LE FORME IN SITU E BORDERLINE IN SENOLOGIA

Fabio Falcini
L. Bedei*, P. Sanna*, R. Vattiato^, E.Rinaldi^, F. Foca^, O. Giuliani^
-Referente per le attivit integrate di ricerca clinica e assistenziale dellIRST - Direttore U.O. Prevenzione Oncologica AUSL Forli - Responsabile U.O. Prevenzione Oncologica AUSL Ravenna - Direttore U.O. Registro Tumori della Romagna- IRST

*U.O Prevenzione Oncologica AUSL Forli ^ Registro Tumori della Romagna

La crescente diffusione dei programmi di screening mammografico e la disponibilit di nuove strumentazioni diagnostiche (VABB: vacuum-assisted breast biopsy) hanno determinato un maggior riscontro di lesioni in situ subcliniche e di lesioni borderline, sempre pi spesso reperto incidentale nel corso di agobiopsia percutanea

Virnig BA, 2010

Tassi standardizzati (per 100.000 donne)

Registro di Patologia RER anni 1997-2006
Invasivo
250

Incidenza del tumore della mammella

In situ

50,0

200

40,0

150
123,4

132,9

136,6

131,5

131,8 22,0

130,9 20,6

127,3

129,8 21,9

30,0
126,9 22,9 125,9 23,6

100
15,0 11,0 12,0

16,9

17,1

20,0

50

10,0

0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

0,0

Popolazione standard europea

Tassi standardizzati (per 100.000 donne) osservati e stimati con analisi Joinpoint
Registro di Patologia RER anni 1997-2006
30

Incidenza del tumore in situ della mammella

25

20

15

10

0 1997 1998 1999 2000 2001 In situ 2002 Trend In situ 2003 2004 2005 2006 APC = 7,8*

Popolazione standard europea

Analisi Joinpoint per lindividuazione di anni in cui c variazione di tendenza (JP) e calcolo dellAPC (Variazione percentuale 4 annua)

Le forme in situ e borderline in senologia:

IMAGING

80-90% microcalcificazioni
10-20% assenza di calcificazioni

Mammografia:

Nel 16% dei casi si tratta di lesioni occulte alla mammografia, di cui oltre il 60% sintomatiche - massa palpabile - secrezione ematica

Morfologia calcificazioni:
lineari, ramificate, o a stampo

Amorfe o pulverulente

Pleomorfe o a pietra triturata

Incidenza del tumore in situ della mammella Tassi standardizzati per 100.000 abitanti
LOBULARE 40 DUTTALE ALTRO

DCIS

30
20,0 19,2 16,1 20,6 23,5

Aumento di incidenza del 560% dal 1975 al 2004

(Ries LAG et al, 2007)

20
12,3 9,6 14,3

16,3

10
2,0 1,5 2,3 2,1 3,4 3,2 2,9 4,7 4,0

Registro di Patologia RER anni 1997-2005 Popolazione standard: ER98 Da archivio RTP 1997-2005 RER

Attuale difficolt ad individuare le donne con DCIS che svilupperanno carcinoma invasivo nel corso della loro vita

LESIONI In SITU

Carcinoma lobulare in situ, classico (LIN2) Carcinoma lobulare in situ, alto grado/pleomorfo (LIN3)

Carcinoma duttale in situ, cribriforme o micropapillare (DIN1c)

Carcinoma duttale in situ, crib. /micropap. Con necrosi o atipie (DIN2) Carcinoma duttale in situ, anaplastico DCIS, + / - necrosi (DIN 3)

Il potenziale per la progressione a carcinoma INVASIVO, con le implicazioni cliniche correlate, varia in maniera considerevole da unentit allaltra

CARCINOMA DUTTALE IN SITU

Proliferazione di cellule che hanno subito una trasformazione neoplastica ma restano confinate entro la membrana basale, senza evidenza di invasione alla colorazione con ematossilina-eosina,

e con potenziale metastatico praticamente assente

PRECURSORE del CARCINOMA INVASIVO

NON OBBLIGATO

DCIS progredisce sempre a DCI?

Dati raccolti da studi relativi a diagnosi di DCIS non riconosciute, definite erroneamente benigne e pertanto affrontate con la semplice biopsia, suggeriscono che la progressione da DCIS a IDC si possa realizzare in una percentuale di casi compresa tra il 14 e il 53%, in un periodo di circa 10 anni.
(Erbas B et al, 2005)

Natural history of untreated DCIS

Boughey JC et al, 2007

Copyright 2007 AlphaMed Press

Obiettivo principale: definire il trattamento pi adeguato ad ottenere il numero inferiore possibile di recidive locali

Eterogeneit delle pazienti

Fattori di rischio

Eterogeneit della patologia

Comedocarcinoma
- alta velocit proliferativa - ER- PgR- anomalie cromosomiche

Iperespressione c-erbB2 Mutazione p53 ERMargine di resezioni positivi Grandi dimensioni

Recidiva locale pi frequente Nel 50% dei casi: INVASIVA!

American College of Surgeons American College of Radiology College of American Pathologists

hanno definito linee guida di trattamento del DCIS (2007)

MASTECTOMIA forme multicentriche con calcificazioni diffuse senza la possibilit di ottenere margini di resezione negativi
CHIRURGIA CONSERVATIVA + RADIOTERAPIA DCIS localizzati, escissi con margini di resezione negativi Bench il significato del boost non sia stato formalmente testato nelle pazienti con DCIS, generalmente raccomandato, in particolare nelle pazienti giovani
Viene riconosciuto il basso rischio di recidiva locale dopo ampia escissione chirurgica di DCIS di basso grado, ma si ritiene non nota la dimensione massima di DCIS per cui la RT potrebbe essere evitata con sicurezza: si tratta di casi da valutare individualmente, considerando fattori di rischio e di protezione

Il trattamento radiante parziale accelerato per 5 giorni attualmente

allo studio come alternativa alla radioterapia tradizionale

I risultati dei trials clinici randomizzati sono attesi con impazienza

Esiste un ruolo per la terapia endocrina adiuvante in DCIS (80% ER+)?

Vantaggi:
riduzione delle recidive locali dopo CH conservativa prevenzione di un tumore mammario controlaterale

NSABP B24

invasiva omolaterale del 44% e controlaterale del 52%. In DCIS ER+ ha ridotto il rischio di carcinoma mammario del 59% (p=0.0002), mentre nelle pazienti con tumori ER- non stato evidenziato alcun vantaggio

Tamoxifen ha ridotto il rischio di recidiva

UK/ANZ

invasivi omolaterali e controlaterali (follow up mediano di 52.6 mesi) bench sia osservata una riduzione dellincidenza di forme in situ omolaterali (in NSABP B-24 era pi alta la proporzione di donne di et inferiore ai 50 anni (34% vs 10%), et in cui si ottiene una maggior riduzione del rischio)

Tamoxifen non riduce lincidenza di eventi

NSABP B-35 e IBIS-II stanno valutando il ruolo di anastrazolo

E per le forme NON-ormono responsive?

Il rischio di recidiva aumentato in DCIS ER negativi, alto grado, HER-2/neu positivi
si potrebbe selezionare una popolazione di pazienti ideali per la sperimentazione di agenti non-endocrini:

COX-2 inibitori, retinoidi, inibitori delle tirosin-kinasi, trastuzumab e inibitori dei recettori per EGF
- Trial randomizzato con Trastuzumab in DCIS con

HER-2/neu iperespresso

- Trial con un vaccino a cellule dendritiche in fase neoadiuvante per DCIS con alti livelli di linfociti T CD4 e CD8 anti-HER-2/neu

Distribuzione dei tumori in situ per tipo di trattamento chirurgico e gruppo morfologico
DUTTALI
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1997 1998 11,6 12,4 9,4 1999 13,7 2000 13,7 2001 14,4 2002 10,3 2003 9,9 2004 8,0 2006 NE 65,8 66,5 70,2 65,5 65,5 66,2 71,8 2,6 20,0 0,0 21,1 0,4 19,6 1,2 19,3 0,3 20,2 1,4 17,5

Registro di Patologia RER anni 1997-2006

0,7 23,3 1,5 16,5 3,5 16,5 2,7 19,5
100% 90% 23,1 80% 70% 60% 50% 52,2 59,0 40% 30% 20% 10% 0% 89,7 56,1 52,3 46,5 2,6 0,0 3,4 0,0 6,9 2,2 0,0
13,0

LOBULARI
3,1 0,0 10,8 2,8 0,0 15,5 0,0 16,1 13,4 1,0 16,5 45,0 55,4 39,2 51,1 6,8 1,1 10,2 6,7 0,0 3,3

0,0 2,4 12,2

65,4

72,7

69,0

45,0 32,6
15,4 29,3

32,3

35,2

28,6

29,9

30,7

6,4 2005 Missing

0,0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Missing 2006 NE

Tumorectomia

Quadrantectomia

Mastectomia

Istologia NAS

Tumorectomia

Quadrantectomia

Mastectomia

Istologia NAS

% di multifocali/multicentrici trattati con mastectomia

In situ
Anno Incidenza N 1997 1998 8 19 DUTTALI % 24,2 51,4 LOBULARI N 3 1 % 33,3 33,3

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

17 25 41 43 46 37 35 33

36,2 43,9 31,8 33,1 40,0 29,1 21,5 29,7

2 4 4 7 7 9 4 1

50,0 44,4 15,4 21,9 24,1 20,5 9,8 7,7

Registro di Patologia RER anni 1997-2006

19

Distribuzione dei tumori in situ con linfonodo sentinella eseguito per gruppo morfologico
DUTTALI
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
0,5 10,0 43,8 89,5 88,4 87,5 82,9 55,5 39,1 43,6 39,8

LOBULARI
100% 90% 80% 70% 60% 50%
44,9 55,7 59,1 97,4 67,0 83,0 78,3

74,6

70,1

86,2

93,5

87,8

86,2

85,9

87,5

40% 30% 20% 10%

0,7 1,1 3,4 10,3 2,4 9,8 15,5 2,2 4,3

3,7 7,9

5,7 6,8

10,6 6,5

23,1

29,6

16,0
0,3 0,7

2,3

0%

2,6

7,7 6,2

12,7 1,4

12,5

17,5

17,0

20,0
1,7

1997

1998

1999
Ignoto

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

1997

1998

1999
Ignoto

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Eseguito

Non eseguito

Eseguito

Non eseguito

Registro di Patologia RER anni 1997-2006

Da qui nasce limportanza dei Registri Tumori di poter registrare della stessa donna sia la lesione in situ sia la lesione infiltrante e studiare la storia naturale della neoplasia !!!!!!!

Registro regionale di patologia dei tumori invasivi e in situ della mammella 1997-2006*

34.232 PRIMI TUMORI INVASIVI

(29.850 DUTTALI, 4.268 LOBULARI , 114 SARCOMI)

Nuova neoplasia
Omolaterale Lato missing Controlaterale

Duttale

4 Sarcomi

Lobulare

Duttale

Lobulare

Duttale

1 Sarcoma

Lobulare

59 infiltranti 11 in situ

7 infiltranti 1 in situ

4 infiltranti

2 infiltranti 1 in situ

723 infiltranti 164 in situ

127 infiltranti 43 in situ

*Piacenza concorre per il periodo 2004-2006 e Bologna per il periodo 1997-2005

Registro regionale di patologia dei tumori invasivi e in situ della mammella 1997-2006*

3.968 PRIMI TUMORI IN SITU

(3.450 DUTTALI, 518 LOBULARI)

Nuova neoplasia

Omolaterale

Lato missing

Controlaterale

Duttale

Lobulare

Duttale

Duttale

Lobulare

50 infiltranti 8 in situ

5 infiltranti 2 in situ

2 infiltranti

74 infiltranti 44 in situ

13 infiltranti 25 in situ

*Piacenza concorre per il periodo 2004-2006 e Bologna per il periodo 1997-2005

LESIONI BORDERLINE ad incerto potenziale di malignit

Iperplasia lobulare atipica (LIN1) Atipia epiteliale piatta (DIN1a)

Iperplasia duttale atipica (DIN1b o ADH)

Lesioni papillari Lesioni radicali sclerosanti Lesioni filloidi

Lesioni biologicamente e clinicamente

eterogenee
con il potenziale di progredire a

carcinoma mammario invasivo

IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA

Presenta aspetti citologici e strutturali sovrapponibili a quelli del DCIS non-comedonico da cui si differenzia in termini quantitativi

E una diagnosi rara, di riscontro nel 4% circa dei casi di biopsie

La successiva escissione chirurgica

se la biopsia era stata eseguita usando un dispositivo vacuum-assistito, la sottostadiazione si verifica meno frequentemente, da 0 a 38% dei casi Al momento tuttavia si raccomanda di far seguire la resezione chirurgica a diagnosi di ADH nel corso di biopsia
rivela DCIS o DCI nel 12-62% dei casi

Iperplasia epiteliale piatta (FEA; DIN 1A)

Termine introdotto recentemente: proliferazione di cellule monomorfe, lievemente atipiche, allinterno del compartimento lobulare, disposte su uno o pi strati

Microcalcificazioni amorfe o pleomorfe fini

Eusebi V et al, 1994 N pz Studio 25 retrospettivo EORTC 10853, 2001 59 prospettico

Trattamento
Follow-up recidive loc con ca invasivo

biopsia diagnostica
19.2 anni 1 (4%) 0

escissione o escissione + RT
5.4 anni 0 0

tuttavia sono necessarie ulteriori ricerche per meglio definirne la gestione ottimale

I pochi dati clinici sulloutcome di tali lesioni suggeriscono che il loro rischio di recidiva locale o progressione a carcinoma abbastanza limitato,

NEOPLASIA INTRALOBULARE (LIN)

Proliferazione cellulare originata dalle unit duttulo-lobulari terminali, con o senza interessamento pagetoide dei dotti terminali In passato pi frequente in et 40-50 anni, oggi in aumento il suo riscontro in epoca post-menopausale
(Li CI et al, 2005)

La diagnosi spesso incidentale Multifocale e bilaterale Indicatore di RISCHIO per lo sviluppo di neoplasia invasiva piuttosto che un suo diretto precursore

MANAGEMENT di LIN Deve prendere in considerazione lesistenza di altri eventuali fattori di rischio Se la diagnosi avvenuta tramite agobiopsia, consigliabile biopsia escissionale per escludere la coesistenza di DCIS o DCI Se la diagnosi ottenuta nel corso di escissione chirurgica, non necessario che i margini di resezione siano negativi, n esiste alcun dato a conferma di un possibile ruolo della RT adiuvante

La diagnosi di solo LIN (in assenza di DCIS o DCI) pu essere gestita con semplice sorveglianza clinico-strumentale ogni 6 mesi

LESIONI PAPILLARI Presentano un ampio spettro istologico che spazia dal papilloma benigno al carcinoma papillare ( DCIS / DCI )
Papilloma, Atypical papilloma, Papillomatosis, Papillary hyperplasia without atypia, Papillary carcinoma, encysted, Papillary carcinoma, invasive, Micropapillary hyperplasia with atypia (ADH), Micropapillary ductal carcinoma in situ (DCIS), Micropapillary invasive carcinoma

Insorgono in dotti di grosso e di piccolo calibro 90% solitari insorti nei dotti galattofori principali 80% secrezione siero-ematica

LESIONI PAPILLARI
Mx Opacit rotondeggianti od ovalari nel cui contesto si possono riscontrare microcalcificationi qualora il nucleo fibroso diventa vecchio e calcifica. Altre volte si rilevano come cluster di calcificazioni.

US Masse ipoecogene rotondeggianti con margini regolari, aree intracistiche o in dotti ectasici. I papillomi multipli non possono essere Visualizzati se non presente un ectasia duttale multipla

LESIONI PAPILLARI
Galattografia Consente di evidenziare lesioni vicino al sistema areola-capezzolo nelle pz con secrezione ematica. Possono apparire come difetto di riempimento del dotto o si ha una brusca interuzione alla progressione del mdc. La papillomatosi pu apparire come multipli difetti di riempimento irregolari.

Core Biopsy si riscontra:

papilloma senza atipie con imaging concordante sufficiente follow up papilloma con iperplasia atipica esiste un rischio significativo di Ca per cui consigliabile lescissione chirurgica.

RADIAL SCAR
Lesione scleroelastosica, cicatrice raggiata, epiteliosi infiltrante, proliferazione papillare sclerosante, lesione sclerosante non-incapsulata, adenosi sclerosante con pseudoinfiltrazione

Lesione iperplastica raggiata, epiteliale e stromale caratterizzata da adenosi ed epiteliosi disposte a corona attorno ad un centro scleroelastosico. Rilevabile mammograficamente come addensamento raggiato, con nucleo radiotrasparente

RADIAL SCAR
La percentuale di radial scar del 0.1 2.0 per 1,000 Mx da screening e 1.7% 14% dei prelievi autoptici.

Nei dotti e nei lobuli si possono sviluppare neoplasie lobulari, intraduttali, o invasive.

Radial scars pu essere associato con ADH e carcinoma nel 31-50% dei casi.

Adler et al Radial sclerosing lesion of the breast: mammograohic features. Radiology 1990

Mokbel K et al Radial scar and carcinoma of the breast: Microscopic findings in 32 cases. Breast 1999;8:339-42.

Sewell CW et al Pathology of benign and malignant breast disorders Radiol Clin Nirth Am 1995

Frouge C et al Mammographic lesions suggestive of radial scars: Microscopic findings in 40 cases. Radiology 1995.

RADIAL SCAR
Sebbene il trattamento di queste lesioni ancora dibattuto, tradizionalmente si consiglia lescissione chirurgica rispetto alla core biopsy, in quanto esiste il rischio di mancare leventuale neoplasia. Se la core biopsy viene eseguita con aghi di ampio calibro (10 o 11 G) dotati di sistema di aspirazione (VAB) si pu campionare unampia area della lesione Esistono dati della letteratura che supportano il follow-up Mx per RS che risultano benigni alla VAB 11G.
Doyle EM et al Radial scars/complex sclerosing lesions and malignancy in a screening programme: Incidence and histological features revisited. Histopathology 2007 Becker l. et al Management of radial scars found at percutaneous breast biopsy. Can Assoc Radiol J. 2006 Manfrin E et al Risk of neoplastic transformation in asymptomatic radial scar: Analysis of 117 cases. Breast Cancer Res Treat 2008

Quale sarebbe lo sforzo che ogni Registro deve compiere per raccogliere i casi di queste patologie?

Dati AUSL Forl

2008
Casi con lesioni borderline
Casi con lesioni in situ

2009 943
23*
* Work in progress

840
30

Lesioni benigne TREND 2000-2008 (Dati RER SQTM)

180
160

157

140 120

120
111

Numero lesioni

100 80
60

102
92

107 87
79

55

40 20 0

l.benigne

37

Lesioni benigne ANNO 2008 (Dati RER SQTM)

Distribuzione lesioni benigne per trattamento chirurgico

Intervento Biopsia escis./tumorectomia Quadrantectomia Resezione ampia Altro Totale RER

Lesioni benigne 66 33 4 4 107

% 61,7 30,8 3,7 3,7 100,0

38

Lesioni benigne ANNO 2008 (Dati RER SQTM)

Distribuzione lesioni benigne per gruppo morfologico
Gruppo morfologico Iperplasia duttale atipica Metaplasia apocrina atipica Adenosi sclerosante Radial scar Tessuto normale Fibroadenoma Cisti Mastopatia fibrocistica Tumore filloide ben. Papilloma/papillomatosi Altro epiteliosi mastite periduttale ectasia duttale adenoma duttale adenoma apocrino non specificato Ignoto Totale RER Lesioni benigne 19 1 9 1 1 17 2 4 2 26 24 1 1 1 1 1 19 1 107 % 17,8 0,9 8,4 0,9 0,9 15,9 1,9 3,7 1,9 24,3 22,4 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 17,8 0,9 100,0

20; 18,7% 10; 9,3%

39

Lesioni borderline e forme in situ necessitano di pi Discussione multidisciplinare e consenso informato

Decisione clinico/terapeutica

MX: Limite della diagnostica

Spesso sottostima lestensione patologica di DCIS e il numero di foci tumorali nel caso di malattia

multifocale
caratterizzata da crescita intraduttale discontinua
Le lesioni di alto grado tendono ad avere unestensione continua, con distanze tra i foci tumorali inferiori ai 5 mm, ma pi del 50% delle lesioni di grado basso e intermedio sono multifocali, con distanze tra i foci fino a 1 cm.

RISONANZA MAGNETICA
Ha alta sensibilit ma bassa specificit per la diagnosi di DCIS

La sensibilit della RM per DCI del 91-100% mentre per DCIS dell88-92% E molto pi sensibile della MX in

- diagnosi di malattia residua (97% vs 87%)

- carcinoma infiltrante occulto (86% vs 14%) - lesioni multicentriche (94% vs 38%)

Tomosintesi della mammella

a. Mx digitale massa nel QSE non chiaramente visibile perch circondata da tessuto ghiandolare b. La tomosintesi rileva formazione nodulare b a contorni regolari e margini netti a a. Mx digitale mostra massa a contorni irregolari con calcificazioni b. La tomosintesi evidenzia anche una distorsione strutturale nellarea in cui sono evidenti le calcificazioni b

MAMMOGRAFIA ad EMISSIONE di POSITRONI

Recentemente la Food and Drug Administration ha approvato la PEM Flex ad alta risoluzione (1.5-2 mm), ottimizzata per immagini mammarie Studi preliminari con (18) FDG-PEM hanno mostrato un

90% di sensibilit,
con lindividuazione di 10/11 casi di DCIS e 33/37 DCI (5/8 <1cm)

Tafra L, 2007

Malattia multifocale confermata allesame istologico e meglio visualizzata rispetto a RM e MX

Tafra L, 2007

TOMOGRAFIA OTTICA A LUCE COERENTE

E una tecnologia di imaging ad alta risoluzione, analoga allecografia in due dimensioni, con la differenza che rileva la riflessione della luce a bassa coerenza anzich del suono

E interessante la possibilit di visualizzare le microstrutture in situ, per differenziare DCIS da DCI

proliferazione delle cellule epiteliali maligne confinata a dotti e lobuli mammari in assenza di invasione della membrana basale

Con risoluzione di immagine inferiore a 1 micron, OCT pu essere considerata una biopsia ottica che cattura le immagini della morfologia architetturale con una capacit di risoluzione simile a quella offerta dallesame patologico standard

DCIS Le microcalcificazioni allinterno dei lobuli appaiono sparse e con cono dombra

Hsiung PL et al, 2007

Dotto galattoforo normale

Hsiung PL et al, 2007

La difficolt principale nasce dalla non completa conoscenza della storia biologica e clinica del DCIS, delle lesioni borderline e della natura precisa della relazione esistente tra loro e levoluzione infiltrativa
comprenderle una sfida attuale e proiettata nel futuro

QUALI LESIONI ??
. per questi tumori necessario provvedere a registrare comunque tutte le lesioni (in situ e invasive), indipendentemente dalla lateralit e dalla scansione temporale (omettendo evidentemente dalle analisi canoniche dellincidenza i casi che non rientrano nelle regole internazionali) ogni qualvolta una lesione non sia qualificabile come recidiva di un precedente caso, documentandone altres la focalit e conservando la documentazione ..
Manuale di Tecniche di Registrazione dei Tumori A cura di Stefano Ferretti, Adriano Giacomin e Gruppo di lavoro AIRTUM

51