputica antiretroviral sobre variveis hemodinmicas. Pugliese e colaboradores (28) estudaram retrospectivamente 1042 pacientes com HIV. Em 544 pacientes tratados com 2 inibidores de transcriptase reversa, 284 pacientes apresentaram envolvimento cardaco (51,8%). Em 498 pacientes tratados com terapia antiretroviral de alta atividade (dois inibidores de transcriptase reversa e um inibidor de protease), 93 pacientes apresentaram tal acometimento (18,6%). Porm, os pacientes do segundo grupo apresentaram hipertenso pulmonar com maior frequncia (2% versus 0,7% no primeiro grupo).

9.1.6.

Prognstico

A hipertenso pulmonar parece ter prognstico mais reservado em pacientes portadores do vrus HIV. Em sua reviso, Mehta e colaboradores (25) encontraram uma taxa de mortalidade de 50% aps 8 meses de seguimento, sendo 2/3 dos casos devido a complicaes da hipertenso pulmonar. Mesa e colaboradores (29), ao realizar um estudo de coorte com 63 pacientes, encontraram uma taxa de sobrevida em 1 ano de 51%. Opravil e colaboradores (27) seguiram 19 pacientes por 1,3 anos. Neste perodo, houve 17 bitos, sendo a hipertenso pulmonar responsvel por 8 dos eventos.

9.2. Hipertenso pulmonar secundria a esquistossomose

A esquistossomose, doena endmica no Brasil, principalmente nos estados da Bahia, Pernambuco, Minas Gerais, Alagoas e Sergipe, continua sendo um grave problema de sade pblica e um desafio ao controle epidemiolgico. Em nosso pas, a espcie de parasita encontrada o Schistosoma mansoni, cujo habitat definitivo o intestino. Porm, outros rgos podem ser acometidos, conferindo esquistossomose um carter de patologia sistmica.

A primeira descrio de acometimento pulmonar foi feita na Alexandria no ano de 1885, com o encontro de ovos de Schistosoma mansoni nos pulmes em necrpsias realizadas. Desde ento, vrios estudos vm sendo realizados, demonstrando que o acometimento pulmonar na esquistossomose pode se manifestar clinicamente de formas variadas (30-33).

O acometimento pulmonar pode ser agudo ou crnico, podendo ou no cursar com hipertenso pulmonar e, secundariamente, com cor pulmonale. Analisaremos a seguir os principais aspectos do acometimento pulmonar crnico com hipertenso pulmonar na esquistossomose mansnica.

- 114 -

9.2.1.

Prevalncia

Em estudos de necropsia foi observado que cerca de 33% dos indivduos parasitados pelo Schistosoma mansoni apresentam leses pulmonares devido a presena de ovos (34). Em 1982, Guimares (35) havia descrito a prevalncia de hipertenso pulmonar em 13% de 141 pacientes. Em 1990, Rocha e colaboradores (31) encontraram, entre 115 pacientes esquistossomticos, 9,6% de casos com sinais clnicos de hipertenso pulmonar.

Barbosa et al. (36), em 1996, publicaram uma srie de 213 pacientes com schistossomase, nos quais foi possvel avaliar a presso mdia da artria pulmonar de forma no invasiva por meio do ecodopplercardiograma (tempo de acelerao), e encontraram 54 casos (25%) com elevao dessa varivel. Esses pacientes nem sempre eram portadores de sinais clnicos de hipertenso pulmonar, sugerindo a existncia de indivduos assintomticos com elevao daqueles nveis pressricos.

O nmero de indivduos com hipertenso pulmonar secundria a esquistossomose que evoluem para o quadro de cor pulmonale secundrio varia de 1 a 5% conforme o estudo, demonstrando que a hipertenso pulmonar pode apresentar diferentes tipos de evoluo nesses pacientes.

9.2.2.

Fisiopatologia

Vrios trabalhos na literatura tm demonstrado uma relao importante entre a forma hepatoesplnica da esquistossomose, a presena de fibrose de Symmers e hipertenso portal com o acometimento pulmonar crnico e hipertenso pulmonar secundrios a esquistossomose (30-32, 36), no entanto existem relatos de casos em que a hipertenso pulmonar est presente a despeito da ausncia desta forma de esquistossomose (37,38).

O acometimento pulmonar se inicia com a embolizao de ovos de Schistosoma mansoni a partir do habitat natural (33). Estes atingem o leito vascular pulmonar funcionando como uma estimulao antignica local, que leva a uma arteriolite necrotizante aguda especfica. Os ovos podem permanecer no lmen ou destruir as camadas ntima e mdia da parede arteriolar, atingindo o espao extravascular (espao intersticial ou parnquima pulmonar). Em quaisquer dos casos, h formao de granuloma local e fibrose secundria. H tambm uma arterite obliterativa conseqente a ovos que permanecem no lmen arteriolar.

- 115 -

Ocorre tambm angiognese local, o que pode evoluir para a leso angiomatide. Na evoluo, pode haver a formao de microfstulas artrio-venosas atravs de comunicaes com veias pulmonares. Pacientes com leses arteriolares obstrutivas disseminadas por ovos de Schistosoma mansoni, apresentam hiperplasia difusa da camada mdia e aumento da espessura da camada ntima e fibroelstica, levando a um marcado estreitamento do lmen das arterolas e das pequenas artrias pulmonares (33).

Os ovos geralmente atingem o pulmo atravs de anastomoses porto-sistmicas prexistentes. Estas anastomoses esto geralmente presentes em indivduos com acometimento heptico (forma hepato-esplnica), onde h a presena de bloqueio intraheptico pr sinusoidal e hipertenso portal (30). A gravidade do acometimento pulmonar depende da carga de ovos embolizados, do tempo de evoluo da doena com a presena ou no de superinfeces repetidas e da modulao da resposta imune do hospedeiro, que por sua vez varia de acordo com padres imunoalrgicos individuais e com aspectos nutricionais (30,33).

Como fator contribuinte para o quadro de hipertenso pulmonar, est descrito a presena de um vasoespasmo secundrio prpria hipertenso, fator este que tambm j foi descrito em outras etiologias (33). O quadro de cor pulmonale ocorre secundariamente ao aumento da resistncia vascular pulmonar nos quadros de hipertenso pulmonar j instalada. Em um primeiro estgio, h hipertrofia concntrica do ventrculo direito e, posteriormente, dilatao desta cmara. Nos estgios finais, h falncia ventricular direita. Quanto maior for o aumento da resistncia vascular pulmonar, mais provvel e mais rpida ser a progresso para o cor pulmonale.

9.2.3.

Quadro clnico

O quadro clnico, bem como os exames subsidirios so semelhantes a qualquer outra forma de hipertenso pulmonar, acrescidos de exame protoparasitolgico de fezes com mtodo de Kato-Katz para a pesquisa de ovos de Schistosoma mansoni. Rocha e colaboradores (31), em sua casustica com 11 pacientes portadores de hipertenso pulmonar secundria a esquistossomose, encontraram alteraes radiolgicas em 63,6% destes (7 pacientes), sendo que as principais leses parenquimatosas encontradas foram micronodulaes, presentes em ambos hemitrax. Alguns pacientes podem evoluir com sndrome ciantica, manifestao clnica infrequente na esquistossomose, associada ou no ao quadro de hipertenso pulmonar. A cianose pode ser secundria presena de microfstulas arteriovenosas pulmonares, presena de comunicao porto-pulmonar; a distrbios de ventilao/perfuso, e mais

- 116 -

raramente, nos casos de cor pulmonale, a um shunt reverso pelo forame oval (trio direito para trio esquerdo).

9.2.4.

Evoluo

A evoluo clnica da hipertenso pulmonar secundria a esquistossomose pouco conhecida. Nos casos em que h evoluo para cor pulmonale e falncia ventricular direita, a taxa de mortalidade elevada a despeito do tratamento utilizado. Porm, alguns autores (39,40) demonstraram que, em casos menos avanados, o quadro clnico pode permanecer estvel por um longo perodo de tempo, mas ainda com evoluo imprevisvel. Esta evoluo depende provavelmende da modulao da resposta imune do hospedeiro, alm da carga de ovos embolizados e do nmero de embolizaes ocorridas.

9.2.5.

Tratamento

A droga de escolha no tratamento da esquistossomose o praziquantel, em duas doses de 40 mg/Kg, sendo a primeira no diagnstico da doena e a segunda quarenta dias aps. Este tratamento efetivo para erradicao do parasita em 76% dos casos e para diminuio da intensidade da doena em 88% das situaes (41).

Ao contrrio do que ocorre nos granulomas hepticos e na fibrose de Symmers, as leses pulmonares instaladas no regridem aps o tratamento especfico. No entanto, o tratamento pode evitar embolizao repetida dos ovos para o pulmo, evitando assim a progresso clnica da doena (32).

Em princpio, o tratamento da hipertenso pulmonar propriamente dita seguiria a mesma orientao descrita para outras etiologias, com nfase para o fato de que o uso de vasodilatadores deve seguir-se a um teste prvio de que o componente vasoconstritivo se faz presente. Em nosso meio, Bandeira e colaboradores tem desenvolvido experincia preliminar com uso de sildenafil, sendo os resultados iniciais promissores (dados apresentados na Sesso Cientfica 2004 da American Heart Association, New Orleans, USA, novembro de 2004) (42).

- 117 -

Referncias bibliogrficas

1. Morse JH, et al. Primary pulmonary hypertension in HIV infection. An outcome determined by particular HLA class II alleles. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1299-1301. 2. Pellicelli AM, et al. Pathogenesis of HIV-related pulmonary hypertension. Ann N Y Acad Sci 2001; 946:82-94. 3. Ruchelli ED, et al. Pulmonary veno-occlusive disease: another vascular disorder associated with human immunodeficiency virus infection. Arch Pathol Lab Med 1994; 118:664-666. 4. Escamilla R, et al. Pulmonary veno-occlusive disease in a HIV-infected intrvenous drug abuser. Eur Respir J 1995; 8:1982-1984. 5. Humbert M, et al. Platelet derived growth factor expression in primary pulmonary hypertension: comparison of HIV seropositive and HIN seronegative patients. Eur Resp J 1998; 11:554-559. 6. Mette SA, et al. Primary pulmonary hypertension in association with human

immunodeficiency virus infection: a possible viral etiology for some forms of hypertensive pulmonary arteriopathy. Am Rev Respir Dis 1992; 145:1196-1200. 7. Dinarello CA. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism. Blood 1991; 77:1627-1652. 8. Akira S, Kishimoto T. Il-6 and NF-IL-6 in acute phase response and viral infection. Immunol Rev 1992; 27:25-50. 9. Jaattela M. Biologic activities and mechanisms of action of tumor necrosis factor [alpha]/cachectin. Lab Invest 1991; 64:724-742. 10. Ehrenreich H, et al. Potent stimulation of monocytic endothelin-1 production by HIV glycoprotein. J Immunol 1993; 150:4601-4609. 11. Komuro I, et al. Endothelin stimulates c fos and c myc expression and proliferation of vascular smooth muscle cells. FEBS Lett 1998; 238:249-252. 12. Steward DJ, et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Int Med 1991; 114:448-450. 13. Giaid A, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:1732-1739. 14. Cacoub P, et al. Endothelin-1 in primary pulmonary hypertension and the Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol 1993; 71:448-450. 15. Duspuis J, et al. Reduced pulmonary clearance of endothelin-1 in pulmonary hypertension. Am Heart J 1998; 135:614-620. 16. Bevilacqua MP, et al. Interleukin 1 induces biosynthesis and cell surface expression of procoagulant activity in human vascular endothelial cells. J Exp Med 1984; 160:618-624.

- 118 -

17. Bevilacqua MP, et al. Recombinant tumor necrosis factor induces procoagulant activity in cultured human vascular endothelium: characterization and comparison with the actions os interleukin 1. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83:4533-4537. 18. Bevan RD. Influence of adrenergic innervation on vascular growth and mature characteristics. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1478-1482. 19. Semenza GL. Trasncriptional regulation by hypoxia-inducible factor 1: molecular mechanisms of oxygen homeostasis. Trends Cardiovasc Med 1996; 6:151-157. 20. Guillemin K, Krasnow MA. The hypoxic response: huffing or HIFing. Cell 1997; 89:9-12. 21. Yu SM, et al. Mechanism of catecholamine-induced proliferation of vascular smooth muscle cells. Circulation 1996; 94:547-554. 22. Chen LQ, et al. Regulation of vascular smooth muscle growth by [alpha] 1 adrenoreceptor subtypes in vitro and in situ. J Biol Chem 1995; 270: 30980-30988. 23. Deblois D, et al. Chronic [alpha] 1 adrenoreceptor stimulation increases DNA synthesis in rat arterial wall: modulation of responsiveness after vascular injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:1122-1129. 24. Pellicelli AM, et al. Primary pulmonary hypertension in HIV patients: a systematic review. Angiology 2001; 52:31-41. 25. Metha NJ, et al. HIV-related pulmonary hypertension. Analytic review of 131 cases. Chest 2000; 118:1133-1141. 26. Aarons EJ, Nye FJ. Primary pulmonary hypertension and HIV infection. AIDS 1991; 5:12761277. 27. Opravil M, et al. HIV associated primary pulmonary hypertension. A case control study. Swiss HIV cohort study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:990-995. 28. Pugliese A, et al. Impact of highly active antiretroviral therapy in HIV-positive patients with cardiac involvment. J Infection 2000; 40:282-284. 29. Mesa RA, et al. Human immunodeficiency virus infection and pulmonary hypertension: two new cases and a review of 86 reported cases. Mayo Clin Proc 1998; 73:37-45. 30. Barbosa MM, et al. Acometimento cardiopulmonar na esquistossomose. Arq Bras Cardiol 1995; 65:343-349. 31. Rocha RL, et al. Forma pulmonar crnica da esquistossomose mansoni. Avaliao clnicoradiolgica. Rev Soc Bras Med Trop 1990; 23:83-99. 32. Schwartz E. Pulmonary Schistossomiasis. Clin Chest Med 2002; 23:433-443. 33. Sharma OP, et al. Pulmonary Schistossomiasis. Lung diseases in the tropics, 1991; pp. 319337. 34. Shaw AFB, Ghareeb AA. Pathogenesis of the pulmonary schistossomiasis in Egypt with special reference to Ayerzas disease. J Path Bact 1938; 46:401.

- 119 -

35. Kitabatake A, et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed doppler technique. Circulation 1983; 68:302-309. 36. Barbosa MM, et al. Pulmonary hypertension in schistosomiasis mansoni. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 1996; 90:663-665. 37. Cheever AW, et al. Schistossoma mansoni and S. haemotobium infections in Egypt. Am J Trop Med Hyg 1978; 27:55-75. 38. Schaberg T, et al. Pulmonary schistossmiasis resembling acute pulmonary tuberculosis. Eur Respir J 1991; 4:1023-1026. 39. Cavalcanti IL, Tompson G. Histria natural e diagnstico diferencial da hipertenso arterial pulmonar esquistossomtica. J Bras Med 1964; 8:335-338. 40. Silva EA. Aspectos clnico-epidemiolgicos e evolutivos da hipertenso pulmonar esquistossomtica. Thesis Braslia Medical School, Brasil, 1984. 41. Stephenson I, Wiselka M. Drug treatment of tropical parasitic infections recent achievements and developments. Drugs 2000; 60:985-995. 42. Bandeira AP, et al. Clinical efficacy of oral sildenafil in severe pulmonary hypertension in patients with chronic pulmonary schistosomiasis. Circulation 2004; 110(suppl. III):III-296.

- 120 -

10. Complicaes

na

Hipertenso

Arterial

Pulmonar

significado

prognstico. Disfuno ventricular direita, distrbios ventilatrios, isquemia miocrdica, hiperviscosidade sangnea, disfuno endotelial e trombose
Antonio Augusto Lopes

Apesar dos recentes avanos e perspectivas na teraputica da hipertenso arterial pulmonar (HAP), o prognstico em longo prazo ainda guarda alguma relao com a etiologia do processo e com a ocorrncia de algumas complicaes que podem surgir evolutivamente. Aqui, a definio de complicao e a caracterizao das situaes sobre as quais devemos atuar teraputica ou preventivamente tornam-se difceis, sobretudo porque eventos como a falncia ventricular direita e a trombose arterial pulmonar se confundem com a prpria doena. Mesmo assim, reconhecido o valor prognstico de algumas dessas ocorrncias (1), sua preveno, diagnstico e tratamento tornam-se imperativos.

10.1. Fatores hemodinmicos funo ventricular direita e ndice cardaco

Embora grande parte das correlaes entre alteraes hemodinmicas e prognstico em HAP seja derivada de estudos envolvendo pacientes com hipertenso pulmonar primria (HPP), algum nvel de inferncia em relao s formas secundrias seria justificvel, porm sempre com cautela e esprito crtico. Em pacientes com HPP, o significado prognstico do desempenho ventricular direito (Figura 1), pode ser apreciado pela estreita relao entre sobrevida e variveis hemodinmicas a ele diretamente relacionadas, como a presso mdia arterial pulmonar, a presso mdia no trio direito e o ndice cardaco.

- 121 -

Figura 1 Exemplos de radiograma de trax em pacientes com HAP, refletindo diferentes situaes clnicas e prognstico diverso, em funo do grau de adaptao/desadaptao ventricular direita, aqui evidenciado pelo tamanho da rea cardaca. A se julgar por este critrio, o paciente representado direita, tem prognstico menos favorvel.

Esta relao foi comprovada em seguimento de cinco anos, envolvendo 194 pacientes especialmente registrados para a caracterizao clnica da HPP (2). A partir dos dados daquele estudo, foi possvel estruturar um modelo de regresso capaz de predizer a probabilidade de sobrevida para casos individuais, com base em variveis hemodinmicas como segue:

P (t) H (t)

= [H (t)]

A (x,y,z) 2

= [0,88 0,14 t + 0,01 t ]

(0,007325 x + 0,0526 y 0,3275 z)

A (x,y,z) = e

onde:

P (t) T X Y Z

= probabilidade de sobrevida de t anos = nmero de anos (1 a 5) = presso mdia arterial pulmonar = presso mdia em trio direito = ndice cardaco

Um perfil de gravidade para pacientes com HAP baseado em critrios hemodinmicos, pode ser resumido como segue (Dr. Marc Humbert, Centro de Doenas Vasculares Pulmonares, Hospital Antoine Bclre, Clamart, Frana, informao pessoal). Situaes de moderada gravidade so caracterizadas por resistncia arterial pulmonar inferior a 20 UL/m ,
2

- 122 -

ndice cardaco superior a 2,2 L/min/m , presso mdia em trio direito inferior a 10 mmHg e saturao venosa central de oxignio superior a 63%. As formas malignas de HAP so caracterizadas por resistncia vascular pulmonar, ndice cardaco e presso mdia em trio direito respectivamente acima de 20 UL/m , abaixo de 2,0 L/min/m e acima de 20 mmHg.
2 2

O carter prognstico das variveis hemodinmicas, notadamente da disfuno e falncia ventricular direita na HPP, tem implicaes imediatas. Presumivelmente, o tratamento desta condio mediante intervenes teraputicas bem sucedidas, poderia ter impacto significante na sobrevida. Ao lado do transplante pulmonar e cardio-pulmonar, quatro classes de drogas so hoje admitidas como passveis de exercer efeito expressivo sobre a disfuno ventricular direita em pacientes com HAP. So elas, os bloqueadores de canais de clcio (3), a prostaciclina e seus anlogos (4-8), os bloqueadores de receptores de endotelina (9) e os inibidores da fosfodiesterase-5 (10). Ressalte-se entretanto, que a melhora na sobrevida observada por exemplo com a administrao endovenosa de prostaciclina, considerada como padro ouro no tratamento da HAP, pode ser acompanhada de alteraes apenas discretas em variveis hemodinmicas (4,5). Este fato sugere que o impacto prognstico dessas drogas pode envolver mecanismos alm do seu efeito vasodilatador (ver adiante, disfuno endotelial e prognstico).

10.2. Avaliao prognstica atravs de procedimentos no invasivos

A utilizao de informaes obtidas atravs de avaliao no invasiva para fins prognsticos, encontra suporte mais restrito na literatura em termos de nmero de estudos publicados. A contribuio da ecoDopplercardiografia para a estimao de variveis hemodinmicas pulmonares incontestvel (11,12). No InCor, em So Paulo, temos tentado adquirir experincia com este tipo de exame, tanto na avaliao inicial dos pacientes, como evolutivamente para a observao de resposta teraputica instituda. Apenas recentemente, variveis ecocardiogrficas diretamente relacionadas disfuno direita tm sido apresentadas como ndices de prognstico em HAP. Destaca-se a presena de derrame pericrdico, as dimenses do trio direito e o grau de deslocamento do septo interventricular como preditivos de evoluo para bito ou transplante cardaco (13).

Um aspecto importante da avaliao no invasiva, tambm com interesse prognstico, a utilizao do teste de caminhada de seis minutos, sobretudo pela simplicidade de realizao (14). Embora a distncia percorrida guarde uma relao pouco expressiva com variveis

- 123 -

hemodinmicas, a correlao com variveis ergoespiromtricas bastante significante. Alm disso, observa-se que pacientes que percorrem <332 m apresentam sobrevida

significantemente reduzida quando comparadas aos demais (15). Em nossa experincia no InCor, a aptido para caminhar apenas distncias inferiores a 325 m em 6 minutos (limite adotado por alguns protocolos de estudo com vasodilatadores) verificada em pacientes instveis, com doena limitante e freqentes visitas unidade de emergncia em classe funcional IV (N.Y.H.A.). Assim, distncias percorridas entre 320 e 330 metros, nos parecem constituir um limite para a deteco e seleo de pacientes com prognstico extremamente reservado.

10.3. Distrbios ventilatrios e hipoxemia

A hipxia representa um mecanismo fisiopatolgico importante no processo de vasoconstrio pulmonar e um dos modelos experimentais mais bem estudados de HAP (1619). Alm de constituir um mecanismo potencialmente iniciador, a hipxia pode figurar como complicador de todas as demais formas da doena. A obstruo de vias areas, caracterizada pela reduo no volume expiratrio forado em provas funcionais de pulmo, constitui um elemento agravante em portadores de HAP. O distrbio ventilatrio resultante acarreta vasoconstrio e elevao adicional da resistncia arteriolar pulmonar, que j se encontra em nveis altos nesses pacientes.

Aqui cabe um diferencial importante. A obstruo de vias areas decorrente de doenas pulmonares crnicas que levam hipoxemia um fator etiolgico conhecido para a HAP secundria (20). O prognstico nesta situao preocupante, com taxas de sobrevida de apenas 50% em cinco anos de acordo com diversos estudos. A sobrevida particularmente comprometida quando a presso mdia arterial pulmonar situa-se em nveis superiores a 30 mmHg (21). Por outro lado, est claramente demonstrado que a suplementao crnica de oxignio resulta em melhora das alteraes hemodinmicas e aumento de sobrevida (22,23). Em contrapartida, a hipoxemia no em geral, uma manifestao proeminente em pacientes com HAP primria, a no ser em fases avanadas de disfuno direita, em presena de shunt intra-cardiaco em nvel atrial. Conseqentemente, esses pacientes pouco se beneficiariam com manobras broncodilatadoras e a suplementao de oxignio seria questionvel.

- 124 -

Vale a pena ressaltar entretanto, que na prtica clnica existe concomitncia dos componentes vasoconstritivo e hipoventilatrio em alguns casos, dificultando inclusive a identificao do distrbio inicial. No InCor, temos acompanhado situaes clnicas que no se classificam como uma tpica doena pulmonar obstrutiva crnica e que apresentam alteraes hemodinmicas desproporcionais (expressivas) em relao ao distrbio ventilatrio. O diagnstico de HAP primria tampouco se configura, uma vez que o distrbio ventilatrio est presente. Alm disso, a evoluo clnica consideravelmente melhor se comparada a HAP primria. Em situaes de broncoespasmo, como por exemplo, na fase aguda de eventos infecciosos de vias areas altas, esses pacientes experimentam exacerbao do distrbio ventilatrio associada a alteraes hemodinmicas graves com aparecimento de insuficincia cardaca direita. No havendo deciso na literatura sobre o real diagnstico etiolgico, sob o ponto de vista teraputico seria justificvel considerar como uma sndrome de sobreposio, onde a manuteno da previabilidade das vias areas torna-se crucial para a estabilizao hemodinmica. Tratados adequadamente, esses pacientes permanecem por longos perodos apenas com sintomas de classe II, diferindo neste aspecto da evoluo esperada na HPP.

A concomitncia de um componente de hipoventilao crnica, tambm est presente em cerca de 10% dos pacientes com sndrome de Eisenmenger (HAP e hipoxemia crnica associadas a cardiopatias congnitas). Considerando a longa expectativa de sobrevida desses pacientes comparativamente a HAP primria (24), verifica-se que os episdios de piora clnica esto freqentemente associados exacerbao do broncoespasmo, mais do que a evoluo da arteriopatia em si.

Embora se tenha acumulado experincia considervel com o uso domiciliar crnico de oxignio em pacientes portadores de doena pulmonar obstrutiva crnica (25), com melhora das alteraes hemodinmicas pulmonares, reduo do hematcrito, aumento da tolerncia ao exerccio e mesmo da sobrevida, a quantidade de informao sobre esta modalidade de tratamento em outras formas de HAP ainda bastante restrita. Dados recentes sugerem que pacientes portadores de HAP sem hipoxemia poderiam experimentar melhora de suas condies hemodinmicas com administrao de oxignio (26). Entretanto, os testes foram realizados sob o uso de 100% de oxignio inspirado, o que seria pouco prtico sob o ponto de vista de administrao em longo prazo. No InCor, em So Paulo, temos desenvolvido experincia recente com uso domiciliar crnico de oxignio em pacientes hipoxmicos portadores de HAP associada a cardiopatias congnitas. Embora devido presena de shunts intracardacos no se possa esperar que tais pacientes tenham a PO2 elevada acima de 60 mmHg (saturao de oxignio acima de 90%) como preconizam protocolos para doenas

- 125 -

pulmonares obstrutivas (27), nossa impresso preliminar traz entusiasmo. A administrao crnica de oxignio atravs de cateter nasal, com fluxo de 2 a 3 L/min durante 8 a 10 horas dirias melhora a qualidade de vida nestes pacientes, alm de auxiliar na manuteno de nveis de hematcrito mais baixos, reduzindo a necessidade de hemodiluies seriadas.

10.4. Isquemia miocrdica

Informaes da literatura indicam que 40 a 50% de pacientes portadores de HAP primria apresentam dor precordial. O sintoma ocorre como primeira manifestao clnica da doena em 7% dos casos (28). Em nossa experincia, esta manifestao ocorre em cerca de 67% dos pacientes em algum momento do seu seguimento. Diversos mecanismos fisiopatolgicos tm sido aventados para explicar a ocorrncia de precordialgia nesses pacientes, entre eles a distenso de grandes vasos pulmonares devido ao aumento de presso. Recentemente, tem sido postulado que o sintoma dor precordial est relacionado real presena de isquemia miocrdica em pacientes com HAP, podendo neste contexto prenunciar arritmias ventriculares graves e morte sbita. Aqui cabe ressaltar que em alguns pacientes, a isquemia miocrdica pode resultar no s do desequilbrio entre a oferta e o consumo de oxignio decorrente da hipertrofia ventricular direita, mas particularmente estar relacionada real diminuio de oferta em termos absolutos. A reduo do fluxo em nvel do tronco da artria coronria esquerda ocorre de fato em virtude de compresso extrnseca causada pela dilatao arterial pulmonar (29-31) (Figura 2). Estudo recente realizado no InCor a esse respeito, ressalta a importncia de detalhes tcnicos para o diagnstico da compresso extrnseca durante a realizao do exame cinecoronariogrfico (32). Aqui, o aspecto da dilatao da artria pulmonar como causa da dor precordial adquire portanto, esta particular conotao.

Dados de nossa experincia, ainda no publicados, sugerem que o dimetro da artria pulmonar 50% superior em pacientes com HAP que apresentam dor precordial comparativamente queles que no manifestam o sintoma. Kajita e colaboradores identificaram relao mdia de 2,0 entre os dimetros da artria pulmonar e da aorta (valor normal 1,0) em pacientes com compresso coronria extrnseca angiograficamente demonstrada (32).

- 126 -

Figura 2 Exame cineangiocoronariogrfico em paciente do sexo feminino, 24 anos, portadora de HAP, com manifestao de dor precordial. Observa-se trajeto normal da artria coronria direita ( esquerda) e grave compresso extrnseca da coronria esquerda ( direita, indicada pela seta). A paciente apresentava presso mdia arterial pulmonar de 64 mmHg e dimetros da artria pulmonar e da aorta de 50 e 30 mm respectivamente. Aps o exame, a paciente foi imediatamente submetida revascularizao cirrgica do miocrdio, com sucesso.

Exames no invasivos podem ser de grande utilidade na deteco da isquemia ventricular esquerda em pacientes com HAP. Entre eles, destaca-se o ECG realizado em presena da precordialgia, comparativamente ao traado obtido fora desse perodo (Figura 3). Temos adquirido, com a colaborao do Servio de Radioistopos do InCor, experincia crescente na padronizao do exame de cintilografia miocrdica para deteco de isquemia em pacientes com HAP. O exame realizado nas condies de repouso e aps administrao de vasodilatadores (adenosina), sendo a aquisio feita com ngulo de 90 em relao ao plano sagital, para facilitar a visibilizao do ventrculo esquerdo, que se encontra deslocado posteriormente nestes pacientes.
o

- 127 -

Figura 3 Eletrocardiograma (somente derivaes precordiais) da mesma paciente representada na Figura 2, na presena e ausncia de angina. Observa-se acentuao das alteraes do segmento S-T e da onda T, sobretudo de V1 a V4, durante a manifestao dolorosa.

Observadas estas condies tcnicas, temos identificado algumas situaes curiosas. Em primeiro lugar, o evento isqumico miocrdico pode ser registrado em pacientes com HAP, mesmo na ausncia de compresso arterial coronria angiograficamente demonstrvel (Figura 4). Em segundo lugar, o estudo cintilogrfico pode resultar negativo, mesmo na presena de compresso coronria grave, uma vez que nestes casos, a obstruo se comporta semelhantemente a uma leso aterosclertica de tronco de coronria esquerda. Neste sentido, os exames radioisotpico e angiogrfico devem ser entendidos no presente momento como obrigatrios e complementares em todos os pacientes com HAP que manifestem dor precordial. A determinao da sensibilidade e especificidade dos diversos procedimentos na deteco de isquemia miocrdica depender do melhor entendimento acerca do processo isqumico, que aparentemente no se restringe compresso coronariana e quase certamente comporta um conceito fisiopatolgico mais amplo, envolvendo o ventrculo direito.

- 128 -

Figura 4 Cintilografia de perfuso miocrdica, em paciente de 42 anos, sexo feminino, portadora de HAP associada a esquistossomose, com dor precordial atpica. Observa-se ntida hipocaptao correspondente regio antero-apical do ventrculo esquerdo, evidenciada pela administrao de adenosina, com melhora na fase de redistribuio, caracterizando defeito perfusional persistente, com componente transitrio. Esta paciente no apresentou obstrues significantes em artrias coronrias, que pudessem ser identificveis cinecoronariografia.

Esforos tm sido relatados com relao ao tratamento de pacientes com HAP que apresentam compresso coronria exteriorizada por angina. Alm da reduo cirrgica da artria pulmonar, procedimento que pode se revestir de alto risco devido utilizao de circulao extracorprea nesses pacientes, outras intervenes tem sido relatadas como por exemplo a tromboendarterectomia em pacientes com doena vascular pulmonar

tromboemblica (31) e a revascularizao miocrdica propriamente dita (33). Em situao menos invasiva, a colocao de stents em artria coronria esquerda pode ser uma alternativa til para o alvio dos sintomas nesses pacientes (34). No InCor, em So Paulo, ainda que dentro de experincia preliminar, temos optado pela revascularizao miocrdica minimamente invasiva, atravs de anastomose entre as artrias mamria e descendente anterior, sem a utilizao de circulao extracorprea. O procedimento tem sido realizado com sucesso em nossa casustica mais recente.

- 129 -

10.5. Disfuno endotelial, trombose e prognstico na HAP

Em que pese a clara demonstrao do papel prognstico da disfuno ventricular direita na HAP (sobretudo na HPP), no est claro se a deteriorao ventricular uma decorrncia de fatores intrinsecamente relacionados ao miocrdio (isqumicos por exemplo), ou de elevao progressiva da resistncia arterial pulmonar ao longo do tempo, ou ainda de ambos. Neste segundo cenrio (elevao progressiva da resistncia pulmonar), trs componentes esto presentes: a perda da capacidade de vasodilatao, a remodelagem da parede vascular e a ocorrncia de fenmenos trombticos. Os trs eventos esto direta ou indiretamente relacionados a alteraes na homeostase das clulas endoteliais, um conceito com implicaes no somente fisiopatolgicas, mas tambm teraputicas. Num primeiro momento, podemos levantar a hiptese geral de que a disfuno endotelial, atravs de suas diversas manifestaes, seja um dos fatores responsveis pela deteriorao hemodinmica, cuja implicao prognstica tem sido demonstrada. A seguir, procuraremos reunir as evidncias at aqui apresentadas, de que de fato, a disfuno endotelial pulmonar est presente na HAP. Por ltimo, procuraremos discutir quais aspectos da disfuno endotelial tm sido demonstrados como tendo implicaes mais contundentes com relao fisiopatologia, tratamento e prognstico. A hiptese geral para a qual devemos reunir evidncias, pode ser esquematizada como segue:

DISFUNO ENDOTELIAL PULMONAR

Perda da capacidade de vasodilatao

Remodelagem vascular progressiva

Coagulao intravascular e trombose

O comportamento alterado do endotlio na HAP se caracteriza pela perda da capacidade de sintetizar vasodilatadores, inibidores da agregao plaquetria e antimitognicos, como a prostaciclina e o xido ntrico, associada ao aumento na expresso e secreo (endotelial e plaquetria) de potentes vasoconstritores e indutores de crescimento celular como o tromboxane A2 e a endotelina-1 (35-38). Embora seja ainda uma questo aberta se estas alteraes so primrias ou secundrias nas diversas formas de HAP, observaes

- 130 -

muito recentes de polimorfismos no gene que codifica a xido ntrico sintetase endotelial (eNOS) sugerem que alguns aspectos da disfuno endotelial podem ser geneticamente condicionados, pelo menos em situaes especficas (39).

Longe de apresentar implicaes estritamente fisiopatolgicas, a disfuno endotelial constitui um importante referencial teraputico e prognstico na HAP. Sob o ponto de vista teraputico, trs grupos de drogas atualmente disponveis para o tratamento de pacientes com HPP, guardam relao estreita com aspectos particulares da disfuno endotelial: os anlogos da prostaciclina, precursores do xido ntrico e inibidores de receptores da endotelina (4-9). Em pacientes com HPP, a melhora clnica e hemodinmica durante o tratamento com prostaciclina endovenosa est relacionada melhora na homeostase de clulas endoteliais e plaquetas, confirmada pela normalizao dos nveis plasmticos de marcadores especficos (40). Sob o ponto de vista prognstico, estudos realizados em nosso laboratrio sugerem que os nveis circulantes do fator von Willebrand, um marcador de ativao/disfuno de clulas endoteliais, guardam relao inversa com a expectativa de sobrevida nas formas primria e secundria da doena (41,42) (Figura 5). Portanto, a melhora na probabilidade de sobrevida de pacientes com HPP submetidos ao uso endovenoso crnico de prostaciclina (4), pode estar relacionada em parte, normalizao dos ndices de disfuno endotelial e plaquetria (40).

- 131 -

Figura 5 Curvas de probabilidade de sobrevida de 1 ano em pacientes com hipertenso pulmonar primria (HPP) e secundria (HPS, sendo a maioria portatora de cardiopatias congnitas), em funo da magnitude da perturbao endotelial, aqui avaliada pelos nveis circulantes do fator von Willebrand (antgeno, vWF:Ag). Para qualquer nvel desse marcador, o prognstico em indivduos com HPP sempre menos favorvel. (Adaptao, referncia 41).

A seguir, procuraremos discutir os aspectos da disfuno endotelial que implicam na perda das propriedades antiadesivas, anticoagulantes e antitrombticas, propiciando condies para a interao com elementos circulantes e desencadeamento de mecanismos de coagulao. Em 1984, Fuster e colaboradores (43) e posteriormente Rich e colaboradores (44) demonstraram que pacientes com HPP sob anticoagulao oral crnica apresentam sobrevida significantemente melhor quando comparados queles no tratados com anticoagulantes. Estas observaes clnicas sugerem que os mecanismos de coagulao e trombose esto presentes na fisiopatologia da HAP e podem compor juntamente com outros fatores, o elenco de determinantes de prognstico. H evidncias que suportam o conceito de que vrios distrbios esto presentes ao mesmo tempo, como a perda de anticoagulantes naturais, a fibrinlise deficiente, a hiperatividade plaquetria, alm do aumento na expresso de molculas de adeso para leuccitos (45-47).

Diversas observaes em pacientes com HAP primria e secundaria, incluindo dados de nossa instituio, apontam para a reduo na expresso endotelial da trombomodulina, um proteoglicano relacionado inativao da trombina e ativao da via da protena C (48-50). Estas observaes tornam-se mais relevantes se considerarmos portadores de HAP associada a hipoxemia crnica, dadas as evidncias experimentais de que na ausncia da

- 132 -

trombomodulina, a hipxia induz extensa deposio pulmonar de fibrina (51). Este evento pode ser ainda potencializado pela induo do fator tissular na ausncia de oxignio (52). Em nossa experincia com pacientes portadores de HAP secundria, associada hipoxemia crnica e eritrocitose, a disfuno endotelial se caracteriza por elevados nveis plasmticos do fator von Willebrand e do ativador tecidual do plasminognio (t-PA), reduo nos nveis de trombomodulina e aumento nos nveis circulantes do dmero-D, sugestivo de ocorrncia de coagulao intravascular crnica (50). Estes achados esto associados alta prevalncia de trombose arterial pulmonar, atingindo 30 a 40% dos pacientes sobretudo acima dos 30 anos de idade. Ressalte-se que o aumento nos nveis plasmticos do antgeno t-PA em nossos pacientes, tambm observado por Boyer-Neumann (53) em portadores de HPP, no necessariamente reflete uma fibrinlise protetora mas antes, traduz um estado de intensa hiperatividade endotelial. Melhora nos nveis deste marcador, foi de fato relatada por aqueles autores em pacientes sob uso crnico de prostaciclina endovenosa.

A ocorrncia de ativao plaquetria endgena crnica em pacientes com HAP um tema por um lado com bvias implicaes teraputicas, mas por outro, controverso. Em que pesem observaes em casos isolados (Figura 6) de hiperagregabilidade plaquetria em HPP, a nica situao descrita at o presente e implicada na gnese da HAP, a deficincia de armazenamento de grnulos densos. Nesta rara entidade de carter familial, as plaquetas so incapazes de armazenar o contedo dos seus grnulos densos, notadamente a serotonina. Nveis circulantes elevados dessa substncia so responsveis pelo aumento da resistncia arterial pulmonar (54). Em todas as outras formas de HAP, as plaquetas parecem estar secundariamente envolvidas no processo.

- 133 -

Figura 6 Curva de agregabilidade plaquetria em paciente de 11 anos, sexo feminino, portadora de hipertenso pulmonar primria (HP) comparativamente a indivduo normal (N), aps correo para que ambos tivessem o mesmo nmero de plaquetas no teste. Observa-se acentuada hiperagragabilidade na paciente, aps induo (in vitro) com epinefrina e ainda agregao espontnea (Ag. espont.) na ausncia de qualquer estmulo farmacolgico.

Observaes anteriores em nosso laboratrio mostram que pacientes com HAP apresentam microagregados plaquetrios na circulao, que podem ser identificados examinando-se alquotas de sangue perifrico com uso de microscopia eletrnica de varredura (55). Alm disso, pacientes com HAP secundria a cardiopatias congnitas em presena de hipoxemia crnica e eritrocitose, apresentam reduo na meia vida plaquetria, sugerindo turnover aumentado, com melhora aps hemodiluio teraputica (56). Estudos recentes em portadores de HPP, mostram elevao nos nveis circulantes de serotonina, sem evidncias entretanto, de um expressivo estado de ativao plaquetria endgena (57,58). Por outro lado, dados atuais de nosso servio, envolvendo pacientes com HAP primria e secundria, sugerem que a ativao plaquetria crnica est presente, a se julgar pelo aumento da concentrao

- 134 -

plasmtica de -tromboglobulina liberada e pelo alto nvel de fosforilao de diversas protenas da plaqueta (59).

Longe de apresentar interesse meramente acadmico, estas observaes tem implicaes em decises teraputicas, como submeter pacientes com HAP anticoagulao crnica com base em fatores como a idade, a fase de evoluo da doena e o nvel de hipoxemia, entre outros. Embora no haja estudos controlados sobre o uso de anticoagulantes nesses pacientes, h um consenso de que indivduos portadores de HPP se beneficiam deste tipo de tratamento, com aumento na expectativa de sobrevida (43,44). Alm da trombose arterial pulmonar in situ como mecanismo de progresso da doena, esses pacientes so predispostos estase venosa, com risco aumentado de tromboembolismo pulmonar, uma intercorrncia que tem sido responsabilizada pelos relatos de morte sbita. Recomenda-se que os pacientes com HPP em uso de anticoagulantes orais (warfarin ou coumadin) sejam mantidos sob estreita vigilncia clnico-laboratorial, de forma a estabilizar o INR (International Normalized Ratio) entre 2,0 e 3,0, em geral ao redor de 2,5. Rgida vigilncia deve por outro lado, ser observada em relao a tendncia ou histria de sangramento, uma vez que em algumas situaes, a rotura de um vaso pulmonar alterado e sob regime de alta presso, pode resultar em intercorrncia hemorrgica de grande proporo (60). Em pacientes com risco evidente de sangramento, o uso crnico de heparina fracionada (enoxaparina, 1 mg/kg por via subcutnea a cada 12h) pode constituir uma alternativa mais segura, embora no existam estudos controlados sobre a eficcia deste tipo de tratamento em longo prazo na populao de pacientes em questo.

A questo da anticoagulao crnica torna-se mais contundente em formas secundrias de HAP, onde no existem informaes conclusivas a respeito da relao entre risco e benefcio. Em reviso publicada sobre aspectos diagnsticos e teraputicos da sndrome de Eisenmenger em adultos (61), os autores enfaticamente desaconselham o uso de anticoagulantes e inibidores da agregao plaquetria nesses pacientes, em vista do conhecido risco de sangramento que eles apresentam. At o ano de 2000, esta era de fato nossa atitude. Entretanto, observaes mais recentes em nossos pacientes (50), sugerem uma prevalncia de 30 a 40% de trombose arterial pulmonar documentada por tomografia helicoidal,

freqentemente complicada por infarto de pulmo. As leses so em geral extensas, comprometendo desde as artrias pulmonares direita e/ou esquerda, at ramos segmentares e subsegmentares (Figura 7).

- 135 -

Figura 7 Exemplo de trombose arterial pulmonar extensa, em paciente de 32 anos, sexo feminino, portadora de situs inversus e defeito do septo atrioventricular, em presena de hipertenso pulmonar grave. As leses (setas) se desenvolvem desde a artria pulmonar esquerda, at artrias segmentares (nvel que no est presente nos cortes apresentados). Aps episdio de infarto pulmonar esquerda, a paciente foi colocada em regime de anticoagulao crnica, com manuteno do INR ao redor de 2,5. Posteriormente, em funo da ocorrncia de alguns episdios de dor em hemitrax esquerdo, a medicao foi substituida por heparina de baixo peso molecular (enoxaparina). A tromboendarterectomia embora sendo teoricamente considervel, est sendo discutida com ressalvas neste caso, em funo da alta probabilidade de leses mais distais e em razo da relativa estabilidade clnica que se conseguiu com a teraputica instituida.

Especulamos que a prevalncia de leses trombticas possa ser ainda maior, se considerarmos vasos menores, fora do limite de deteco por este mtodo. Analisando diversas variveis clnicas com possvel impacto sobre a ocorrncia de trombose arterial pulmonar nestes pacientes, identificamos a idade e nveis plasmticos do fator von Willebrand e do t-PA como proximamente relacionadas. Com importantes implicaes quanto ao momento mais oportuno para se estabelecer a teraputica anticoagulante, o grfico abaixo relaciona a idade do paciente probabilidade de ocorrncia de leses trombticas detectveis pela tomografia helicoidal (Figura 8).

- 136 -

Figura 8 Probabilidade de ocorrncia de leses obstrutivas, detectveis de artrias pulmonares direita/esquerda at artrias segmentares, atravs de tomografia helicoidal, em funo da idade, em pacientes portadores de hipertenso pulmonar (decorrente de cardipatias congnitas) associada a hipoxemia crnica e hematcrito elevado. Considerandose 25% de probabilidade como ponto de corte para se rotular um dado paciente como de alto risco para trombose pulmonar, visando-se estabelecer um regime de anticoagulao crnica, a idade crtica seria de 30 anos, com sensibilidade de 100% e especificidade de 50%. Aos 35 anos, a especificidade aumenta para 70%, porm a sensibilidade reduzida para apenas 86%. Aos 48 anos, o risco relativo de ocorrncia de trombose arterial pulmonar nesses pacientes de 5,7.

Com base nestas observaes preliminares, sugerimos que todo paciente acima de 30 anos de idade, com HAP secundria a cardiopatias congnitas, hipoxemia crnica e eritrocitose, deve ser submetido a anticoagulao crnica, a menos que haja informaes clnicas relevantes, sobre risco hemorrgico. No temos detectado trombose em grandes vasos pulmonares em crianas e adolescentes portadores de HAP secundria. Assim, a deciso sobre o estabelecimento da teraputica anticoagulante nessa faixa etria, ficaria na dependncia da anlise de cada caso individualmente. Alm disso, em que pese o envolvimento das plaquetas na fisiopatologia da HAP conforme discutido anteriormente, no h evidncias baseadas em estudos controlados de que drogas anti-agregantes plaquetrias utilizadas isoladamente, possam ter impacto significante sobre a evoluo desses pacientes. O uso combinado entretanto, poderia ser justificvel sob o ponto de vista terico. Assim sendo, nossa atitude nos
- 137 -

ltimos anos com relao a anticoagulao nesses pacientes, tem sofrido modificaes, com tendncia a uma postura mais agressiva em termos teraputicos. Obviamente, esta atitude implica em assumirmos maior risco de complicaes hemorrgicas, o que obriga a realizao de controles mais rigorosos e mais freqentes.

10.6. Hiperviscosidade sangnea

Alteraes em diversos componentes sangneos podem resultar em aumento de viscosidade. Em HAP avanada, o aumento na viscosidade sangnea torna-se crtico, dado seu impacto direto sobre a resistncia (arteriolar) ao fluxo de acordo com o modelo proposto por Poiseuille:

R=

8l r4

onde R, , l e r representam respectivamente a resistncia do sistema, a viscosidade do fludo (sangue), o comprimento do vaso e o raio do mesmo.

A condio mais freqentemente associada a hiperviscosidade sangnea na HAP a eritrocitose, em geral decorrente da hipoxemia crnica nas formas secundrias da doena. Estudos experimentais clssicos demonstram que valores de hematcrito acima de 50% esto associados a aumento exponencial da viscosidade sangunea. A partir desses nveis, aumentos ulteriores passam a ser considerados no compensatrios em termos de transporte de oxignio, uma vez que acarretam em verdade reduo progressiva deste ltimo (62).

Diante dessas verificaes, pacientes com HAP associada a hipoxemia crnica e hematcrito elevado, deveriam ser submetidos a sesses repetidas de hemodiluio teraputica, no sentido de manter o hematcrito o mais prximo possvel dos nveis fisiolgicos. Em nosso servio, temos verificado em pacientes com essas caractersticas, que a hemodiluio bem programada conduz no somente diminuio da massa eritrocitria, como de fato esperado, mas tambm a uma reduo discreta mas significante da volemia global, efeito este potencialmente benfico sob o ponto de vista da sobrecarga total a que o ventrculo direito est submetido (63).

- 138 -

Sabe-se por outro lado, que a repetio intempestiva de procedimentos de hemodiluio acarreta paradoxalmente piora dos sintomas de hiperviscosidade sangnea. O fato se deve espoliao crnica de ferro, que resulta em microcitose e diminuio da deformabilidade eritrocitria (64,65). Nossa orientao atual em relao ao controle do hematcrito em pacientes com HAP secundria, coincide com recomendaes da literatura (61). O procedimento de hemodiluio indicado para pacientes com nveis de hematcrito acima de 60%, que apresentam sintomas atribuveis a hiperviscosidade sangnea: cefalia, vertigens, distrbios visuais, altralgia, fadiga, piora da limitao funcional e uma sensao de pletora ou peso na parte superior do trax e regio cervical. A retirada de sangue feita com infuso simultnea de igual volume de fludo com propriedades coloidosmticas apropriadas para garantir a manuteno do contedo intravascular (exemplo, dextran 40.000). O volume de troca calculado individualmente, correspondendo cerca de 10% da volemia do paciente, sendo esta determinada sempre que possvel por mtodos diretos (radioisotpicos) (63). O procedimento realizado lentamente, durante cerca de 1 hora, com monitorizao de presso arterial, ritmo cardaco, saturao de oxignio e observao de sinais e sintomas neurolgicos. Nos intervalos entre as sesses de hemodiluio, realiza-se a monitorizao dos nveis de ferro srico e depsitos, com reposio cuidadosa sempre que necessrio. Observados esses cuidados, temos constatado que o procedimento de hemodiluio isento de riscos para o paciente e benfico, no s no que diz respeito s suas condies hemodinmicas (63), mas tambm no que concerne funo plaquetria (56), sendo este ltimo benefcio de impacto potencial sobre o risco trombtico que esses pacientes apresentam.

Finalizando o presente tpico sobre as principais complicaes que podem ocorrer em pacientes com HAP, apresentamos um quadro sumrio das possveis intercorrncias, seu significado clnico-fisiopatolgico, assim como uma indicao de atitudes teraputicas que seriam apropriadas diante do evento em questo.

- 139 -

Significado clnico e condutas sugeridas frente a algumas condies associadas HAP

Situao identificada Presso mdia AD > 20 mmHg ndice cardaco < 2L/min Reduo progressiva da PMAP Distncia percorrida <330m no teste de 6 min Ausncia de resposta (< 380 m no teste de 6 min) aps 3 meses de incio de tratamento Distrbio ventilatrio presente (VEF1 < 75% do predito)

Significado clnico Prognstico desfavorvel Prognstico desfavorvel Expectativa de sobrevida reduzida Prognstico extremamente desfavorvel Provavelmente responsvel pela piora cnica e hemodinmica

Conduta sugerida Tentativa de novas drogas (anlogos da prostaciclina, Bosentan, Sildenafil) Transplante pulmonar Tentativa de novas drogas Transplante pulmonar Transplante pulmonar Broncodilatao, oxigenao e tratamento de condies infecciosas associadas Considerar o uso crnico de corticosterides tpicos por via inalatria Oxigenoterapia domiciliar crnica, por cateter nasal, 2-3 L/min, no mnimo 8-10 h por dia Substituio de 10% da volemia por dextran 40.000, com retirada e infuso simultneas, sob a monitorizao de parmetros cardio respiratrios Monitorizao crnica dos nveis de Fe srico, com reposio cuidadosa se necessrio Angiotomografia (helicoidal) de trax Anticoagulao oral crnica (INR entre 2,0 e 3,0) ou uso de heparina fracionada Considerar o uso associado de antiagregantes plaquetrios Cintilografia de perfuso miocrdica e cineangiocoronariografia Revascularizao miocrdica sem circulao extracorprea

HAP associada a cardiopatias congnitas com SaO 2 <90%, sobretudo com hematcrito elevado

Limitao funcional progressiva Necessidade freqente de hemodiluio

Hematcrito > 60% em presena de sintomas de hiperviscosidade Hiperviscosidade clinicamente manifesta Risco aumentado de fenmenos trombticos Risco progres sivo de desenvolvimento de trombose arterial pulmonar Isquemia miocrdica

HAP associada a hipoxemia crnica e elevao do hematcrito, sobretudo em pacientes acima de 30 anos

Dor precordial tpica ou atpica em relao a isquemia miocrdica, em pacientes com HAP comprovada

Possibilidade de compresso extrnseca da artria coronria esquerda, sobretudo se dimetro AP/dimetro Ao > 1,6

- 140 -

Referncias Bibliogrficas

1.

McGoon MD. Prognosis and natural history. In: Rubin LJ & Rich S. ed. Primary Pulmonary Hypertension. New York-U.S.A. Marcel Dekker, Inc. 1997:305-317.

2.

DAlonzo GE, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:343-349.

3.

Rich S, et al. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81.

4.

Barst RJ, et al. Long-term continuous prostacyclin therapy improves survival in primary pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1994; 121:409-415.

5.

Rubin LJ, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol): results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990; 112:485-491.

6.

Olschewski H, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322-329.

7.

Gali N, et al. for the Arterial Pulmonary Hypertension and Beraprost European Trial (Alphabet) Study Group. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-1502.

8.

Simonneau G, et al. Trepostinil Study Group. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800-804.

9.

Rubin LJ, et al., for the Bosentan Randomized Trial of endothelin Antagonist Therapy Study Group. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896-903.

10. Michelakis E, et al. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension: comparison with inhaled nitric oxide. Circulation 2002; 105:2398-2403. 11. Chan KL, et al. Comparison of three Doppler ultrasound methods in the prediction of pulmonary artery pressure. J Am Coll Cardiol 1987; 9:549-554. 12. Campos Filho O, et al. Avaliao da presso arterial pulmonar em adultos pela ecodopplercardiografia. Arq Bras Cardiol 1991; 56:261-268. 13. Raymond RJ, et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1214-1219.

- 141 -

14. ATS Committee on proficiency standards for clinical pulmonary function laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111-117. 15. Miyamoto S, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:487-492. 16. Voelkel N. Mechanisms of hypoxic pulmonary vasoconstriction. Am Rev Respir Dis 1986; 133:1186-1195. 17. Stenmark KR, et al. Severe pulmonary hypertension and arterial adventitial changes in newborn calves at 4300 m. J Appl Physiol 1987; 62:821-830. 18. Archer S, Weir E. Mechanisms in hypoxic pulmonary hypertension. In: Pulmonary Circulation: advances and controversies. New York, pp. 87-113. 19. Weir EK, Archer SL. The mechanism of acute hypoxic pulmonary vasoconstriction: the tale of two channels. FASEB J 1995; 9:183-189. 20. Salvaterra CG, Rubin LJ. Investigation and management of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1414-1417. 21. Oswald-Mammosser M, et al. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. Importance of pulmonary arterial pressure. Chest 1995; 107:11931198. 22. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93:391-398. 23. Timms RM, et al. Hemodynamic responses to oxygen therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1985; 102:29-36. 24. Hopkins WE, et al. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 1996; 15:100-105. 25. ODonohue Jr WJ. Home oxygen therapy. Adv Lung Dis 1997; 18:535-545. 26. Roberts DH, et al. Oxygen therapy improves cardiac index and pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension. Chest 2001; 120:1547-1555. 27. Guyatt GH, et al. Development and testing of formal protocols for oxygen prescribing. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:942-946. 28. Rich S, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-223. Wagenvoort CA, Denolin H. eds. Elsevier,

- 142 -

29. Bijl M, et al. Angina pectoris due to left main coronary artery compression in Eisenmenger ductus arteriosus. Am Heart J 1993; 125:1767-1771. 30. Patrat JF, et al. Left main coronary artery compression during primary pulmonary hypertension. Chest 1997; 112:842-843. 31. Bonderman D, et al. Left main coronary artery compression by the pulmonary trunk in pulmonary hypertension. Circulation 2002; 105:265. 32. Kajita LJ, et al. Extrinsic compression of the left main coronary artery by a dilated pulmonary artery: clinical, angiographic, and hemodinmica determinants. Catheter Cardiovasc Interv 2001; 52:49-54. 33. Kuralay E, et al. Primary pulmonary hypertension and coronary artery bypass surgery. J Card Surg 2001; 17:79-80. 34. Rich S, et al. Stenting to reverse left ventricular ischemia due to left main coronary artery compression in primary pulmonary hypertension. Chest 2001; 120:1412-1415. 35. Christman BW, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:70-75. 36. Uren NG, et al. Response of the pulmonary circulation to acetylcholine, calcitonin generelated peptide, substance P and oral nicardipine in patients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 835-841. 37. Giaid A, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:1732-1739. 38. Giaid A, Saleii D. Reduced Expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214-221. 39. Droma Y, et al. Positive association of the endotelial nitric oxide synthase gene polymorphims with high-altitute pulmonary edema. Circulation 2002; 106:826-830. 40. Friedman R, et al. Continuous infusion of prostacyclin mornalizes plasma markers of endothelial cell injury and platelet aggregation in primary pulmonary hypertension. Circulation 1997; 96:2782-2784. 41. Lopes AAB, Maeda NY. Circulating von Willebrand factor antigen as a predictor of shortterm prognosis in pulmonary hypertension. Chest 1998; 114:1276-1282. 42. Lopes AA, et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension. Am Heart J 2000; 139:618-623. 43. Fuster V, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70:580-587. 44. Rich S, et al. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81.

- 143 -

45. Altman R, et al. Coagulation and fibrinolytic parameters in patients with pulmonary hypertension. Clin Cardiol 1996; 19:549-554. 46. Welsh CH, Hassell KL, Badesch DB, Kressin DC, Marlar RA. Coagulation and fibrinolytic profiles in patients with severe pulmonary hypertension. Chest 1996; 110:710-717. 47. Cella G, et al. Plasma markers of endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Chest 2001; 120:1226-1230. 48. Cacoub P, et al. Plasma levels of thrombomodulin in pulmonary hypertension. Am J Med 1996; 101:160-164. 49. Sakamaki F, et al. Increased plasma p-selectin and decreased thrombonodulin in pulmonary arterial hypertension were improved by continous prostacyclin therapy. Circulation 2000; 102:2720-2725. 50. Lopes AA, et al. Endothelial dysfunction associated with chronic intravascular coagulation in secondary pulmonary hypertension. Clin Appl Thromb Hemost 2002; 8:353-358. 51. Healy AM, et al. Intravascular coagulation activation in a murine model of thrombomodulin deficiency: effects of lesion size, age, and hypoxia on fibrin deposition. Blood 1998; 92:4188-4197. 52. Yan SF, et al. Tissue factor transcription driven by Egr-1 is a critical mechanism of murine pulmonary fibrin deposition in hypoxia. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:8298-8303. 53. Boyer-Neumann C, et al. Continous infusion of prostacyclin decreases plasma levels of t-PA and PAI-1 in primary pulmonary hypertension. Thromb Haemost 1995; 73:735-736. 54. Herve P, et al. Primary pulmonary hypertension in a patient with a familial platelet storage pool disease: role of serotonin. Am J Med 1990; 89:117-120. 55. Lopes AAB, et al. Circulating platelet aggregates indicative of in vivo platelet activation in pulmonary hypertension. Angiology 1993; 44:701-706. 56. Lopes AAB, et al. Effect of intentional hemodilution on platelet survival in secondary pulmonary hypertension. Chest 1989; 95:1207-1210. 57. Herve P, et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am J Med 1995; 99:249-254. 58. Kereveur A, et al. High plasma serotonin levels in primary pulmonary hypertension. Effect of long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:2233-2239. 59. Maeda NY, et al. Platelet GP IIb/IIIa and non-receptor tyrosine kinases pp60 c-src and pp 125FAK in patients with advanced pulmonary hypertension. Eur Heart J 2002; 23:113. 60. Yuceoglu YZ, et al. Primary pulmonary hypertension with hoarseness and massive (fatal) hemoptysis. Vasc Dis 1967; 4:290-292.

- 144 -

61. Vongpatanasin W, et al. The Eisenmenger syndrome in adults. Ann Intern Med 1998;128:745-755. 62. Rich S, et al. Hipertenso pulmonary. In: Braunwald E. ed. Tratado de Medicina Cardiovascular, So Paulo, 5 ed. Roca 1999, vol.1, cap. 25, pp. 831-858. 63. Gonalves RC. Estudo radioisotpico do volume sangneo e seus componentes em portadores da sndrome de Eisenmenger [Tese de Doutorado]. So Paulo: FMUSP; 2002. 64. Linderkamp O, et al. Increased blood viscosity in patients with cyanotic congenital heart disease and iron deficiency. J Pediatr 1979; 95:567-569. 65. Rosove MH, et al. Chronic hypoxaemia and decompensated erythrocytosis in cyanotic congenital heart disease. Lancet 1986; 2:313-315.
a

- 145 -

11. Tratamento da hipertenso pulmonar

Antonio Augusto Lopes, Maria Virginia Tavares Santana, Ricardo Fonseca Martins, Sonia M. Franchi, Sandra Silva Matos

A definio da estratgia teraputica em hipertenso pulmonar depende da identificao correta dos fatores etiolgicos. H casos em que esta condio apenas transitria necessitando suporte teraputico clnico no momento em que ocorre. Pode ser tambm um processo no transitrio, porm, reversvel, atravs da remoo dos fatores que a ocasionaram. Existem situaes em que esta patologia considerada incurvel. Nessas, avanos recentes no conhecimento dos mecanismos fisiopatolgicos envolvidos, tm levado a um grande progresso teraputico, com melhora importante na sobrevida e na qualidade de vida desses pacientes. Neste captulo abordaremos os principais aspectos do tratamento da hipertenso pulmonar no reversvel em suas medidas gerais, tratamento convencional, novos tratamentos e drogas atualmente em estudo.

11.1. Medidas gerais

So medidas que visam evitar condies que levem a um agravamento da patologia j instalada (1,2). Pacientes portadores de hipertenso pulmonar apresentam fluxo pulmonar restrito e, quaisquer condies que causem aumento do dbito cardaco, podem ocasionar piora da hipertenso, tendo como conseqncia a falncia ventricular direita.

11.1.1. Atividade fsica

A atividade fsica destes pacientes deve ser limitada pela sintomatologia. Uma vida sedentria no desejvel, para que se evite involuo muscular que leve a limitao funcional; porm, atividades fsicas intensas podem causar dispnia, precordialgia, pr-sncope ou sncope agravando o quadro.

11.1.2. Altitude

Altitudes elevadas (acima de 800 m) e cabines de avio no pressurizadas devem ser evitadas, pois podem levar ao surgimento ou piora da hipxia, com consequente

- 146 -

vasoconstrico pulmonar e aumento da sobrecarga ventricular direita. Nos casos em que essas situaes no possam ser evitadas, deve-se utilizar suplementao de oxignio. 11.1.3. Gravidez A gestao leva a mudanas hemodinmicas (aumento da volemia com conseqente necessidade de aumento do dbito cardaco) e hormonais que podem precipitar falncia ventricular direita, especialmente durante o terceiro trimestre. Assim sendo, a gravidez formalmente contra-indicada. Porm, contraceptivos orais esto relacionados com risco aumentado de fenmenos tromboemblicos, podendo agravar o quadro de hipertenso pulmonar, estando tambm, proscrtos. Para mulheres em idade frtil devem ser orientados mtodos contraceptivos de barreira eficazes (ex: dispositivo intrauterino) ou esterilizao cirrgica.

11.1.4. Anestesia e cirurgia

Quaisquer procedimentos invasivos, incluindo cateterismo e bipsia pulmonar, com consequente ativao do sistema nervoso autnomo simptico, podem ocasionar

descompensao hemodinmica aguda e risco de vida. Assim, a indicao de qualquer procedimento deve ser cuidadosamente discutida, bem como a monitorizao hemodinmica e ventilatria devem ser rigorosas, a fim de se evitar fatores agravantes da doena como hipovolemia, hipotenso, hipxia e choque.

11.2. Tratamento convencional Tem como objetivos principais o controle da disfuno ventricular direita resultante da presena da hipertenso em territrio pulmonar, e a melhora de fatores que contribuem para a elevao desta presso.

11.2.1. Tratamento da disfuno ventricular direita

Com o aumento importante da ps-carga do ventrculo direito, pela elevao da presso e da resistncia vascular em territrio pulmonar, h progressiva hipertrofia e, em casos mais avanados, dilatao dessa cmara cardaca, com falncia secundria. Assim, encontram espao no arsenal teraputico as drogas inotrpicas, os diurticos e os vasodilatadores.

- 147 -

11.2.1.1. Digoxina

Droga bastante utilizada e com eficcia comprovada na disfuno ventricular esquerda. Em pacientes portadores de hipertenso pulmonar, a digoxina proporciona aumento discreto do dbito cardaco e diminuio dos nveis de noradrenalina plasmtica (3). No entanto, no h estudos que comprovem sua eficcia no tratamento a longo prazo de pacientes com disfuno ventricular direita. Alm disso, h maior risco de intoxicao em pacientes hipoxmicos ou com distrbios eletrolticos secundrios ao uso de diurticos.

11.2.1.2. Diurticos

Pacientes portadores de hipertenso arterial pulmonar podem apresentar congesto sistmica em consequncia da disfuno ventricular direita, que se manifesta por

hepatoesplenomegalia, pletora venosa e edema dos membros inferiores. Aqueles sem comunicaes intra ou extracardacas podem cursar ainda com diminuio de dbito cardaco por diminuio da pr-carga ventricular esquerda. Com isso, h diminuio da presso de perfuso renal, com hipovolemia intravascular no territrio arterial sistmico e, conseqente, ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona, reteno de sal e gua, piorando o quadro congestivo.

O uso de diurticos tem como objetivo a reduo do volume intravascular e dos sinais congestivos, com diminuio da pr-carga do ventrculo direito, otimizao do mecanismo de Frank-Starling e melhora hemodinmica. Porm, o uso dessas medicaes deve ser rigorosamente monitorizado, pois uma diminuio excessiva da pr-carga imposta ao ventrculo direito pode levar piora do dbito cardaco. Em pacientes hipoxmicos, pode haver tambm hemoconcentrao predispondo a fenmenos trombticos. Os principais diurticos utilizados so a furosemida e a espironolactona.

11.2.2. Oxigenioterapia

Em pacientes portadores de hipertenso pulmonar secundria doena pulmonar obstrutiva crnica e com presso arterial de oxignio inferior a 60 mmHg, ocorre vasoconstrio pulmonar secundria hipxia (4). Nesses pacientes, o uso crnico domiciliar de oxignio est bem estabelecido com melhora clnica e da sobrevida (5,6).

- 148 -

Nos portadores de sndrome de Eisenmenger, com shunt direita-esquerda, no se espera melhora dos nveis da presso arterial de oxignio acima de 60 mmHg com o uso de oxignio domiciliar. Porm, esses pacientes apresentam aumento da extrao tecidual de oxignio durante a atividade fsica e, nos portadores de disfuno ventricular direita esse aumento ocorre mesmo em repouso (7). Assim, esse grupo de pacientes poder se beneficiar da suplementao domiciliar de oxignio. Ainda, o uso de oxignio pode reduzir a progresso da eritrocitose (8), diminuindo a necessidade de hemodiluies. Nessas situaes, sugerimos a administrao crnica de oxignio durante 8 a 10 horas dirias, com fluxo de 2 a 3 L/min, atravs de cateter nasal.

Pacientes portadores de hipertenso pulmonar de etiologias outras que no as mencionadas, podem apresentar hipoxemia discreta (presso arterial de oxignio em torno de 70 mmHg) como consequncia do dbito cardaco inadequado, resultando em baixa saturao venosa (2). A utilizao aguda de oxignio a 100% em pacientes no hipoxmicos leva reduo da presso arterial pulmonar mdia, bem como da resistncia vascular pulmonar, com aumento do dbito cardaco (9). Porm o uso de oxigenioterapia domiciliar crnica nesses casos permanece controverso e no h estudos controlados confirmando a eficcia desse tratamento.

11.2.3. Anticoagulao

Pacientes portadores de hipertenso pulmonar apresentam um estilo de vida sedentrio, fato que, ao lado da congeso passiva crnica, acarreta risco aumentado de trombose venosa profunda e, consequentemente, de tromboembolismo pulmonar. Alm disso, modificaes nas condies de fluxo associadas disfuno endotelial, perda das propriedades anticoagulantes e antitrombticas dos vasos e ainda, deficincia do sistema fibrinoltico, predispem ocorrncia de trombose in situ em pequenos e grandes vasos pulmonares (1012).

Em um grande estudo anatomopatolgico sobre as alteraes vasculares em hipertenso pulmonar (11) foram observadas leses trombticas definidas pela presena de fibrose excntrica da ntima e trombos recanalizados. Autpsias de pacientes portadores de hipertenso pulmonar que morreram subitamente, demonstraram trombos recentes

intrapulmonares.

- 149 -

Fuster e colaboradores, em estudo clnico retrospectivo (14), demonstrou

aumento

significativo da sobrevida de pacientes submetidos anticoagulao, fato corroborado em estudo prospectivo subsequente conduzido por Rich e colaboradores (15).

Por todos os motivos acima expostos, o uso de anticoagulao oral est indicado nesses pacientes. O anticoagulante mais utilizado o warfarin, um derivado coumarnico que inibe a ativao dos fatores da coagulao dependentes da vitamina K (II, VII, IX, X). Objetivase o INR (International normalized ratio) entre de 2,0 a 3,0 (1,2), pois abaixo desses valores, existe o risco aumentado para a ocorrncia de fenmenos tromboemblicos e, acima, para a ocorrncia de sangramento.

Naqueles pacientes que apresentam fatores adicionais de risco trombtico, como por exemplo, hipoxemia crnica, eritrocitose e hiperviscosidade sangunea, o INR deve ser mantido em nveis mais elevados, entre 2,5 e 3,0, sob vigilncia mdica rigorosa, porque tambm apresentam maior risco de sangramento.

11.3. Terapia vasodilatadora

As observaes anatomopatolgicas de hipertrofia medial das artrias pulmonares musculares nos pacientes portadores de hipertenso pulmonar embasam a teoria de que a vasoconstrio um dos mecanismos fisiopatolgicos importantes nessa patologia. Vrios agentes vasodilatadores foram estudados na tentativa de reverter esse mecanismo, porm apenas o uso crnico de bloqueadores de canal de clcio demonstrou eficcia, com aumento da sobrevida e diminuio da morbidade (15,16). A resposta clnica obtida com doses elevadas (Nifedipina em torno de 180 mg/dia at 240 mg/dia e diltiazem em torno de 720 mg/dia at 960 mg/dia), no entanto, as doses devem ser tituladas individualmente (2,15,16). As experincias relatadas na literatura indicaram que efeitos benficos ocorreram em apenas um pequeno grupo de pacientes (em torno de 20%). Infelizmente, nenhuma varivel clnica ou hemodinmica em condies basais, foi capaz de predizer quais pacientes apresentariam resposta teraputica. Alm disso, observou-se que em pacientes sem resposta satisfatria a este tratamento, os efeitos colaterais do uso dessa medicao eram importantes, chegando a situaes de risco de vida, pois a vasodilatao sistmica induzida sem a vasodilatao pulmonar e sem o conseqente aumento da pr-carga do ventrculo esquerdo, levava hipotenso e ao choque.

- 150 -

11.3.1. Teste de vasodilatao pulmonar

A nica forma segura de identificar os pacientes que respondem teraputica com o uso crnico de bloqueadores de canal de clcio atravs do teste agudo de vasodilatao pulmonar. A resposta efetiva ao teste ainda motivo de discusso na literatura. Dentre as principais propostas esto a queda da presso arterial pulmonar em 10 mmHg (17), reduo da presso arterial pulmonar mdia e/ou resistncia vascular em 20% ou mais (18) ou a diminuio de 30% tanto na presso quanto na resistncia vascular pulmonar (19).

Todos os testes devem ser feitos em ambiente de terapia intensiva ou laboratrio de hemodinmica, com o paciente monitorizado. passado um cateter de Swan-Ganz, permitindo as medidas de dbito cardaco, presses da artria pulmonar, resistncia vascular pulmonar, presso capilar pulmonar e presso venosa central. As presses sistmicas tambm devero ser obtidas, mesmo por meio de monitorizao no invasiva, e os clculos de resistncia vascular sistmica devem ser realizados.

Vrias drogas foram utilizadas para a realizao do referido teste. A droga ideal deve ser a mais especfica possvel para a circulao pulmonar, ter meia vida curta, pois se houver algum evento adverso, este poder ser contornado. As principais drogas utilizadas atualmente sero descritas abaixo.

11.3.1.1. Adenosina

A adenosina uma droga que apresenta grande variedade de aes fisiolgicas, entre elas, a induo de vasodilatao pulmonar. Apresenta meia vida extremamente curta (5 a 10 segundos) e quando injetada diretamente na artria pulmonar, apresenta ao seletiva, pois sua rpida metabolizao limita a concentrao que atinge a circulao sistmica. Morgan e colaboradores (20) realizaram o teste agudo de vasodilatao pulmonar da seguinte forma:

O teste foi realizado com os pacientes em repouso, inspirando oxignio a 60% por meio de mscara. Foram realizadas tres medidas de cada parmetro antes do incio da infuso de adenosina. A adenosina foi diluda para uma concentrao de 1mg/ml com soro fisiolgico, sendo infundida na artria pulmonar nas concentraes crescentes de 0,001, 0,01, 0,03 e 0,05 mg/Kg/min por 10 minutos a cada aumento de dose, aps o que os parmetros foram medidos novamente. As ltimas medidas de controle foram realizadas aps 10 minutos do trmino da infuso.

- 151 -

Schrader e colaboradores (21) realizaram o teste em 15 pacientes sendo permitido o uso de digoxina e diurticos, tendo sido suspensas quaisquer outras medicaes no intervalo de duas semanas antes do estudo. Aps a obteno das medidas hemodinmicas basais, iniciouse a infuso de adenosina na dose de 50 mcg/kg/min, com aumento crescente da dose em 50 mcg/kg/min a cada 2 minutos at uma das seguintes ocorrncias: a) dose mxima de 500 mcg/kg/min, b) presso arterial sistmica mdia de no mnimo 70 mmHg, c) aumento ou diminuio de 50 bpm na frequncia cardaca, d) desenvolvimento de efeitos colaterais (desconforto precordial, dispnia, nusea, dormncia de membros). As medidas hemodinmicas foram repetidas quando se atingia algum dos tens acima descritos. Em seis pacientes as medidas hemodinmicas foram realizadas aps cada aumento na dose de adenosina.

Brij e Peacock (22) realizaram o teste em 72 pacientes de maneira semelhante a Schrader e colaboradores, utilizando a dose mxima 350 mcg/Kg/min, sendo que nenhum efeito adverso importante ocorreu.

11.3.1.2. Prostaciclina

A prostaciclina um agente vasodilatador pulmonar produzido endogenamente pelo endotlio pulmonar, com ao vasodilatadora pelo aumento do AMPc nas clulas musculares lisas, sendo tambm importante antiagregante plaquetrio. Pacientes portadores de hipertenso pulmonar apresentam disfuno endotelial, com consequente diminuio da produo dessa substncia. um agente com ao mais pronunciada na vasculatura pulmonar e meia-vida de 3 minutos, sendo, portanto, um bom agente para o teste agudo de vasodilatao pulmonar. Raffy e colaboradores (23) submeteram 91 pacientes a esse teste entre 1984 e 1992. As medidas hemodinmicas foram realizadas com o paciente em ar ambiente, primeiramente, em condies basais. Iniciou-se ento a infuso de prostaciclina na dose de 5 ng/kg/min, sendo aumentada progressivamente at 10 ng/kg/min em 30 a 45 minutos, dependendo da tolerncia de cada paciente (presena de flush, cefalia, nusea ou hipotenso). As medidas hemodinmicas foram realizadas imediatamente aps.

Jolliet e colaboradores (24) realizaram o teste aferindo as medidas basais, iniciando a infuso de prostaciclina na dose de 1 ng/kg/min, aumentando a dose em 1 ng/kg/min a cada 10 minutos. O teste era interrompido aps resposta efetiva ou aps o aparecimento de efeitos colaterais ou se no houvesse nenhum dos dois anteriores com uma dose mxima de 10 ng/kg/min.

- 152 -

11.3.1.3. xido ntrico

O xido ntrico produzido normalmente pelo endotlio vascular pulmonar atravs da enzima xido ntrico sintetase. Ele se difunde para dentro da clula muscular lisa subjacente e se liga a guanilato ciclase solvel, catalizando a produo de GMPc, resultando em relaxamento destas clulas (25,26). Como administrado por via inalatria e possui meia-vida de 15 a 30 segundos, o agente ideal para o teste agudo de vasodilatao pulmonar.

Sitbon e colaboradores (27) submeteram 33 pacientes a esse teste. Medicaes vasodilatadoras e/ou inotrpicas foram suspensas 36 a 48 horas antes. Foram realizadas duas a trs medidas hemodinmicas basais em ar ambiente, por um perodo de 90 minutos. O NO inalatrio foi administrado por mscara facial em sistema fechado, na concentrao de 10 ppm por um perodo de 6 a 10 minutos, sendo ento realizadas as medidas hemodinmicas. Os mesmos pacientes posteriormente foram submetidos teste agudo de vasodilatao pulmonar com bloqueadores de canal de clcio. A correlao entre os dois testes foi muito boa; dos dez pacientes que responderam ao NO, nove tambm responderam aos bloqueadores de canal de clcio. Durante a realizao do teste com NO, no houve relatos de eventos adversos importantes. Porm durante a administrao de bloqueadores de canal de clcio, apesar de no haver nenhum relato de evento adverso entre os pacientes respondedores, um tero dos pacientes no respondedores, apresentaram eventos srios incluindo choque em um paciente, hipotenso sistmica prolongada em cinco necessitando de expanso volumtrica e suporte inotrpico por mais de 24 horas, alm de vmitos em outros dois.

Ricciardi e colaboradores (28) em estudo semelhante submeteram 17 pacientes ao teste agudo de vasodilatao pulmonar com NO e bloqueadores de canal de clcio, porm nesse estudo o teste com NO foi realizado na concentrao de 80 ppm administrado por 5 minutos. Oito pacientes responderam ao NO, dos quais sete tambm apresentaram resposta aos bloqueadores de canal de clcio. Novamente, no houve eventos adversos srios relatados durante a administrao de NO, mas durante o teste com bloqueadores de canal de clcio, trs dos pacientes no respondedores apresentaram hipotenso, sendo que um deles evoluiu para bito. Por essas razes, no mais se utiliza bloqueadores de canais de clcio para os teste de vasoreatividade.

Hoje, o que se utiliza com maior freqencia, o teste agudo de vasodilatao pulmonar com o NO, tanto em unidades de terapia intensiva quanto no laboratrio de hemodinmica. So

- 153 -

aferidas as medidas basais, primeiramente em ar ambiente. A seguir, uma mscara facial em sistema fechado adaptada ao paciente, iniciando-se primeiramente a administrao de oxignio, sendo o fluxo determinado pelo conforto do paciente. Aps 10 minutos, novo conjunto de medidas hemodinmicas obtido (com oxignio a 100%). Inicia-se ento a administrao do xido ntrico, primeiramente na concentrao de 5 ppm por 10 minutos e, se o paciente no apresenta nenhum evento adverso importante, a concentrao aumentada para 10 ppm por mais 10 minutos at o mximo de 80 ppm, sendo executadas medidas hemodinmicas aps cada condio e, por uma ltima vez, ao final do teste, 10 minutos aps a retirada do oxignio. Consideramos resposta positiva a queda na resistncia vascular pulmonar de no mnimo 20% em relao ao valor basal, associada a aumento correspondente no ndice cardaco.

11.4. Papel atual do teste de vasodilatao aguda

O teste de vasodilatao aguda foi inicialmente institudo com objetivo de se predizer a resposta crnica a bloqueadores de canal de clcio. Com o advento de novas drogas, como ser discutido a seguir, a aplicabilidade do teste pode ser questionada (29).

Em primeiro lugar, algumas drogas so propostas no s para promover vasodilatao, mas tambm visando desacelerar o processo de remodelamento vascular pulmonar. Em segundo lugar, algumas dessas novas opes teraputicas tm efeito comprovado sobre a capacidade fsica e qualidade de vida do paciente sem, entretanto, modificar expressivamente as variveis hemodinmicas. Em nosso meio, muitas dessas drogas ainda no se encontram disponveis. Assim, no presente, continua sendo importante, por exemplo, a identificao dos 20% de pacientes com hipertenso pulmonar primria que responde a estmulo vasodilatador, com vistas ao uso de bloqueadores de clcio. Portanto, embora haja uma tendncia a no utilizao do teste agudo de vasodilatao pulmonar como critrio para prescrio dos novos medicamentos, em nosso meio o mesmo continua sendo importante e deve ser realizado sempre que possvel pelas razes j mencionadas.

- 154 -

11.5. Novos tratamentos

11.5.1. Anlogos da prostaciclina

11.5.1.1. Epoprostenol

Anlogo da prostaciclina administrado cronicamente por via venosa central. Possui meia vida curta, o que obriga que a administrao da droga seja realizada de forma contnua, com o uso de bomba de infuso. Diversos estudos demonstraram a eficcia da droga sobre a capacidade em realizar atividades fsicas e a qualidade de vida dos pacientes (30-35). Os parmetros hemodinmicos tambm apresentam substancial melhora, com queda da presso arterial pulmonar e da resistncia vascular pulmonar, melhora do ndice cardaco, sendo estes efeitos mantidos a longo prazo.

Inicia-se a infuso na dose de 2 ng/Kg/min, aumentando-se esta dose em curtos intervalos de tempo (10 a 15 minutos) at um mximo tolerado sem efeitos colaterais. Reduz-se ento a dose mxima imediatamente anterior. As doses devem ser ajustadas a cada retorno ambulatorial de acordo com a sintomatologia do doente, pois normalmente necessrio um aumento progressivo para se obter o mesmo efeito teraputico. Os pacientes devem ser treinados na preparao e administrao da droga, nos cuidados de limpeza local e no manuseio da bomba de infuso.

Entre as principais complicaes esto a sepse relacionada ao catter, o edema pulmonar, a obstruo do acesso venoso e defeitos na bomba de infuso com a interrupo da administrao da medicao. H um consenso de que formas alternativas eficazes da administrao da medicao devem ser encontradas, porm atualmente este o tratamento mais eficaz para hipertenso pulmonar.

11.5.1.2. Treprostinil

Anlogo mais estvel da prostaciclina pode ser administrado continuamente no tecido subcutneo, sendo uma das alternativas ao epoprostenol. Inicia-se a infuso na velocidade de 1,25 ng/Kg/min, aumentando-a paulatinamente at a melhora da sintomatologia da hipertenso pulmonar e/ou surgimento de efeitos colaterais limitantes. Utiliza-se bomba de microinfuso para a administrao da droga.

- 155 -

O treprostinil demonstrou melhorar a capacidade ao exerccio, a qualidade de vida e as medidas hemodinmicas, com queda significativa na presso mdia da artria pulmonar, na resistncia vascular pulmonar e na presso do trio direito, alm de aumento no ndice cardaco (36). Apesar dos efeitos positivos, a magnitude dos mesmos foi bem inferior quando comparados ao epoprostenol.

O principal efeito colateral notado foi dor e inflamao no local da puno, de grau importante em alguns casos, relacionado com o aumento na velocidade de infuso. Esta ocorrncia limita a possibilidade de incrementos da dose e conseqentemente prejudica a obteno do resultado desejado.

11.5.1.3. Iloprost

Dentre as alternativas infuso contnua intravenosa de epoprostenol est o iloprost, um anlogo da prostaciclina administrado por via inalatria. Aps a administrao, a durao da ao de aproximadamente 30 minutos 1 hora. A dose utilizada de 2,5 a 5 microgramas por dose, em seis a nove administraes dirias ajustadas por paciente. A droga interrompida durante a noite.

Estudos demonstram eficcia deste tratamento, apesar de menos expressiva quando comparada ao epoprostenol, com aumento da distncia percorrida no teste de caminhada de 6 minutos, diminuio dos nveis da presso arterial pulmonar e da resistncia vascular pulmonar alm de aumento no ndice cardaco (37,38). Os eventos adversos tambm foram menores.

O seguimento a longo prazo em estudos no controlados mostra efeitos hemodinmicos sustentados, sem a necessidade de incremento da dose. Porm no estudo em questo, as doses administradas foram maiores. Este fato sugere que o Iloprost apresenta outros efeitos alm da vasodilatao que ocorre aps a administrao. Especulativamente, esses efeitos a longo prazo poderiam estar relacionados inibio de agregao plaquetria e interferncia com a proliferao de clulas musculares lisas.

11.5.1.4. Beraprost

Esta droga o primeiro anlogo da prostaciclina com estabilidade qumica, sendo administrado por via oral. Preconiza-se a dose inicial de 20 mcg/dose em 4 doses durante a primeira semana, aumentando-se em 20 mcg/dose por semana at o surgimento de efeitos

- 156 -

colaterais, diminuindo-se ento para a dose imediatamente anterior (dose mxima 120 mcg/dose em quatro tomadas).

A literatura refere melhora da qualidade de vida do paciente e na capacidade para realizao de atividades fsicas (39,40). Efeitos colaterais relevantes no foram relatados. No entanto, no h mudana significativa nas medidas hemodinmicas aps a administrao da medicao. Estudos posteriores sero necessrios para a avaliao do impacto da droga sobre a sobrevida desses pacientes, apesar de alguns relatos sugerirem um aumento na quantidade de vida com o tratamento.

11.5.2. Inibidor de receptor de endotelina-1 (Bosentan)

A endotelina-1 produzida em clulas endoteliais um potente vasoconstritor e indutor de mitose em clulas musculares lisas. Age atravs de dois receptores (ETA e ETB) levando a vasoconstrio, inflamao, fibrose e broncoconstrio. Pacientes portadores de hipertenso pulmonar apresentam concentraes aumentadas no plasma e em tecido pulmonar de endotelina-1. O Bosentan age pela inibio dos dois receptores de endotelina-1, antagonizando os efeitos anteriormente descritos.

Esta uma droga administrada por via oral, sendo a dose preconizada de 125 mg/dia (duas tomadas de 62,5 mg) durante quatro semanas, com aumento para 250 mg/dia (duas tomadas de 125 mg) a seguir. Com este tratamento, houve melhora da qualidade de vida e da capacidade fsica ao exerccio e tambm nas variveis hemodinmicas (41,42). As doses a serem utilizadas em pacientes peditricos foram recentemente padronizadas (43).

O principal efeito colateral relatado foi o aumento das transaminases hepticas, sendo dose dependente. Este efeito geralmente revertido com a descontinuidade do tratamento. Esta medida, entretanto, no necessria na vigncia de alterao discreta, uma vez que a normalizao das transaminases pode acontecer no decorrer do tratamento (41).

11.5.3. Inibidor de fosfodiesterase-5 (Sildenafil)

As fosfodiesterases so enzimas que degradam o AMP cclico e o GMP cclico intracelulares. A inibio da fosfodiesterase-5 pela sildenafil tem sido utilizada na disfuno ertil, visando o aumento dos nveis intracelulares de GMP cclico e relaxamento da musculatura lisa vascular no corpo cavernoso.

- 157 -

Devido grande concentrao de fosfodiesterase-5 no tecido pulmonar, foi considerado que a inibio da enzima pudesse produzir vasodilatao naquele territrio, como de fato tem sido demonstrado. Diversos estudos com casusticas pequenas tm sugerido efeito benfico da inibio da fosfodiesterase-5 pela sildenafil em pacientes com hipertenso pulmonar (44-49).

No final de 2004, foram disponibilizados os resultados finais do estudo multicntrico envolvendo a sildenafil na hipertenso arterial pulmonar, estudo este controlado por placebo (SUPER-1) (50). A dose a ser recomendada no adulto, para o incio do tratamento, ser de 60 mg/dia (3 administraes de 20 mg). Entretanto, h experincias recentes, inclusive em nosso meio, de que a dose pode ser aumentada gradualmente, se necessrio, at 225 ou 300 mg/dia (3 administraes de 75 ou 100 mg) (45, 51). Em pacientes peditricos, j foram utilizadas doses at 3 mg/kg/dia (3 administraes de 1 mg/kg/dose), por exemplo, um paciente de 25 kg recebendo 25 mg a cada 8 hs) (45). Essas doses, entretanto, so relativamente altas e requerem confirmao mediante uso em casusticas maiores. Em nosso meio, temos utilizado doses a partir de 0,3 mg/kg/dia (3 tomadas), correspondendo portanto, a cerca de 1/10 da dose mxima utilizada na literatura (dados ainda no publicados). Estas doses so aumentadas gradualmente at 3 mg/kg/dia, observando-se eventuais efeitos colaterais com paciente internado.

O principal efeito colateral a ser observado a retinopatia, com alteraes visuais sobretudo para cores. Esta possibilidade obriga o exame oftalmolgico no seguimento do paciente, incluindo avaliao de fundo de olho com ateno para a retina. Dores musculares levando necessidade de suspenso do tratamento podem ser observadas em raros casos (51).

11.5.4. Suplementao oral com L-arginina.

O xido ntrico forma-se a partir da L-arginina em uma reao mediada pela enzima NO sintase. A administrao intravenosa aguda (500 mg/Kg em 30 minutos) tem como efeito queda na presso arterial pulmonar mdia e na resistncia vascular pulmonar pelo aumento da produo endgena de xido ntrico (52). A suplementao oral com L-arginina (0,5 g/10 Kg de peso) levou queda das mesmas variveis hemodinmicas, com tendncia ao aumento do ndice cardaco. A administrao oral da L-arginina (1,5 g/10 Kg de peso/dia dividida em 3 doses dirias) teve como efeito o aumento na capacidade do paciente ao exerccio (52). O

- 158 -

estudo, no entanto, foi em pequeno nmero de pacientes e os efeitos foram de baixa magnitude quando comparados com outras drogas.

11.6. Tratamento cirrgico paliativo

Os pacientes portadores de hipertenso arterial pulmonar secundria a cardiopatia congnita tem demonstrado maior sobrevida e melhor qualidade de vida quando comparados queles com hipertenso pulmonar de outras etiologias. Postulou-se dessa forma que a criao de um shunt entre as circulaes sistmica e pulmonar poderia ser benfica para estes ltimos pacientes.

Sandoval e colaboradores (53) publicaram uma casustica de 15 pacientes submetidos a atriosseptostomia, tendo verificado aumento da capacidade ao exerccio e nas taxas de sobrevida, alm de melhora da classe funcional. A abertura do septo interatrial foi realizada inicialmente com um balo de 4 mm, seguida de dilataes progressivas da comunicao de 4 em 4 mm at um mximo de 16 mm. A cada aumento no dimetro, medidas hemodinmicas eram efetuadas. O fim do procedimento era definido quando a saturao de oxignio encontrava-se ao redor de 75% e a presso diastlica final de ventrculo esquerdo era de 18 mmHg. Os critrios utilizados para a indicao da atrioseptostomia nesse trabalho foram a saturao arterial de oxignio maior que 80% em repouso e hematcrito maior que 35%.

Em reviso posterior, os mesmos autores passaram a recomendar que este procedimento no fosse realizado em pacientes com presso mdia de trio direito maior que 20 mmHg, ndice de resistncia vascular pulmonar maior que 55 U/m , e com taxa de sobrevida prevista para um ano menor que 40% (54), sendo esses os critrios de indicao utilizados atualmente. Os autores sugerem ainda que o paciente deva apresentar saturao de oxignio em ar ambiente maior que 90% (53).
2

11.7. Transplante pulmonar e cardiopulmonar.

Apesar de todos os avanos na teraputica clnica para hipertenso pulmonar, os pacientes com falncia ventricular direita refratria tm como nica opo de tratamento o transplante pulmonar ou cardiopulmonar. Atualmente, para pacientes portadores de hipertenso pulmonar primria ou secundria sem defeito cardaco estrutural, o transplante pulmonar

- 159 -

bilateral tem sido o mais indicado, apesar dos resultados da literatura serem controversos a respeito da vantagem desse sobre o transplante pulmonar unilateral (55-61).

O transplante pulmonar concomitante ao reparo do defeito anatmico pode ser realizado em pacientes portadores de sndrome de Eisenmenger, em que seja possvel a correo do defeito cardaco, desde que no haja presena de disfuno ventricular esquerda. Outra opo seria a realizao de um transplante coraopulmo. A morbi-mortalidade de ambos semelhante, porm h maior facilidade para a obteno de doadores para a primeira opo.

Em pacientes portadores de sndrome de Eisenmenger em que no haja possibilidade de correo anatmica do defeito cardaco pela complexidade das leses ou nos quais a disfuno ventricular esquerda esteja presente, deve-se proceder ao transplante corao pulmo. As taxas de sobrevida aps o transplante pulmonar parecem ser melhores em portadores de hipertenso pulmonar secundria do que naqueles portadores da forma primria da doena, principalmente em relao mortalidade ps-operatria intra-hospitalar (60). A utilizao de ECMO ao invs da circulao extracorprea plena parece estar relacionada a melhores resultados no ps-operatrio (62). Aps a alta do paciente, a sobrevida entre os grupos semelhante. A principal causa de bito tardio a sndrome de bronquiolite obliterante em quaisquer dos grupos, e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados a este respeito.

- 160 -

Algoritmo para o tratamento da hipertenso arterial pulmonar baseado no consenso do 3 Simpsio Mundial em Hipertenso Arterial Pulmonar, Veneza 2003. Gali N, Rubin LJ, eds. (63)
o

Tratamento convencional (anticoagulantes, diurticos, O2) Teste ag. vasodilatao

+
Bloq. Canais Ca 2+

Classe III
Antagonistas Endotelina-R
Bosentan

Classe IV
Epoprostenol Bosentan Treprostinil Iloprost Sem melhora ou deteriorao Tratamento combinado Atrioseptostomia Transplante pulmonar

Resposta no sustentada

Prostanoides
Iloprost, Treprostinil, Beraprost, Epoprostenol

Resposta sustentada

Inibidores PDE5
Sildenafil

- 161 -

Principais recursos utilizados na teraputica de hipertenso arterial pulmonar (69)

Droga Oxignio Digoxina Dose 2 a 3 L/min Adultos 0,25 mg/dia Crianas 10 mcg/kg/dia Furosemida Uso criterioso Dose individualizada Espironolactona Uso criterioso Dose individualizada Warfarin Individualizada para INR 2,0 a 3,0 Nifedipina 180 a 240 mg/dia 1 vez pela manh em jejum 2 a 3 tomadas Oral Oral IIa/C HAPI IIb/C outros I/C HAPI IIb/C outros Diltiazem 720 a 960 mg/dia 2 a 3 tomadas Oral I/C HAPI IIb/C outros Epoprostenol Iniciar com 2 ng/Kg/min Aumentar de 2 em 2 ng/Kg/min at a dose mxima tolerada Ajustar dose nos retornos ambulatoriais Treprostinil Iniciar com 1,25 ng/Kg/min Aumentar paulatinamente at a dose mxima tolerada Ajustar dose nos retornos ambulatoriais Iloprost Beraprost 2,5 a 5,0 mcg/dose Dose inicial 80 mcg/dia Aumentar em 80 mcg/dia/semana Dose mxima 480 mcg/dia Bosentan Primeiro ms 125 mg/dia 250 mg/dia, a seguir Bosentan (uso peditrico) Entre 10 e 20 kg: 31,25 mg/dia, 1o ms 62,5 mg/dia, a seguir Entre 21 e 40 kg: 62,5 mg/dia, 1o ms 125 mg/dia, a seguir Acima de 40 kg: 125 mg/dia, 1o ms 250 mg/dia, a seguir Sildenafil 60 mg/dia Aumentos graduais, se necessrio, at 225 a 300 mg/dia Sildenafil (uso peditrico) L-arginina Sintaxsentan Atriosseptostomia com balo Transplante pulmonar Dose mxima publicada 3 mg/kg/dia Iniciar com 1/10 e verificar resposta 1,5 g/10Kg peso/dia 100 ou 300 mg/dia 3 tomadas 1 tomada Oral Oral C ?/B C I/C 3 tomadas Oral 1 tomada 2 tomadas 1 tomada 2 tomadas 1 tomada 2 tomadas 3 tomadas Oral I/A HAPI, Shunts congnitos e DTC classe III Oral 2 tomadas Oral I/A HAPI classe III e escleroderma IIa/B HAPI classe IV e escleroderma 6 a 9 tomadas 4 tomadas Inalatria Oral IIa/B HAPI IIb/B HAPI Contnuo Subcutnea IIa/B Contnuo Intravenosa I/A HAPI e DTC IIa/C outros Individualizada Oral I/C Individualizada Oral/Intravenosa I/C Forma de uso 8 a 10 horas/dia 1 tomada Administrao Cateter nasal Oral Nvel de Recomendao/Evidncia IIa/C IIb/C

- 162 -

11.8. Aspectos teraputicos da hipertenso pulmonar associada a cardiopatias congnitas

H uma srie de defeitos cardacos congnitos potencialmente geradores de HAP se no forem corrigidos em tempo apropriado. Felizmente, graas evoluo dos procedimentos cirrgicos e cuidados ps-operatrios, a grande maioria dos pacientes tem o seu defeito cardaco corrigido ainda dentro dos dois primeiros anos de vida. Conforme dados do Ministrio da Sade (DATA SUS), o nmero de nascidos vivos no Brasil, em 1999, 2000 e 2001 foi 3.256.433, 3.205.092 e 3.106.525 respectivamente. Assumindo-se uma situao hipottica de 3.000.000 de nascidos vivos por ano, a incidncia geral de cardiopatias congnitas seria em torno de 1%, com 30.000 casos esperados. Desses, cerca de 32% (9.525 casos) estariam sob risco de desenvolvimento de HAP (64). Entretanto, considerando que a grande maioria das crianas submetida correo da cardiopatia precocemente, o nmero real de casos que evoluem para HAP muito inferior a esta cifra. Estima-se, por exemplo, que em grandes Instituies tercirias que drenam casos graves para diagnstico e tratamento, o nmero de casos em acompanhamento que realmente requerem cuidados especficos, no ultrapassa 30 por ano.

11.8.1. Manuseio da HAP associada a cardiopatias congnitas

Embora a grande maioria das crianas com HAP associada a cardiopatias congnitas tenha o problema resolvido com a correo (cirrgica) do defeito cardaco, h um nmero pequeno de pacientes diagnosticados tardiamente, ou com persistncia do quadro de HAP aps a correo da cardiopatia. Essa frao, embora reduzida, requer medidas diagnsticas e teraputicas especficas, por se tratar de doena incapacitante. Alm disso, a HAP que persiste aps a correo da cardiopatia subjacente, tem curso grave, diferente da doena nativa, com mortalidade prxima observada na forma idioptica (65).

11.8.2. Diagnstico da HAP associada a cardiopatias congnitas

O diagnstico, tanto em adultos como em crianas portadores de cardiopatias congnitas, em tudo se assemelha quele proposto em algoritmos desenvolvidos para HAP idioptica, com algumas particularidades:

- 163 -

1.

estudo

hemodinmico

deve

ser

SEMPRE

realizado,

com

objetivo

de

determinao do fluxo e resistncia vascular pulmonar. Diferentemente da HAP idioptica, as determinaes de fluxo e resistncia pulmonar so feitas pelo mtodo de Fick e no por termodiluio.

2.

As provas com estmulo vasodilatador so realizadas de maneira semelhante HAP idioptica (xido ntrico, 10 a 20 ppm, excepcionalmente chegando a 80 ppm, por 10 min), considerando-se como resposta positiva a queda de pelo menos 20% da resistncia pulmonar em relao ao valor basal. Entretanto, alm do xido ntrico e adenosina, em muitas Instituies o uso de oxignio a 100% em circuito fechado tem sido levado a efeito rotineiramente. Sempre que possvel ambos os estmulos (oxignio e xido ntrico) devem ser aplicados simultaneamente (66). Considerando as dificuldades envolvidas com o clculo de resistncia pulmonar pelo mtodo de Fick, sobretudo em cardiopatias complexas, h uma srie de indicadores de resposta vasodilatadora pulmonar utilizada na prtica clnica, que em conjunto podem auxiliar na deciso frente a um determinado caso. Esses indicadores no se encontram amplamente padronizados em forma de consenso, mas h uma aceitao razoavelmente uniforme em diferentes instituies. Citamos alguns: a) queda na presso diastlica arterial pulmonar, com tendncia a se igualar presso mdia de capilar pulmonar; b) elevao desta ltima, mais de trs unidades em relao ao valor basal; c) aumento do fluxo pulmonar, com relao Qp/Qs acima de 1,5 (cardiopatias tipo comunicao interventricular) ou 1,7 (comunicao interatrial) aps o estmulo vasodilatador; relao Rp/Rs abaixo de 0,3 aps estmulo; reduo de 10% na presso mdia arterial pulmonar em relao a basal, na ausncia de diminuio da presso sistmica.

3.

A indicao de bipsia pulmonar mediante toracotomia mais freqente que na forma idioptica da HAP (ver algoritmo a seguir), uma vez que est em questo a indicao da correo (cirrgica) da cardiopatia e o estabelecimento do prognstico evolutivo.

11.8.3. Recomendaes para o tratamento da HAP associada a cardiopatias congnitas

O manuseio da HAP associada s cardiopatias congnitas mais complexo comparado a outras modalidades de HAP, em particular por duas razes: a) a necessidade de tomada de

- 164 -

deciso quanto operabilidade do defeito cardaco e quanto a potencial reversibilidade das leses vasculares pulmonares; b) a existncia de formas de apresentao clnica grave como a sndrome de Eisenmenger, onde os pacientes esto sujeitos a uma srie de complicaes cardacas, pulmonares e sistmicas.

O algoritmo apresentado nesta seo para o manuseio da HAP associada a cardiopatias congnitas foi construdo graas colaborao de trs instituies em nosso meio, que recebem e orientam um grande nmero de pacientes com esta modalidade de HAP. Deve ser ressaltado, entretanto, que esse algoritmo serve como orientao geral. H muitas situaes que no se enquadram nas seqncias propostas e que precisam ser analisadas individualmente.

O tratamento clnico da HAP associada a cardiopatias congnitas no se resume prescrio de uma droga ou drogas vasodilatadoras. H uma srie de outros procedimentos e outros tipos de interveno que devem ser considerados dependendo da situao. Entre eles podem ser citados: a) uso de anticoagulantes; b) uso de drogas inibidoras de agregabilidade plaquetria; c) controle dos nveis de ferro srico em pacientes cianticos; d) uso de drogas com efeito potencial sobre a remodelagem miocrdica; e) uso de beta-bloqueadores em situaes especficas; f) profilaxia para endocardite infecciosa; g) controle da viscosidade sangnea; h) controle da funo renal, hipertenso arterial e outros parmetros sistmicos. Embora no exista um nvel de recomendao estabelecido para cada uma dessas intervenes, de aceitao geral que todas so importantes.

11.8.4. Uso de drogas com efeito vasodilatador em HAP associada a cardiopatias congnitas

H poucos estudos na literatura sobre o emprego de vasodilatadores especificamente em HAP associada a cardiopatias congnitas. Em geral, pacientes com esse diagnstico so includos em casusticas mistas, juntamente com HAP idioptica ou associada a doenas do tecido conectivo (36, 40, 43, 51, 67). Vrios fatores contribuem para que at o momento no se tenha um grande estudo, randomizado e controlado por placebo, para demonstrar a eficcia e segurana de drogas vasodilatadoras especificamente em HAP associada a cardiopatias congnitas. O mais importante deles, que a heterogeneidade desta forma de HAP no considerada. Em cardiopatias congnitas h um enorme gradiente no modo de apresentao da HAP, que vai desde um regime hipertensivo discreto, gerado por aumento de fluxo, at situaes avanadas de doena vascular pulmonar associada a hipoxemia grave.

- 165 -

Em nossa maneira de entender, os quesitos enumerados no quadro abaixo so obrigatrios para o manuseio da HAP associada a cardiopatias, com finalidade assistencial ou de pesquisa.

Quesitos necessrios para o manuseio da HAP associada a cardiopatias congnitas

1.

Equipe com experincia no manuseio de cardiopatias congnitas em todas as idades

2.

Disponibilidade de exames no invasivos realizados por pessoal especializado, em particular ecocardiograma transtorcico e esofgico

3.

Disponibilidade de laboratrio de hemodinmica habilitado para a determinao de fluxos e resistncias vasculares pelo mtodo de Fick

4. 5.

Disponibilidade de angiotomografia de trax Disponibilidade de laboratrio clnico para determinaes hematolgicas e avaliao de riscos trombtico e hemorrgico

6.

Disponibilidade de equipe para atendimento de emergncia durante 24 horas por dia

7.

Equipe cirrgica com experincia demonstrada no tratamento de cardiopatias congnitas em todas as idades, incluindo adultos

Feitas essas consideraes, podemos orientar a administrao de drogas de acordo com as doses e vias de administrao anteriormente mencionadas (quadro Principais recursos utilizados na teraputica da hipertenso arterial pulmonar). Alm disso, o algortmo apresentado a seguir, serve como base para o manuseio da HAP associada a cardiopatias congnitas. Entretanto, recomendamos enfaticamente que cada caso seja visto em carter individual por equipe experiente.

- 166 -

Manuseio da HAP associada a cardiopatias congnitas

CATE Cirurgia corretiva IRVP < 3 U Wood/m2 Qp/Qs > 1,5 IRVP > 3 U Wood/m2

Teste com Vasodilatador Queda RVP > 20% ou normalizao Excluir trombose pulmonar

Sem resposta

Com Qp/Qs basal 1 Idade < 24 meses Idade > 24 meses

Com Qp/Qs basal > 1

DROGA

(*)
Bipsia Pulmonar

(*)
DROGA Normalizao da PAP

Correo + Bipsia Pulmonar PAP persiste elevada

Re-CATE em 1 ano

Decidir continuidade

Favorvel

Leses irreversveis

Sintomas congestivos

Melhora clnica, sem congesto

Decidir uso de Droga

Cirurgia corretiva Acompanhamento clnico Re-CATE para comprovao Re-CATE em 1 ano

HAP residual

Normalizao Correo se Qp/Qs > 1,5 Manter droga se no houver piora Suspender droga havendo piora hemodinmica

DROGA

Re-CATE em 1 ano

(*) A ser decidido na dependncia da anlise individual de cada caso

11.8.5. Critrios de resposta teraputica vasodilatadora e questes ainda no respondidas em HAP associada a cardiopatias congnitas

A maioria dos critrios adotados para a verificao de resposta teraputica em portadores de HAP idioptica ou associada a doenas do tecido conectivo, no aplicvel a cardiopatias congnitas por vrios motivos, entre eles: a) as variveis hemodinmicas, sobretudo a presso mdia arterial pulmonar, podem permanecer inalteradas, mesmo em pacientes com melhora ntida na qualidade de vida; b) o teste de caminhada de seis minutos pode no ser exeqvel (nem confivel) em crianas abaixo de 8 anos; c) em crianas maiores, adolescentes e adultos, nem sempre possvel a realizao do teste de caminhada de seis minutos de carter submximo como recomendado, devido ao desenvolvimento de hipoxemia acentuada.

- 167 -

Por esses motivos, acreditamos que no futuro venhamos a ter alguma padronizao baseada em parmetros no invasivos que possam ser obtidos de maneira repetitiva ao longo do tempo. No presente momento, na nossa experincia pessoal (dados no publicados), os seguintes parmetros merecem ateno: a) em pacientes que no apresentam insaturao durante a caminhada, o teste de seis minutos clssico (68) pode ser realizado em duas ocasies (dias diferentes), sendo considerado o maior valor; b) para pacientes que apresentam insaturao, seria realizada uma caminhada de 6 minutos no exaustiva, procurando-se registrar a saturao perifrica de oxignio ao final da mesma, utilizando-a como parmetro de resposta.

- 168 -

Referncias bibliogrficas

1.

Naeije R, Vachiry J. Medical therapy of pulmonary hypertension. Conventional therapies. Clin Chest Med 2001; 22:517-527.

2.

Sitbon O, et al. Primary pulmonary hypertension. Current therapy. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45:115-128.

3.

Rich S, et al. The short-term effects of digoxin in patients with right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest 1998; 114: 787-792.

4.

Salvaterra CG. Investigation and management of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1414-1417.

5.

British Medical Research Council Party. Long term domiciliary oxygen therapy in hypoxaemic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981; 1:681-685.

6.

Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease. Ann Intern Med 1980; 93:391-398.

7.

Rosenzweig EB,

Barst

RJ.

Eisenmengers

syndrome:

current

management.

Prog

Cardiovasc Dis 2002; 45:129138. 8. Boyer JJ, et al. Effect of long-term oxygen treatment at home in children with pulmonary vascular disease. Br Heart J 1985; 55:385-390. 9. Roberts DH, et al. Oxygen therapy improves cardiac index and pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension. Chest 2001; 120:1547-1555. 10. Dorfmuller P, et al. Pathology and aspects of pathogenesis in pulmonary arterial hypertension. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20:9-19. 11. Wolf M, et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2000; 15:395399. 12. Wagenvoort CA, Mulder PG. Thrombotic lesions in primary plexogenic arteriopathy. Similar pathogenesis or complication? Chest 1993; 103:844-849. 13. Bjornsson J, Edwards WD. Primary pulmonary hypertension: a hystopathological study of 80 cases. Mayo Clin Proc 1985; 60:16-25. 14. Fuster V, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70:580-587. 15. Rich S, et al. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81. 16. Peacock AJ. Vasodilators in pulmonary hypertension. Thorax 1993; 48:1196-1199. 17. Rich S. Executive summary from the world symposium on primary pulmonary hypertension 1998. World Health Organization http://www.who.int/ncd/cvd/pph.htm, 1998.

- 169 -

18. British Cardiac Society g uidelines and Medical Practice Committee. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice. Heart 2001; 86(Suppl 1):11-13. 19. Galie N, Torbicki A. Pulmonary arterial hypertension: new ideas and perspectives. Heart 2001; 85:475-480. 20. Morgan JM, et al. Adenosine as a vasodilator in primary pulmonary hypertension. Circulation 1991; 84:1145-1149. 21. Schrader BJ, et al. Comparison of the effects of adenosine and nifedipine in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1060-1064. 22. Brij S, Peacock AJ. Pulmonary hypertension: its assessment and treatment. Thorax 1999; 54:S28-S32. 23. Raffy O, et al. Clinical significance of the pulmonary vasodilator response during short-term infusion of prostacyclin in primary pulmonary hypertension. Circulation 1996; 93:484488. 24. Jolliet P, et al. Nitric oxide and prostacyclin as test agents of vasoreactivity in severe precapillary pulmonary hypertension: predictive ability and consequences on

haemodynamics and gas exchange. Thorax 1997; 52:369-372. 25. Hayward CS, et al. Inhaled nitric oxide in cardiology practice. Cardiovasc Res 1999; 43:628638. 26. Weinberger B, et al. Nitric oxide in the lung: therapeutic and cellular mechanisms of action. Pharmacol Therap 1999; 84:401-411. 27. Sitbon O, et al. Inhaled nitric oxide as a screening agent for safely identifying responders to oral calcium-chanel blockers in primary pulmonary hypertension. Eur Resp J 1998; 12:265-270. 28. Ricciardi MJ, et al. Inhaled nitric oxide in primary pulmonary hypertension: a safe and effective agent for predicting response to nifedipine. J Am Coll Cardiol 1998; 32:10681073. 29. Gibbs JSR, et al. Pulmonary arterial hypertension and the vasoconstritive factor: is there still a role for vasodilator testing? Eur Heart J 2003; 24:297-298. 30. Barst RJ, et al. Survival in primary pulmonary hypertension with long-term continuous intravenous prostacyclin. Ann Intern Med 1994; 121:409-415. 31. Barst RJ, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334:296-302. 32. Hinderliter AL, et al. Effects of long-term infusion of prostacyclin (epoprostenol) on echocardiographic measures of right ventricular structure and function in primary

- 170 -

pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. Circulation 1997; 95:1479-1486. 33. Shapiro SM, et al. Primary pulmonary hypertension: improved long-term effects and survival with continuous intravenous epoprostenol infusion. J Am Coll Cardiol 1997; 30:343-349. 34. McLaughlin VV, et al. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338:273-277. 35. McLaughlin VV, et al. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; 106:1477-1482. 36. Simonneau G, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800-804. 37. Hoeper MM, et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med 2000; 342:1866-1870. 38. Olschewski H, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322-329. 39. Nagaya N, et al. Effect of orally active prostacyclin analogue on survival of outpatients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 1999; 34:1188-1192. 40. Gali N, et al. Effects of beraprost sodium, an oral prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1496-1502. 41. Channick RN, et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001; 358:1119-1123. 42. Rubin LJ, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896-903. 43. Barst RJ, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 2003; 73:372-382. 44. Khotari SS, Duggal B. Chronic oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Indian Heart J 2002; 54:404-409. 45. Sastry BK, et al. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension. A randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study. JACC 2004; 43:11491153. 46. Watanabe H, et al. Sildenafil for primary and secondary pulmonary hypertension. Clin Pharmacol Ther 2002; 71:398-402.

- 171 -

47. Prasad S, et al. Sildenafil in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000; 343:13421343. 48. Michelakis E, et al. Oral sildenafil is an effective and specific pulmonary vasodilator in patients with pulmonary arterial hypertension: comparison with inhaled nitric oxide. Circulation 2002; 105:2398-2403. 49. Wilkens H, et al. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104:1218-1222. 50. Ghofrani HA, et al. Efficacy and safety of sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: results of a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension Study). American College of Chest Physicians. Presented at CHEST 2004: 70th Annual Meeting of the American College of Chest Physicians; October 23-28, 2004; Seattle, Washington. 51. Barreto AC, et al. One-year follow-up of the effects of sildenafil on pulmonary arterial hypertension and veno-occlusive disease. Braz J Med Biol Res 2005; 38:185-195. 52. Nagaya N, et al. Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:887-891. 53. Sandoval J, et al. Graded ballon dilation atrial septostomy in severe primary pulmonary hypertension. A therapeutic alternative for patients non responsive to vasodilator treatment. J Am Coll Cardiol 1998; 32:297-304. 54. Sandoval J, et al. Atrial septostomy for pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2001; 22:547-560. 55. Okada O, et al. Prediction of life expectancy in patients with primary pulmonary hypertension. A retrospective nationwide survey from 1980-1990. Intern Med 1999; 38:12-16. 56. Franke UF, et al. Heart-lung transplatation is the method of choice in the treatment of patients with end-stage pulmonary hypertension. Transplant Proc 2002; 34:2181-2182. 57. Franke UF, et al. Ten years experience with lung and heart-lung transplatation in primary and secondary pulmonary hypertension. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 18:447-452. 58. Mendeloff EN, et al. Lung transplatation for pulmonary vascular disease. Ann Thorac Surg 2002; 73:209-219. 59. Conte JV, et al. Lung transplatation for primary and secondary pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 2001; 72:1673-1680. 60. Ueno T, et al. Bilateral sequential single lung transplatation for primary pulmonary hypertension and Eisenmengers syndrome. Ann Thorac Surg 2000; 69:381-387.

- 172 -

61. Pielsticker EJ, et al. Lung and heart-lung transplant practice patterns in pulmonary hypertension centers. J Heart Lung Transplant 2001; 20:1297-1304. 62. Pereszlenyi A, et al. Bilateral lung transplatation with intra- and postoperatively prolonged ECMO support in patients with pulmonary hypertension. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21:858-863. 63. Gali N, Rubin LJ, eds. Pulmonary arterial hypertension. Epidemiology, pathobiology, assessment, and therapy. JACC 2004; 43(Suppl S):1S-90S. 64. Friedman WF, ed. Proceedings of the National Heart, Lung and Blood Institute Pediatric Cardiology Workshop: Pulmonary hypertension, pediatric research.1986; 20:811-824. 65. Rosenzweig EB, Barst R. Eisenmengers syndrome: current management. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45:129-138. 66. Bush A. Pulmonary vascular diseases. In: Anderson R, Baker EJ, Macartney FJ, Rigby ML, Shinebourne EA, Tynan M. (eds): Paediatric Cardiology, vol. 1 2002; pp 567-592. 67. Schulze-Neick I, et al. Intravenous sildenafil is a potent pulmonary vasodilator in children with congenital heart disease. Circulation 2003; 108[suppl II]:II-167-11-173. 68. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111-117. 69. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2004; 25:2243-2278.

- 173 -

12. Opes de tratamento cirrgico da hipertenso pulmonar

Fabio Biscegli Jatene, Wanderley M. Bernardo, Rosangela Monteiro, Mrio Terra Filho

Neste captulo ser dada prioridade para o tratamento cirrgico da embolia pulmonar crnica (EPC). Nas situaes agudas, a operao no empregada a no ser em casos excepcionais, pois o tratamento clnico o que predomina nestes casos. A embolectomia cirrgica ou tambm por cateter est portanto indicada em situaes de emergncia, quando medidas mais conservadoras falharam. A nica indicao da embolectomia a de prevenir a morte (1).

Consideram-se portanto candidatos embolectomia cirrgica, pacientes com o diagnstico confirmado de embolia pulmonar aguda macia e que se encontram nas seguintes situaes(1):

Pacientes que requerem ressuscitao prolongada Pacientes que deterioram hemodinamicamente aps o incio do tratamento tromboltico Pacientes que tenham contra-indicao para o uso de trombolticos Pacientes onde o uso de trombolticos ser relativamente lento para produzir benefcio.

Alpert e Dalen (2), em suas observaes sobre a evoluo dos pacientes com EPC concluram que a resoluo do TEP ocorre nos primeiros trs meses aps o episdio desencadeante, representando, este perodo, um divisor entre os processos agudos e crnicos.

O grupo no qual no ocorre lise espontnea e no se observa a recanalizao arterial de difcil determinao, devendo significar uma pequena porcentagem do total de casos (2,3). Nesta situao, o trombo se organiza, assumindo caractersticas diferentes, mais fibrtico, passando da fase aguda para a crnica. Alm disso, o trombo em situao frouxa e sem grandes aderncias parede vascular, adere-se firmemente parede interna da artria pulmonar. Estes trombos funcionam como obstculos passagem do sangue e caracterizam a cronificao do processo tromboemblico, denominada de embolia pulmonar crnica.

- 174 -

Para a instalao do quadro so necessrias algumas condies e uma das mais importantes a rea acometida. Em condies normais, os pulmes apresentam grande reserva anatomofuncional e apenas um pulmo capaz de absorver todo o fluxo destinado aos dois pulmes, sem elevao da presso arterial pulmonar. Dessa forma, quando o processo de tromboembolismo pulmonar crnico determina elevao da presso pulmonar, o

comprometimento global dever corresponder a mais de um pulmo comprometido. Esta situao determina a elevao da presso em territrio arterial pulmonar, caracterizando a hipertenso pulmonar. A evoluo da doena guarda relao com o nvel de presso no territrio arterial pulmonar, sendo a evoluo desfavorvel nos pacientes com nveis pressricos elevados. A necessidade de tratamento efetivo desta condio fez crescer o interesse por mtodos cirrgicos para resoluo deste processo.

A tromboendarterectomia pulmonar consiste basicamente na retirada dos trombos, favorecendo a livre passagem do sangue pelo interior da artria pulmonar, com conseqente tendncia normalizao da presso arterial pulmonar. Dentre as indicaes para realizao desta operao est a dispnia de difcil controle clnico ou intratvel e, em termos numricos, a hipertenso pulmonar com resistncia vascular maior que 300 dyna.seg.cm-5, secundria a tromboembolismo pulmonar crnico e acessvel cirurgicamente 4).

12.1. Tcnica operatria

A tcnica operatria empregada ainda est em desenvolvimento e h algumas dvidas na literatura (4,5,6). O emprego da circulao extracorprea, geralmente sob hipotermia sistmica, possibilitou ampla abordagem das artrias pulmonares direita e esquerda, com reaproveitamento do sangue e ampla viso para a disseco do trombo. A esternotomia permite acesso aos dois pulmes e a instalao da circulao extracorprea, mas apresenta como maior desvantagem o acesso central aos vasos, impedindo a abordagem nas regies muito perifricas. Alguns autores, no incio de sua casustica, empregaram a bitoracotomia anterior (7), mas esta inciso apesar de proporcionar timo acesso provocava mais dor e principalmente em funo disto, tal abordagem foi abandonada, passando utilizao da esternotomia, que permite bom acesso bilateral e menor agresso cirrgica. A presena de trombos nos dois pulmes (Figura 1) ocorre em cerca de 65% dos casos, justificando a abordagem de rotina dos dois pulmes (7).

- 175 -

Figura 1 - Espcimes obtidos com a realizao da tromboendarterectomia pulmonar. O seu aspecto assemelha-se a um molde que estaria ocupando a luz da artria.

12.2. Evoluo ps-operatria

Aps a sada da sala de operao, alguns aspectos devem ser analisados. O primeiro o comportamento imediato da gasometria, que apresenta melhora imediata (24 horas), estatisticamente significativa, nos valores do ps em relao ao pr, na PO2 (por exemplo, de 62 para 97 mmHg), na PCO2 (de 30 para 35 mmHg) e na saturao de oxignio (de 89 para 97%) (7). A respeito desta melhora, Kapitan e colaboradores (8) aps investigarem 9 pacientes operados observaram que a melhora foi devida modificao da relao ventilao/perfuso e do dbito cardaco. Entretanto, alguns problemas esto descritos a partir deste momento da evoluo (8,9). Dentre eles, o edema pulmonar ps-reperfuso que se caracteriza por infiltrao radiolgica e hipoxemia, que parece dever-se a algum mecanismo relacionado ao aumento do fluxo nas regies pulmonares perifricas e retirada dos trombos. Outro seria o adelgaamento da parede arterial, ocorrido em alguns pontos, aps a tromboendarterectomia e que poderia permitir um extravasamento lquido pela parede vascular alterada. Para reduzir o risco destas complicaes e tornar o ps-operatrio mais seguro, com menores oportunidades de complicao, Jamieson e colaboradores (4) preconizam a manuteno da intubao orotraqueal no ps-operatrio, por perodos de pelo menos 24 horas, prtica que temos empregado, com bons resultados.

- 176 -

Outro ponto interessante da evoluo diz respeito possibilidade da ocorrncia de novas obstrues arteriais, quer seja por novos episdios tromboemblicos, ou por trombose local, favorecida pela superfcie interna do vaso, desprovido de endotlio ps-endarterectomia. Para tanto utilizada a anticoagulao e para o ato operatrio feita a substituio de anticoagulante oral por heparina, com a qual o paciente dirige-se operao. A heparina reintroduzida nas primeiras horas do ps-operatrio, to logo se reduza o nvel de drenagem. Aps alguns dias, com a estabilizao do paciente, a heparina substituda por anticoagulante oral, com dose acertada para ser mantida por toda a vida. O terceiro ponto controverso, diz respeito necessidade ou no da utilizao de dispositivos que visam impedir a migrao de novos trombos, implantados no interior da veia cava inferior, sendo que a maioria dos autores preconizam o seu uso, acreditando reduzir a ocorrncia de novos episdios tromboemblicos (10,11). Recomenda-se, a despeito da controvrsia da literatura, s operar os pacientes com este dispositivo implantado ou com algum mecanismo que reduza a possibilidade da ocorrncia de novos episdios emblicos.

Com relao evoluo tardia,o que se busca com a operao a recuperao funcional dos doentes; j que esta uma doena no reversvel pelos mtodos clnicos de tratamento, e a expectativa de vida no favorvel, com sobrevida muito limitada na evoluo natural (12). Analisando a classe funcional dos pacientes no pr-operatrio, observa-se que 92% dos casos esto em classe funcional III ou IV e que no ps-operatrio tardio nenhum paciente encontra-se nestas classes, sendo que 89% encontram-se assintomticos e em classe funcional I e os restantes 11 % em classe lI (Figura 2). Outro fato que chama ateno o da manuteno dos resultados a longo prazo, sem piora funcional do perodo ps-operatrio precoce, de poucos meses, para o perodo tardio (7).

- 177 -

Figura 2 Tromboendarterectomia pulmonar: representao grfica da classe funcional. Perodo pr-operatrio, 3 e 42 meses de evoluo (ps-operatrio tardio). Dados retirados da referncia 7.

Em uma coorte retrospectiva, analisando-se um total de 26 pacientes por ns operados portadores de embolia pulmonar crnica, e seguidos por quase 3,5 anos, a mortalidade no psoperatrio imediato foi de 11,6% com 3 bitos, sendo 2 conseqentes a insuficincia respiratria (edema agudo de pulmo e broncoespasmos) e 1 devido a coagulopatia pstransfusional. A anlise da evoluo tardia dos 23 pacientes restantes correspondeu a um perodo mdio de 42 meses, durante a qual houve 1 bito relacionado a novo episdio de tromboembolismo pulmonar. A cintilografia e a arteriografia revelaram no ps-operatrio reduo do acometimento lobar pulmonar (41,2% de pacientes com dois ou menos lobos comprometidos no ps contra 7,7% no pr-operatrio). A ecocardiografia mostrou, em relao aos valores pr-operatrios diminuio significativa da presso sistlica pulmonar e do dimetro diastlico do ventrculo direito (7).

12.3. Fatores Prognsticos

Em relao aos nveis pressricos pulmonares, chama ateno o fato da reduo pressrica, aps a retirada dos trombos no ocorrer imediatamente. Este considerado, juntamente com o edema ps-reperfuso, como um dos fatores mais relacionados a

- 178 -

complicaes e evoluo desfavorvel neste grupo de doentes. A maioria dos pacientes saem da sala de operao ainda com hipertenso pulmonar e em alguns doentes esta queda progressiva, ocorrendo ao longo de vrios meses. Observa-se tambm que a queda no completa e que vrios pacientes mantm nveis pressricos relativamente elevados, embora menores que os iniciais. Quando se analisam os nveis pressricos do tronco pulmonar, nota-se que os valores mdios pr-operatrios (de 54 mmHg, por exemplo) caem no ps-operatrio (37 mmHg), o que leva a uma diminuio no dimetro do ventrculo direito, conforme relatado por Dittrich e colaboradores (13). Esta queda significativa resulta em manuteno dos valores na evoluo tardia. Alm disso, quando os valores individuais so avaliados, segundo os critrios prognsticos de Riedel e colaboradores (12), nota-se que no pr-operatrio nenhum paciente apresenta presso mdia em tronco pulmonar menor do que 30 mmHg, enquanto no ps-operatrio 45% so portadores de presses inferiores a esse ndice. Em relao ainda a estes mesmos critrios, no pr-operatrio, 25% dos pacientes apresentam valores de presso mdia de tronco pulmonar menores ou iguais a 45 mmHg, enquanto no ps-operatrio 76% dos doentes tm esses valores (Figura 3) (7).

Figura 3 Representao grfica dos valores da presso mdia em artria pulmonar nos perodos pr e ps-operatrio, de tromboendarterectomia. Dados retirados da referncia 7.

Por fim, os resultados operatrios tem-se mostrado bastante favorveis, como demonstrado por Jamieson e colaboradores (4) e outros autores (7), com risco operatrio

- 179 -

aceitvel e boa recuperao hemodinmica e sintomtica. A evoluo tardia aps a operao considerada muito satisfatria, com manuteno dos resultados a longo prazo, quando comparada com a evoluo natural ou com outros mtodos teraputicos. A evoluo natural revela que nveis pressricos to altos quanto os observados so incompatveis com sobrevida satisfatria e que a evoluo ao bito ocorre em dois a trs anos. Alm disto, os mtodos que serviriam de opo a esta operao apresentam resultados muito inferiores, como o transplante de pulmo, que apresenta sobrevida ao redor de 40% para 5 anos de evoluo, com os inconvenientes da teraputica imunossupressora, ocorrncia de complicaes freqentes como bronquiolite obliterante, entre outros (14).

- 180 -

Referncias Bibliogrficas

1.

Riedel M. Acute pulmonary embolism 1: pathophysiology, clinical presentation, and diagnosis. Heart 2001; 85:229-240.

2.

Alpert JS, Dalen JE. Epidemiology and natural history of venous thromboembolism. Prog Cardiovasc Dis 1994; 36:417-422.

3.

Rezende CS, Velasco IT. Tromboembolismo pulmonar, tromboembolismo venoso: doena tromboemblica. Rev Bras Med 1996; 53:863-870.

4.

Jamieson SW, et al. Experience and results with 150 pulmonary thromboendarterectomy operations over a 29-month period. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106:116-127.

5.

Daily PO, et al. Current early results of pulmonary thromboendarterectomy for chronic pulmonary embolism. Eur J Cardiothorac Surg 1990; 4:117-123.

6.

lversen S. Thoracic Research Scholarship 1988: Pulmonary thromboendarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension at the University of California, San Diego. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 38:86-90.

7.

Jatene FB, e col. Tratamento cirrgico da hipertenso pulmonar tromboemblica. Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 2000; 5:640-651.

8.

Kapitan KS, et al.

Gas

exchange

in

chronic

thromboembolism

after

pulmonary

thromboendarterectomy. Chest 1990; 98:14-19. 9. Hartz RS, et al. Predictors of mortality in pulmonary thromboendarterectomy. Ann Thorac Surg 1996; 62;1255-1260. 10. Monreal M, et al. Recurrent pulmonary embolism: a prospective study. Chest: 1989; 95:976979. 11. Cimochowski GE, et al. Greenfield filter versus Mobin-Uddin umbrella: the continuing quest for the ideal method of vena caval interruption. J Thorac Cardiovasc Surg 1980; 79:358365. 12. Riedel M, et al. Long-term follow-up of patients with pulmonary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982; 81:151-158. 13. Dittrich HC, et al. Early changes of right heart geometry after pulmonary

thromboendarterectomy. J Am Coll Cardiol 1988; 11:937-943. 14. Azarian R, et al. Coeur pulmonaire chronique postembolique: indications thrapeutiques. Arch Mal Coeur 1995; 88:1799-1805.

- 181 -

13. Transplante em Hipertenso Pulmonar

Jos J. Camargo, Gisela M.B. Meyer

Os avanos teraputicos extraordinrios observados nos ltimos anos mudaram claramente o papel do transplante em hipertenso pulmonar, antes visto como nica desesperadora alternativa. Atualmente as opes teraputicas existentes para a Hipertenso Pulmonar (HP) recaem sobre trs grandes grupos: 1) medidas gerais, que incluem oxigenoterapia, tratamento da insuficincia cardaca direita e uso de anticoagulao ou agentes antiplaquetrios, 2) terapia com drogas vasodilatadoras (oral ou endovenosa) e 3) opes cirrgicas (transplante, atrioseptostomia e tromboendartectomia) em situaes especficas.

No que se refere ao transplante, na ltima dcada, ocorreram mudanas conceituais em relao ao seu papel e ao momento em que deve ser cogitado, dentro do novo contexto teraputico da HP. Essas mudanas decorreram fundamentalmente da introduo de substncias vasodilatadoras mais potentes e eficazes (bloqueadores de canais de clcio e prostaciclinas) e da demonstrao, atravs de recentes estudos, de que a sobrevida destes pacientes tratados com prostaciclina endovenosa se assemelha a dos transplantados em trs anos de seguimento. No US Scientific Registry do ano de 1999, os ndices de sobrevida foram de 65% em um ano, 55% em 3 anos e 44% em 5 anos.

Com essas observaes, o transplante pulmonar deixou de ser a indicao primria na maioria dos casos, restringindo-se, desta maneira, queles pacientes que falharem na resposta medicao ou que apresentarem alguma complicao. Os critrios para seleo dos

candidatos ao transplante, assemelham-se aos dos demais pacientes com outras patologias, porm, nos casos de Hipertenso Pulmonar Primria (HPP), a tentativa prvia de uso de

terapia medicamentosa deve preceder a indicao de tranplante.

Num estudo desenvolvido pelo Departamento de Cirurgia da Universidade de Maryland, em 1998, num total de 42 pacientes que receberam prostaciclina para tratamento de HPP e foram avaliados para transplante, 70% saram de lista por apresentarem melhora clnica. Naqueles que receberam prostaciclina antes da indicao de transplante, esta foi prorrogada em 94% pela melhora clnica e 93% obtiveram uma melhora funcional segundo os critrios da New York Heart Association (N.Y.H.A.). Houve melhora no dbito cardaco de 55% e diminuio na presso arterial mdia pulmonar (14,3%) e na resistncia vascular pulmonar (36%). Registrou-se um ndice de sobrevida de um ano para pacientes transplantados, aps o uso de

- 182 -

prostaciclina, em 88% dos casos. Ainda, em diversos centros de estudo, protocolos de uso de novas drogas no tratamento de HPP, tais como sildenafil tm sido desenvolvidos, baseados em estudos previamente realizados em animais, na tentativa de estabelecer a melhor resposta medicamentosa testando-se o uso isolado ou combinado das drogas.

Em face desses elementos, a posio atual em relao ao transplante de pulmo em hipertenso pulmonar pode ser sintetizado assim:

Indicao primria Pacientes com hipertenso severa que no apresentaram resposta satisfatria ao uso de vasodilatadores. Pacientes portadores de hipertenso pulmonar associado a um defeito cardaco corrigvel cirurgicamente (correo do defeito + transplante uni ou bilateral de pulmo) Candidatos ao uso de vasodilatadores, mas que por razes no mdicas no tm a droga disponvel. Indicao secundria Pacientes que apresentam intolerncia ao uso de vasodilatadores. Respondedores ab initio que deixaram de responder depois de algum tempo ao tratamento medicamentoso.

13.1. Quando colocar um paciente com HPP em lista de espera para transplante pulmonar ?

Esta uma das questes mais difceis, por se tratar de uma enfermidade imprevisvel do ponto de vista de sobrevida, especialmente, porque muitos desses pacientes morrem subitamente, muitas vezes em conseqncia de arritmias ou de tromboembolismo pulmonar. De qualquer modo, alguns parmetros objetivos tm sido sugeridos a fim de orientar o melhor momento para incluir o paciente em lista de espera: NIHA III e IV Cor pulmonale refratrio ao tratamento clnico Dbito cardaco < 2,5 L/m2 PAP > 80 mmHg (embora pacientes muito graves possam ter PAP baixa) Sat Hb venosa < 63% Arritmias freqentes Sncope

- 183 -

13.2. A evoluo dos conceitos sobre transplantes em Hipertenso Pulmonar

No incio da dcada de 80, com a euforia do surgimento da ciclosporina e a conseqente retomada dos transplantes, a idia vigente era de que a maioria dos problemas pulmonares terminais deveriam ser resolvidos com o transplante cardiopulmonar, baseada, esta proposta, em dois conceitos que o tempo se encarregou de derrubar:

O transplante do bloco todo substituiria tambm o corao de alguma maneira afetado pela hipertenso pulmonar, inevitvel nas pneumopatias severas. A bipsia cardaca, cuja tcnica recm descrita, seduzia pela simplicidade, haveria de significar a melhor maneira de monitorizar os eventuais episdios de rejeio.

A primeira grande srie descrita por Burke (1986) revelou elevada morbimortalidade e um alto ndice de bronquiolite obliterante tardia (50%) que, posteriormente, compreendemos ser uma manifestao de rejeio crnica. A experincia demonstrou que as bipsias cardacas seriadas eram de escassa utilidade, pois as rejeies pulmonares e cardacas eram, em geral, dissociadas e ocorriam com maior freqncia nos pulmes.

A seguir, contemporaneamente popularizao do transplante isolado de pulmo, realizado com sucesso em outras patologias, surgiu um trabalho experimental (Hsieh, 1992), demonstrando que as alteraes cardacas decorrentes da hipertenso pulmonar severa e prolongada, classicamente consideradas como irreversveis, revertiam completamente depois de poucas semanas de presso pulmonar normalizada. Nesse trabalho, realizado em ces, a colocao de um manguito envolvendo o tronco da artria pulmonar, e inflvel a partir de um pequeno balonete subcutneo, permitia que o fluxo na artria pulmonar fosse progressivamente restringido, determinando um cor pulmonale severo. Quando o corao estava enormemente dilatado, e pretensamente irrecupervel, a desinsuflao do tal manguito, normalizando a presso da artria pulmonar, determinava o retorno progressivo do corao funo e configurao normais, o que se alcanava ao fim de duas a trs semanas. Derrubado o mito da irreversibilidade do corao dilatado, se partiu para o transplante unilateral de pulmo, uma tcnica j dominada com segurana e que se revelou capaz de restabelecer os nveis pressricos normais na artria pulmonar e garantir um desempenho funcional satisfatrio. Do ponto de vista tcnico, o transplante unilateral em hipertenso pulmonar (Figuras 1 e 2) deve ser realizado preferentemente direita, e por duas razes principais:

- 184 -

O pulmo direito por ser o maior dos pulmes, determina uma oferta funcional maior. A toracotomia direita oferece uma excelente via de acesso para a instalao concomitante da circulao extracorprea, indispensvel nesses casos.

Figura 1 A, paciente masculino, 32 anos, portador de HPP severa (PMAP=110mmHg). Sinais de aumento de cavidades direitas. B, radiograma ps-transplante de pulmo direito com recuperao da da configurao cardaca normal.

Figura 2 Cintilografia pulmonar pr e ps-operatria de transplante unilateral direito por hipertenso pulmonar, com desvio subtotal da perfuso para o pulmo transplantado.

- 185 -

Sempre usando outras enfermidades como referencial, o transplante unilateral em hipertenso pulmonar revelou algumas peculiaridades desfavorveis:

o transplante que exige o melhor doador quanto condio prvia do rgo, qualidade da preservao e tempo curto de isquemia, porque imediatamente depois quase toda a volemia transferida ao rgo transplantado, devido grande resistncia ao fluxo sangneo no pulmo nativo.

Se ocorrer alguma disfuno precoce no rgo transplantado (injria de reperfuso, edema, rejeio aguda), isso implicar em grande dessaturao, porque por mais que esses problemas acarretem dificuldades de perfuso no rgo transplantado, ele continuar recebendo a maioria do dbito cardaco devido a enorme resistncia ao fluxo no pulmo nativo.

A morbi-mortalidade operatria maior no grupo de transplantados por hipertenso pulmonar. Isto se deve em grande parte s dificuldades de controle do sangramento, especialmente a partir de circulao brnquica exuberante e de aderncias pleurais hipervascularizadas, o que ainda agravado pela

necessidade de circulao extracorprea durante boa parte do procedimento. O ps-operatrio freqentemente complicado por crises de hipertenso pulmonar, decorrente muitas vezes de estmulos banais, como por exemplo a simples aspirao do tubo traqueal. Na preveno dessas dificuldades, medidas como curarizao do paciente por 48 horas, decbito elevado com o lado transplantado para cima, e disponibilidade de vasodilatadores como prostaciclina e xido ntrico, so consideradas muito importantes. E, finalmente, por razes desconhecidas, a incidncia de bronquiolite obliterante tardia comparativamente mais freqente neste grupo, que tem uma expectativa de vida em 5 anos, inferior a 50%.

Com essas observaes, h uma tendncia crescente de recomendar o transplante duplo em hipertenso pulmonar. Com isso pretendendo-se reduzir os riscos de crises de hipertenso pulmonar a partir do pulmo nativo, no ps-operatrio precoce e aumentar a tolerncia a perdas funcionais tardias decorrentes de eventual bronquiolite obliterante.

No h, entretanto, unanimidade se este transplante duplo deve ser realizado com circulao extracorprea total, com pneumonectomia bilateral e implante dos dois novos pulmes que so disponibilizados simultaneamente para a perfuso e ventilao.

Alternativamente, a outra tcnica a do transplante convencional, com circulao extracorprea

- 186 -

parcial e normotermia, e implante seqencial de um e outro pulmo, com retomada da perfuso e ventilao do primeiro pulmo assim que ele implantado. Os que defendem a primeira opo, argumentam que a perfuso simultnea dos dois pulmes reduz o risco de injria de reperfuso a que estaria exposto um nico pulmo que passasse a receber toda a volemia, at que o transplante do segundo pulmo se completasse. Por outro lado, a circulao extracorprea total e mais prolongada implica em riscos de edema pulmonar, que tambm no podem ser ignorados.

Do ponto de vista tcnico, ambas as abordagens utilizam a inciso transversa com seco horizontal do esterno (clam shell incision ), uma via de acesso adequada para as anastomoses brnquicas e vasculares, com alguma dificuldade para a anastomose atrial a esquerda, especialmente em pacientes com cardiomegalias gigantes. Esta dificuldade desaparece quando se utiliza a circulao extracorprea total, durante a qual, com o corao vazio, o trio esquerdo pode ser tracionado para uma exposio mais ampla. Nos pacientes portadores de hipertenso pulmonar secundria a um defeito cardaco, a recomendao tambm de transplante duplo, com correo da anomalia cardaca, sob circulao extracorprea, na seqncia da qual os pulmes so transplantados.

Na medida em que o transplante pulmonar se afirmou como uma tcnica segura e efetiva e muitas das alteraes cardacas decorrentes de hipertenso pulmonar se mostraram reversveis, o transplante cardiopulmonar enfrentou nos ltimos anos um decrscimo nas suas indicaes estando atualmente restrito aos casos de defeitos cardacos incorrigveis cirurgicamente e associados hipertenso pulmonar severa. O transplante cardiopulmonar pode ser realizado como um procedimento isolado, ou com a eventual utilizao do corao do receptor em um outro receptor ( domino procedure) como fazem alguns centros europeus, especialmente os ingleses.

13.3. O futuro do transplante pulmonar O transplante de pulmo ainda enfrenta dificuldades decorrentes de rejeies comparativamente mais freqentes do que em outros rgos, o que tem sido atribudo ao fato de que o pulmo funciona como uma espcie de sentinela imunolgico. Estes episdios de rejeio, muitas vezes insidiosos e subclnicos, tm sido utilizados para explicar o surgimento de bronquiolite obliterante tardia, a grande limitante maior durabilidade do enxerto, e certamente a responsvel por uma expectativa de vida que em cinco anos, no ultrapassa aos

- 187 -

50%. Por outro lado, o pulmo o nico rgo que, transplantado, continua em contato com o meio ambiente, o que o torna muito mais vulnervel s infeces oportunistas.

Alm

disso,

os

reconhecidos

para-efeitos

das

drogas

imunossupressoras,

comprometem a qualidade de vida dos transplantados em geral. Neste sentido, h uma grande expectativa pelo surgimento de drogas mais efetivas e mais incuas.

- 188 -

Referncias bibliogrficas

1.

Aeba R, et al. Isolated lung transplantation for patients with Eisenmenger's syndrome. Circulation 1993; 88:II452-455.

2.

Barst RJ. Recent advances in the treatment of pediatic pulmonary artery hypertension. Pediatr Clin North Am 1999; 46:331-345.

3.

Burke CM, et al. Twenty-eight cases of human heart-lung transplantation. Lancet 1986; 1:517-519.

4.

Chapelier A, et al. Comparative outcome of heart-lung and lung transplantation for pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106:299-307.

5.

Conte JV, et al. The influence of continuous intravenous prostacyclin therapy for primary pulmonary hypertension on the timing and outcome of transplantation. J Heart Lung Transplant 1998; 17:679-685.

6.

Gammie JS, et al. Single-versus double-lung transplantation for pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115:397-402; discussion 402-403.

7.

Hopkins WE, et al. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant 1996; 15:100-105.

8.

Kramer MR, et al. Clinical significance of hyperbilirubinemia in patients with pulmonary hypertension undergoing heart-lung transplantation. J Heart Lung Transplant 1991; 10:317-321.

9.

Lupinetti FM, et al. Selective lung or heart-lung transplantation for pulmonary hypertension associated with congenital cardiac anomalies. Ann Thorac Surg 1994; 57:1545-1548; discussion 1549.

10. Nootens M, et al. Timing of single lung transplantation for primary pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 1994; 13:276-281. 11. Pasque MK, et al. Single lung transplantation for pulmonary hypertension. Single institution experience in 34 patients. Circulation 1995; 92:2252-2258. 12. Rich S. Medical treatment of primary pulmonary hypertension: a bridge to transplantation? Am J Cardiol 1995; 75:63A -66A. 13. Trulock EP. Lung transplantation for primary pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2001; 22 :583-593. 14. Weimann J, et al. Sildenafil is a pulmonary vasodilator in awake lambs with acute pulmonary hypertension. Anesthesiology 2000; 92:1702-1712.

- 189 -