ASMA AGUDA

Vicente Plaza, Gustavo J. Rodrigo

Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro pueden reproducirse o transmitirse por ningn procedimiento electrnico o mecnico, incluyendo fotocopias, grabacin magntica o cualquier almacenamiento de informacin y sistema de recuperacin, sin el previo permiso escrito del editor. 2007 Vicente Plaza, Gustavo J. Rodrigo Edita: Ergon C/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid). Pza. Josep Pallach, 12. 08035 Barcelona. ISBN: 978-84-8473-574-8 Depsito Legal: M- -2007

Gustavo J. Rodrigo A la memoria de mis padres, a Mabel, Federico, Florencia y Marina

Vicente Plaza A Ana, Paula y Claudia

Autores

CARLOS APEZTEGUIA
Consultor en Medicina Intensiva Respiratoria Unidad de Terapia Intensiva de Adultos Hospital Prof. A. Posadas El Palomar, Buenos Aires

LUIS GARCA-MARCOS
Profesor Titular de Pediatra Pabelln Docente Universitario Campus Ciencias de la Salud Universidad de Murcia, El Palmar. Murcia

RENATA BEZ SALDAA

Jefe del Departamento de Formacin de Recursos Humanos en Salud Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Calzada de Tlalpan, Mxico

ANTOLN LPEZ VIA

F.E.A. de Neumologa Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid

SANTIAGO BARDAGI FORNS

Jefe de la Unidad de Neumologia Hospital de Matar. Barcelona

MARCIA MARGARET MENEZES PIZZICHINI

Profesor Adjunto de Medicina Departamento de Clnica Mdica. Centro de Cincias da Sade da UFSC, Florianpolis, Brazil

PEDRO CABRERA NAVARRO

Jefe de Servicio de Neumologa Hospital Universitario Dr. Negrn Las Palmas de Gran Canaria Profesor Titular de Medicina de la Universidad de Las Palmas

LUIS J. NANNINI
Jefe de Neumologa del Hospital Escuela E Pern de G Baigorria. Docente de la Facultad de Ciencias Mdicas Universidad Nacional de Rosario

JOS A. CASTRO-RODRGUEZ
Neumlogo-Pediatra, Profesor Asistente Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile

HUGO E. NEFFEN
Jefe de Unidad de Medicina Respiratoria Hospital de Nios O. Alassia Santa Fe, Argentina

FRANCHEK DROBNIC MARTNEZ

Jefe del Dpto. de Fisiologa del Deporte Centro de Alto Rendimiento (CAR) Servicios Mdicos FCBarcelona

ROGELIO PREZ-PADILLA
Investigador del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Mxico

MIGUEL PERPI TORDERA

Jefe de Servicio y Profesor Mdico Asociado Servicio de Neumologa Hospital Universitario La Fe, Valencia

ROBERT RODRGUEZ-ROISIN
Servei de Pneumologia, Hospital Clnic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona, Barcelona

ERNEST SALA LLINAS CSAR PICADO VALLES

Servicio de Neumologa y Alergia Respiratoria Hospital Clinic. Departamento de Medicina Universitad de Barcelona Servei de Pneumologia Hospital Son Dureta, Palma Mallorca

JORGE SALAS HERNNDEZ

Subdirector de Enseanza Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Calzada de Tlalpan, Mxico

EMILIO PIZZICHINI
Profesor Adjunto de Medicina Departamento de Clnica Mdica Centro de Cincias da Sade da UFSC Florianpolis, Brazil

LUIS SOTO ROMN

Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos Instituto Nacional del Trax Santiago de Chile

VICENTE PLAZA MORAL

Jefe de Servicio de Neumologa Profesor Asociado (UAB) Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

LUIS TORRE BOUSCOULET

Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Mxico

SANTIAGO QUIRCE GANCEDO

Jefe de Servicio de Alergologa Hospital Universitario La Paz, Madrid

ALFONS TORREGO FERNNDEZ

Servicio de Neumologa Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona

GUSTAVO J. RODRIGO GORINA

Jefe de Guardia del Departamento de Emergencia Hospital Central de las Fuerzas Armadas Montevideo, Uruguay. Docente de Epidemiologa y Metodologa Cientfica. Facultad de Medicina Claeh. Punta del Este, Montevideo.

Prlogo conjunto de los Presidentes de ALAT y SEPAR

El asma es uno de los principales generadores de enfermedad, sufrimiento y gasto en salud en el mundo. Desafortunadamente tambin causa muertes, aunque pocas. Gran parte del impacto que ocasiona est relacionado con el asma grave, y particularmente por las agudizaciones y hospitalizaciones que comporta. Es por ello pertinente la edicin de un libro que aborde este tema, de importancia mundial y, por lo tanto, tambin relevante para la Asociacin Latinoamericana del Trax (ALAT) y la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR). Sin duda, tendr una estupenda acogida tanto por la comunidad acadmica interesada en el tema, como por los mdicos que tienen a su cargo estos pacientes, servicios de urgencia, de las terapias intensivas y de los hospitales en general. En el marco de unas relaciones cordiales y de cooperacin entre ALAT y SEPAR es especialmente bienvenido el proyecto comn e internacional, que alcanzar as mayores posibilidades de una amplia difusin. Es deseable que proyectos similares aparezcan en el futuro. La elaboracin de textos coherentes y completos no son suficientes para garantizar el cambio de las actitudes de los profesionales sanitarios respecto a manejo y tratamiento, y en

consecuencia, la calidad asistencial ofrecida al paciente asmtico. En el pasado reciente han aparecido mltiples guas de tratamiento(1-3) que fueron elaboradas por diversos grupos y revisadas extensamente. En algunos pases, su diseminacin posterior ha sido relacionada con una mejora del tratamiento aplicado, no obstante, los resultados son heterogneos segn el pas considerado. Se encuentran determinantes adicionales de la forma del tratamiento que tienen que ver con la accesibilidad a la atencin y a los medicamentos, as como con diversas presiones comerciales y resistencias de los grupos profesionales, que varan geogrficamente. En algunos de estos mbitos, las organizaciones de mdicos especialistas como SEPAR y ALAT, tienen un papel coadyuvante a la utilidad prctica del libro promoviendo su uso y difusin. Es pues complementaria la gnesis del proyecto, la escritura de los captulos, compendio de experiencia previa en el tema, la promocin de su uso entre los especialistas y su conocimiento por grupos de pacientes. Es tambin importante hacer un anlisis crtico del conocimiento cientfico actual de la actividad asistencial en vida real, para en un futuro subsanar las posibles carencias. En dicha lnea se circunscribe el reciente proyecto EAGLE(4),

acrnimo en espaol de Estudio del Asma Grave en Latinoamrica y Espaa, que ha sido promovido por las secciones o reas de asma de nuestras sociedades, para caracterizar y comparar el perfil clnico de la enfermedad, del paciente y del manejo asistencial de la agudizacin grave de asma en ambas zonas geogrficas (vase el captulo 9 de la presente obra). Tambin resulta importante considerar aspectos preventivos, tanto del asma en general, como del grave en particular, y poder elaborar programas de atencin integral apropiados para cada pas. Muchos pases de Latinoamrica con escasos recursos econmicos, podran beneficiarse por ejemplo de un acceso universal a un reducido nmero de procedimientos, intervenciones y medicamentos, tal y como lo propone la IUTLD, mientras que muchas de las guas internacionales incorporan largas listas de medicamentos disponibles. Por tanto, cualquier enfoque sobre el asma grave o el asma en general, debe contemplar ajustes regionales que optimicen recursos y beneficios. Sera estupendo que la colaboracin requerida para generar el libro, fomentara proyectos de investigacin conjuntos que tengan como objetivo evaluar los interrogantes cientficos an existentes en dicha materia, como por ejemplo el proyecto EAGLE antes mencionado. Esperemos que el esfuerzo realizado se traduzca no slo en un conocimiento ms pre-

ciso del tema, sino en una mejor atencin de los enfermos. Tanto el paciente como el profesional sanitario, deben estar alerta y considerar que cualquier agudizacin puede ser potencialmente grave, e incluso mortal. El libro debe generar investigacin y recuperar particularidades regionales o locales que mejoren el conocimiento y la aplicabilidad del conocimiento. Le toca a ALAT y SEPAR fomentar proyectos similares al desarrollado por los Dres. Vicente Plaza y Gustavo J. Rodrigo.

BIBLIOGRAFA
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention NHLBI/WHO Workshop Report. Updated 2006. http://www.ginasthma.com. 2. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report Number 2. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda MD. National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, 1997. 3. Gua Espaola para el Manejo del Asma (GEMA). Arch Bronconeumol 2003;39(Supl5):1-42. 4. Rodrigo GJ, Plaza V, Bellido-Casado J, Neffen H, Bazs MT, Levy G, Armengol J. Changes in the characteristics of patients hospitalized for acute severe asthma over a ten years period (1994-2004) in Spain and Latin-Amrica: The EAGLE study. 2007 (pendiente publicacin).

Julio Ancochea Rogelio Prez-Padilla

Prlogo de los editores

Es para nosotros un gran placer presentar este libro, ASMA AGUDA. Supone la materializacin de un proyecto que tuvo la original idea de aglutinar en una monografa, el conocimiento en espaol, proveniente de ambos lados del Atlntico, sobre la exacerbacin o agudizacin asmtica. Este hecho se circunscribe dentro de la cordial y fructfera relacin cientfica actual entre las reas o secciones de Asma de la SEPAR (Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica) y de la ALAT (Asociacin Latinoamericana del Trax). La obra tiene como objetivo resumir el conocimiento de todos aquellos aspectos relacionados con la epidemiologa, patologa, clnica y teraputica de la agudizacin asmtica. Para ello hemos tenido la gran fortuna de contar con los mejores expertos en lengua espaola sobre dichos temas, provenientes de diferentes reas

de conocimiento o especialidad mdica. Consideramos que el texto elaborado de forma interdisciplinaria, servir como herramienta de consulta, terica y tambin prctica, para el profesional sanitario hispanohablante, que independientemente de su especialidad, est interesado en la enfermedad asmtica. Finalmente, queremos agradecer el magnfico trabajo de todas aquellas personas que han colaborado en su realizacin. Muy particularmente a los autores de los captulos por su aceptacin y brillante aportacin, y a los presidentes de las dos sociedades cientficas que lo auspician por prologar esta obra. Tambin queremos hacer constar nuestro agradecimieno a AstraZneca Espaa por su mecenazgo. Gustavo J. Rodrigo Vicente Plaza

ndice

1. 2. 3. 4. 5.

Exacerbacin asmtica: conceptos, trminos y definiciones A. Torrego Fernndez Epidemiologa del asma aguda L. Garca-Marcos Mortalidad por asma H.E. Neffen Gentica y asma aguda J. Salas, R. Bez Fisiopatologa de la obstruccin bronquial y de la hiperinflacin en la crisis de asma R. Prez-Padilla, L. Torre Bouscoulet Intercambio pulmonar de gases en el asma aguda E. Sala, R. Rodrguez-Roisin Determinantes e importancia clnica de la percepcin de la disnea en el asma M. Perpi Tordera Mecanismos, clulas y mediadores de la inflamacin de la crisis de asma M.M. Menezes, E. Pizzichini Caractersticas clnicas de la agudizacin grave del asma en Latinoamerica y Espaa. Similitudes y diferencias (proyecto EAGLE) G.J. Rodrigo, V. Plaza

1 11 25 37 45

6. 7. 8. 9.

59 81 95 109

10. Manejo de la agudizacin grave de asma en la Unidad de Urgencias G.J. Rodrigo 11. Tratamientos no convencionales de la crisis asmtica L.J. Nannini 12. Manejo del asma aguda grave en la Unidad de Cuidados Intensivos C. Apezteguia, L. Soto

127 145 161

13. Tratamiento de la crisis de asma en el nio J.A. Castro-Rodrguez 14. Papel de la educacin en la prevencin y tratamiento de la exacerbacin asmtica S. Bardagi 15. Intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos y exacerbacin asmtica C. Picado 16. Asma de riesgo vital. Causas y fenotipos V. Plaza 17. Crisis de asma y deporte F. Drobnic 18. Asma aguda ocupacional S. Quirce 19. Papel de la telemedicina en el manejo ambulatorio de las crisis de asma A. Lpez Via 20. Comparacin de las recomendaciones diagnsticas y teraputicas en las guas de buena prctica clnica P. Cabrera

185

201 215 227 241 255 269 281

Exacerbacin asmtica: conceptos, trminos y definiciones

A. Torrego Fernndez

CONCEPTO E IMPORTANCIA DE LAS AGUDIZACIONES ASMTICAS Una de las caractersticas principales que definen al asma es que los pacientes pueden sufrir episodios en los que se produce un agravamiento de los sntomas (tos, disnea, sibilancias) y un empeoramiento del grado de obstruccin (medida por el VEMS o el flujo espiratorio mximo [FEM]) e inflamacin bronquiales. Estos episodios se definen como agudizaciones, exacerbaciones, crisis o ataques de asma. Estas fases de la enfermedad se instauran de forma progresiva, ms o menos rpida, y suelen limitarse a das o pocas semanas. Las agudizaciones se pueden regir por un amplio y complejo espectro de mecanismos patognicos y circunstancias causantes o favorecedoras, y comportan casi siempre la necesidad de realizar algn tipo de intervencin teraputica. Las agudizaciones asmticas, generalmente temidas por los pacientes, pueden tener un pronstico tambin muy variable, desde leves hasta incluso mortales. Por estos motivos, los estudios que incluyen las exacerbaciones del asma como

parte de su diseo y/o resultados optan por definiciones del trmino agudizacin que son incompletas, aunque pragmticas, con la intencin de establecer criterios de clasificacin, uniformar conceptos que permitan la comunicacin y adecuarse al tipo de investigacin que pretenden efectuar. Estas definiciones de agudizacin se establecen por consenso, se limitan a aspectos concretos de la misma y, por lo tanto, son vlidas en relacin con las circunstancias que rodeen el estudio ya que no reflejan al global de la poblacin con crisis por asma. As pues, a la hora de analizar las agudizaciones en la mayora de estudios, los resultados deben siempre interpretarse con cautela y con las consideraciones comentadas. Algunos ejemplos de la forma en que diferentes estudios utilizan el concepto de exacerbacin son: cambios en el consumo de glucocorticoides, consumo de medicacin de rescate, visitas a servicios de urgencias, visitas mdicas no programadas, ingresos hospitalarios, intubaciones, etc. Krishnan y cols. analizaron 65.381 pacientes que haban sido ingresados por asma aguda

Servicio de Neumologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona (atorrego@santpau.es)

A. Torrego Fernndez

TABLA I. Clasificacin de la gravedad de las crisis de asma segn la Gua Espaola para Manejo del Asma (GEMA, 2003)(3) Leve Disnea Hablar Conciencia F. respiratoria M. accesoria Sibilancias F. cardaca PEF PaO2 SatO2 PaCO2 Andar Prrafos Normal Aumentada Normal Espiratorias < 100 > 70% Normal > 95% < 45 mmHg Moderada Sentado Frases Normal Aumentada Intercostal Esternocl. Insp-Esp. 100-120 50-70% > 60 mmHg 90-95% < 45 mmHg Grave Hablando Palabras Disminuida > 30 min Todos Aleteo nasal Insp-Esp. > 120 33-50% < 60 mmHg <90% > 45 mmHg M. paradjico Silencio Bradicardia <33% Confuso Muy grave

en Estados Unidos durante el ao 2000 y, entre otras variables, encontraron que la mortalidad era del 0,5%, la media de estancia hospitalaria era de 2,7 das y la del gasto ascenda a 9.078 dlares(1). Otro de los aspectos que conviene destacar en relacin a la importancia de las agudizaciones en el asma es que, adems del citado impacto en la morbi-mortalidad y en el consumo de recursos, constituyen en s mismas un factor pronstico de prediccin de futuras agudizaciones. Millar y cols. analizaron de forma prospectiva 2.780 pacientes con asma y encontraron que los pacientes que haban presentado una agudizacin durante los ltimos tres meses tenan un riesgo 6,3 veces superior de tener una nueva exacerbacin durante los siguientes 18 meses, con respecto a aquellos pacientes que no haban presentado una agudizacin previa. Esta tasa de riesgo se calcul ajustando la poblacin analizada segn criterios demogrficos, clnicos y de gravedad(2). ste y otros estudios han encontrado otros factores favorecedores del riesgo de agudizacin como

la ausencia de tratamiento antiinflamatorio crnico, la intolerancia a la aspirina, la presencia de comorbilidad (bronquiectasias, obesidad, etc.), el tabaquismo, el sexo femenino, alteraciones psicolgicas, inestabilidad de la enfermedad, obstruccin bronquial crnica, raza no blanca, etc., aunque ninguno de estos factores present en los diferentes trabajos una tasa de riesgo para agudizacin tan elevada como el propio antecedente de crisis de asma previas. Este hecho debera ser tenido muy en cuenta en la prctica clnica habitual, pues permite la identificacin de pacientes de riesgo. Sin embargo, la existencia de agudizaciones previas como marcador de riesgo ha sido muy poco reconocida en las normativas internacionales sobre evaluacin y manejo del asma.

CLASIFICACIN DE LAS AGUDIZACIONES SEGN SU GRAVEDAD Como ya se ha mencionado, las exacerbaciones pueden ser de diferente intensidad. Una

Exacerbacin asmtica: conceptos, trminos y definiciones

TABLA II. Adaptacin traducida de la Clasificacin de la gravedad de las crisis de asma segn la Global Initiative for Asthma (GINA, 2006)(4) Leve Disnea Caminando Moderada Hablando Nios: llanto corto, dificultad ingesta Prefiere sentarse Frases cortas Generalmente agitado Aumentada Grave Reposo Nio: no come Inclinado hacia delante Palabras Generalmente agitado Generalmente: > 30/min Deprimido o confuso Parada respiratoria inminente

Puede estirarse Hablar Conciencia F. respiratoria Frases largas Puede estar agitado Aumentada

Frec. respiratoria normal en nio vigil: Edad Frec. normal < 2 meses < 60/min 2-12 meses < 50/min 1-5 aos < 40/min 6-8 aos < 30/min Uso de musculatoria Generalmente no accesoria y tiraje esternal Sibilancias Moderadas, generalmente slo al final de la espiracin < 100 A menudo A menudo Movimiento toracoabdominal paradjico

Intensas

Generalmente intensas

Silencio

Pulso/min

100-220 < 60/min < 120/min < 110/min

> 120

Bradicardia

Pulso normal en nios Lactantes 2- 12 meses Pre-escolar 1- 2 aos Escolar 2- 8 aos Pulso paradjico Ausente: < 10 mmHg

Posible: 10-25 mmHg

Frecuente: > 25 mmHg (adulto) > 40 mmHg (nio) < 60% del mejor (<100 mL adultos o respuesta < 2 h) < 60 mmHg Posible cianosis > 45 mmHg (Posible insuf. resp.) < 90%

La ausencia sugiere fatiga muscular

FEM (post broncodilatador inicial) % ref PaO2*

> 80%

Aprox. 60-80%

Normal. No suele ser necesario < 45 mmHg

> 60 mmHg

PaCO2*

< 45 mmHg

SatO2 %

> 95%

91-95%

Hipercapnia (hipoventilacin) aparece ms raramente en nios que en adolescentes o adultos Nota: La presencia de varios parmetros (no necesariamente todos) indica el tipo general de agudizacin. *Tambin est aceptado el uso internacional de kilopascales; realizar conversin si procede.

A. Torrego Fernndez

evaluacin o tratamiento inapropiados pueden conducir a una situacin potencialmente letal. La evaluacin de la gravedad de una crisis debe incluir variables clnicas y funcionales (Tablas I y II). Las crisis leves se caracterizan por el incremento en la percepcin de disnea y sibilancias, pero el paciente conserva la capacidad de hablar y la saturacin de oxgeno, adems, el FEM se mantiene superior al 70%. Estas crisis leves suelen mejoran con la administracin de broncodilatadores de accin rpida, pero es aconsejable que el paciente sea controlado por su mdico en las 24-48 horas siguientes con la finalidad, entre otras, de establecer la necesidad de instaurar o incrementar el tratamiento antiinflamatorio. En las crisis moderadas o graves (AGA) el paciente experimenta disnea, taquipnea y taquicardia en reposo, tiene dificultad para articular frases o incluso palabras, y utiliza musculatura accesoria. Adems, presenta hipoxemia (>60 mmHg en las moderadas, < 60 mmHg en las graves), y el FEM est claramente disminuido (50-70% en las moderadas o 33-50% en las graves). Este tipo de crisis requieren la administracin de oxgeno y broncodilatadores (inhalados, nebulizados o, si hay deterioro del nivel de conciencia y fatiga muscular, por va parenteral) y pueden requerir un ingreso hospitalario. La administracin precoz de esteroides por va sistmica durante una AGA disminuye la mortalidad, los ndices de ingreso hospitalario y las recadas a corto plazo. Los signos de una agudizacin muy grave de asma son especialmente relevantes. La presencia de insuficiencia respiratoria, acidosis, FEM inferior al 33%, alteracin en el nivel de conciencia, bradicardia y/o silencio a la auscultacin torcica son indicativos de situacin muy crtica y de la posible necesidad de intu-

bacin para ventilacin mecnica y/o ingreso en una UCI. El asma de riesgo vital (ARV) se define como una crisis de asma aguda y grave que o bien causa la muerte del paciente, o bien cursa con una hipercapnia superior a 50 mmHg o bien con una acidosis (pH < 7,30). En la terminologa anglosajona engloba los trminos conocidos como fatal asthma y near-fatal asthma. El ARV constituye una entidad en la que los pacientes presentan unas caractersticas epidemiolgicas y clnicas particulares, reflejadas en diferentes normativas(3) y que son descritas con detalle en el captulo correspondiente. La persistencia de una crisis de asma que no responde adecuadamente al tratamiento broncodilatador (y/o antiinflamatorio) es una situacin conocida como estado de asma (status asthmaticus). Esta situacin constituye una emergencia mdica que indica la necesidad de un tratamiento hospitalario ya que comporta un elevado riesgo de presentar complicaciones muy graves (barotrauma, claudiacin muscular, incluso muerte).

CONCEPTOS DE CONTROL, GRAVEDAD Y RESPUESTA AL TRATAMIENTO El asma es una enfermedad inflamatoria crnica que no se puede prevenir de forma eficaz ni dispone de ningn tratamiento curativo. Con esta afirmacin en mente, la normativa internacional GINA (Global Initiative for Asthma; www.ginasthma.com) establece como objetivo teraputico el denominado control de la enfermedad. Este concepto hace referencia a la estabilidad clnica y de la obstruccin bronquial a lo largo del tiempo(4). El grado de control debe diferenciarse del nivel de gravedad y de la respuesta al tratamiento, conceptos que estn ms relacionados con la intensidad de los problemas

Exacerbacin asmtica: conceptos, trminos y definiciones

que padece el enfermo y con la sensibilidad al efecto de la medicacin. Las diferencias de gravedad y tipos de respuesta al tratamiento observadas en los pacientes son consecuencia de la combinacin de aspectos biolgicos intrnsecos y factores externos, sin que se sepan con exactitud los mecanismos que determinan porqu algunos pacientes son graves y/o resistentes a los tratamientos convencionales. La utilizacin paralela de estos conceptos (agudizacin, gravedad, control) puede ser motivo de cierto grado de confusin terminolgica ya que existe un claro solapamiento entre algunas caractersticas definitorias de los mismos. As, por ejemplo, tanto una agudizacin como la ausencia de control suelen comportar la necesidad de realizar alguna intervencin teraputica, la sensacin de enfermedad inestable en mdicos y pacientes, y el hecho tan simple de que un asma agudizada implica, al menos transitoriamente, un asma que ha dejado de estar controlada de forma satisfactoria. En cualquier caso, debe quedar claro que un asma mal controlada no significa necesariamente que se trate de un asma agudizada. Esta distincin es importante ya que tiene implicaciones clnicas prcticas en el establecimiento del plan teraputico y de seguimiento de los pacientes a largo plazo. Reddel y cols. analizaron pacientes con asma mal controlada, definida segn criterios clnicos y espiromtricos, a los que sometieron a un tratamiento diario con budesnida inhalada durante 18 meses observando una importante mejora en el control de la enfermedad. As mismo, constataron que a pesar de que el tratamiento haba reducido el riesgo de presentar crisis asmticas, los pacientes seguan siendo vulnerables a padecer exacerbaciones. Estas agudizaciones estuvieron generalmente vinculadas a sntomas sugestivos de infeccin respiratoria y se

caracterizaron por un descenso progresivo y lineal del flujo espiratorio mximo (FEM), que se mantena bajo durante unos das y se recuperaba con posterioridad. Este patrn de comportamiento del FEM fue claramente distinguible del patrn observado durante la fase previa de mal control, que se caracterizaba por una variabilidad a lo largo del da mucho mayor(5). La forma en la que se evala el nivel de control de la enfermedad es importante. Por este motivo, cuando se examina un paciente con asma es altamente recomendable tratar de utilizar cuestionarios clnicos sistemticos que permiten homogeneizar la terminologa y la comunicacin de los profesionales con los pacientes y entre s. Algunos de estos cuestionarios clnicos estn estandarizados, son sencillos, rpidos de aplicar y han sido traducidos a mltiples idiomas para facilitar su difusin. Ejemplos de los mismos son el Asthma Control Test (ACT; www.asthmacontrol.com), el Asthma Control Questionnaire (ACQ; www.qoltech.co.uk), o el Asthma Therapy Assessment Questionnaire (ATAQ; www.ataqinstrument.com). La combinacin de estos cuestionarios clnicos con mediciones peridicas del grado de obstruccin e hiperreactividad bronquial, as como, si es posible, con la utilizacin de marcadores que estiman la intensidad de la inflamacin bronquial (celularidad del esputo, xido ntrico exhalado) constituye una forma sensible y ptima para establecer el plan teraputico y de seguimiento de los pacientes con asma.

ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS DE LAS AGUDIZACIONES Otra caracterstica importante es que las agudizaciones pueden presentarse de forma aislada o bien agrupadas en un perodo de tiempo(6).

A. Torrego Fernndez

Esta agrupacin puede responder a razones meramente estacionales (plenes primaverales, epidemias virales en invierno, etc.) o bien a factores coincidentes en un perodo determinado de tiempo (disponibilidad de frmacos, niveles de polucin, etc.). Otros aspectos de la epidemiologa del asma aguda son discutidos con mayor profundidad en el captulo correspondiente. Un factor de confusin es que, tal y como se apuntaba en un prrafo anterior, existe un amplio nmero de causas (infecciones, principalmente por rinovirus; alergenos; agentes ocupacionales; irritantes y frmacos) que conducen al mismo resultado: aparicin o aumento de sntomas y obstruccin bronquial, que es consecuencia de una respuesta exagerada de las vas respiratorias bajas al agente causal. Sin embargo, tambin es conocido que este heterogneo grupo de agentes siguen diferentes mecanismos patognicos con participacin de grupos celulares y mediadores bastante especficos(7). Por este motivo, la etiologa de las agudizaciones puede tener trascendencia, no slo preventiva y pronstica de futuras crisis, sino para poder ir avanzando en el desarrollo de nuevas alternativas teraputicas ms individualizadas, basadas en el tipo de agente causal y de la agudizacin en s misma, que permitan mejorar la eficiencia de la intervencin teraputica. Existen dos tipos de agudizacin que, por sus caractersticas, merecen una mencin particular: la primera, la reaccin asmtica inducida por el ejercicio fsico y el deporte, ser tratada de forma especfica en otro captulo. La segunda son las agudizaciones de asma durante el embarazo, que representan un frecuente y complejo problema clnico. Una revisin realizada por Murphy y cols. concluye que, durante el embarazo, un 20% de las mujeres asm-

ticas requieren una intervencin mdica por culpa de asma exacerbada, llegando a ser ingresadas en un hospital por este motivo el 6%(8). Las agudizaciones tienen lugar generalmente al final del segundo trimestre de gestacin. El mecanismo patognico que relaciona embarazo y crisis de asma no est claro. Sin embargo, s que estn identificados algunos factores favorecedores de dicha relacin. Los dos ms importantes son la interrupcin o la falta de adherencia al tratamiento antiinflamatorio con glucocorticoides inhalados, y el aumento de infecciones virales, favorecidas probablemente por los cambios inmunolgicos que la gestacin comporta. El asma agudizada durante el embarazo se asocia a aumento de la morbilidad materna (HTA, preeclampsia, parto por cesrea) y fetal. Por ejemplo, existe un incremento significativo del riesgo del feto de presentar retraso del crecimiento intrauterino y/o bajo peso al nacer (8). La concienciacin de mdicos y mujeres embarazadas con asma sobre la importancia de mantener el asma bien controlada durante el embarazo, as como recibir tratamiento de mantenimiento de acuerdo con las normativas vigentes, son las medidas ms eficaces para asegurar la salud de la madre y el feto.

ASPECTOS TERAPUTICOS DE LAS AGUDIZACIONES Una de las recomendaciones clsicas para los momentos iniciales de una crisis de asma era tratar de minimizarla o detenerla doblando las dosis del glucocorticoide inhalado. Sin embargo, es de destacar que esta recomendacin adoptada por consenso no ha sido corroborada en estudios prospectivos y aleatorizados. FitzGerald y cols. no encontraron diferencias en la prevencin de la progresin de las agudizaciones

Exacerbacin asmtica: conceptos, trminos y definiciones

en un grupo de pacientes tratados con 600 g de budesnida inhalada a los que se doblaba la dosis al inicio del empeoramiento de los sntomas, en comparacin con un grupo que continuaba con la misma dosis (9). Algo diferente podra ser realizar mayores incrementos de la dosis del glucocorticoide inhalado al principio de la agudizacin. Por ejemplo, Levy y cols., en un estudio realizado en el mbito de asistencia primaria, aportaron datos sobre la eficacia de cuadriplicar la dosis de mantenimiento del glucocorticoide inhalado en los momentos iniciales de la agudizacin(10). ste y otros estudios muestran que esta magnitud de aumento de la dosis equivale a 40 mg de prednisona oral. Considerando esta informacin, en pacientes que estn empezando a experimentar una exacerbacin asmtica, sera prudente recomendar que se cuadriplique (o como mnimo triplique) la dosis del glucocorticoide inhalado. No obstante, esta recomendacin necesita ser corroborada en ensayos prospectivos y controlados, y probablemente no resulte tan eficaz en agudizaciones graves, en las que est indicada la administracin de una tanda de glucocorticoides orales. El tratamiento combinado de glucocorticoides con 2-agonistas de larga duracin (LABA) est en auge y tambin ha sido evaluado en relacin a la prevencin de la progresin de las crisis de asma(11). Gibson y cols. describieron que la combinacin de LABA y glucocorticoides inhalados era superior en la prevencin de agudizaciones, definidas por consumo de tandas de glucocorticoides orales, que glucocorticoides inhalados solos a dosis equivalentes. Sin embargo, este efecto del tratamiento combinado no era significativo si los glucocorticoides solos eran administrados a dosis ms altas o en pacientes que nunca haban recibido glucocorticoides(12).

Respecto a las diferentes combinaciones, la budesnida y la fluticasona son dos glucocorticoides que comparten caractersticas anti-inflamatorias similares. Por otra parte, el salmeterol slo debe usarse dos veces al da (100 g) y ejerce su accin de forma progresiva en pocas horas. En contra, el formoterol tiene un efecto ms rpido (minutos) y su dosis puede ir de 4,5 g/da a 54 g/da en determinadas circunstancias con bastante seguridad. Estas diferencias constituyen la base de dos estrategias teraputicas: la primera consiste en adoptar un rgimen teraputico fijo con la combinacin salmeterolfluticasona para mantener un buen control de la enfermedad y prevenir las exacerbaciones; y la segunda estrategia consiste en utilizar la combinacin budesnida-formoterol como tratamiento de mantenimiento y a demanda con un nico inhalador, segn la GINA(4) 2006 (evidencia A). La conveniencia de utilizar una u otra estrategia de tratamiento combinado necesita todava ser bien elucidada mediante la realizacin de futuros trabajos. Aquellos pacientes con atopia que experimenten frecuentes y graves crisis de asma, y que muestren niveles elevados de inmunoglobulina E (IgE) (aunque inferiores a 700 UI) podran beneficiarse del uso teraputico del anticuerpo monocloconal anti-IgE omalizumab(13). Sin embargo, el coste-eficacia de dicho tratamiento todava no est bien establecido a largo plazo y se debe reservar para un subgrupo muy seleccionado de pacientes. El importante papel de la educacin en la prevencin de las agudizaciones es tratado en un captulo posterior. Se puede adelantar que existen cuatro componentes fundamentales de este concepto: la informacin, el autoseguimiento, las visitas mdicas regulares y el establecimiento de planes de actuacin, a ser posible por escrito.

A. Torrego Fernndez

La era genmica ha puesto de manifiesto la existencia de polimorfismos del receptor adrenrgico 2 a travs del cual actan los frmacos broncodilatadores(14). Diferentes estudios han mostrado la relacin entre algunos fenotipos del receptor 2 y un mayor riesgo de exacerbaciones de asma y pobre respuesta a la medicacin en pacientes tratados con agonistas 2 adrenrgicos. Las mltiples variantes genticas que pueden explicar estas diferencias fenotpicas entre sujetos son de gran inters, ya que tienen valor predictivo del riesgo de agudizaciones y podran llegar a ser utilizadas como marcador de gravedad en pruebas genticas(15).

agudizaciones asmticas son desarrollados por los autores a lo largo de los captulos de esta monografa que pretende contribuir al mejor conocimiento de esta importante patologa as como incentivar a la bsqueda de respuestas.

BIBLIOGRAFA
1. Krishnan V, Diente GB, Rand CS, Bilderback AL, Merriman B, Hansel NN et al. Mortality in patients hospitalized for asthma exacerbations in the United States. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 633638. 2. Miller MK, Lee JH, Miller DP, Wenzel SE, for the TENOR study group. Recent asthma exacerbations: a key predictor of future exacerbations. Resp Med 2007;101:481-489. 3. Gua Espaola para el Manejo del Asma (GEMA). 2003. (http://www.gemasma.com). SEPAR, AAC, SENP, SEMERGEN, GRAP. 4. Global Initiative for Asthma Management (GINA). Asthma management and prevention. Revised 2006. (http://www.ginasthma.com). NHLBI, Bethesda, MD, USA. National Institute of Health publication. 5. Reddel H, Ware S, Marks G, Salome C, Jenkins C and Woolcock A. Differences between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 1999;353: 364-369. 6. Johnston NW and Sears MR. Asthma exacerbations: epidemiology. Thorax 2006;61:722-728. 7. Singh AM and Busse WW. Asthma exacerbations: aetiology. Thorax 2006;61:809-816. 8. Murphy VE, Clifton VL, Gibson PG. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes. Thorax 2006; 61:169-176 9. FitzGerald JM, Becker A, Sears MR, Mink S, Chung K, Lee J; Canadian Asthma Exacerbation Study Group. A randomized controlled trial of doubling the dose of inhaled corticosteroids versus placebo in acute asthma exacerbations. Thorax 2004;59:550556. 10. Levy ML, Stevenson C, Maslen T. Comparison of short courses of oral prednisolone and fluticasone

CONCLUSIONES Las agudizaciones o crisis de asma son un fenmeno caracterstico de la enfermedad que comportan importante morbilidad y mortalidad, y que no coincide conceptualmente con los trminos de asma grave o de asma mal controlada. Las exacerbaciones constituyen en s mismas un importante factor pronstico de la estabilidad de la enfermedad y del riesgo de futuras crisis, que debe ser considerado en la evaluacin de pacientes con asma. Existen diversas medidas teraputicas encaminadas a disminuir el riesgo de presentar una agudizacin. Dada la trascendencia de las agudizaciones, es importante apreciar y analizar los diferentes factores epidemiolgicos, patognicos y pronsticos que las componen, con la finalidad de establecer planes de seguimiento y tratamiento ms individualizados de las personas con asma. Los conceptos comentados, adems de otros relativos a aspectos fisiopatolgicos, psicolgicos y circunstancias especiales de las

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propionate in the treatment of adults with acute exacerbations of asthma in primary care. Thorax 1996;51:1087-1092. 13. Sin DD, Man J, Sharpe H, Gan WQ, Man SF. Pharmacologic management to reduce exacerbations in adults with asthma: a systematic review and meta analysis. JAMA 2004;292:367-376.

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El asma es la enfermedad respiratoria crnica ms frecuente en el mundo y su prevalencia ha aumentado paulatinamente en las ltimas dcadas, aunque en los pases en los que esta prevalencia es mayor podra haberse llegado a una cierta desaceleracin, o incluso a la inversin de la tendencia(1). Es relativamente frecuente que los individuos asmticos sufran episodios agudos en los que la enfermedad se descontrola, causando mayor limitacin de la funcin pulmonar acompaada de sntomas clsicos como la tos, las sibilancias o la sensacin de opresin en el pecho. Estos episodios agudos o exacerbaciones pueden ser rpidamente yugulados con la medicacin adecuada en la propia casa del enfermo o evolucionar por razones diversas que sern tema de este captulo hacia una mayor gravedad, requiriendo la consulta mdica, la visita al servicio de urgencias o el ingreso hospitalario, incluso en la Unidad de Cuidados Intensivos.

PREVALENCIA DEL ASMA AGUDA Poblacin general No existen demasiados datos sobre la prevalencia de los episodios de asma aguda o exaUniversidad de Murcia (lgmarcos@um.es)

cerbaciones de esta enfermedad entre la poblacin espaola, aunque algunos datos en poblacin adolescente, provenientes del International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) indican que alrededor de un 2,5% de los individuos de 13-14 aos han padecido un episodio de sibilancias lo suficientemente intenso como para que no pudieran hablar con normalidad y tuvieran que parar de respirar en mitad de una frase. El rango oscil entre el 1,1% y el 4,2%, dependiendo de la ciudad. Este porcentaje se ha mantenido estable desde 1994 y no parece que el sexo tenga ningn efecto diferencial(2). A nivel mundial, la prevalencia de estos ataques de asma, definidos como se haca anteriormente, suele tener relacin con la prevalencia de episodios de sibilancias durante el ao anterior, y es mayor en aquellas zonas en las que la prevalencia de diagnstico de asma es tambin mayor. Por ejemplo, en 1994(3) la prevalencia de asma aguda en Inglaterra fue del 8,5%, para una prevalencia de sibilancias el ao anterior del 32,2%, y en Alemania las cifras correspondientes fueron de 5,7% y 13,8%, respectivamente. Sin embargo, esta relacin no se mantiene siempre y en algunos pases en vas de desarrollo, la prevalencia de ataques agudos de asma es muy semejante a la prevalencia de

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episodios leves de la enfermedad. Por ejemplo, en Etiopa las cifras son 4,1% y 6,2%, respectivamente, y en la India 3% y 6%. Sin duda, la diferente capacidad de la poblacin para acudir al mdico y disponer de frmacos antiasmticos es un factor determinante de estas diferencias. Entre los adultos de entre 20 y 44 aos del European Community Respiratory Health Survey (ECRHS)(4) tambin existieron diferencias ostensibles en la prevalencia de respuestas positivas a la pregunta de si se haban sufrido ataques de asma. En Espaa las cifras, curiosamente, fueron muy parecidas a las encontradas por el estudio ISAAC y rondaron el 2,5%, con un rango que fue del 1,5% al 3,1%. Entre los adultos tambin, en general, fueron ms frecuentes los ataques de asma en los pases en los que el nmero de diagnsticos fue superior. Por otro lado, el posible efecto de la disponibilidad de medicacin pudo verse cuando zonas en vas de desarrollo tuvieron proporcionalmente ms ataques agudos que los que hubiera debido corresponder para el nmero de casos de asma de acuerdo con lo que se observa en Europa occidental. Por ejemplo, en Bombay la prevalencia de asma diagnosticada fue del 3,5%, mientras que la prevalencia de ataques agudos fue proporcionalmente muy alta (2,6%). Visitas a urgencias y hospitalizaciones El asma aguda es una causa frecuente de consulta en las Unidades de Urgencias y tambin es una causa importante de hospitalizacin. En un estudio en el que se incluyeron a ms de 11.000 pacientes asmticos, el 22% de ellos tuvo un ataque agudo de asma(5) durante el ao anterior al estudio. El grupo de edad que sufri un mayor nmero de ataques (37%) fue el de menos de 5 aos. A partir de esta edad, el porcentaje de individuos que sufri de asma aguda fue bastan-

TABLA I. Tasas (por mil habitantes) de ingresos por asma en Espaa de acuerdo con los datos del Instituto Nacional de Estadstica Edades (aos) 0-4 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85 y ms Total Varones 2,60 0,79 0,20 0,20 0,21 0,23 0,32 0,53 0,96 1,04 0,47 Mujeres 1,54 0,58 0,31 0,29 0,35 0,53 0,94 1,71 2,96 3,03 0,87 Total 2,09 0,69 0,25 0,25 0,28 0,38 0,64 1,17 2,17 2,43 0,67

te uniforme (en torno al 20%) con un ligero incremento (27%) cuando los individuos rebasaban los 75 aos. Fue, de nuevo, el grupo de menores de 5 aos en el que se dio un mayor nmero de visitas a urgencias e ingresos hospitalarios (alrededor del 13%). A partir de esta edad estas visitas disminuyeron ostensiblemente y fueron relativamente estables a lo largo de todos los grupos etarios, mantenindose en aproximadamente alrededor del 2-3%. Los autores de este ingente trabajo llegaron tambin a la conclusin de que los individuos que sufran un ataque de asma costaban a la sanidad pblica tres veces ms que los que no los sufran, lo que indica que las exacerbaciones de asma suponen gran parte de la carga econmica de esta enfermedad, y que, en la medida que stas se eviten se abaratar el costo de la misma. De acuerdo con los datos del Instituto Nacional de Estadstica (www.ine.es), el nmero de ingresos por diagnstico de asma en 2004 en Espaa fue, en nmeros absolutos, de 27.533 (0,67 por mil habitantes) con una proporcin varn:mujer de casi 2:1. Por edades, el mayor nmero se produjo entre los menores de 4 aos y en los mayores de 75 aos. La relacin por sexos

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es favorable a los varones entre los nios y a las mujeres entre las personas mayores (Tabla I).

FACTORES DE RIESGO DE PADECER ASMA AGUDA Probablemente la causa fundamental de padecer una exacerbacin de asma sea la de un desequilibrio entre la medicacin necesaria y la medicacin recibida. Es evidente que el control de la enfermedad puede requerir adaptaciones de la cantidad y calidad de la medicacin a lo largo del tiempo dependiendo de factores externos (infecciones, ejercicio, etc.) o internos (obesidad, ciclo hormonal en las mujeres, etc.). Por otro lado, hay casos de asma que son de por s ms graves y que siempre sern ms fcilmente susceptibles de una exacerbacin que otras de carcter ms leve. De hecho, el escaln de tratamiento que se establece en las guas de manejo del asma es un factor significativamente asociado a la aparicin de una exacerbacin: cuanto ms alto es el escaln (asma ms grave), ms fcilmente se produce una exacerbacin(5). La mala tcnica inhalatoria es tambin un factor de riesgo de exacerbacin, lo que indica que en buena parte es el trinomio medicacin adecuada, cumplimiento del tratamiento, actuacin de desencadenantes (factores de riesgo) en niveles fuera de lo habitual, lo que da lugar a un episodio de asma aguda(5). En las lneas siguientes se har un recorrido por los principales desencadenantes de episodios de asma aguda, teniendo presente que este tipo de episodios debe hacer plantearse al mdico la medicacin antiasmtica del enfermo y su correcto cumplimiento con el plan previsto. Infecciones respiratorias virales Existen datos clnicos y epidemiolgicos que indican la existencia de una estrecha relacin

entre las infecciones virales y las exacerbaciones de asma, que llegan hasta un 80% de los casos en nios y hasta un 60% en adultos. Las anomalas funcionales de tales exacerbaciones incluyen cambios de los volmenes pulmonares y del intercambio gaseoso, reduccin del flujo areo y aumento de la hiperreactividad bronquial. Todo ello provoca visitas a urgencias e ingresos hospitalarios(6). Sin embargo, no existen pruebas definitivas causales entre las infecciones virales y las exacerbaciones de asma. Por ejemplo, algunos virus pueden ser recuperados de adolescentes con asma que no han sufrido ataque agudo alguno, y las infecciones experimentales no provocan los mismos efectos que las que se producen naturalmente. Por otro lado, otros tipos de agentes infecciosos como las bacterias atpicas pueden producir exacerbaciones de asma. Adems, las tcnicas actuales de deteccin de virus son muy sensibles pero faltas de especificidad. Por ltimo, los mecanismos por los que los virus pueden causar una exacerbacin de asma no estn nada claros. Parecen existir dos fenotipos de asma aguda producidos por virus. En primer lugar estn las de los primeros aos de la vida, en los que el virus sincitial respiratorio es el mximo responsable; en segundo lugar se encuentran las exacerbaciones de los nios ms mayores, adolescentes y adultos que tienen ms relacin con los rinovirus. En el primer caso, los corticosteroides son de poca utilidad, mientras que en el segundo son muy tiles. Sin embargo, hay otros virus que se han relacionado con ataques de asma aguda, como enterovirus, virus influenza A y B, parainfluenza, coronavirus, adenovirus, bocavirus humanos y metaneumovirus. Es ms, la coexistencia de ms de uno de esos virus puede tener su importancia: en casos de asma casi mortal se han encontrado infecciones mix-

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tas de rinovirus y adenovirus. En casos de muerte por asma, las evidencias son contradictorias y existen estudios que encuentran una gran cantidad de virus aislados, mientras que otros no los encuentran(6). El mecanismo por el que los virus pueden producir un episodio de asma aguda no est claro, pero podra tener relacin con un desequilibrio en la produccin de citoquinas hacia las de tipo Th2 en los individuos con una situacin Th2 inflamatoria previa, como en el caso del asma. Es posible, por tanto, que la aparicin de la exacerbacin asmtica sea ms dependiente del husped que de la mayor o menor virulencia del virus. Lo que no parece tener demasiada importancia es que los virus tengan un mayor o menor tropismo por la va respiratoria baja, ya que parece bastante bien establecido que los virus que habitualmente producen infecciones altas son capaces de afectar tambin a las vas bajas(7). Por otra parte, la infeccin viral por un lado, y la accin misma de los virus sobre la va area asmtica por otro, podran verse potenciadas por distintos agentes como alrgenos, contaminantes atmosfricos o humo del tabaco. Un reciente estudio puso de manifiesto que, en comparacin con asmticos que visitaron el servicio de urgencias de un hospital y que no estaban infectados por rinovirus, aquellos que s lo estaban contenan un mayor nmero de fumadores y, adems, usaban menos los corticoides inhalados(8). Dada la importancia que los virus tienen en los episodios de asma aguda, cabe preguntarse si existe alguna posibilidad de profilaxis con vacunas o con frmacos antivirales. Un primer problema es que no existen vacunas para la mayora de los virus implicados en estos episodios. Adems, en el caso de aquellos para los que s existen, como el influenza A y B, los datos de que se dispone no permiten concluir que la

vacuna tenga alguna utilidad, quiz debido a la falta de ensayos aleatorizados debidamente diseados(9). En cuanto a los antivirales, no existe en la actualidad ninguno frente al rinovirus; mientras que el palibizumab, frente al virus sincitial respiratorio, ha mostrado un costo/beneficio favorable slo como profilaxis de exacerbaciones de asma en los nios pequeos con antecedentes de prematuridad junto con displasia broncopulmonar o cardiopata congnita(10). Contaminacin ambiental Aunque se ha tratado de relacionar el aumento de prevalencia del asma con el incremento de los contaminantes atmosfricos en los pases desarrollados, esta relacin est muy discutida, a pesar de que en un reciente estudio la exposicin a ozono, vapores cidos, materia particulada, dixido de nitrgeno y carbono elemental en nios de 10 aos, seguidos hasta los 18, se asoci a una menor ganancia de funcin pulmonar tanto en nios asmticos como en no asmticos. Sin embargo, los autores no explican si se asoci con nuevos casos de asma(11). Lo que s parece perfectamente establecido es la relacin que existe entre los altos niveles de determinados contaminantes atmosfricos y los episodios de asma aguda, incluyendo el asma ocupacional. Es ms, la existencia de estos contaminantes puede incrementar la respuesta de los individuos asmticos a los alrgenos a los que puedan ser sensibles(12). La respuesta individual a la polucin atmosfrica depende de la fuente y de los componentes de esa polucin as como de las condiciones climticas. Sin duda, algunos episodios de epidemias de asma en los servicios de urgencias se relacionan con condiciones meteorolgicas que mantienen a los contaminantes a nivel de suelo, evitando la ventilacin de la atmsfera. Este fenmeno denominado inversin trmica

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es frecuente en algunas zonas clidas del Mediterrneo en los meses de otoo(13). La polucin atmosfrica se asocia a marcadores de asma aguda como incremento de la hiperreactividad bronquial, aumento del uso de medicacin antiasmtica, as como a mayor nmero de visitas a los servicios de urgencias e ingresos hospitalarios(14). Existe la hiptesis de que la polucin atmosfrica podra promover la sensibilizacin de la va area induciendo cambios en el contenido alergnico de las partculas areas que transportan los plenes. Hay evidencias de que las lesiones de la mucosa de la va area, as como la alteracin del aclaramiento mucociliar que produce la polucin ambiental, podran facilitar la penetracin de los alrgenos y su puesta en contacto con las clulas del sistema inmune. Adems, muchos de los pacientes con asma se ven afectados tambin de rinitis, por lo que la respiracin bucal puede ser ms habitual en ellos, facilitando as que al evitar el filtro nasal determinadas partculas lleguen ms fcilmente a la va respiratoria inferior(15). Recientemente se ha puesto en evidencia que los nios asmticos que poseen un perro y, por tanto estn en contacto con una concentracin mayor de endotoxinas, se descontrolan ms fcilmente cuando estn en contacto con cualquier tipo de contaminante ambiental. De hecho, los contaminantes atmosfricos parecen afectar ms a los nios que a los adultos asmticos en cuanto a la produccin de episodios agudos de la enfermedad(16,17). Los contaminantes ms abundantes en las zonas urbanas son el ozono (O3), el dixido de nitrgeno (NO2) y la materia particulada inhalable (MP). En las zonas industriales, el dixido de azufre (SO2) es el contaminante ms frecuente. Existe otra gran variedad de contaminantes entre los que no puede olvidarse el humo del

tabaco, e incluso la inhalacin de los componentes de los fuegos artificiales, que en alguna ocasin se ha descrito como factor desencadenante de ataques graves de asma aguda. Ozono El O3 se forma por reacciones fotoqumicas del NO2 y de los hidrocarbonos emitidos por los tubos de escape de los automviles, y necesita las radiaciones ultravioletas. Por ello es frecuente que en las zonas soleadas del Mediterrneo se sobrepasen los niveles considerados seguros. Entre el 40% y el 60% del O3 se absorbe en la mucosa nasal y no llega a la va inferior. Una concentracin elevada de O3 (0,4 ppm, por ejemplo) provoca un deterioro de la funcin pulmonar y aumenta la respuesta bronquial a agentes especficos y no especficos; se asocia al aumento de las exacerbaciones de asma, a las visitas a urgencias y a los ingresos hospitalarios. Parece que no slo las concentraciones altas de O3 son perjudiciales, sino que las concentraciones bajas (0,12 ppm) de forma continuada potencian los efectos de los alrgenos en la va area de los individuos sensibilizados, aunque este extremo no est confirmado(18). El O3 parece provocar la inflamacin de la mucosa bronquial por medio de la activacin de citocinas tales como la interleucina 6, la 8 o el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrfagos. Esta inflamacin como se ha dicho podra favorecer la sensibilizacin a alrgenos o el efecto de stos(12). Dixido ntrico Como el anterior, el NO2 es un contaminante oxidativo, pero de ms baja potencia. En el exterior la fuente principal es el tubo de escape de los automviles. La fuente principal de exposicin es, sin embargo, en el interior de las casas cuando se usa gas para cocinar o combustibles

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fsiles. Los niveles externos de NO2 no suelen asociarse a exacerbaciones de asma, aunque algunos estudios experimentales muestran un incremento de la reactividad bronquial a alrgenos tras la exposicin a niveles que pueden encontrarse en algunos domicilios. Por otro lado, es posible que este agente afecte poco a los adultos pero mucho ms a los nios, y que a edades tempranas s sea un factor de riesgo importante de episodios de asma aguda que requieren visitas a urgencias(16). Dixido de azufre Este contaminante tiene un origen fundamentalmente industrial, por el uso de combustibles que lo contienen. El efecto broncoconstrictor del SO2 es casi inmediato a la exposicin, especialmente con respiracin bucal y elevadas frecuencias respiratorias. Se ha sugerido que su efecto es mediado por mecanismos neurales colinrgicos. Aunque los niveles habituales de las ciudades incrementan el riesgo de asistencia a los servicios de urgencias por asma, este riesgo es relativamente bajo y ms especfico de los nios(19). Por otro lado, la exposicin a niveles altos de SO2 como en los trabajadores que tienen contacto con sulfitos s es un factor de riesgo de exacerbaciones, e incluso de nuevos casos de asma, a tener muy en cuenta(20). Materia particulada y partculas diesel La MP es el componente ms importante de la polucin de las ciudades y consiste en una mezcla de partculas slidas y lquidas de diferente origen, tamao y composicin entre las que se encuentran plenes y esporas de hongos. Las partculas con un tamao inferior a 2,5 micras de dimetro (MP2,5) permanecen en el parnquima pulmonar; aquellas entre 5 y 10 micras slo alcanzan la va area proximal y son expulsadas por medio del aclaramiento muco-

ciliar. La MP se ha relacionado consistentemente con un incremento de la mortalidad respiratoria, con exacerbaciones de asma, bronquitis crnica e infecciones respiratorias, especialmente en nios(21). Las partculas emitidas por los tubos de escape de los coches con motor diesel llegan a formar hasta el 90% de la MP. Las partculas son depositadas en la mucosa bronquial y debido a su naturaleza lipoflica, lo hidrocarburos aromticos les permiten difundirse a travs de las membranas celulares y unirse a receptores en el citoplasma. Tras su interaccin con el ncleo, los hidrocarburos aromticos pueden modificar el crecimiento y programacin de las clulas(12). La exposicin aguda al contenido de los tubos de escape diesel provoca, entre otras cosas, alteraciones de la funcin pulmonar y problemas respiratorios diversos. La exposicin crnica produce disminucin de la funcin pulmonar y se ha relacionado con la moderna epidemia de enfermedades alrgicas. En cualquier caso, ste parece ser el contaminante ms problemtico para el asma en la actualidad. De hecho, algunos estudios que han tenido en cuenta todos los mencionados previamente, slo han encontrado que el nivel de benceno en la atmsfera (un marcador de las emisiones diesel) sea un factor de riesgo de exacerbaciones y de visitas a urgencias por asma en nios(22,23). Humo de tabaco El humo del tabaco inhalado de forma pasiva puede ser un factor de riesgo de exacerbaciones asmticas. En una serie reciente de 189 asmticos a los que se les suministr un captador personal de nicotina durante 3 meses y a los que se les sigui semanalmente en la evolucin de su asma, se comprob que las tres cuartas partes de ellos se haban expuesto a este humo, y que a mayor cantidad de exposicin se produjo una

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mayor gravedad del asma. Es ms, los terciles medio y superior de exposicin durante el mes anterior se asociaron con un mayor riesgo de ingreso hospitalario por asma. Por otra parte, el hecho de viajar, por ejemplo, puede poner a algunos asmticos en riesgo de una exacerbacin debido a la exposicin al humo del tabaco(24). Alergia y plenes Las reacciones alrgicas respiratorias a determinadas protenas vegetales inhaladas no necesariamente plenes han demostrado su capacidad para provocar crisis agudas de asma. El ejemplo paradigmtico de este hecho es la epidemia de casos de asma en Barcelona entre 1981 y 1987: en este perodo de tiempo se produjeron hasta 26 episodios de brotes de asma que no coincidan con picos de contaminacin ambiental. El responsable de estos brotes result ser el polvo de soja que era trasegado en el puerto comercial de la ciudad y que era transportado por el viento hacia zonas de abundante poblacin. Se vio adems que en el 74% de los casos epidmicos exista una elevada concentracin de IgE especfica frente a la soja, en comparacin con el 4,6% en un grupo control. Adems, se demostr la existencia de muy elevadas concentraciones de protenas de soja en los captadores coincidiendo con los das de los brotes. Por ltimo, las medidas tomadas para evitar que el polvo de soja se diseminara en la atmsfera acabaron con los brotes, y los niveles de IgE especfica se redujeron en los afectados(2527). En un perodo de tiempo relativamente corto, se describieron brotes de las mismas caractersticas, tambin relacionadas con el polvo de soja en otras ciudades espaolas como Cartagena(28) y Tarragona(29). La capacidad de los plenes y de las esporas de hongos para producir episodios de asma aguda es un tanto controvertida. Algunos estu-

dios han encontrado una asociacin significativa entre la concentracin diaria de esporas de hongos y las visitas a urgencias del hospital debido a ataques de asma, mientras que otros no han encontrado esta asociacin y s lo han hecho con la concentracin diaria de plenes. Las inconsistencias pueden ser debidas a mltiples razones, empezando porque la capacidad para producir ataques de asma de unas esporas u otras, o de unos plenes u otros, puede ser distinta. Por lo tanto, dependiendo del rea geogrfica en la que se lleve a cabo el estudio y como consecuencia el o los plenes u hongos predominantes se podran encontrar unos resultados o los contrarios. Adems, los diferentes resultados encontrados por unos u otros estudios podran tener relacin con el mtodo de medicin de esporas o de plenes. En un reciente estudio llevado a cabo en nios se puso de manifiesto que existi una asociacin (no necesariamente causal) entre las visitas a urgencias y las altas concentraciones ambientales de determinados tipos de plenes, entre los que cabe destacar el de las pinceas: un incremento de 100 unidades en el conteo por metro cbico increment significativamente (en un 34%) el riesgo de visita al hospital por asma cinco das despus(30). Los autores achacan este hallazgo en buena parte que fue independiente de los niveles de contaminantes y de la temperatura al captador por ellos utilizado que es capaz de captar las partculas ms pequeas de forma ms consistente que los captadores usados habitualmente. Con todo, siempre se ha sabido que los granos intactos de polen, que miden ms de 10 m de dimetro, no pueden llegar a la va respiratoria inferior, por lo que su accin no podra ser local. No es improbable, sin embargo, que una reaccin inmunolgica iniciada en la va area superior termine disparando una reaccin de

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mediadores que provoque un ataque agudo de asma: de hecho, los pacientes que nicamente padecen rinitis estacional suelen tener un incremento de la reactividad bronquial en las pocas de polinizacin. Por otro lado, la existencia de partculas de polen mucho ms pequeas y que contienen las protenas alergnicas del polen, transportadas en microaerosoles, s pueden ser inhaladas hasta la va respiratoria inferior, causando una exacerbacin de asma en individuos sensibilizados. En algunos casos, estos microaerosoles pueden estar constituidos en parte por partculas emitidas por los tubos de escape de los motores diesel(12). Es evidente que si la mucosa bronquial es ms permeable debido a una inflamacin subyacente causada, por ejemplo, por la misma contaminacin ambiental puede incrementar la captacin de alrgenos y provocar una reaccin ms grave. De este modo, la polucin y los alrgenos pueden potenciar sus efectos en varios niveles (Tabla II). La diseminacin de partculas polnicas alergnicas puede deberse no slo a la rotura de los granos de polen, sino a la propia diseminacin de los denominados cuerpos de Ubisch, que son corpsculos esfenoidales micrnicos que se desarrollan en las anteras (sacos que contienen el polen) de las plantas superiores y cuya funcin no est clara, o a las propias partculas desprendidas de las anteras en la polinizacin. El clima y las exacerbaciones de asma Tormentas Un ejemplo de lo anteriormente comentado son las tormentas. Hace ya aos se sabe que en condiciones de mucha humedad o mientras se produce una tormenta, los granos de polen pueden sufrir una rotura osmtica y liberar parte

TABLA II. Accin de la contaminacin ambiental sobre la respuesta bronquial a los alrgenos(12) La inflamacin bronquial provoca el cebado de las respuestas inducidas por alrgenos (incremento del reclutamiento y activacin de la clulas inflamatorias) Aumento de la permeabilidad celular Aumento del estrs oxidativo de la va area Aumento de la liberacin de neuropptidos

de su contenido en forma de partculas respirables de 0,5 a 2,5 m. El asma debido a tormentas se descubri hace unos 15 aos en el hospital de Birmingham cuando se detectaron 26 casos de asma durante una tormenta y slo se haban producido dos o tres casos en perodos de tiempo similares en los das previos(31). El mayor episodio de ataques de asma relacionado con tormentas fue el que tuvo lugar en Londres y el sudoeste de Inglaterra en junio de 1994. Curiosamente varios de los enfermos atendidos slo haban padecido hasta entonces rinitis, poniendo de manifiesto que la rotura de granos de polen hasta tamaos respirables puede provocar crisis de asma en individuos sensibilizados, aunque esa sensibilizacin se hubiera traducido nicamente en rinitis hasta entonces(32). En vista de todo esto, las personas afectadas por alergia al polen deberan tener cuidado si se encuentran a la intemperie durante una tormenta en la estacin polnica. Otros fenmenos meteorolgicos Las tormentas pueden ser un paradigma de una situacin puntual muy llamativa y especfica, relacionada con la alergia al polen. Sin embargo, otros fenmenos menos espectaculares y ms cotidianos pueden proporcionar un medio ambiente para la actuacin de agentes

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TABLA III. Circunstancias climatolgicas relacionadas con episodios de asma aguda Tormentas Bajas temperaturas Rango de temperaturas alto Lluvia torrencial Humedad relativa alta Viento intenso

como la contaminacin o las infecciones virales, o pueden, por s mismos, favorecer la aparicin de ataques de asma aguda. Puede decirse, por tanto, que los fenmenos meteorolgicos (Tabla III) pueden afectar a los individuos asmticos de forma directa o indirecta. Se han descrito brotes de asma aguda en relacin con cambios cortos (de un da a otro) en el clima. Los estudios realizados describen con una consistencia razonable asociaciones entre las bajas temperaturas y el nmero de exacerbaciones de asma, medidas por visitas a urgencias, fundamentalmente. Varios estudios han examinado el efecto de la lluvia y una porcin de ellos ha encontrado que este fenmeno se asociaba con un incremento de las crisis de asma. En uno de los casos, el efecto de la lluvia poda ser de riesgo o de proteccin dependiendo de la estacin del ao. Es muy probable que el efecto de riesgo de la lluvia se deba al incremento de las esporas de hongos que se disparan alrededor de este fenmeno meteorolgico, mientras que el efecto protector pueda deberse a su capacidad para limpiar la atmsfera de contaminantes o de alrgenos. Hay datos de que no slo la lluvia sino la humedad relativa es un factor de riesgo de asma aguda probablemente tambin a travs de las esporas de hongos y que la direccin e intensidad del viento (que puede trans-

portar partculas irritantes o alergnicas) suponen tambin un factor a tener en cuenta, y que se ha asociado a brotes de asma aguda(33). Existe, por tanto, una clara variabilidad estacional en las consultas a urgencias por casos de asma, que es diferente dependiendo de la climatologa especfica de una determinada zona. En Europa la mayor tasa de ingresos suele darse en el otoo y la menor en verano. Esta estacionalidad indica que los ataques de asma aguda lo suficientemente intensos para provocar ingresos hospitalarios no dependen de circunstancias socioeconmicas o de la adherencia a los regmenes teraputicos, sino de otros factores relacionados con la idoneidad de las condiciones climticas para la mayor o menor concentracin de alrgenos (las circunstancias climticas para los caros en Espaa se dan precisamente en otoo), de infecciones virales o de contaminantes. Por ejemplo, en una gran poblacin de nios con asma se vio que la mayora de urgencias debidas a exacerbaciones, que se da en septiembre, se relacionaba con infecciones virales por picornavirus (entre los que se incluye el rinovirus)(34). En lneas generales puede decirse que las visitas a urgencias por asma aguda se incrementan cuando la humedad relativa es alta y la presin baromtrica baja, as como cuando la temperatura es ms baja y el rango de sta es ms amplio. No debe olvidarse el aire fro, especialmente si es inhalado directamente a travs de la faringe: algo que puede ser ms habitual en los individuos alrgicos que pueden sufrir rinitis y taponamiento nasal. Por ltimo, se sabe que la estacionalidad de las visitas a urgencias afecta de forma similar a los varones y a las mujeres, y que dicha estacionalidad disminuye con la edad, ms rpidamente entre los varones. Por otra parte, la estacionalidad parece tener ms influencia sobre los

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ataques leves y moderados de asma que entre los graves(35). Circunstancias especficas de la enfermedad o del paciente Como se ha explicado, las circunstancias ambientales tienen una influencia importante en el desencadenamiento del asma aguda. Sin embargo, como ocurre siempre en medicina, las circunstancias que llevan a una determinada situacin patolgica dependen tanto del ambiente como del propio sujeto (Tabla IV). Gravedad intrnseca de la enfermedad Independientemente de la falta de cumplimiento del tratamiento que en bastantes ocasiones y a determinada edad (adolescencia, por ejemplo) provoca que un paciente dado padezca un asma difcil, es cierto que algunos casos de asma son ms graves que otros hasta el punto que el estudio ENFUMOSA(36) (European Netwok for Understanding Mechanisms of Severe Asthma) llega a la conclusin de que existe una forma especfica de asma grave que debe distinguirse de un incremento de los sntomas de la enfermedad. Es evidente que estos casos son ms susceptibles de sufrir exacerbaciones graves con ms facilidad. Una historia previa de ingreso hospitalario o en una Unidad de Cuidados Intensivos a causa del asma, as como la necesidad de haber sido tratado con ventilacin mecnica es un factor de riesgo de padecer ataques de asma muy graves. La gravedad del asma es, segn la clasificacin de la Global Initiative for Asthma, el factor de riesgo independiente ms importante de recurrencias en las visitas hospitalarias. En el mismo sentido, el valor bajo de volumen espiratorio mximo en el primer segundo es un factor de riesgo significativo de padecer ms exacerbaciones durante el ao subsiguiente a la medicin(37).

TABLA IV. Circunstancias especficas de la enfermedad o del paciente relacionadas con episodios de asma aguda Gravedad intrnseca del asma Comorbilidad asma y rinitis Asma neutroflica Nivel sociocultural bajo Sexo femenino Ms hospitalizaciones en mujeres adultas Embarazo: final del segundo trimestre Das menstruales Obesidad Mala forma fsica

Comorbilidad asma y rinitis Recientemente se est haciendo hincapi en la importancia de la comorbilidad asma-rinitis en la fisiopatologa de esta enfermedad. Aunque no existen muchos datos, un reciente estudio ha puesto de manifiesto que la descripcin propia de sntomas de rinitis se asocia independiente de la edad y de la gravedad basal del asma a un incremento de ms del doble de visitas a urgencias por agudizaciones de la enfermedad. Curiosamente, estos enfermos no acuden ms veces a su mdico, ni son ingresados con ms frecuencia que los asmticos que no padecen rinitis. En otros estudios se ha puesto de manifiesto que el asma no atpica (neutroflica) es ms susceptible de acudir a urgencias(38). La raza y el nivel socioeconmico Aunque hasta ahora la influencia de la raza en el asma no se ha tenido muy en cuenta en Espaa, el incremento de la inmigracin y los cambios sociales que est ya trayendo consigo obliga a una reflexin al respecto. En pases con ms tradicin de mezcla de razas, como en Estados Unidos, se sabe que el asma es ms prevalente y causa una mayor morbilidad y mortali-

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dad en los individuos de raza negra o hispana que en los de raza blanca. En lo referente al asma aguda, los asmticos de raza negra e hispana tienen ms frecuencia de ingresos por asma, as como ms visitas a los servicios de urgencias. Aunque es posible que este hecho se deba en parte a factores genticos, la estructuracin social de ese pas implica que de media los individuos de estas dos razas estn por debajo de los de raza blanca en trminos de nivel socioeconmico. Esto implica una gran diferencia cuando el tratamiento del asma puede suponer una pesada carga econmica. Al margen de la pura capacidad de adquirir los medicamentos, el mejor entendimiento de la enfermedad y de sus factores de riesgo se asocia a un mejor control y, como consecuencia, a menos episodios de asma aguda. En definitiva, aunque el sistema de salud de un determinado pas pueda proporcionar la medicacin antiasmtica a todo aquel que la necesite, la falta de integracin social y de comunicacin ser siempre un factor de riesgo de asma aguda. Un dato interesante en este sentido en nios es que un bajo coeficiente intelectual se asocia de forma independiente a un mayor nmero de ingresos por asma(39). La importancia del nivel socioeconmico y cultural en el asma aguda se pone tambin de manifiesto cuando en Estados Unidos, entre los visitantes frecuentes de los servicios de urgencias debido a agudizaciones de asma, se observa que la raza no blanca y la falta de seguro o el seguro pblico son factores determinantes e independientes de haber realizado seis o ms visitas en el ao anterior(40). La mujer y el asma aguda Como se puede ver en la tabla I, existe un efecto sexo en el nmero de ingresos hospitalarios por asma. Este mismo efecto (de mayor

nmero de ingresos de varones en los nios pequeos y menor en personas de ms edad) se ha observado en otras series de pacientes de otros pases, por lo que probablemente es un hecho real. Respecto a un mayor nmero de ingresos en las edades tempranas, la explicacin ms plausible es que simplemente refleja una diferencia en la prevalencia: hasta bien entrada la infancia (8-10 aos) el asma es ms frecuente entre los varones. Respecto a los adultos, es probable que la explicacin radique en que la respuesta a los sntomas de una agudizacin de asma sea distinta en los varones que en las mujeres: parece comprobado que a un mismo nivel de obstruccin bronquial las mujeres expresan mucha ms sintomatologa. Los varones adultos tienden a expresar no slo menos sntomas, sino menos limitaciones para sus actividades. Por lo referente a la funcin pulmonar o a otras medidas objetivas, no es peor la situacin de las mujeres que la de los hombres. Por otro lado, las mujeres no acuden ms frecuentemente a urgencias que los hombres ni el sexo es un factor importante en los visitadores frecuentes de urgencias(41). Otras circunstancias de la mujer que estn relacionadas con el asma aguda son el embarazo y el ciclo menstrual. Durante el embarazo se producen exacerbaciones de asma en el 20% de las mujeres asmticas y el 6% de ellas son ingresadas. Estas exacerbaciones se producen fundamentalmente en la ltima parte del segundo trimestre, y las circunstancias que las provocan son las infecciones virales y la falta de adherencia al tratamiento con corticoides inhalados. Las embarazadas con una exacerbacin grave de asma se encuentran con un mayor riesgo de dar a luz un nio con bajo peso al nacimiento. Por lo tanto, una mayor vigilancia del cumplimiento del tratamiento en esta poca es esencial para una mejor salud tanto de la mujer como del feto(42).

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El ciclo menstrual tambin se ha relacionado con episodios agudos de asma. Algunas mujeres padecen ms exacerbaciones, incluso de asma casi mortal, alrededor de la menstruacin. Se ha sugerido, aunque no est perfectamente establecido, que en los das menstruales existe una disminucin de la resistencia al estrs, a las infecciones y un aumento de la hiperreactividad bronquial, lo que conllevara una mayor predisposicin a episodios de asma aguda(43,44). Obesidad y forma fsica Recientemente se ha relacionado el incremento de la prevalencia de obesidad con el incremento de la prevalencia de asma. La relacin asma-obesidad se ha entendido muy a menudo como un mayor sedentarismo entre los individuos asmticos. Sin embargo, parece que la obesidad constituye un riesgo independiente de padecer asma. Lo que no est tan claro es que entre los asmticos obesos haya ms episodios de asma aguda que entre los asmticos no obesos. S parece probado que los asmticos obesos ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos se recuperan ms lentamente que los que no lo son. Tambin se ha visto que la prevalencia de obesos entre los adultos asmticos atendidos en urgencias (44%) es mucho mayor que en la poblacin general, y que las caractersticas del asma aguda son similares en los individuos obesos y no obesos(45). Por el contrario, el ejercicio regular que conlleva una mejor forma aerbica se ha relacionado, al menos en nios y adolescentes, con una reduccin en el nmero de hospitalizaciones, episodios de sibilancias y frecuencia de visitas al mdico(46). Por otro lado, algunos estudios han puesto de manifiesto que los ataques de asma aguda relacionados con los viajes a regiones remotas se asocian a un mayor uso de broncodilatadores previos al mismo, as como

a un mayor esfuerzo fsico durante las caminatas(47).

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Mortalidad por asma

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INTRODUCCIN Ms de 300 millones de personas en el mundo padecen asma bronquial(1). Anualmente, fallecen por esta enfermedad crnica inflamatoria aproximadamente 250.000 personas y la tasa de mortalidad no parece correlacionarse con la prevalencia. La mayora de estas muertes ocurren debido al subdiagnstico, tratamiento inadecuado y retraso en la asistencia mdica en la crisis final(2). Los decesos por asma bronquial siguen ocurriendo a pesar de los importantes avances en el conocimiento de la etiologa y fisiopatogenia de esta enfermedad, y de disponer de frmacos ms activos para su tratamiento. Es evidente que el asma bronquial es una enfermedad altamente prevalente y poco letal, pero la muerte de toda enfermedad prevenible es de por s un hecho preocupante para todos quienes estamos involucrados en el manejo de esta enfermedad crnica inflamatoria. La estrategia desarrollada para frenar el incremento de la prevalencia y morbilidad del asma ha sido desde principio de la dcada de 1990, el desarrollo de guas internacionales(2,3) y programas(4) para promover mtodos estandarizados

para la prevencin, diagnstico y manejo del asma bronquial que se han diseminado en todo el mundo, incluyendo Amrica Latina. Mortalidad por asma en el mundo El examen de las tendencias internacionales de la mortalidad por asma durante los ltimos 40 aos revela dos situaciones claramente diferenciadas. Por una parte, epidemias de mortalidad por asma que tuvieron lugar en Inglaterra, Gales, Australia y Nueva Zelanda entre 1964 y 1966 especialmente en adultos jvenes, y un nuevo pico de mortalidad por asma ocurri en Nueva Zelanda a finales de los 70 con un tasa especfica en el grupo de 5 a 34 aos mayor a 4 por 100.000 habitantes en 1979. Por otra parte, variaciones ms graduales en mortalidad por asma en diversos pases, incluyendo los incrementos graduales en las tasas de mortalidad hasta mediados de los 80, y una reduccin paulatina en algunos pases, aunque no todos, durante la ltima dcada(5). Diversos factores han sido implicados como responsables de las epidemias: efecto txico del uso de altas dosis de broncodilatadores simpaticomimticos, retra-

Unidad de Medicina Respiratoria. Hospital de Nios O. Alassia. Santa Fe, Argentina (hugoneffen@arnet.com.ar)

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so en iniciar tratamiento antiinflamatorio debido a la sobreutilizacin de broncodilatadores, incrementos en la exposicin a aeroalrgenos y confusiones diagnsticas. En relacin a este incremento gradual, los factores no han sido lo suficientemente dilucidados, pero GINA en el 2002 considera importante tener en cuenta: aumento de la prevalencia y severidad del asma, manejo inadecuado y efectos adversos de la medicacin broncodilatadora(2). En el anlisis de la mortalidad por asma, un factor importante a analizar es la confiabilidad de los certificados de defuncin que es reducida en las tasas globales, fundamentalmente en los menores de 5 aos y en los mayores de 60. Por el contrario, en el grupo etreo de 5 a 34 aos, el ndice de confiabilidad supera el 85%(1). La aplicacin desde 1979 de la novena revisin de la Clasificacin Internacional de Enfermedades (ICD-9) de la OMS, introdujo un factor de confusin en los anlisis de las tendencias en mortalidad por patologa respiratoria. De acuerdo con las normas de la ICD-8, las muertes por asma con bronquitis concomitante se las reportaba como bronquitis y con las nuevas pautas de las ICD-9 son ahora codificadas como asma. En los grupos etreos mayores de 60 aos, esto caus un incremento aparente en la mortalidad por asma del 35% o ms. Sin embargo, en el grupo de 5 a 34, el efecto de la introduccin de la ICD9 fue insignificante y las tendencias durante 1979 en este grupo pueden aceptarse prcticamente sin modificacin(6). Posteriormente a su publicacin en 1995, la ICD-10 ha comenzado a aplicarse en la mayora de los pases hacia finales de la dcada de 1990. En la ICD-10, el cdigo asignado a asma es exclusivamente J45, que est subclasificado en: J45.0 Asma predominantemente alrgica, J45.1 Asma no alrgica, J45.8 Asma mixta, J45.9 Asma, no especificada. El cdigo J46 incluye estado asmtico (asma aguda severa).

Desde mediados de los 70 y durante los 80 se observ un incremento progresivo en las tasas de mortalidad por asma global y especfica (534 aos) en Australia, Canad, Inglaterra, Gales, Francia, Italia, Japn, los Pases Bajos, Nueva Zelanda, Sudfrica, Suecia, Estados Unidos y Alemania Occidental(6). Estos incrementos en las tasas de mortalidad tambin se correlacionan en algunos pases con un aumento en las hospitalizaciones por asma bronquial, que indican una mayor morbilidad(7,8) y un incremento de los gastos directos requerido para el manejo de la enfermedad. Ms recientemente, a partir de la dcada de 1990 se ha observado una disminucin gradual de las tasas de mortalidad en la mayora de los pases citados en el prrafo anterior. En Estados Unidos, las tasas globales permanecieron estables desde 1988 hasta 1998(9), posteriormente a partir de 1999 se observ un descenso en el nmero total de fallecimientos de 8,5%. En el 2002, 4.261 personas murieron por asma, 63% de ellas eran mujeres, y la tasa global de mortalidad fue del 1,5 por 100.000 habitantes. La tasa de mortalidad para las mujeres fue un 42% mayor que para los hombres y la tasa de mortalidad en ambos sexos provenientes de la poblacin afroamericana fue de 3,4%, 3 veces mayor que el de la poblacin blanca cuya tasa fue del 1,2%. En la poblacin de origen hispano en el 2002 murieron por asma 287, correspondiendo a una tasa global del 1,3, 63% inferior a los afroamericanos y 8% mayor que los blancos no hispnicos. Finalmente, los puertorriqueos presentan tasas de mortalidad ms elevadas que todos los otros subgrupos de hispanos y que la poblacin blanca y negra no hispana(10). En Espaa, utilizando la ICD-9, la tasa global de mortalidad por asma por 100.000 habitantes en hombres descendi de 3,78 en 19801981 a 1,01 en varones en 1996, y de 1,95 en

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TABLA I. Mortalidad por asma en America Latina (Poblacin estudiada: 117.624.058) Pas Promedio x 3,38 2,04 1,80 1,35 3,76 4,09 5,63 0,8 3,7 5,63 3,1 1,8 3,09 Especfica 5/34 x 0,68 0,48 0,28 0,33 1,38 *1,8 N.A. N.A. N.A. 0,59 0,82 0,38** 0,65 Ciudad/Pas Poblacin estudiada Perodo

Argentina Brasil Chile Colombia Costa Rica Cuba Mxico Paraguay Per Uruguay Venezuela Ecuador Promedio *5-44. ** 15-44

Pas Ciudad Sao Paulo Pas Provincia Atlntico-Bolvar Pas Pas Estado de Monterrey Pas Ciudad de Lima Pas Pas Pas

32.470.000 9.466.701 13.473.347 2.902.876 3.087.685 10.700.000 3.080.466 3.121.640 5.992.600 3.094.214 19.773.000 10.501.529 117.624.058

1980/1989 1980/1991 1980/1990 1986/1990 1982/1991 1983/1992 1980/1990 1991 1986/1991 1984/1990 1980/1989 1990/1991

mujeres en 1980-1981 a 1,32 en 1996. En el grupo etreo de 35 a 64 aos en hombres descendi de 2,66 en 1980-1981 a 0,81 en 1996. En mujeres, el descenso fue menor, de 1,59 en 19801981 a 1,09. En el grupo etreo de 5 a 34 aos, si bien los valores son bajos oscilando entre 0,11 a 0,29 tanto en hombres como en mujeres, no se observ una tendencia decreciente en los aos estudiados(11). En Latinoamrica, los patrones de mortalidad por asma acorde a los estudios epidemiolgicos realizados, evidencian variaciones graduales sin constatarse epidemias de mortalidad en los pases estudiados(12-17). Amrica Latina en la dcada de 1980 La mortalidad por asma en Latinoamrica en la dcada de 1980 fue analizada mediante un estudio multicntrico(12) en el cual participaron los siguientes pases: Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, Cuba, Ecuador, Mxico, Paraguay, Per, Uruguay, Venezuela y Ecuador.

Se elabor un protocolo uniforme en Santa Fe (Argentina) que fue supervisado por el Instituto Nacional de Epidemiologa Emilio Coni. Los datos poblacionales fueron obtenidos de los Institutos Nacionales de Estadstica y Censos de cada pas. Las tasas de mortalidad se calcularon de acuerdo con los siguientes requisitos: 1. La poblacin total se dividi en grupos etreos de acuerdo con las normas de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para estadsticas vitales, y se evaluaron las tasas globales y especficas(5-34). 2. La fuente primaria de datos para determinar el total de muertes por asma fue el certificado de defuncin, de donde tambin se obtuvieron la fecha y el lugar del deceso. 3. Las tasas se calcularon en base a los certificados de defuncin codificados de acuerdo con la novena revisin de la Clasificacin Internacional de Causas de Enfermedades (ICD-9) que entr en vigencia el 1 de enero de 1979.

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La poblacin total estudiada comprende pases completos, provincias, departamentos y ciudades incluyendo un total de 117.624.058 habitantes de Latinoamrica, evidencindose grandes diferencias en las tasas de mortalidad promedio, global y especfica en el grupo etreo de 5 a 34 aos (Tabla I). Las tasas de mortalidad bruta ms elevadas se evidenciaron en Uruguay y Mxico (5,63) y las ms bajas en Paraguay (0,8) y Colombia (1,35). En cuanto a la tasa especfica en el grupo etreo comprendido entre 5 y 34 aos, el valor mayor se evidenci en Costa Rica (1,38) y el menor en Chile (0,28). Los datos de Cuba incluyen un grupo etreo de 5 a 44 (1,8) y los de Ecuador de 15 a 44 (0,38)(14). En cuanto al sexo, el anlisis de los siete pases que remitieron los datos evidencian un ligero predominio del sexo femenino (52,21%) respecto del masculino (48,02%). En Per, al igual que en Chile, a mediados de la dcada de 1980 predominaban los bitos masculinos y posteriormente se observa un paulatino incremento de los femeninos. En los pases latinoamericanos de la regin sur como Chile, Uruguay, Paraguay y Argentina, con marcada diferencia climtica, se observa un claro predominio de decesos durante el invierno. En la provincia de Santa Fe (Argentina), el 26% del total de muertes ocurrieron en junio y julio, y fueron ms frecuentes los viernes (15,2%) y sbados (15,2%)(13). Cabe destacar que en la mayora de los pases los fallecimientos ocurrieron en el domicilio del paciente: Chile 60,7%, Colombia 62,2%, Argentina 63,4%, Ecuador 76% y Paraguay 88%. Este hecho, incrementa el problema de la confiabilidad de los certificados de defuncin, dado que el profesional que lo completa generalmente no es el especialista que ha tratado la enfermedad y no conoce las causas etiolgicas. Por

el contrario, en Uruguay el 58,6% de los decesos ocurrieron con el paciente hospitalizado. En Colombia, las muertes en el domicilio descendieron de un 73,6% en 1979 a un 44% en 1994, mientras que se observa un incremento simultneo de los decesos en hospitales (25,2% a 50,3%). Esto podra explicarse parcialmente por una mejora en las condiciones de accesibilidad a los centros de atencin mdica(14). Las amplias variaciones en las tasas de mortalidad global y especfica en los pases estudiados es de difcil comprensin; no obstante podra deberse a la diferencia en el acceso a los efectores de salud, nivel socioeconmico, diferente severidad y manejo del asma, incorrecta codificacin del asma como causa de muerte en los certificados de defuncin o a una combinacin de estos factores. En Argentina, el promedio de la tasa bruta de mortalidad por asma durante la dcada de 1980 segn los datos aportados por el Instituto Nacional de Epidemiologa Emilio Coni fue de 3,38 x 100.000 habitantes con valores mnimos en 1982 (3,03) y mximos en 1987 (3,6). Las tasas de mortalidad fueron ms altas en reas industrializadas, de mayor desarrollo socioeconmico y con importantes conglomerados urbanos (3,82 64), en comparacin con regiones de menor nivel socioeconmico (2,09 0,19). Confirman estos datos las muertes globales por asma en Santa Fe y en Crdoba, dos provincias argentinas con un gran desarrollo industrial que en la dcada de 1980 fueron de 4,17 y 5,02 respectivamente. Es importante observar que durante esta dcada coincidentemente las muertes por asma fueron mayores en 1985: 135 (tasa: 5,0) en Santa Fe y 176 (tasa: 6,81) en Crdoba(16). En Santa Fe en 1987, 23.333 personas murieron por diversas causas; 1.476 por enfermedades no traumticas del aparato respiratorio (cdigos 466 al 529) y 129 por asma bronquial. El

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TABLA II. Frmacos antiasmticos en Latinoamrica, 1998 (unidades/000 IMS) Pas Latinoamrica Argentina Brasil Colombia Chile Mxico Paraguay Uruguay Venezuela Ecuador* 2 inhalados 12.773 (22,4%) 4.071 (44,3%) 4.841 (16,5%) 728 (16,5%) 942 (35,6%) 1.560 (27%) 119 (25,64%) 172 (19,28%) 629 (11,4%) 270 (35,5%)** 2 sistmicos 16.109 (28,3%) 638 (6,9%) 9.579 (32,6%) 1.761 (40%) 434 (16,4%) 1.678 (29,1%) 118 (25,40%) 73 (8,23%) 2.017 (36,5%) Xantinas 14.022 (24,6%) 1.226 (13,3%) 8.539 (29,1%) 842 (19,1%) 437 (16,5%) 1.131 (19,6%) 102 (21,95%) 186 (20,79%) 1.844 (33,3%) 296 (39%) Corticoides inhalados 2.296 (4%) 938 (10,2%) 626 (2,1%) 190 (4,3%) 263 (9,9%) 202 (3,5%) 22 (4,84%) 33 (3,76%) 75 (1,4%) 7 (1,01%)

*Ao 1996. **No discrimina 2-inhalatorios y 2-sistmicos.

asma represent el 0,55% del total de muertes y el 8,73% de las muertes por enfermedades no traumticas del aparato respiratorio, lo cual la ubica en el quinto lugar de este ltimo subgrupo(13). Tambin fueron ms comunes en el sexo femenino. Se observaron resultados similares en Uruguay, donde el 7% del total de muertes en 1990 fueron causadas por enfermedades no traumticas del aparato respiratorio. El asma bronquial representa el 7,6% de estas enfermedades no traumticas y el 0,54% del total de muertes(17). Latinoamrica en la dcada de 1990 Los reportes de mortalidad por asma en los 90 en Latinoamrica evidencian una tendencia decreciente de la tasa de mortalidad global y especfica en Argentina(18), Uruguay(17), Ecuador, Colombia(14), Venezuela, estabilizacin en Brasil y leve aumento en Paraguay y Cuba. Es interesante destacar en Cuba que la tasa de mortalidad tuvo una tendencia creciente hasta el ao 1996, a partir del cual se aprecia un marcado descenso. El promedio de la dcada de 1990 en dicho pas fue de 4,36/100.000 habitantes, y en

1999 la tasa global se redujo a 2,2/100.000 habitantes y la especfica en el grupo etreo entre 5 y 34 aos, 0,6/100.000 habitantes. En Brasil, estado de Rio Grande do Sul, Chapkin y cols.(15) estudiaron la mortalidad por asma en nios y adolescente (entre 5 y 19 aos) entre 1970 y 1998. Observaron un incremento en la tasa especfica en estos grupos etreos hasta 1992, posteriormente una estabilizacin y tendencia decreciente. Un factor que siempre debe incluirse en el anlisis de la tasa de mortalidad es la calidad del manejo de los pacientes, especficamente el tratamiento farmacolgico. A finales de la dcada, en 1998, el mercado respiratorio en Latinoamrica acorde a los datos provistos por el IMS, evidencia la escasa prescripcin de frmacos con inequvoca actividad antiinflamatoria. Los corticoides inhalados slo representaban en 1998 el 4% del total de drogas antiasmticas prescritas. En Argentina representaban el 10,0%, Brasil 2,1%, Colombia el 4,3%, Chile 9,9%, Mxico 3,5%, Venezuela 1,4%, Uruguay 3,76%, Paraguay 4,07% y en Ecuador en 1996, 1,01% (Tabla II).

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4 3,5 3 X 100.000 2,5 2 1,5 1 0,5 0 1990 1991 1992 X = 2,58 Figura 1. Mortalidad por asma en Argentina, 1990-1999. 1993 1994 Global 1995 1996 5-34 1997 X = 0,38 1998 1999

Ms recientemente en el 2003, con diferente metodologa, en el estudio AIRLA(19), que incluy 11 pases latinoamericanos y 2.184 pacientes con asma bronquial diagnosticada por mdico, el 54% haban usado frmacos rescatadores en las ltimas 4 semanas, y slo el 6% de los mismos haban utilizado corticoides inhalatorios y el 4% combinaciones de esteroides y 2 de larga duracin. Si bien la situacin se ha modificado en la presente dcada, la prescripcin de antiinflamatorios sigue siendo muy baja en Latinoamrica. Impacto de la diseminacin de GINA en el mercado respiratorio y en la mortalidad por asma La diseminacin de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) en Argentina comenz en 1995. En 1996/1997, 600 especialistas y ms de 5.000 mdicos incluyendo pediatras, clnicos generales y mdicos de familia participaron en talleres y simposios en donde conocieron los nuevos conceptos sobre el manejo del asma y la imple-

mentacin temprana de estrategias teraputicas antiinflamatorias de acuerdo con la Estrategia Global para el Manejo y la Prevencin del Asma (WHO/NHLBI)(2). Durante la diseminacin de GINA en Argentina, los asistentes respondieron un cuestionario computarizado interactivo antes y despus de los simposios para evaluar el impacto del programa entre los presentes. Los resultados demuestran que el programa GINA fue una estrategia educativa importante que efectivamente modific la opinin de los presentes en conceptos claves de epidemiologa, diagnstico y tratamiento del asma(20). En los aos 1998-99 continuamos diseminando GINA mediante la implementacin de un curso a distancia: Actualizacin en Asma, que consista en la traduccin completa del documento Estrategia Global para el manejo y la prevencin del Asma, dividido en 9 mdulos que se distribuyeron entre ms de 5.000 mdicos en todo el pas. Cada mdulo fue traducido por neumlogos y alerglogos argenti-

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4.500 4.000 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 500 0 1990 1991 1992 1993 Xantinas 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Beta2 inhalados Cromonas Esteroides inhalados

Figura 2. Prescripcin de frmacos antiasmticos en Argentina, 1990-1999.

nos, quienes aportaron adaptaciones a la realidad local, consideraciones especiales para el manejo del asma infantil y un cuestionario de evaluacin. En el perodo 1990-1999, las tasas brutas y especficas de mortalidad por asma en Argentina muestran una tendencia decreciente a partir de 1992, llegando en 1997 a los siguientes valores: 1,76 y 0,20, siendo los valores promedio del perodo: 2,58 y 0,38 respectivamente (Fig. 1). Esto ocurre cuando la prevalencia del asma en Argentina se incrementa, de acuerdo con datos obtenidos de distintos estudios epidemiolgicos llevados a cabo en Rosario (1968) y Crdoba (1980)(21) y comparados con estudios ms recientes utilizando el cuestionario del ISAAC en Buenos Aires-Rosario (1996) y Crdoba (1997)(22). A pesar de que se emplearon distintas metodologas, existieron diferencias claras en la prevalencia de asma que variaron del 2,9% al 5,6% en los primeros a 15,4% a los 6-7 aos y 11,2% a los 13-14 utilizando el protocolo del ISAAC. Concomitantemente, es importante analizar los cambios en las ventas totales de drogas

antiasmticas (VTDA) en Argentina en 1990 en comparacin con 1999 (Fig. 2) y su relacin con las tasas de mortalidad(18). En 1990, los 2 agonistas representaban el 33,79% de VTDA, 2 agonistas orales el 16,6%, xantinas 30,30%, ketotifeno 8,57%, cromonas 1,23%, esteroides inhalatorios 1,94% y esteroides sistmicos 2,28%. En 1999, los 2 agonistas inhalatorios representaron el 44,70%, 2 agonistas orales 6,12%, xantinas 13,14%, cromonas 0,8%, esteroides inhalatorios 11,25% y esteroides sistmicos 1,02%. Los cambios ms importantes durante estos nueve aos fueron una reduccin del 66% en las xantinas (p< 0,02), un incremento del 21% en los 2 agonistas inhalatorios (p: ns), una reduccin del 60% en los 2 agonistas orales (p< 0,02) y un incremento del 441% de los esteroides inhalatorios (p< 0,001). Las prescripciones de corticoides inhalatorios mostraron una gradual tendencia creciente durante toda la dcada, pero esto es ms manifiesto a partir de la implementacin del programa GINA con significacin estadstica al comparar el perodo 97-99 con respecto a 90-96 (Fig. 3).

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Unidades x 000 1000

p< 0,001 82,2%

900 800 700 600 27,3% 500 400 300 200 100 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 Programa GINA

Esteroides inhalados Figura 3. Prescripcin de corticoides inhalatorios en Argentina, 1990-1999.

Si correlacionamos la disminucin en las tasas de mortalidad por asma global y especfica en el grupo etreo entre 5 y 34 aos y los cambios en la VTDA, lo ms evidente es la mayor utilizacin de la terapia con corticoides inhalados, que se cuatriplic en Argentina en este perodo. La correlacin entre la prescripcin de CI y la tasa de mortalidad por asma fue negativa, tanto en el grupo etreo entre 5 y 34 aos, 0,84 (p = 0,003), como en la tasa global de mortalidad: 0,81 (p = 0,005) (Figs. 3, 4 y 5). Otro cambio importante es el incremento en el uso de la va inhalatoria para administrar frmacos antiasmticos. Esta va represent el 43,1% de todos los frmacos administrados en 1990 y el 76% en 1998. Los frmacos administrados por va oral disminuyeron del 56,9% al 24%, especialmente a expensas de la reduccin en la prescripcin de xantinas y -estimulantes orales.

Broncodilatadores de larga duracin y mortalidad por asma La controversia actual desencadenada tras la publicacin de dos estudios(23,24) en relacin a si la administracin de salmeterol podra aumentar la posibilidad de que se produzcan crisis asmticas de mayor gravedad, as como un incremento en la mortalidad, no tiene an una dilucidacin precisa y sern necesarios nuevos estudios con diseo adecuado para evaluar seguridad a largo plazo en el manejo de 2 de larga duracin asociados a corticoides inhalados en el manejo del asma no controlado con corticoides inhalados como monoterapia. En Estados Unidos, aunque no existe ningn estudio parecido al SMART para formoterol, existen estudios que demuestran aumento de la incidencia de episodios severos relacionados con el tratamiento del asma con formoterol, lo que llev a la FDA ha incluir una adver-

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x 100.000

Unidades x 000 1.000

4 3,5 3 2,5 2 1,5 1

200 400 800

GINA
600

0,5 0 1990 1991 1992 X = 2,58 1993 1994 Global 1995 1996 5-34 1997 X = 0,38 1998 1999
0

Figura 4. Mortalidad por asma en Argentina y prescripcin de corticoides inhalatorios, 1990-1999.

tencia en el prospecto tanto del salmeterol como del formoterol. Sin embargo, los datos publicados por Gethaum y cols.(25) evidencian que las tasas de mortalidad en Estados Unidos siguen descendiendo independientemente de la introduccin de los -agonistas de accin prolongada. En la presente dcada en Argentina (2000 a 2004), el promedio de la tasa global de mortalidad por asma fue de 1,82 y de la tasa especfica entre 5 y 34 fue 0,22. Dichos valores son inferiores al promedio de los 90 y la ms importante modificacin en el mercado respiratorio fue la introduccin de las terapias combinadas de esteroides y 2 de larga duracin. La combinacin salmeterol-fluticasona fue lanzada en noviembre de 1999 y budesnida-formoterol en el 2001. Durante el 2004, se prescribieron ms de 530.000 unidades de ambas combinaciones y la mortalidad por asma sigui estabilizada con

Tasa de mortalidad 5-34 0,72 Global 3,38 2,58 0,38

Rho Spearman 0,84 (p = 0,003)

0,81 (p = 0,005)

Figura 5. Mortalidad por asma frente a prescripcin de corticoides inhalatorios. Argentina, 1980-90.

valores inferiores a cuando esta estrategia teraputica no estaba disponible. Identificacin del paciente de riesgo a morir por asma Se han propuesto diversos factores para explicar las dificultades en reducir la mortalidad por asma en diferentes pases: incremento de la seve-

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ridad del asma, manejo inadecuado por subutilizacin de corticoides inhalados, exceso en la prescripcin de frmacos rescatadores, especficamente 2 de corta duracin y la falta de identificacin de la severidad de las exacerbaciones por parte del paciente as como del mdico tratante. Aunque la mayora de los estudios epidemiolgicos sobre mortalidad por asma se han focalizado en factores de riesgo farmacolgicos, varios estudios caso-control han analizado la relacin entre marcadores de la severidad del asma y riesgo de muerte. Estas relaciones son importantes porque la mayor severidad del asma puede estar parcialmente vinculada con un manejo insuficiente, y contribuir al anlisis de las causas de mayor mortalidad por asma en algunas comunidades. El reconocimiento de estos marcadores contribuye a identificar con mayor precisin dentro del grupo de los asmticos severos a aquellos con un mayor riesgo de muerte. Diversos estudios han examinado la asociacin entre marcadores de severidad por asma y riesgo de muerte por asma en adultos(26-28). stos incluyen tres marcadores de severidad de asma crnico: a) internacin durante el ao anterior; b) prescripcin de tres o ms alternativas de frmacos para tratar el asma, y c) prescripcin de corticoides orales. Los tres marcadores de severidad de asma crnico estuvieron asociados con un mayor riesgo de muerte subsiguiente. Esta asociacin fue ms evidente para el marcador internacin durante el ao anterior y el hecho de que hubiera mltiples internaciones por asma en los 12 meses previos implic un riesgo muy aumentado de muerte por asma. El marcador prescripcin de tres o ms alternativas de frmacos para tratar el asma tambin estuvo muy vinculado a hospitalizacin, readmisiones y muertes por asma. La evidencia fue ms equvoca para el mar-

cador prescripcin de corticoides orales, que slo tuvo una dbil asociacin con el consiguiente riesgo de muerte en el estudio de Crane(28), pero evidenci una mayor vinculacin con las muertes en los estudios de Ryan(27) y Spitzer(26). Las interpretaciones confusas de estos factores pueden deberse a que los pacientes con asma severa requieren tratamientos combinados y con mayor nmero de frmacos que contribuyen a mejorar el control de su asma. Por lo tanto, pueden identificar a grupos de pacientes de alto riesgo, el cual a su vez disminuye con el uso de los frmacos prescriptos. La relacin entre mortalidad por asma y factores psicosociales que incluyen: personalidad del paciente, disfuncin familiar y consumo de frmacos psicotrpicos ha sido analizada. Strunk y cols., en la dcada de 1980(29), han estudiado familias de nios y adolescentes con ataques de asma casi fatales, o que fallecieron por asma, y han demostrado que varios factores psicosociales tales como los conflictos entre los padres del paciente y el personal del hospital con respecto al manejo mdico, los sntomas de depresin y la falta de atencin a los sntomas de asma estn asociados con un mayor riesgo de muerte por asma. Rea y cols.(30) han observado que el riesgo de muerte por asma en adultos se asocia con los problemas psicosociales y otras caractersticas psicolgicas del paciente, as como la severidad subyacente del asma. De un modo similar, Ryan y cols.(27), y Crane y cols.(28) han observado la relacin entre las muertes por asma y la prescripcin de frmacos psicotrpicos, lo cual constituye un marcador de la existencia de problemas psicosociales.

CONCLUSIONES Afortunadamente, la tendencia creciente de las tasas de mortalidad por asma especfica y glo-

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bal se ha detenido en la mayora de los pases en los cuales las tasas se han estabilizado o decrecen. Diversos son los factores a incluir para analizar este descenso, pero es indudable que la difusin de las guas para el manejo del asma que han modificado pautas de diagnstico y tratamiento deben ser tenidas en cuenta. Aunque el manejo del asma por especialistas es costo-efectivo para el sistema de salud, la alta prevalencia de esta enfermedad crnica inflamatoria hace imposible que todos los pacientes asmticos sean manejados por especialistas. Por consiguiente, se impone en todo el mundo, y en Latinoamrica especialmente, la necesidad de que los especialistas organicen programas de difusin de las guas en el amplio espectro de la medicina de atencin primaria. Los cambios en la mortalidad por asma pueden ser especialmente sensibles a los cambios en la calidad del manejo. Evitar la mayora de las muertes por asma es un objetivo alcanzable, pero es necesario enfatizar la importancia de los programas de educacin de postgrado dirigidos a los clnicos generales, pediatras y mdicos de familia para lograr un mejor manejo y prevencin secundaria del asma, identificar a pacientes de alto riesgo e incrementar la prescripcin de frmacos controladores, corticoides inhalados solos o asociados a 2 de larga duracin en pacientes con asma no controlada. Los diversos trabajos muestran, al igual que en Argentina, que el incremento de la prescripcin de corticoides inhalados tiene una relacin inversa con la mortalidad por asma, an cuando se utilicen en dosis menores a las recomendadas por las guas(17,31-33). Es importante recordar que uno puede tener xito en introducir nuevos conceptos en un profesional sin cambiar su comportamiento ante el paciente(34). Por este motivo, en Latinoamrica debemos continuar trabajando activamente para

implementar las guas para el manejo y la prevencin del asma en los efectores de salud pblicos y privados para mejorar el manejo del asma, la calidad de vida del paciente asmtico, reducir la morbilidad y los costos del asma y consolidar la tendencia decreciente en la mortalidad por asma a travs de diversos programas de educacin de postgrado.

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Gentica y asma aguda

J. Salas Hernndez1, R. Bez Saldaa2

ASPECTOS GENERALES Desde el punto de vista epidemiolgico el asma representa una enfermedad altamente prevalente en el mundo occidental, y en aumento en los pases en desarrollo, con la consecuente grave carga econmica. La Unin Internacional Contra la Tuberculosis y las Enfermedades Respiratorias (UICTER) estima aproximadamente 200 millones de enfermos asmticos en los pases de escasos recursos econmicos(1), lo que refleja claramente a la enfermedad como un grave problema de salud pblica en todo el mundo. El asma desde su definicin demuestra que se trata de una enfermedad que se caracteriza por su gran heterogeneidad, y en donde se resaltan la inflamacin, las sibilancias, la obstruccin variable al flujo de aire y la atopia(2). Respecto a la inflamacin, participan diferentes clulas en distintos niveles: linfocitos T, macrfagos, neutrfilos y clulas epiteliales, las cuales en sujetos susceptibles producen episodios de sibilancias, disnea y tos, tambin en dife1 2

rentes formas en relacin a la gravedad. Estos episodios se asocian a obstruccin reversible al flujo areo, la cual tambin demuestra una gran variabilidad entre los sujetos respecto al grado de obstruccin. Para aadir complejidad a todo esto, la respuesta inflamatoria se asocia a hiperreactividad bronquial en respuesta a una variedad de estmulos. En este contexto, es evidente que el asma se manifiesta de diferentes maneras y, por lo tanto, se expresan diferentes fenotipos, entre los que podemos mencionar: inflamacin de la va area, hiperreactividad bronquial, niveles de eosinfilos, atopia o niveles de IgE, entre otros(3). Los diversos estudios epidemiolgicos han tratado de asociar mltiples factores ambientales como causales de la enfermedad y que bajo vas genticamente determinadas, esta interaccin se traduzca en la expresin de la enfermedad(4). No hay duda de que la probabilidad de que un sujeto padezca asma es heredada; sin embargo, los estudios genticos han puesto de mani-

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Atopia Gen A Gen R Gen C Gen D Gen E X

Niveles IgE Gravedad, crisis HRB* X X X X

FEV1 X

Grupo tnico Alergeno (HRB remodelacin) X X X X

Figura 1. Modelo hipottico simplificado basado en la expresin de los diferentes fenotipos de asma, indicando la participacin de mltiples genes.

fiesto que se trata de una enfermedad compleja desde el punto de vista gentico, debido a la interaccin y participacin de mltiples genes, as como por la intervencin del medio ambiente en su modulacin y expresin. La evidencia anterior deriva de estudios de agregacin familiar, confirmada con los estudios en gemelos. Los estudios entre gemelos monocigotos y dicigotos permiten distinguir la participacin de los determinantes ambientales y de los factores genticos en el desarrollo del asma. Aunque hay mayor concordancia de asma en gemelos monocigotos comparado con dicigotos, en los primeros sta siempre es menor al 100%, lo que adems de apoyar la evidencia de la participacin de la herencia en el asma, demuestra el papel fundamental del medio ambiente como disparador de la enfermedad. Por otra parte, el modo de herencia ha sido difcil de precisar. Al respecto, estudios longitudinales a gran escala en nios de Tucson, para identificar los factores de riesgo en asma, han demostrado que el patrn de herencia es polignico(5). Por ejemplo, han observado que la correlacin del FEV1 entre familias de asmticos y no asmticos, tiene un fuerte componente familiar, y el modo de herencia es polignico, con una influencia

materna. En este mismo estudio, igualmente los niveles de eosinfilos tambin demuestran herencia polignica, pero sin el efecto materno observado para el FEV1 (Fig. 1). En trminos generales, las alteraciones genticas se clasifican en tres grupos: enfermedades cromosmicas, enfermedades mendelianas y enfermedades multifactoriales. Los trastornos cromosmicos resultan de cambios estructurales o numricos en uno o ms cromosomas, y son visibles al microscopio ptico. En las enfermedades mendelianas ocurren mutaciones en un locus gentico nico cambiando una o ms bases de cido desoxirribonucleico (ADN). Un gen mutante o un par de genes mutantes en un locus nico es suficiente para producir un fenotipo anormal. Hay cuatro patrones bsicos de herencia mendeliana: autosmica dominante, autosmica recesiva, dominante ligada al cromosoma X y recesiva ligada al cromosoma X. Las diferencias entre los rasgos dominante y recesivo se aplican a nivel del fenotipo, pero no a nivel de la accin de los genes, ya que no hay una secuencia caracterstica que indique si el fenotipo ser dominante o recesivo. En la caracterstica dominante, la heterocigocidad es suficiente para producir el fenotipo anormal, y la

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recesiva se expresa slo cuando el individuo es homocigoto. La herencia multifactorial o polignica resulta de la participacin colectiva de genes mutantes en varios loci conjuntamente con factores ambientales que en ocasiones no se identifican; as mismo, un loci individual tiene menos influencia en la determinacin del fenotipo. La herencia multifactorial a diferencia de la mendeliana no muestra patrones genealgicos simples cuando se rene un nmero grande de casos. La naturaleza del control gentico de un fenotipo determinado puede estudiarse por medio del anlisis de segregacin; ste permite estimar los parmetros de un modelo de herencia para cierto fenotipo, en base a una muestra de observaciones familiares de una poblacin bien seleccionada. Esta herramienta es til para la delineacin de alteraciones genticas, consejo gentico, decisiones para prevencin, terapia y diseo de investigaciones posteriores; as mismo un buen mtodo estadstico permitir determinar los orgenes de las correlaciones familiares observadas para un fenotipo determinado, con el objeto de identificar los efectos del gen en estudio. Finalmente, la expresin fenotpica de los genes de resistencia o susceptibilidad puede probarse formalmente por anlisis de ligamiento. El asma evidentemente tiene un componente gentico, sin embargo su patrn de herencia an no est claro, y su heredabilidad se estima alrededor del 36-79%. La hiperreactividad bronquial, la atopia y los niveles elevados de IgE son los distintos fenotipos caractersticos de la enfermedad, los mismos que resultan de la interaccin entre mltiples genes con efectos modestos y el medioambiente(6,7). Precisamente, el estudio de la gentica del asma actualmente constituye el tema principal de investigacin de esta enfermedad.

La evidencia cientfica cada vez ms apoya que las interacciones entre los genes y el medio ambiente juegan un papel fundamental en la patognesis de enfermedades complejas como el asma, y aunque sta demuestra un componente heredable, ste no sigue las leyes de Mendel. As mismo y dado que la poblacin de asmticos es muy variable, la influencia relativa de los genes y el medio ambiente tambin lo es, ya que la mencionada interaccin no es lineal. La interaccin gen-medioambiente es posible estudiarla con diseos epidemiolgicos de tipo casos y controles, estudios de cohorte o estudios genticos en familia, bajo la hiptesis de que los sujetos tienen diferente susceptibilidad a la exposicin del medioambiente. Existen varios tipos posibles de interaccin gen-medioambiente para demostrar el riesgo de enfermedad: un factor ambiental determinado puede producir un riesgo elevado en un genotipo susceptible, y en otro genotipo, el mismo factor ambiental un efecto opuesto. Adicionalmente, las interacciones pueden ocurrir a diferentes niveles: ADN, celular, tisular, rgano y el propio ser humano, y estas mismas interacciones pueden cambiar a travs del tiempo. Un ejemplo de la complejidad de estas afirmaciones lo demuestran los estudios epidemiolgicos de las variantes de la molcula CD14, pues la modulacin de su expresin se ve muy influenciada por las condiciones ambientales, por lo que los resultados son diferentes en distintas poblaciones. Por ejemplo, se ha observado asociacin entre variantes de la regin promotora del gen de la molcula CD14 (-159/T), los homocigotos para -159/TT, se ha asociado a niveles elevados de CD14 soluble y disminucin de los niveles totales de IgE en nios de Tucson y caucsicos; esta asociacin sugiere proteccin

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contra la alergia, sin embargo en poblacin alemana esta asociacin no es consistente. En referencia a la correlacin genotipo-fenotipo en el asma, el primer paso en la investigacin es la identificacin de asociacin entre polimorfismos genticos y la enfermedad. En este contexto, la epidemiologa gentica que estudia el asma investiga las combinaciones de genes y exposiciones y que en forma conjunta actan de forma sinrgica o antagnica en la expresin de la enfermedad. Debido a la importancia que tienen en la patognesis del asma, la participacin de mltiples genes, muchos de ellos han sido secuenciados para determinar cuales polimorfismos de estos genes candidatos influyen en el patrn de herencia. Otros genes candidatos tambin han sido identificados mediante estudios de ligamiento previos. As mismo, el anlisis de genes candidatos incluye la secuenciacin de los genes de inters en sujetos afectados y no afectados para identificar los polimorfismos o mutaciones que estn asociados a diferentes fenotipos. La mayora de los estudios de genes candidatos se han orientado a muchas citocinas, factores de crecimiento y receptores que, se cree, tienen una participacin en el desarrollo del asma y, por lo tanto, influyen en la herencia. El abordaje para el estudio e identificacin de los factores de susceptibilidad o resistencia gentica en el hospedero se pueden realizar mediante estudios de asociacin y estudios de ligamiento. El estudio de asociacin de genes candidatos, que con mayor frecuencia se realiza debido a sus ventajas relacionadas a la ejecucin, es en base al diseo de casos y controles, en donde las frecuencias de los polimorfismos de genes candidatos se comparan entre grupos de sujetos no relacionados, afectados y no afectados. Este diseo tiene la desventaja de la par-

ticipacin de factores confusores por la estratificacin de la poblacin. Otro estudio de asociacin es el diseo en base a familias, en el que los padres del caso ndice y los hermanos afectados y no afectados son genotipificados. Este diseo utiliza la prueba de desequilibrio de transmisin para determinar qu alelo especfico se transmite ms frecuentemente de lo que se espera por azar, de los padres a los hijos afectados. Este diseo tiene la ventaja de que elimina el problema de la estratificacin de las poblaciones, debido a la mezcla tnica, no obstante; es ms difcil de realizarse que un estudio de casos y controles. En los estudios de ligamiento se genotipifican varios individuos de familias con ms de un miembro afectado, incluyendo a parientes de familias multigeneracionales o pares de hermanos afectados. El genoma se escanea con marcadores annimos, y las regiones cromosmicas se identifican mediante mapeo de alta resolucin, estudios de asociacin o secuenciacin de regiones de genes candidatos. Lo ms recomendable es hacer el estudio mediante los tres mtodos. Las regiones cromosmicas y loci que hasta el momento han demostrado mayor consistencia en relacin a la susceptibilidad al asma son: 2q, 5q, 7p, 11q, 12q y 13q.

GENTICA Y ASMA AGUDA El asma fatal se reconoce como un fenotipo complejo y heterogneo en el que diversos factores causales se encuentran involucrados como la edad, la gravedad de la enfermedad, el exceso en el consumo de broncodilatadores 2 adrenrgicos de accin rpida, el pobre uso de esteroides, la obstruccin grave de la va area, la exposicin continua a factores desencadenantes de la crisis asmtica, la historia de hospita-

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lizaciones previas, el antecedente de la necesidad de intubacin orotraqueal, por citar slo las ms relevantes(8,9). En general, el asma aguda grave no responde a la terapia establecida de acuerdo a los lineamientos internacionales y generalmente progresa a insuficiencia respiratoria grave que compromete seriamente la vida del paciente. Si bien slo un bajo porcentaje de la poblacin de enfermos asmticos se incluye en este grupo de pacientes, la gravedad de la enfermedad ha merecido estudios dirigidos a conocer ms ampliamente el problema y entre ellos los factores genticos que posiblemente permitan al clnico reconocer tempranamente a estos pacientes y lograr establecer las medidas teraputicas apropiadas para estos casos. Desafortunadamente hasta el momento poco se conocen los factores genticos de estos enfermos. A continuacin se describen algunos de los aspectos ms relevantes difundidos hasta el momento. 2 adrenrgicos Estos frmacos actan en los receptores 2 adrenrgicos (2 AR), los cules se ubican acoplados la protena G en las clulas de las vas respiratorias. Su activacin se traduce en relajacin del msculo liso bronquial que produce broncodilatacin y mejora de la limpieza mucociliar. A travs de estudios de secuencia de DNA de estos receptores se han identificado nueve polimorfismos especficos, de los cuales cuatro mostraron cambios en la codificacin de aminocidos: Arg16Gly, Gln27Glu, Met34Val y Thr164Ile. Los dos primeros mostraron diferencias en la subregulacin del nmero de receptores promovida por los agonistas. Por lo que se cree que en el polimorfismo que demuestra sustitucin de aminocidos en la posicin 16 ArgGly, probablemente se asocia a una menor sensibilidad a los -agonistas, lo que incremen-

ta su uso, agrava la enfermedad e incrementa el riesgo de muerte(10). El alelo Gly16 de los receptores -agonistas ha sido asociado a asma nocturna y dependencia a esteroides, y el alelo Gln27 a mayor hiperreactividad bronquial en asmticos. En poblacin caucsica no se encontr una asociacin de riesgo de estos alelos y el asma fatal, probablemente debido a que estos pacientes son tratados con dosis altas de corticosteroides(11). En poblacin latina, un grupo en donde el asma representa un problema grave de salud pblica, la morbilidad y la mortalidad se han incrementado. El estudio GALA (Genetics of Asthma in Latino Americans) ha sido diseado para identificar y comparar diferentes factores de riesgo genticos asociados al asma y su gravedad en 684 pacientes con asma (8 a 40 aos de edad) y sus padres biolgicos en poblacin de San Francisco, USA, Nueva Cork, USA, Puerto Rico y Mxico. En un primer estudio, un hallazgo relevante fue una menor respuesta a los broncodilatadores 2 agonistas de accin rpida en pacientes asmticos de origen portorriqueo en comparacin con los enfermos mexicanos, lo que podra estar directamente relacionado a subregulacin de receptores 2 adrenrgicos o con diferentes polimorfismos genticos para protenas relacionadas con estos receptores. Estos pacientes tienen formas ms graves de la enfermedad y un mayor requerimiento de los servicios de salud(12). Derivado de estos hallazgos se realiz la bsqueda de la asociacin de genotipos de receptores 2 adrenrgicos con la gravedad del asma y la respuesta a albuterol en estas poblaciones, por medio de un estudio de asociacin gentica basada en familias. Los resultados mostraron que los pacientes asmticos de Puerto Rico tienen una predisposicin gentica tnica especfica para asma grave y pobre respuesta al broncodilatador, relacionado con el alelo Arg16. Este hallazgo per-

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mite anticiparse a la gravedad de las crisis en esta poblacin y ajustar esquemas de tratamiento para disminuir riesgos(13). Expresin de genes de clulas T Para reconocer los mediadores involucrados en el proceso inflamatorio del asma aguda, en nios japoneses asmticos en crisis se ha analizado la expresin de genes por los linfocitos T, ante la imposibilidad de realizar procedimientos invasivos de la va area para el estudio de la inflamacin. El gen que mostr diferencias de expresin fue el de la lipocortina II, la cual acta como sustrato durante las seales de transduccin para la diferenciacin y multiplicacin de los linfocitos a travs de los receptores de las clulas T. En estudios cuantitativos, la expresin del gen de lipocortina II se encontr significativamente ms elevado durante la exacerbacin que en el perodo de remisin. La importancia clnica de este hallazgo radica en que la lipocortina ll participa en la remodelacin de la va area, lo que implica cambios estructurales irreversibles de la va area con la consecuente obstruccin de la misma, ms sntomas respiratorios y mayor riesgo de crisis graves. En este mismo grupo de pacientes, las clulas T expresaron una mayor produccin de IL4, por lo que posiblemente su mayor concentracin se observe slo en algunos casos durante la crisis(14). En el cromosoma 5q31.1 se ubica el gen CD14, que a su vez se expresa en monocitos y macrfagos. CD14 determina el balance de Th1:Th2 y citocinas promotoras de la liberacin de IL12. Durante las crisis asmticas se ha determinado un incremento de los niveles sricos de CD14 en comparacin a la recuperacin de la crisis. Martin y cols.(15) estudiaron 148 nios con crisis asmtica, las muestras de sangre perifrica fueron obtenidas durante la agudizacin y

seis semanas despus, para determinar los genotipos CD14 C-159T y CC16 A38G, as como los niveles plasmticos de CD14 (sCD14) y CC16. Ellos demostraron niveles plasmticos elevados de sCD14 durante la crisis en comparacin a la convalecencia. De la misma manera, estos incrementos se observaron slo en los genotipos CD14 -159TT y -159CT, y no en -159CC; y en CC16 38GG y CC16 38AG, pero no en 38AA. Estos hallazgos muestran una relacin entre la expresin elevada de dichos genotipos con el ndice de gravedad del asma. Los investigadores sealan que el incremento de CD14 y CC16 es la respuesta para controlar la inflamacin de la va area, y que aquellos pacientes con estos genotipos presentan una alteracin de su capacidad de limitar la inflamacin de la va area con un mayor riesgo de asma grave(15). Asociacin genotipo-fenotipo En la actualidad se han descrito tres clases de genes asociados a enfermedad. En primer trmino, genes de susceptibilidad que juegan un papel causal en asma; en segundo lugar, genes que modifican la enfermedad, los cuales modifican el fenotipo de la enfermedad y, finalmente, genes modificadores de frmacos, los cuales alteran la respuesta a diversos frmacos en pacientes afectados. Entre los segundos, hace algunos aos se reconoci al alelo R576 IL-4 receptor como un posible factor de riesgo de atopia y gravedad del asma. Rosa y cols.(16) demostraron que homocigotos con el alelo R576 tienen un riesgo relativo de 8,2 veces ms que los que no lo tiene para asma y su gravedad, hecho que permite al clnico anticipar el deterioro respiratorio y establecer estrategias teraputicas dirigidas a la progresin de la gravedad de la enfermedad. La IL-4 es la principal citocina responsable de que las clulas B cambien la sntesis del iso-

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tipo de IgG a IgE. La sustitucin del nucletido C T en la posicin -589 del gen promotor de IL4 est presente en la cuarta parte de los paciente asmticos. En este contexto, la expresin de este gen se ha asociado a atopia ms grave, niveles elevados de IgE, sibilancias y menores valores de FEV1. Datos sealados por Sandford y cols. muestran que marcadores genticos de la gravedad del asma pueden ser identificados, como el caso de que una proporcin significativamente mayor del alelo IL4*-589T fue demostrado en pacientes con asma fatal en comparacin con asmticos leves a moderados(17). El estudio GALA ha tratado de determinar si algunos polimorfismos del gen CD14 se asocian a la gravedad del asma. Gonzlez Burchard encontr una clara interaccin ambiental de la exposicin al humo de tabaco y el gen CD14 reflejada en deterioro de la funcin pulmonar y los mayores niveles de IgE. Esta asociacin toxicogentica tiene implicaciones clnicas debido al consumo de tabaco, a la mayor prevalencia de crisis asmticas graves en poblacin portorriquea y al deterioro funcional respiratorio como un ndice de gravedad de la enfermedad(18). En conclusin, existen en el asma una amplia variedad de genes que interactan con una multiplicidad de factores ambientales, lo que orienta a sealar que el asma posiblemente se trate de un sndrome. Los estudios de la gentica del asma aguda an no contribuyen al conocimiento de los mecanismos que llevan a la muerte en los casos de asma aguda grave, si bien se reconocen las diferencias genticas entre las distintas poblaciones y la amplia variedad de fenotipos. En el momento actual, la informacin parece estar ms avanzada en los aspectos genticos de los receptores 2 adrenrgicos que contribuyen a la variabilidad en la forma de responder al uso de broncodilatadores de

accin rpida, lo que definitivamente distingue pacientes graves y no graves; pacientes respondedores y los que no lo son, as como sus implicaciones directas en la gravedad de la enfermedad, tanto en su forma crnica como en la aguda. La secuenciacin del genoma humano ofrece varias posibilidades para la prevencin y tratamiento de las enfermedades pulmonares en este milenio, al permitir la identificacin de los genes responsables del desarrollo y progresin de las enfermedades pulmonares. Seguramente que mucho del presente y del futuro de la investigacin en asma se dirigir a determinar los aspectos genticos de este sndrome, y que permita mejorar la clasificacin de los pacientes y sus estrategias teraputicas.

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Fisiopatologa de la obstruccin bronquial y de la hiperinflacin en la crisis de asma

R. Prez-Padilla, L. Torre Bouscoulet

INTRODUCCIN Desde el punto de vista funcional lo caracterstico del asma es la obstruccin reversible al flujo areo y la hiperreactividad bronquial. Aunque en la actual definicin de asma se incluyen aspectos clnicos y patognicos, es claro que la valoracin funcional en el asmtico es esencial, posicin oficial vertida en los lineamientos internacionales de manejo(1,2). La gravedad del asma puede ser mal valorada tanto por los pacientes(3) como por los mdicos(4), por lo que es importante contar con un estudio objetivo, no como substituto sino como complemento a la valoracin clnica. Los pacientes asmticos que han tenido un ataque casi fatal pueden tener pobre percepcin del grado de obstruccin(5) que los pone en riesgo clnico. Por otro lado, la valoracin funcional debe ser sencilla y accesible y se considera de especial importancia en pacientes con un control difcil o con un asma grave para cuantificar la obstruccin y la labilidad o potencial de exacerbacin. Varias revisiones recientes sobre asma grave o crisis asmtica tocan los aspectos funcionales, y debern consultarse para obtener informacin adicional(6-12).

El asma muestra una amplia variacin en su gravedad que llega hasta la muerte, la cual afortunadamente es poco comn. Las muertes por asma slo pueden considerarse inevitables si ocurren en ancianos con grave obstruccin irreversible y enfermedades concomitantes. Es de gran importancia dilucidar los mecanismos fisiopatolgicos que favorecen el fallecimiento de los pacientes asmticos con el fin de prevenir las crisis graves en personas de alto riesgo y lograr un tratamiento ms eficaz en caso de que se presenten. Tambin es importante separar a los pacientes que tienen un pobre control y una gran inestabilidad de la va area, a pesar de un manejo intensivo de aquellos sin tratamiento o subtratados. Las definiciones ms recientes del asma grave de difcil control incorporan tambin la necesidad frecuente de esteroides orales o bien inhalados en dosis altas, a pesar de lo cual los pacientes permanecen muy sintomticos, obstruidos, con funcin variable y con exacerbaciones frecuentes. Se ha ido aclarando, pues, que el asma en general y el asma de difcil control, en crisis y la fatal, muestran una heterogeneidad clnica, funcional y patognica cuyos mecanismos no

Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Mxico DF (perezpad@servidor.unam.mx).

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estn bien entendidos y que requiere estudios ms profundos. En la heterogeneidad participan sin duda mecanismos genticos y ambientales (alrgicos y no alrgicos) interviniendo a travs de inflamacin, cambios estructurales o funcionales con complejas interacciones. Los pacientes con asma grave o de difcil control representan un pequeo porcentaje del total, pero explican un gran porcentaje de los gastos en salud. Es en este grupo que en general ocurren las muertes entre los asmticos. Se consideran habitualmente agrupamientos del asma grave por el tiempo de inicio del asma (la temprana con mayor componente atpico y la tarda con mayor prdida funcional) y por el patrn inflamatorio predominante (eosinoflico o neutroflico)(9,13). En el caso de las crisis asmticas y del asma fatal se describen habitualmente una forma grave sbita (en el asmtico lbil), y una de inicio gradual. Algunos estudios han mostrado que el nmero de eosinfilos correlaciona con la duracin de la crisis, y que en las crisis de inicio sbito se encuentra un mayor nmero de neutrfilos, lo cual concuerda con una inflamacin neutroflica temprana en los modelos de reto antignico. Otro cambio que se considera tpico del asma grave y de dificil control es el llamado remodelado de la va area, que en principio evita que la obstruccin sea reversible. En estudios postmortem de asma fatal los pulmones estn sobredistendidos, y se encuentran tapones mucosos que impiden el colapso pulmonar y la ventilacin a travs del bronquio obstruido, adems de que las paredes bronquiales estn engrosadas. Se ha estimado que se llegan a ocluir hasta el 50% del total de las vas areas pequeas (menores a 2 mm)(14). Pero no siempre se encuentran tapones mucosos en el asma fatal, sugiriendo que el broncoespasmo por s mismo puede causar la muer-

TABLA I. Alteraciones funcionales mecnicas en la crisis asmtica 1. Obstruccin difusa de la va area, reversible al menos en parte: a. Relacin FEV1/FVC disminuida (menos del percentil 5 para la edad) b. Resistencia de la va area aumentada en inspiracin y espiracin c. Volumen residual aumentado por atrapamiento areo d. Capacidad funcional residual aumentada por actividad muscular inspiratoria y por tiempo insuficiente para llegar al volumen previo (hiperinflacin dinmica y autoPEEP) e. Anormalidad marcada y persistente en las pruebas de distribucin: lavado de nitrgeno, prueba de respiracin nica de nitrgeno, distensibilidad dinmica dependiente de frecuencia, volumen de cierre f. Sobrecarga a los msculos inspiratorios por la hiperinflacin g. Limitacin al flujo areo heterognea con generacin de ruido (sibilancias) 2. Oclusin de vas areas: a. Tapones mucosos (predomina en crisis progresivas) b. Inflamacin y broncoespasmo (predomina en crisis brusca) c. Colapso espiratorio d. Sin cortocircuito ni atelectasias (por ventilacin colateral) 3. Desplazamiento paralelo arriba y a la izquierda de la curva pulmonar presin-volumen (prdida de la elasticidad): a. Reversible al controlar la obstruccin b. En enfermos graves puede ser permanente: baja elasticidad?, aumento de fuerza muscular?, error pletismogrfico? 4. Interaccin cardiopulmonar alterada por grandes oscilaciones intratorcicas en la presin pleural. Pulso paradjico

te(15), y quiz correspondan esos casos a la llamada asma asfctica aguda(16), con ataques rpidos, pero con una posibilidad de respuesta rpida a los broncodilatadores. Por otro lado, los ataques que han progresado a lo largo de horas,

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das o semanas, tienen mayor contribucin de tapones mucosos e inflamacin. Adicionalmente se han descrito focos pequeos de parnquima, lo que sugiere la presencia de un una importante ventilacin colateral.

LA FUNCIN RESPIRATORIA EN EL ASMTICO La caracterstica principal del asmtico en crisis es la obstruccin bronquial difusa y heterognea. Aunque habitualmente se habla de la obstruccin en el asma como de caractersticas reversibles, sta puede ocurrir despues de das o semanas y del uso de esteroides sistmicos. En el status asmtico precisamente se demuestra una mnima respuesta inmediata al broncodilatador. Asimismo, conforme persiste la obstruccin puede ir quedando una obstruccin irreversible, proceso que se ha atribuido a remodelacin de la va area. Obstruccin y oclusin de la va area Las consecuencias ms importantes de las crisis asmticas son debidas a la obstruccin de las vas areas, durante la inspiracin y espiracin, que puede llegar a la oclusin completa ya sea por espasmo-inflamacin o por tapones mucosos, con una reduccin en la capacidad vital y en el pulmn ventilable. La ventilacin tiene una distribucin marcadamente heterognea. En un estudio realizado durante pruebas de reto con histamina, en la que en promedio se redujo el FEV1 a la mitad del basal, se increment la resistencia pulmonar 5 veces y la FRC 50%(17). Las oscilaciones de la presin pleural eran tres veces mayores, principalmente por una presin inspiratoria ms negativa, ya que durante la espiracin la presin pleural se torn slo ligeramente positiva(17). El trabajo de los msculos inspiratorios se hall incrementado diez

veces durante la broncoconstriccin mxima, y principalmente gastado en hacer trabajo elstico (distendiendo el aparato respiratorio con reduccin en la distensibilidad esttica y dinmica), a pesar de la resistencia aumentada. Durante la crisis, el 40% de la actividad inspiratoria se realizaba por msculos accesorios, quietos antes del reto. El reporte descrito es de notar, ya que en varias series de pacientes recibidos en urgencia por crisis asmtica, el FEV1 oscilaba entre el 18 y el 30% del esperado(18) y el PEFR puede ser menor al 18% del esperado(19). Por supuesto que el paciente puede llegar con obstrucciones ms graves, como los que requieren intubacin temprana por paro respiratorio o coma, en donde no se tiene medida espiromtrica. La resistencia aumentada requiere de actividad intensa tanto de los msculos inspiratorios como de los espiratorios para mantener la respiracin. Es conociendo esta informacin que resulta intresante el planteamiento del uso de mezclas de helio-oxgeno (heliox), de menor densidad que el aire, con oxgeno al 20% o en una proporcin mayor. Esta mezcla reduce la resistencia area al bajar el flujo turbulento, las oscilaciones de presin intratorcica, y el trabajo respiratorio. La curva flujo-volumen En el asma bronquial con obstruccin progresiva se observa que la curva flujo-volumen se contrae progresivamente en el eje de flujo y en el de volumen, con una curva con convexidad progresiva hacia el eje del volumen (Fig. 1). El cambio en la forma de la curva se ha explicado por un estrechamiento generalizado de la va area, que empeora durante la espiracin, pero tambin con cierre progresivo de las vas areas, que puede ser evidente desde volmenes altos. Despus de la remisin clnica, pueden man-

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100 80 Flujo % max 60 40

FRC

RV V Obstruccin

FRC 20 0

RV

Normal

Figura 1. Forma de la curva flujo-volumen en la obstruccin progresiva en el asma (esquemtica). A mayor gravedad de la obstruccin la curva se reduce en flujos y en volmenes con convexidad hacia el eje de volumen (ver texto). Observe que los flujos instantneos al 50% de la capacidad vital (crculos), al 25% de la capacidad vital y el FEF25-75 (sin mostrarse), medidas ms sensibles y ms variables tambin, quedan en volmenes absolutos diferentes, no as el PEFR, lo que evita una comparacin isovolumtrica. En la crisis asmtica, la espiracin suele ser muy corta, lo que puede evitar observar la convexidad de la curva. Por eso se busca repetibilidad primordialmente del FEV1 (con un buen esfuerzo y con un PEFR adecuado) y no tanto en la capacidad vital. No es raro que el esfuerzo espiratorio desencadene tos, lo que genera artefactos adicionales en la curva flujo-volumen.

Figura 2. Reserva respiratoria en sujeto normal y en la obstruccin grave. Se muestra una curva flujo-volumen esquemtica de un sujeto normal (inferior) y de uno con obstruccin grave (superior) con un incremento importante en el volumen residual (atrapamiento areo) y limitacin en los flujos mximos espiratorios. En estas circunstancias, an en volumen corriente se llega al flujo mximo posible y no hay reserva espiratoria como sucede en el sujeto normal. Si se tiene un requerimiento respiratorio adicional, como al hacer ejercicio, slo queda la posibilidad de respirar a un volumen mayor, que tiene varias consecuencias adversas descritas en la figura 3.

tenerse alteraciones en la parte final de la curva espiratoria atribuidas habitualmente a alteraciones en las vas areas pequeas. La obstruccin progresiva en una crisis asmtica va reduciendo el flujo espiratorio mximo y la reserva en flujo, es decir, el flujo extra que pueden desarrollar por encima del requerido para una respiracin normal. La obstruccin progresiva alcanza un momento en el que an en respiraciones normales se alcanza el flujo mximo, es decir, se logra limitacin al flujo en volumen corriente (Fig. 2), lo que es un indicador adicional de gravedad de la obstruccin(20). La limitacin al flujo en volumen corriente es un fenmeno ms

frecuente en la EPOC que en el asma al mismo grado de alteracin espiromtrica(21), probablemente por la prdida de la elasticidad pulmonar en la EPOC. Aunque se valor inicialmente superponiendo las curvas flujo-volumen respirando normalmente y despus de espiracin forzada, es ms confiable la tcnica de la aplicacin de la presin negativa durante la espiracin. Oclusin de las vas areas La oclusin completa de las vas areas se ha demostrado en pacientes in vivo(22), y su aparicin despus de pruebas de esfuerzo o ejercicio indica que no siempre se explica por tapones de moco a menos que stos puedan desarrollarse en minutos. El msculo liso es capaz de acortarse consi-

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derablemente y se puede lograr la oclusin completa de la va area aun con acortamientos menores al mximo cuando la pared de la va area est engrosada, como sucede en el asmtico. La pared se engruesa por un mayor volumen de msculo liso pero tambin por edema de la mucosa. Tambin se ha descrito prdida de las fijaciones alveolares de la va area distal en autopsias de asmticos, comparado con controles, que puede favorecer el cierre completo(23). En un estudio, el cierre de la va area determinado por el volumen de cierre (closing volume) y la capacidad de cierre (closing capacity) correlacion con exacerbaciones frecuentes en asmticos(24). El cierre espiratorio o la oclusin de la va area genera un desperdicio total de actividad muscular tratando infructuosamente de mover aire. En condiciones normales protegen del cierre completo de la va area la elasticidad del tejido pulmonar que tira a las vas areas en sentido centrfugo. Este efecto protector puede disminuirse en el asmtico debido a inflamacin de la adventicia bronquial que hace ms rgida la pared bronquial para dilatarse. Adicionalmente con cada inspiracin y especialmente con las inspiraciones profundas se logra en sujetos normales una distensin del msculo liso bronquial y una proteccin ante estmulos broncoconstrictores, funciones que estn disminuidas o eliminadas en los asmticos(25,26). La prdida del efecto broncodilatador de la inhalacin es proporcional a la gravedad del asma. La obstruccin y oclusin de las vas areas ocasiona heterogeneidad en la distribucin de la ventilacin (unidades acinares con constantes de tiempo heterogneas) y algunas ventiladas pobremente a travs de canales colaterales. Hiperreactividad bronquial En las pruebas de reto con metacolina o histamina, en los sujetos sanos puede que no se

logre reduccin en el FEV1 a dosis crecientes de las drogas, o bien que se logre una obstruccin leve y con meseta en la cada del FEV1. Por otro lado, los pacientes con asma lbil pueden tener pendientes de respuesta desplazadas hacia la izquierda y ms empinadas, sin lograr detectarse una meseta an en obstrucciones graves con la primera dosis de broncoconstrictor(12). Presumiblemente los pacientes con obstruccin grave a dosis pequeas de metacolina tienen el potencial de la oclusin bronquial y en s del asma fatal. Se ha sugerido que en una prueba de reto, la cada importante de FVC puede ser debida al cierre de vas areas y que a mayor cambio de FVC mayor riesgo de muerte por asma, presumiblemente por tener vas areas ms colapsables durante la espiracin. Un indicador del colapso es la relacin entre la capacidad vital forzada y la lenta. Mientras ms difieren, implica mayor obstruccin durante la espiracin forzada. El anlisis adecuado de la hiperreactividad bronquial sin duda requiere considerar el grado de obstruccin basal, la pendiente de respuesta y si se logra o no una meseta de obstruccin, as como la prdida de capacidad vital, informacin compleja que habitualmente no se refleja por el comn indicador de la PC20. Hiperinflacin (Fig. 3) La capacidad funcional residual (FRC) en condiciones normales est determinada por el punto de equilibrio entre la retraccin elstica del pulmn y de la caja torcica (equilibrio esttico). En este punto, la elasticidad de la caja torcica ejerce fuerza en sentido inspiratorio. Sin embargo, en el sujeto asmtico en crisis la capacidad funcional residual se incrementa por mecanismos dinmicos, ya que el lento vaciado pulmonar en la espiracin hace que el enfermo no lle-

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Volumen

Prs -60 0 Presin cmH2O 60 Tiempo

Figura 3. Esquema de los eventos que ocurren durante la hiperinflacin dinmica. En ambas grficas el eje vertical es el volumen pulmonar. En la parte izquierda el eje horizontal corresponde a la presin esttica de todo el sistema respiratorio (curva presin-volumen del sistema respiratorio). Normalmente el punto de respiracin (FRC) representa el equilibrio de presiones entre la tendencia del pulmn a vaciarse y la del trax a expandirse. Conforme se incrementa la obstruccin en un ataque de asma se dificulta la espiracin a pesar de ser activa y no se logra vaciar el pulmn antes de tener que inspirar de nuevo, por lo que se va generando una hiperinflacin progresiva que por un lado tiende a abrir la va area. Por el lado adverso se trabaja con msculos con longitud reducida, con menor capacidad de generar fuerza y presin, y adems con un sistema respiratorio ms rgido por lo que el trabajo respiratorio en vencer resistencia y elasticidad se incrementa y utilizando una mayor fraccin del mximo posible por la limitacin muscular. En la parte derecha de la grfica con tiempo en el eje horizontal se observa cmo el volumen corriente se hace a volmenes ms altos.

gue hasta su punto de equilibrio esttico cuando ya tiene que inspirar de nuevo. Adicionalmente, se ha descrito una actividad inspiratoria persistente(17,27) que incrementa el gasto energtico y tiende a aumentar tambin la FRC. El incremento en volumen al final de la espiracin normal, tiende a expandir la va area y compensar la obstruccin, pero, por otro lado, el estar respirando a volmenes ms cercanos a la capacidad pulmonar total incrementa la carga de trabajo para los msculos inspiratorios. Los msculos estn en desventaja mecnica ya que a mayor inflacin su longitud es menor con menor capacidad de generar tensin al contraer-

se (y con mayor ineficiencia energtica), y el aparato respiratorio es ms rgido. La caja torcica puede estar en un volumen en el que tiende a vaciar y por lo mismo dificulta la inspiracin al mismo tiempo que el pulmn se va haciendo ms rgido. La intermitencia de la obstruccin en el asma, por un lado reduce los riesgos de fatiga, pero impide ajustes en la longitud muscular que se observan en la hiperinflacin crnica del enfisema y que permiten una mejor actividad muscular en presencia de hiperinflacin. Es decir, en una situacin de obstruccin, la hiperinflacin tiende a reducir el trabajo invertido en vencer resistencia pero aumenta el gasto energtico en inspirar (y en espirar). En estas circunstancias, un incremento en la ventilacin solamente puede realizarse con ms hiperinflacin y mayor esfuerzo de los msculos inspiratorios que los pone en riesgo de fatiga. El enfermo respira cada vez ms cerca de la capacidad pulmonar total, con utilizacin de los msculos accesorios y adems se le dificulta vaciar el pulmn e incrementar los flujos, a pesar de la actividad de los msculos espiratorios. La hiperinflacin se considera un indicador funcional importante de gravedad de la obstruccin area complementario al FEV1 como porcentaje del esperado(20). Como la reserva inspiratoria se agota en la hiperinflacin, para aumentar la ventilacin en el ejercicio, por ejemplo, se cuenta slo con el aumento en la frecuencia, que genera un crculo vicioso ya es ineficiente y reduce el tiempo espiratorio tendiendo a incrementar an ms la hiperinflacin. Esto aumenta la disnea y para el ejercicio. En estudios realizados durante pruebas de reto, la dificultad para respirar es predominantemente inspiratoria mientras que tradicionalmente se habla de una disnea espiratoria y de dificultad espiratoria en el asma. La hiperinflacin progresiva va asociada al autoPEEP (presin sobre la atmosfrica en la va

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area al final de una espiracin), como se denomina el fenmeno en las terapias intensivas. El tiempo espiratorio es insuficiente para llegar al punto de equilibrio esttico a pesar de una espiracin activa, por lo que la presin alveolar es supraatmosfrica (positiva) al final de la espiracin (PEEP) por lo que antes de que la actividad muscular inspiratoria logre un inflado pulmonar, se tiene que contrarrestar el PEEP: primero se compensa el PEEP hasta llegar a una presin alveolar atmosfrica, y luego ocurre un flujo inspiratorio: de nuevo ms trabajo. Ese trabajo extra puede reducirse en los pacientes ventilados con PEEP exgeno(28). El autoPEEP, tanto como el PEEP exgeno, puede producir una disminucin del retorno venoso y un impacto adverso hemodinmico. La hiperinflacin se ha vigilado de manera longitudinal (durante el ejercicio, por ejemplo), mediante la capacidad inspiratoria que requiere slo de espirometra y no de una pletismografa. La muerte durante una crisis asmtica ocurre en ausencia de atencin adecuada habitualmente por asfixia, con fallo ventilatorio progresivo e hipoxemia. En otras ocasiones hay evidencia de barotrauma con neumotrax, neumomediastino o enfisema subcutneo, o bien complicaciones de alguna enfermedad intercurrente. El intercambio gaseoso se trata con detalle en otro captulo, pero habitualmente no se describen cortocircuitos importantes (>10%) an en pacientes gravemente obstruidos, lo que implica que la ventilacin colateral lo evita. Evaluacin funcional de la va area pequea (VAP) La VAP slo contribuye, en condiciones normales, con el 10-20% de la resistencia total al paso del aire, por lo que la afeccin a esta parte de la va area puede pasar, en un principio, desaper-

cibida. Las vas distales del asmtico estn inflamadas en un grado similar o mayor que las vas proximales no slo en autopsias sino en pacientes ambulatorios. Tradicionalmente, las alteraciones en las vas areas pequeas se han identificado por las pruebas llamadas sensibles de mecnica respiratoria, en ausencia de alteracin de las medidas espiromtricas clsicas: prueba de lavado de nitrgeno, por la de espiracin nica con la pendiente de la fase III, o distensibilidad dependiente de frecuencia, que se pueden encontrar anormales en asmticos estables y se han asociado a datos de control de clnico del asma y con un mayor nmero de exacerbaciones anuales y mayor uso de esteroides inhalados. Volmenes pulmonares y elasticidad pulmonar en asmticos en crisis Se han descrito aumentos en la capacidad pulmonar total y aumento de la distensibilidad pulmonar en asmticos, que no depende de cambios enfisematosos en la TC de trax y que puede ser un mecanismo adicional de obstruccin irreversible y de oclusin completa de la va area, y correlaciona con ataques casi fatales de asma(29). Se debe tener cuidado, sin embargo, con la sobrevaloracin del volumen pulmonar dependiente de obstruccin grave que puede ocurrir cuando se utiliza la tcnica de la respiracin rpida durante la medicin pletismogrfica(30,31). El incremento en el volumen residual, en la capacidad funcional residual es consistente y relacionado con los sntomas. Mejora post broncodilatador Los mecanismos fisiolgicos de mejora de los pacientes despus del uso del broncodilatador son variados y no se restringen a aumentos en el FEV1 y en el PEFR como en ocasiones se pretende. El paciente puede reducir el atrapamiento areo y as el volumen residual con

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TABLA II. Criterios estndar relacionados a pruebas funcionales en asma bronquial en crisis Espirometra pre y post broncodilatador 1. Obstruccin espiromtrica: relacin FEV1/FVC menor al percentil 5 (aproximadamente menor al 90% del esperado para edad y gnero), con FEV1 <100% del esperado para edad, sexo y talla. Cuando el FEV1 es mayor al 100% puede verse en sujetos sanos jvenes. 2. Gravedad de la obstruccin FEV1 como porcentaje del normal: leve >70% del esperado, moderada 50-70%, grave <50%, muy grave <35%. 3. Reversibilidad significativa de obstruccin: mejora en 12% del FEV1 o FVC y adems, 200 mL de FEV1 o FVC respectivamente. Esto en sujetos obstruidos. En sujetos sin obstruccin aparente es significativa una mejora del 9%. 4. Labilidad bronquial. *La Sociedad Americana del Trax y la Sociedad Europea del Trax no recomiendan utilizar otras pruebas aparte del FEV1 y FVC para valorar reversibilidad de la obstruccin (como FEF25-75, Raw, conductancia, etc). FEV1% es el FEV1 como porcentaje del esperado. Si la relacin FEV1/FVC es limtrofe pueden utilizarse los flujos instantneos para diagnosticar obstruccin. No es recomendable utilizar los flujos instantneos para diagnosticar obstruccin de la va area pequea(20). Utilizar como lmite para definir obstruccin a una relacin FEV1/FVC de 70% sobrediagnostica obstruccin en ancianos y subdiagnostica en nios y jvenes.

que leve o mnima, puede hacer la diferencia entre sobrevivir o morir. La distribucin de la ventilacin es extremadamente heterognea en la crisis asmtica(24), al grado de encontrarse zonas con una ventilacin cercana a cero, con tapones mucosos pero sin cortocircuito o atelectasia, lo que sugiere una ventilacin colateral. Es importante apreciar que cuando el FEV1 y el PEFR han mejorado considerablemente despus de una crisis asmtica, persisten alteraciones en las pruebas sensibles de mecnica pulmonar, en la distribucin de la ventilacin y en el intercambio gaseoso sugerentes de dao en la va area pequea, que tardan ms en eliminarse con el tratamiento. Estas alteraciones, pueden persistir por tiempos prolongados despus de una crisis asmtica y de que el FEV1 y FVC se han normalizado Predictores funcionales de utilizacin de servicios de salud Varios indicadores clnicos y funcionales se han asociado a una mayor utilizacin de los servicios de salud. La espirometra es un buen indicador de salud y de riesgo de mortalidad en la poblacin general, y el grado de obstruccin medido por el FEV1 o por el PEFR se incorpora regularmente en la valoracin de gravedad del asma(1,2). El grado de obstruccin espiromtrica(32,33), el grado de hiperreactividad bronquial(33), la variabilidad funcional(32) y el deterioro espiromtrico progresivo(34) se han encontrado buenos indicadores de la muerte por asma. En un estudio reciente, una FVC< 70% despus de broncodilatador tambin fue un predictor confiable(35) de hospitalizaciones o visitas a urgencias. Interacciones cardiotorcicas en la crisis asmtica En la crisis asmtica las presiones intratorcicas oscilan importantemente y se transmi-

aumento de la capacidad vital y la capacidad inspiratoria. Con esto se respira en una parte ms baja de la curva presin-volumen, lo que disminuye el trabajo respiratorio y la disnea al respirar en una posicin ms ventajosa para los msculos respiratorios. Puede tambin incrementarse la reserva espiratoria y evitarse la limitacin de flujo en volumen corriente. Finalmente puede haber una combinacin de estos mecanismos por lo que la respuesta a broncodilatadores y a tratamientos conviene valorarla con varios indicadores espiromtricos, as como indicadores de hiperinflacin y de limitacin de flujo. En pacientes gravemente obstruidos, la mejora obtenida por el broncodilatador, aun-

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ten al menos parcialmente a los vasos intratorcicos y al corazn, y adems afectan el retorno venoso(36) y la precarga y postcarga cardaca. A mayor obstruccin se producen amplias oscilaciones en la presin arterial con cada ciclo respiratorio: el pulso paradjico asociado a los cambios en presin intrapleural(37). Una presin sistlica que vara ms de 10 mmHg durante el ciclo respiratorio (cae en inspiracin) indica pulso paradjico y su magnitud es proporcional a la gravedad de la crisis. La presin inspiratoria subatmosfrica que se genera en las crisis graves puede inclusive generar edema pulmonar(38).

TABLA III. Recomendaciones internacionales en cuanto a las pruebas de funcin respiratoria en asmticos 1. Espirometria pre y post broncodilatador para la evaluacin inicial a todos y despus de estabilizacin para ver normalizacin 2. Despus, cada 1-2 aos (ver mantenimiento de la funcin) 3. Cada hora durante las crisis en la estancia en urgencias 4. Espirometra en la mayora de las consultas para vigilancia, o para ver precisin del flujmetro 5. Curva flujo-volumen inspiratoria o espiratoria si se sospecha alteracin de la va area superior o disfuncin de cuerdad vocales. 6. Variabilidad circadiana de PEFR para corroborar asma, asma ocupacional y labilidad, etc. 7. Volmenes pulmonares: valorar enfermedad restrictiva, enfisema si hiperinflacin

CONTROL DE CALIDAD DE LA ESPIROMETRA Y FLUJOMETRA EN LA CRISIS ASMTICA Para todas las pruebas de funcin mecnica respiratoria existen en la actualidad estndares internacionales que deben seguirse(20,39-41). La espirometra es la prueba central de la mecnica pulmonar, obteniendo primariamente el FEV1, la FVC y su cociente. La espirometra es muy reproducible, y permite valorar y seguir las alteraciones de los pacientes con varias enfermedades pulmonares. Una desventaja es que requiere de la cooperacion de los pacientes y de un esfuerzo mximo con una espiracin prolongada(20), lo cual es difcil en el asmtico en crisis. Las maniobras espiratorias forzadas en el asmtico en crisis frecuentemente son suspendidas despus de pocos segundos de iniciar la espiracin, y la gran mayora no cumple los criterios habituales para terminacin de espiracin ya sea por duracin de la espiracin (al menos 6 segundos) o por la aparicin de una meseta espiratoria. La espiracin forzada a menudo desencadena ataques de tos y, aunque raros, se han descrito empeoramientos del broncoespasmo. Por ello se han propuesto ajustes para los criterios de

calidad para pacientes en crisis asmtica(42) que se basan primordialmente en lograr reproducibilidad del FEV1, manteniendo un PEFR adecuado: una espiracin que se mantenga cuando menos por 2 segundos, con el PEFR que ocurra de manera temprana (antes de 120 ms, con volumen extrapolado <5% de la FVC) y los 2 FEV1 ms altos que difieran menos del 10%. De 620 pacientes con crisis asmtica y un FEV1 promedio del 38% del esperado ms del 90% cumplieron estos criterios de aceptabilidad a la llegada a urgencias y el 74% los de reproducibilidad(42), pero todos realizaron una espiracin de cuando menos 1 segundo de duracin desde la primer maniobra. A mayor obstruccin y edades extremas ms dificultad de cumplir con los criterios de calidad, pero de todas maneras es factible obtener pruebas confiables. Es importante notar que mientras ms corta sea la espiracin en las crisis asmticas, tendern a igualarse el FEV1 y la FVC con una rela-

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cin FEV1/FVC de uno si se espira slo por un segundo. Es decir, puede presentarse una relacin FEV1/FVC normal o alta, en presencia de obstruccin grave por una crisis asmtica que podra interpretarse equivocadamente como sugestiva de una enfermedad restrictiva. El carcter obstructivo del problema se define fcilmente por la circunstancia clnica, pero puede verificarse tambin por la medicin de volmenes pulmonares, y la placa de trax es un buen mtodo para aclarar que los pulmones son de tamao normal o aumentado y definitivamente no se trata de un problema restrictivo. Diariamente se debe verificar la calibracin del espirmetro(40), aunque ya se cuenta con algunos equipos que son muy estables a lo largo del tiempo(43). Es importante mencionar que todos los dispositivos basados en transductores que miden primariamente el flujo como los neumotacgrafos, flujmetros y otros, requieren una calibracin adicional cuando se usa el heliox y en su ausencia dan resultados errneos. Los espirmetros volumtricos (campanas de sello acuoso o cilindros con sello en seco, y otros) funcionan adecuadamente con el heliox. La medicin del flujo espiratorio mximo (PEFR) En los pacientes con crisis asmtica, tambin se puede realizar una flujometra para obtener el PEFR, lo que tiene varias ventajas: una espiracin ms corta (el peak flow se alcanza en la parte inicial del primer segundo de espiracin), con equipos ms accesibles y sencillos, pero la medida es dependiente del esfuerzo y menos reproducible que el FEV1. En trminos generales, el PEFR correlaciona adecuadamente con el FEV1 en pacientes obstruidos, incluyendo los asmticos en crisis, pero con una amplia dispersin que implica que puede haber estimaciones

divergentes de gravedad usando el PEFR y el FEV1 ambos como porcentaje del esperado. La mayor utilidad del flujmetro es para vigilar pacientes inestables con mediciones repetidas, de suerte que se pueda identificar una cada con relacin al mejor flujo obtenido cuando estable. El PEFR tambin puede utilizarse en las evaluaciones de urgencias sin registros previos, aunque en esta circunstancia se tiene que comparar contra valores de referencia y stos deben ser apropiados a la poblacin evaluada(20). Se reporta habitualmente el valor ms alto de tres maniobras, con un mximo de cinco para buscar repetibilidad dentro de 0,5 L/s (30 L/min), pero en el asmtico en crisis la maniobra puede desencadenar broncoespasmo y, en este caso, la primera maniobra es la ms alta (o nica realizable) y las subsiguientes darn resultados menores. Adems de que la precisin del flujmetro es menor a la del espirmetro puede deteriorarse con el tiempo(44) y no dan medidas intercambiables con otros flujmetros existentes ya que tienen una gran variabilidad entre marcas. Carecemos de una tcnica sencilla de calibracin o de verificacin de calibracin para este equipo, aunque en el laboratorio pueden utilizarse jeringas de flujo-volumen, o bien conectarlos en serie con espirmetros, para verificar su exactitud. Adicionalmente, podra plantearse un control biolgico, es decir, mediciones repetidas en un sujeto estable. Sin embargo, los flujmetros tienen su mayor aplicacin al uso personal, en sujetos que precisamente suelen tener cambios en las mediciones por asma bronquial. Es pues, importante, tener instrumentos ms estables y de mejor calidad, y tambin que faciliten la verificacin de la calibracin. En nios se reduce la confiabilidad del PEFR en la crisis asmtica(45). En una situacin de vigilancia en casa, se conoce que los diarios de PEFR sin registro electrnico tienen una confiabilidad limitada. Han apa-

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recido varios nuevos equipos que miden tanto el PEFR como el FEV1 y que han superado algunas de las limitaciones de la flujometra.

OBSTRUCCIN DE LA VA AREA CENTRAL Y DISFUNCIN LARNGEA La curva flujo-volumen con el componente inspiratorio y espiratorio es til para identificar una obstruccin de la va area superior (va central) que pueden confundirse con el asma y el asma grave. Los estudios endoscpicos y de imagen pueden aclarar el diagnstico, pero la curva flujo-volumen muestra mesetas en los flujos inspiratorio o espiratorio (dependiendo si es extratorcica o intratorcica) o en ambas si es fija o rgida, que son muy consistentes de maniobra en maniobra. La disfuncin larngea pueden confundirse tambin con el asma bronquial(46). Se puede sospechar la disfuncin larngea en asmticos atpicos, que no responden al tratamiento estndar, incluyendo esteroides. Las curvas flujovolumen muestran alteraciones en la fase inspiratoria que pueden ser inconsistentes y debidas a una aduccin inapropiada de las cuerdas vocales, que ocurre en inspiracin o espiracin o en ambas fases, pero slo durante las crisis. Se han reportado casos graves en los cuales se produce hipoxemia e hipercapnia que ocasionan intubacin endotraqueal de urgencia y han requerido traqueostoma permanente. Estos casos son excepcionales y la gran mayora de los pacientes tiene una evolucin ms benigna. Las pacientes frecuentemente son mujeres jvenes, pueden ser asmticas adicionalmente y frecuentemente tienen contacto con la medicina o son personal de salud. El diagnstico preciso se hace al documentar endoscpicamente la aduccin inapropiada de las cuerdas vocales durante un ataque espon-

tneo o precipitado por ejercicio o reto con metacolina. La confirmacin del asma y la eliminacin de otras enfermedades obstructivas pueden requerir de pruebas adicionales de funcin, como volmenes pulmonares, difusin de CO, o inclusive TC de alta resolucin, y laringoscopia despus de prueba de esfuerzo con metacolina.

OTRAS FORMAS DE MEDIR LA OBSTRUCCIN AREA La resistencia de las vas areas, intra y extratorcicas, se puede medir directamente y relativamente fcil con el pletismgrafo, por la tcnica del interruptor o de oclusiones repetidas, o por la de impedancia por oscilaciones forzadas con frecuencia nica, ruido seudoaleatorio o en pulsos(47). Las pruebas se realizan respirando normalmente, evitando las inspiraciones completas y las espiraciones forzadas, con poca cooperacin (til, por ejemplo, en nios pequeos y ancianos), pero son menos accesibles que la espirometra y flujometra, se tiene menos experiencia con ellas y tienen menor confiabilidad. Las medidas de resistencia se afectan primordialmente por cambios en la va area central. Por otro lado, la medicin de impedancia se afecta tambin por las propiedades mecnicas del tejido pulmonar y la caja torcica, pero es sensible a cambios en las vas areas pequeas, lo que puede resultar importante en los pacientes con asma(47).

VALORACIN CLNICA PRCTICA DE LA FUNCIN RESPIRATORIA EN EL ASMTICO EN CRISIS Es importante incorporar una valoracin objetiva del grado de obstruccin de manera

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rutinaria en las crisis asmticas, de la cual carecan a menudo los pacientes reportados inicialmente con asma fatal(48). La utilizacin rutinaria de la flujometra o de la espirometra en la valoracin de una crisis asmtica todava es muy heterognea y en trminos generales escasa e insuficiente aun en pases desarrollados. Por ejemplo, en el estudio de Linares y cols. en Espaa slo el 20% de los adultos con asma en crisis tenan flujometra(49) y es esperable que porcentajes ms bajos se encuentren en la mayora de los pases en desarrollo. Las pruebas funcionales ms tiles son las que tienen mejor reproducibilidad y sencillez y, sin duda, la espirometra es la mejor(20,50). La utilizacin del PEFR tiene menos restricciones econmicas y es ms sencilla para el paciente, pero tiene menos confiabilidad que la espirometra. Afortunadamente varios equipos nuevos de bajo costo miden de manera confiable tanto el PEFR como el FEV1 en espiraciones que duran cuando menos 1 segundo, que probablemente irn tomando el lugar de los flujmetros actuales. En trminos generales, la funcin del sujeto evaluado se puede comparar contra poblaciones normales (valores de referencia) con la misma talla, sexo y edad, o bien de preferencia contra sus propios valores previos, estando en condiciones ptimas (comparacin longitudinal). Si se utilizan valores de referencia debern ser apropiados para la poblacin estudiada(51). Se ha considerado que en los trastornos obstructivos (FEV1/FVC al lmite inferior de la normalidad o del percentil 5 poblacional) un FEV1 < 50% del esperado (para sexo, edad y talla) representa obstruccin grave, y que un FEV1 < 35% es una muy grave(20). Muchos de los asmticos en crisis que desarrollan hipercapnia tienen funcin < 25% del esperado. El lmite para definir obstruccin disminuye con la edad y no puede ser un cociente fijo, como el FEV1/FVC

menor a 70 utilizado por el comit GOLD de EPOC. Este lmite sobrediagnostica obstruccin en el anciano y subdiagnostica obstruccin en nios y jvenes. Para definir gravedad es importante la comparacin contra valores de referencia y no utilizar los flujos crudos, ya que dependen mucho del tamao de la persona, sexo y edad. Los lmites absolutos de gravedad frecuentemente utilizados (un FEV1 < 1 L, o un PEFR< 2 l/s), son muy anormales en un joven alto caucsico, pero no en una mujer pequea de edad avanzada. La comparacin longitudinal es la que permite un diagnstico mejor y una mayor sensibilidad, pero sin embargo requiere de la realizacin peridica de pruebas. Un PEFR menor al 60% del mejor realizado previamente (fuera de crisis) se considera tambin un signo de gravedad(2). Es importante que las pruebas objetivas se repitan durante la crisis asmtica para tener una estimacin objetiva de su evolucin y de la respuesta al tratamiento que permiten tomar decisiones ms sensatas para el internamiento en planta o terapia intensiva, o para el ingreso del enfermo. La respuesta al tratamiento en las primeras 2-3 horas de tratamiento es un importante predictor del pronstico de la crisis asmtica, por lo que se deber repetir la medida inicial cuando menos cada hora despus del inicio del tratamiento mientras se mantenga en urgencias el paciente. El regreso al domicilio puede hacerse con ms confianza cuando los valores espiromtricos llegan al 70% del esperado, mientras que la incapacidad para mejorar la funcin hasta cuando menos el 50% del esperado requiere admisin. Otra serie de indicadores clnicos, o de antecedentes previos o comorbilidades que ponen en riesgo alto al paciente, se tienen tambin que tomar en cuenta. Es importante notar que la valoracin espiromtrica ofrece slo una perspectiva sobre la

Fisiopatologa de la obstruccin bronquial y de la hiperinflacin en la crisis de asma

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gravedad de los enfermos y que se requieren otras que ofrecen informacin adicional y complementaria como la valoracin clnica del mdico, la autoevaluacin del paciente, el intecambio gaseoso (especialmente til en ciudades de altura moderada sobre el nivel del mar), tratamientos administrados y respuesta a los mismos.

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Intercambio pulmonar de gases en el asma aguda

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INTRODUCCIN El presente captulo revisa las evidencias existentes sobre la presencia de alteraciones en el intercambio pulmonar de gases en los episodios de asma aguda (AA). Ms especficamente, se describen las caractersticas ms relevantes de las alteraciones del intercambio pulmonar de gases y su fisiopatologa, con especial nfasis en las anomalas de las relaciones entre ventilacin . . y perfusin (VA/Q ) y su correlacin con las pruebas de funcin pulmonar ms convencionales. Finalmente, el captulo compara y contrasta los efectos de los frmacos ms comnmente prescritos para el tratamiento de los episodios de AA y examina su mecanismo fisiopatolgico. Esta evaluacin se basa primeramente en la informacin derivada de la tcnica de eliminacin de gases inertes mltiples (MIGET o TEGIM), utilizada para estimar cuantitativa y cualitativamente la distribucin de las relacio. . nes VA/Q en el pulmn(1). La MIGET permite conocer la compleja relacin entre los factores intrapulmonares (alteraciones de las relacio. . nes VA/Q , shunt (cortocircuito) intrapulmonar
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y limitacin de la difusin alveolocapilar de oxgeno) y extrapulmonares (fraccin inspiratoria de oxgeno, ventilacin alveolar, gasto cardaco y consumo de oxgeno) que son los elementos directamente responsables del correcto mantenimiento de los gases respiratorios. Este captulo se ha desarrollado para aquellos clnicos que quieran optimizar la comprensin de los conceptos sobre los principios bsicos del intercambio pulmonar de gases en los episodios de AA y su posterior aplicacin clnica. Para un mejor conocimiento de las bases terico-prcticas de la TEGIM, sin embargo, el lector deber revisar otras fuentes complementarias.

SITUACIN CLNICA Durante los episodios de AA grave, los valores medidos o calculados de los gases arteriales, esto es, la PaO2, la PaCO2 y el gradiente alveolo-arterial de oxgeno (AaPO2), pueden estar leve o severamente alterados, con cifras que indican grave hipoxemia asociada o no a hipercapnia(2).

Servei de Pneumologia, Hospital Son Dureta, Palma Mallorca, Balears (esala@hsd.es). Servei de Pneumologia, Hospital Clnic, IDIBAPS, Universitat de Barcelona, Barcelona (rororo@clinic.ub.es).

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70 60 PaCO2 (mmHg) 50 40 30 20 30 40 50 60 70 PaO2 (mmHg) 80 90

100 PaO2 (torr) 80 60 40 20 0 0,5 1,0 1,5 2,0 0 20 40 60 80 100 120 FEV1 (L) %FEV1 (%)

Figura 2. Correlacin entre FEV1 (en valores absolutos y porcentaje del valor de referencia) y PaO2 (en unidades Torr).

Figura 1. Valores de PaO2 y PaCO2 en pacientes con AA (respirando aire) obtenidos inmediatamente despus del ingreso (< 6 h). Cada punto individual representa a un paciente (crculos cerrados = pacientes hospitalizados; crculos abiertos = pacientes dados de alta) (Con permiso de Ferrer y cols.(22)).

En 1970, una revisin de 300 pacientes con AA grave revel que slo un 2% de los pacientes presentaban valores de PaO2 < 50 mmHg, mientras que el 13% se situaba entre 45 y 60 mmHg(3). En un estudio de 10 pacientes con AA (FEV1, 1257% del valor de referencia; media, 33%) se observ a las pocas horas de su hospitalacin que, en 5 de ellos, la PaO2 era inferior a 50 mmHg (aunque slo un paciente requiri ventilacin mecnica) y dos tenan menos de 45 mmHg respirando aire ambiente(4). En otro estudio de 18 pacientes con AA grave se observ que la PaO2 fue inferior a 50 mmHg y la PaCO2 superior a 45 mmHg en 2 (FEV1, 31%) de los 9 que requirieron ingreso hospitalario, mientras respiraban aire ambiente (Fig. 1). Dos de los estudios ms citados sobre alteraciones del intercambio de gases en pacientes con AA grave fueron publicados a finales de la dcada de los 60. El primero incluy 12 pacientes con AA muy grave (status asmathicus) y 64 con AA de menor gravedad clnica. El segundo estudio investig una poblacin ms hetero-

gnea compuesta por 101 pacientes con un grado de obstruccin bronquial ms variable (FEV1, 18-59%). Las conclusiones principales fueron: 1) las principales anomalas gasomtricas en los pacientes ms graves se caracterizan por una hipoxemia acentuada con hipercapnia y acidosis respiratoria, mientras que la principal caracterstica de los pacientes con AA de menor gravedad es una hipoxemia moderada; 2) el patrn ms caracterstico del intercambio de gases en pacientes con menor broncoconstriccin consisti en una hipoxemia leve, o normoxemia, con hipocapnia y alcalosis respiratoria. Cuando la situacin progres, la falta de un tratamiento eficaz se acompa de un . . mayor deterioro de las relaciones VA/Q debido al incremento de la resistencia de la va area y del trabajo respiratorio que provocaba debilidad o fatiga muscular, con aparicin posterior de hipercapnia y acidosis respiratoria o mixta ligada al aumento del cido lctico; 3) se observ una correlacin lineal entre el descenso del FEV1 y la PaO2, en particular cuando los niveles de FEV1 eran < 1 litro (L); por debajo de stos la correlacin ya fue ms dbil (Fig. 2). Utilizando el modelo tri-compartimental clsico de intercambio gaseoso de Riley, se plante que las alte. . raciones en las relaciones VA/Q constituan el

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mecanismo que con mayor probabilidad poda explicar las anomalas del intercambio pulmonar de gases de todos estos pacientes asmticos. En general, estos pacientes tuvieron una AaPO2 muy aumentada, un espacio muerto de Bohr (VD/VT) anormalmente elevado y una capacidad de difusin de CO (DLCO) (mtodo de respiracin nica) dentro de los lmites de referen. . cia. El cociente de mezcla venosa (Q S/Q T) estuvo aumentado en un pequeo porcentaje de pacientes. En pacientes con episodios de AA grave, la hipercapnia con acidosis respiratoria denota gravedad, si bien no siempre es indicativa de la necesidad de ventilacin mecnica. La evolucin de la hipocapnia e hiperventilacin con alcalosis respiratoria iniciales de muchos episodios de AA a niveles aparentemente fisiolgicos de PaCO2 y pH, que pueden abocar a una situacin de insuficiencia respiratoria grave con acidosis mixta, debe constituir una seal de alerta para que los clnicos empleen tratamientos ms agresivos que podran incluso contemplar el empleo de la ventilacin mecnica. A finales de los aos 70, diversos trabajos retrospectivos en pacientes con AA grave destacaron la importancia clnica y teraputica del aumento de la PaCO2. Sheehy y cols. remarcaron la necesidad de intubacin orotraqueal y ventilacin mecnica controlada, adems de un tratamiento farmacolgico agresivo, en un estudio en el que 22 de los 70 episodios de status asmathicus asociaron niveles altos de PaCO2(5). En estos casos, la PaCO2 media se situ alrededor de 73 mmHg. En un anlisis retrospectivo de 811 pacientes con AA ingresados en un hospital, Scoggin y cols. recomendaron ventilacin mecnica como soporte vital para 19 pacientes obnubilados que mostraron hipercapnia progresiva a pesar de un tratamiento farmacolgi-

co activo con corticosteroides sistmicos y broncodilatadores (sistmicos o inhalados)(6). En este subgrupo de pacientes, la media de los valores gasomtricos fue: PaO2, 62 mmHg; PaCO2, 61 mmHg, y pH, 7,28. En otro trabajo retrospectivo, Westerman y cols. revisaron 39 pacientes que requirieron ventilacin mecnica, con valores de PaCO2 de 77 mmHg y de pH, de 7,13(7). La mitad aproximada de estas mediciones fueron realizadas con oxigenoterapia. Estos investigadores concluyeron que en pacientes con obstruccin bronquial progresiva o con asma marcadamente lbil, es recomendable considerar la ventilacin mecnica para minimizar los riesgos de los episodios bruscos de asma letal o casi letal. Estas tres ltimas publicaciones destacaron la presencia de niveles elevados de PaCO2 durante los episodios de AA y la necesidad de que los clnicos los traten de una forma ms agresiva. En un estudio prospectivo, Picado y cols. analizaron durante 6 aos las caractersticas de 25 pacientes con AA grave que fueron ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) del Hospital Clnic de Barcelona, que requirieron ventilacin mecnica(8). En ellos, el intercambio pulmonar de gases estaba gravemente alterado (PaO2, 20-55 mmHg; PaCO2, 23-105 mmHg; pH con acidosis respiratoria o mixta). Luksza y cols.(9) y Higgins y cols.(10) observaron que los pacientes con AA grave tratados con soporte ventilatorio ofrecan resultados similares a los de Picado y cols.(8). Sin embargo, Mountain y Sahn llamaron la atencin sobre el concepto de que son los niveles de hipercapnia los que pueden establecer la indicacin de ventilacin mecnica(11). Compararon, retrospectivamente, 61 pacientes con AA hipercpnica con 168 sin hipercapnia ingresados en un centro de Denver (altitud, 1.600 m, PaCO2 normal < 38 mmHg). En los pacientes

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hipercpnicos (PaCO2 > 38 mmHg) hubo predominio de varones, una mayor duracin de su asma persistente grave y una prescripcin ms asidua de glucocorticoides sistmicos. Tambin destac que los pacientes hipercpnicos tenan ms obstruccin del flujo areo, una frecuencia respiratoria superior y un pulso paradjico ms asiduo. Aunque 5 pacientes requirieron finalmente ventilacin mecnica, la presencia de hipercapnia no se correlacion con la necesidad del soporte ventilatorio. Adems, algunos pacientes con hipercapnia por asma tendieron a recuperarse ms rpidamente. Los pacientes normocpnicos en el momento de su ingreso hospitalario no progresaron a hipercapnia con un tratamiento adecuado. En pacientes hipercpnicos readmitidos, las cifras de PaCO2 durante un episodio de AA se correlacionaron con los valores observados en un episodio ulterior, sugiriendo la hiptesis de un estado premrbido del control ventilatorio como respuesta al aumento de las cargas resistivas inducidas por la broncoconstriccin intensa subyacente. Un estudio clnico publicado recientemente sobre varones adultos con AA de edad media ingresados en un servicio de urgencias (SU) propuso que la combinacin de hipercapnia aguda, hipoxemia cerebral y elevacin de las presiones pulmonares poda provocar dilatacin pupilar (con herniacin del uncus y parlisis del tercer par craneal) por hipertensin intracraneal. Con anterioridad, se haban descrito tres pacientes con AA grave con aumento de la presin intracraneal (> 21 mmHg), todos con dilatacin fija de pupilas. La tomografa axial computadorizada (TC) craneal revel edema y borramiento de los surcos cerebrales en uno de los pacientes. Se sabe que niveles elevados de PaCO2 (> 200 mmHg) producen dilatacin vascular cerebral y aumento del volumen sanguneo intracraneal. En este contexto, la combinacin de hipoxe-

mia grave y acidosis puede favorecer la dilatacin celular cerebral. Debe destacarse que las enormes presiones intratorcicas generadas durante una grave crisis asmtica pueden favorecer el incremento de la presin intracraneal por aumento de la presin venosa central. En mujeres de edad media con AA grave, ventiladas mecnicamente y en tratamiento con halotano para contrarrestar el gran aumento de la resistencia de las vas areas, se ha descrito un incremento de la presin intracraneal post-hipercpnica con consecuencias neurolgicas graves (tetraparesia reversible con hiperreflexia y reflejos plantares anormales). Dado que el halotano aumenta el flujo sanguneo cerebral, se sugiere utilizar isoflurano para el empleo de la anestesia en situaciones crticas de AA. Se ha observado tambin hemorragia subconjuntival en episodios de AA fulminante con hipercapnia grave (PaCO2, 91 mmHg) y acidosis respiratoria o mixta (pH, 6,99), sugirindose que podra guardar relacin con un aumento de la presin intratorcica. Este hallazgo poco comn debe ser contemplado como un signo de AA grave. Kikuchi y cols. investigaron si la sensacin de disnea, o la quimiosensibilidad a la hipoxemia o a la hipercapnia, determinaban la naturaleza letal de muchos episodios de AA(12). Estos autores demostraron que aquellos pacientes con ataques de asma casi letales tenan una respuesta ventilatoria reducida a la hipoxia pero no a la hipercapnia y una menor presin de oclusin de la va area, en comparacin con individuos normales y tambin con pacientes con asma sin episodios de AA de riesgo casi letal. De forma similar, la escala de Borg, utilizada para valorar la sensacin de disnea contra cargas resistivas, fue menor en pacientes con riesgo de AA casi letal y se observ que hubo correlacin entre la quimiosensibilidad hipxica y la percepcin de disnea. Todos estos hallazgos indicaron que,

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adems de la broncoconstriccin grave, la disfuncin de los mecanismos de proteccin contra la hipoxemia y la propia broncoconstriccin pueden ser claves en la predisposicin a los pacientes a padecer episodios de AA casi letales o simplemente letales, lo que provocara eventualmente su muerte. Molfino y cols. estudiaron 10 pacientes con AA con paro respiratorio o insuficiencia respiratoria grave, a pesar de un tratamiento mdico intensivo en el SU(13). En el momento del paro respiratorio, con oxigenoterapia variable, los pacientes tenan hipercapnia grave (PaCO2, 62155 mmHg) y acidosis mixta (pH, 7,19-6,87). Se asumi que la naturaleza del episodio de AA casi letal era ms consecuencia de la asfixia intensa que de las alteraciones cardiacas ligadas a los efectos indeseables derivados del empleo abusivo de broncodilatadores 2-agonistas de accin corta. Se concluy que los episodios de AA casi letal eran el resultado de un tratamiento insuficiente y no de un exceso del mismo. Roca y cols. fueron los primeros en caracterizar los mecanismos fisiolgicos subyacentes de las alteraciones del intercambio pulmonar de . . gases (centrndose en las relaciones VA/Q ) utilizando la TEGIM, en una serie de 10 pacientes con AA grave en el momento de su hospitalizacin y tras ser dados de alta(4). Los pacientes presentaron signos de obstruccin bronquial grave e hipoxemia arterial de moderada-severa intensidad sin retencin de anhdrido carbnico. El hallazgo ms novedoso del estudio fue que no hubo correlacin entre la gravedad de la obstruccin bronquial y el deterioro del intercambio pulmonar de gases en el momento del ingreso. Esta aparente paradoja fisiopatolgica persisti durante todo el perodo de hospitalizacin. Wasserfallen y cols. identificaron un subgrupo de pacientes con episodios de AA grave (defi-

nido como un episodio sbito de AA de aparicin muy rpida, en un plazo inferior a las 3 horas tras su inicio). Estos episodios asfcticos se caracterizaron por su inicio abrupto, ser de predominio masculino y asociar niveles elevados de PaCO2 en el momento del ingreso hospitalario. Estos episodios, tambin denominados fulminantes, se resolvan rpidamente a pesar de requerir soporte ventilatorio de corta duracin. Los episodios eran debidos a la exposicin masiva a alrgenos muy agresivos o a situaciones de estrs(14). De forma similar, la actividad climtica tormentosa con gran profusin atronadora(15) y la inhalacin de polvo de soja, cuyo exponente ms grave y epidmico se di en la ciudad de Barcelona en sujetos de mediana edad o ancianos(16), y de Alternaria alternata en nios y adultos jvenes(17) son conocidos como agentes etiolgicos de AA. Durante los brotes epidmicos asmticos de Barcelona causados por la inhalacin de polvo de soja que afect a 687 pacientes y caus ms de 1.000 ingresos en los SU de la ciudad(18), los pacientes requirieron ventilacin mecnica durante escasas horas (promedio, 12 horas) e ingresos hospitalarios de corta duracin (< 2 das) en comparacin con aquellos con asma no epidmica(16). El trmino asma letal de inicio brusco es til para diferenciar esta forma de asma de la de comienzo ms lento y para remarcar las diferencias entre los mecanismos patognicos subyacentes.

HALLAZGOS CLNICOS McFadden y cols. demostraron que exista poca correlacin entre la mecnica pulmonar y la sintomatologa y los signos clnicos en 22 pacientes con AA grave, durante una exacerbacin (a las 5 horas y, posteriormente, en la fase de recuperacin)(19). Adems de esta correlacin, uno de los hallazgos destacados fue la

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manera como mejoraban estos pacientes. Si los pacientes mejoraban progresivamente, la mecnica pulmonar (especficamente la conductancia de la va area), la espirometra (FEV1 y flujos mesoespiratorios) y los volmenes pulmonares estticos (volumen residual y capacidad funcional residual) mejoraban en un 4050% que progresaba hasta el 60-70% al desaparecer toda sintomatologa. Si, por el contrario, la clnica de AA mejoraba rpidamente la resistencia de la va area y del FEV1 mostraban la mayor recuperacin. Se especul con el concepto de que las manifestaciones clnicas estn ms relacionadas con la mejora del estado de las grandes vas areas, por tanto de la resistencia y el FEV1, mientras que la normalizacin a nivel de las pequeas vas areas, que quedara sobre todo reflejada por el comportamiento de los volmenes pulmonares, requerira un tiempo ms prolongado de recuperacin. Rudolf y cols. evaluaron los cambios gasomtricos en 14 pacientes con AA grave a lo largo de una semana(20) tratados convencionalmente. Se demostr que la hipoxemia (PaO2, 43-71 mmHg; media, 57 mmHg) reflejaba la gravedad de los ataques agudos y constitua el patrn ms caracterstico en relacin al intercambio de gases en el momento del ingreso hospitalario. La PaO 2 requera en ocasiones hasta una semana o ms para volver a niveles normales. A destacar que no hubo correlacin entre PaO2 y los ndices de flujo areo mximos valorados mediante el peak flow (PEF), reforzando as hallazgos previos de otros estudios. La edad y la severidad del episodio agudo y de la broncoconstriccin no guardaron relacin con los cambios del intercambio pulmonar de gases. La frecuencia cardaca fue un pobre marcador de la hipoxemia en los individuos de edad ms avanzada. Debido a que la . . PaO2 es dependiente de las anomalas VA/Q y

el PEF de la broncoconstriccin y del aumento resistencia de las vas areas en pacientes hospitalizados, se especul con el concepto de que estos parmetros funcionales valoraban fenmenos fisiopatolgicos distintos. Estos hallazgos y la hiptesis de McFadden y cols.(19) estimularon nuevas preguntas e hiptesis. Una de ellas fue la del significado de la disociacin hallada entre las anomalas espiromtricas y las alteraciones del intercambio de gases, en y entre las diferentes categoras clnicas de asma, que podan abarcar desde los episodios de AA grave hasta situaciones de asma persistente estable o intermitente. La disociacin entre espirometra e intercambio pulmonar de gases fue confirmada posteriormente por Roca y cols., quienes usaron la TEGIM para caracterizar las anomalas gasomtricas, diarias, durante la hospitalizacin, y tras alta hospitalaria, semanalmente, en 8 pacientes con AA(4). El principal hallazgo de este estudio fue la ausencia sistemtica de correlacin entre . . las alteraciones de las relaciones VA/Q y la espirometra, tanto en el momento del ingreso hospitalario como durante la hospitalizacin. Sin embargo, s que la hubo entre la 3 y la 4 semana despus del alta hospitalaria, en el momento de mayor recuperacin de las alteraciones funcionales asociadas a AA (Fig. 3). En efecto, se observ que, salvo en un paciente, la recuperacin de las variables espiromtricas y gasomtricas segua un curso evolutivo diferente en todos ellos. As, mientras las espiromtricas mejoraban inmediatamente despus del inicio . . del tratamiento, la PaO2 y los variables VA/Q tardaban ms en recuperarse (Fig. 3). Ya que los ndices mximos de flujo espiratorio guardan una mejor correlacin con los sntomas, se especul con el concepto de que los desequilibrios . . de las relaciones VA/Q representaban un comportamiento ms silente y persistente del asma

Intercambio pulmonar de gases en el asma aguda

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Da 1 1,8 1,4 1,0 0,6 0,2 Log SD Q 20 40 60 80 100 Alta 1,8 1,4 1,0 0,6 0,2 20 40 60 80 100 Perodo hospitalizacin FEV1 (%pred) r2, 0,006 4 1,8 1,4 1,0 0,6 0,2 r2, 0,16 1,8 1,4 1,0 0,6 0,2

Semana 1 r2, 0,31

20 40 60 80 100 Semana 3 r2, 0,79 p< 0,01

20 40 60 80 100 Despus del alta

Figura 3. Correlacin entre FEV1 (en porcentaje del valor de referencia) y la dispersin del flujo sanguneo pulmonar (Log SDQ) desde el da 1 a la semana 3, en pacientes con episodios de AA que precisaron hospitalizacin. Cada punto representa a un paciente. Excepto en la semana 3, las correlaciones no fueron significativas. Tampoco se observaron correlaciones entre los dems ndices espiromtricos y diversas variables gasomtricas, lo que sugiere una completa disociacin entre ambos fenmenos (con permiso de Roca y cols.(4)).

bronquial. Ello sugiere que las variables espiromtricas reflejan preferentemente la broncoconstriccin reversible de las vas areas cen. . trales, mientras que las alteraciones VA/Q estn ms relacionadas con los cambios que se suceden en las pequeas vas areas, en las que la inflamacin bronquial jugara un papel fundamental en la obstruccin subyacente. Se concluy que las alteraciones del intercambio de gases no deben ser atribuidas a las anomalas espiromtricas. Adems, el retraso en la normalizacin de las variables que analizan el intercambio pulmonar de gases, especialmente las . . alteraciones VA/Q , en comparacin con los sntomas y los ndices espiromtricos, apoyaran

todas aquellas estrategias dirigidas a prolongar el tratamiento del AA, en particular las de tipo antiinflamatorio. El tiempo de recuperacin de la SatO2 en nios ingresados en el hospital con AA fue investigado por Mihatsch y cols.(21) y los resultados fueron similares a los de Roca y cols.(4). Las mediciones de PEF y de SatO2, que se hicieron durante 4 das, dos veces diarias (antes y a los 30 min de la nebulizacin de salbutamol), mostraron que el PEF alcanzaba una meseta en menos de 48 horas despus del ingreso, mientras que la de la SatO2 lo haca 12 horas ms tarde, cuando sus cifras ya eran casi normales. A igual que en los adultos (4), la oxigenacin

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90 Log SD Q P= 0,014 Da 1 Das 3-5 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 1,0 Log SD V DISP R-E* 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Da 1 Das 3-5 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Pacientes dados de alta P= 0,004 FEV1 (%) 70 50 30

1,4 1,0 0,6 0,2 0 14 10 6 2 Da 1 Das 3-5 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Pacientes hospitalizados

P= 0,031 Da 1 Das 3-5 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 P= 0,034

. . Figura 4. Evolucin temporal del FEV1 (en porcentaje del valor de referencia) y de las anomalas VA/Q (dispersin de la . . ventilacin [Log SDV] y del flujo sanguneo pulmonar [Log SDQ] y un ndice global de heterogeneidad VA/Q [DISP R-E] sin unidades) en pacientes hospitalizados (crculos cerrados) y dados de alta (crculos abiertos), respirando aire. Las reas sombreadas corresponden a los lmites de referencia. A destacar que los pacientes dados de alta siempre muestran mejor funcin pulmonar que los hospitalizados (ver texto para ms detalles) (con permiso de Ferrer y cols.(22)).

arterial valorada por pulsioximetra en nios tarda unas 12 oras ms en recuperarse que los valores del PEF. Los investigadores sugirieron que, en nios, la SatO2 puede ser ms til que . . el PEF para reflejar las anomalas VA/Q relacionadas con la inflamacin bronquial subyacente, proceso que tarda ms en resolverse que el broncoespasmo propiamente dicho. Adems, el PEF no sera el marcador de funcin pulmonar ms sensible para detectar las anomalas del calibre de las pequeas vas areas. De este estudio se desprende que combinando la medicin del PEF con la de la SatO2 se lograra una mejor comprensin de la fisiopatologa de los episodios de AA y se optimizara el cuidado y seguimiento del AA infantil. De esta forma,

la pulsioximetra podra convertirse en una herramienta de utilidad clnica para monitorizar la severidad del AA infantil, sobretodo en aquellos que no pueden cooperar en la maniobra del PEF. Ferrer y cols. investigaron con la TEGIM si los pacientes con AA dados de alta de los SU presentaban una evolucin espiromtrica y gasomtrica distinta de aquellos que requeran hospitalizacin(22). Su hiptesis fue que una recuperacin paralela en las anomalas de las . . relaciones VA/Q y de la espirometra sera factible en pacientes no hospitalizados, a diferencia de lo que ocurre en los ms graves, lo que indicara un componente inflamatorio bronquial de menor voltaje y con una mayor loca-

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Pacientes hospitalizados 100 80 60 40 20 0 p= 0,043 Da 1 Das 3-5 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 FEV1 Log SD Q 60 40 20 0 p= 0,014 Da 1 Das 3-5 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 100 80 FEV1 DISP R-E*

Pacientes dados de alta 100 FEV1 80 60 40 20 0 p= 0,32 Da 1 Das 3-5 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Log SD Q 80 60 40 20 0 p= 0,94 Da 1 Das 3-5 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 DISP R-E* 100 FEV1

. . Figura 5. Evolucin de la recuperacin del FEV1 y . de. los desequilibrios VA/Q , (expresado como dispersin del flujo sanguneo pulmonar (Log SDQ) e ndice de heterogeneidad VA/Q global (DISP R-E*) en pacientes con AA, hospitalizados o ambulatorios, respirando aire (los resultados se expresan en unidades arbitrarias: 100, para el valor ms conservado; 0, para el valor ms . . alterado). Cuando los pacientes hospitalizados alcanzaron la mxima mejora en el FEV1 (semana 2), las anomalas VA/Q todava se encontraban a un 60% de sus mejores posibilidades; por contra, en el AA ambulatoria, la espirometra y las alteraciones del intercambio de gases, fueron similares y coincidieron (ver texto para ms detalles) (con permiso de Ferrer y cols.(22)).

lizacin en las grandes vas areas. Como era de esperar, se demostr que en el AA ambulatoria, menos grave, las alteraciones espiromtricas y del intercambio de gases fueron menos intensas que en los pacientes hospitalizados (Fig. 4). Sin embargo, el hallazgo ms novedoso fue que mientras el ndice de recuperacin de las alteraciones espiromtricas fue similar en ambos grupos de pacientes, las anomalas . . de las relaciones VA/Q se recuperaron de forma diferente (Fig. 5). As, los pacientes hospitalizados mostraron un retraso en la mejora de stas en relacin con los ndices espiromtri-

cos, al igual que haba ocurrido en el estudio de Roca y cols.(4), mientras que en el AA ambulatorio la recuperacin espiromtrica y del intercambio gaseoso fue simultnea y paralela. En conjunto, estos hallazgos indicaron que los pacientes con AA ms grave presentan una inflamacin bronquial ms intensa y extensa, la cual requiere un tiempo de recuperacin clnico-funcional superior tras iniciar el tratamiento. Esto es consistente con la hiptesis de que el intercambio pulmonar de gases refleja predominantemente alteraciones en las vas areas perifricas, mientras que el PEF y el FEV1

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guardan ms relacin con los fenmenos prioritariamente situados en las vas grandes areas ms centralmente localizadas. Kraft y cols. demostraron en pacientes con asma persistente estable con el empleo de biopsias bronquiales y transbronquiales que la respuesta inflamatoria de las vas areas afecta tanto a las zonas proximales como a las distales del rbol bronquial, incluyendo el parnquima pulmonar (tejido alveolar)(23). De este modo, los eosinfilos y los macrfagos situados a nivel alveolar influiran ms en los cambios funcionales pulmonares observados que los cambios inflamatorios de las vas areas ms proximales. En un estudio necrpsico de asma con muerte por asma sbita, se observ un infiltrado inflamatorio pulmonar distal y proximal. A pesar de que los valores de FEV1 fueron similares con los casos-control, la resistencia de las vas areas distales fue significativamente superior y el transporte perifrico de oxgeno y la oxidacin celular estuvieron ms alterados durante los episodios nocturnos de broncoconstriccin(24). A destacar tambin la presencia de hiperplasia de las clulas caliciformes en las vas areas perifricas, posiblemente ms ligada a una mayor produccin de moco en las vas areas distales, y acompaada de dao epitelial y deterioro de la funcin mucociliar, sugiriendo en conjunto que puede tratarse de un problema central en el AA letal. Bolliger y cols. han identificado una serie de caractersticas clnicas y funcionales en pacientes con asma incapacitante que ayudaran al clnico a indicar ms acertadamente su hospitalizacin(25). Consistiran en: 1) PEF < 30%; 2) PaCO2 > 45 mmHg; 3) cianosis central (y PaO2 < 60 mmHg), y 4) asma mal controlada (hospitalizaciones recurrentes, mantenimiento del tratamiento con glucocorticoides sistmicos y empleo regular de -agonistas).

MECANISMOS DE HIPOXEMIA E HIPERCAPNIA Se acepta que las alteraciones de las relacio. . nes VA/Q en el AA representan el mecanismo principal de las alteraciones de los gases arteriales, ya que es el elemento fundamental que modula los diferentes niveles de hipoxemia arterial. La retencin de anhdrido carbnico durante el AA tambin puede estar ligada a los desequi. . librios de las relaciones VA/Q , aunque la hipoventilacin alveolar secundaria a la debilidad y/o fatiga musculares, tambin puede tener un papel influyente(2). Por el contrario, el incremento del shunt intrapulmonar y la limitacin de la difusin alveolo-capilar (los otros dos factores intrapulmonares que influyen en el intercambio de gases) son poco relevantes y no juegan prcticamente ningn papel. . . Aunque las alteraciones en las relaciones VA/Q constituyen el principal factor del que depende la hipoxemia arterial, el grado de desigualdades entre ventilacin alveolar y perfusin pulmonar est en funcin de la gravedad y la amplitud de un episodio de AA (Fig. 6). Las dis. . tribuciones VA/Q durante los episodios de AA leve o moderada suelen presentar valores casi normales, al igual que las observadas en individuos sanos. En estos casos, la poca amplitud de las distribuciones unimodales de la perfusin pulmonar con incrementos discretos de la dispersin del flujo sanguneo pulmonar(1) es causa de valores normales o poco reducidos de PaO2 y PaCO2, con aumentos tan slo de los valores de AaPO2(2). Esto es debido al efecto tampn que el elevado gasto cardaco (una caracterstica distintiva del AA) tiene sobre la PaO2. El mecanismo subyacente a la elevacin del gasto cardaco que optimiza la PaO2 en presencia de la . . influencia negativa de las anomalas VA/Q no ha sido esclarecido, aunque podra ser debido al incremento de la PO2 venosa mezclada(26). La

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Normal 1,5 30% Dead space 1,0 Ventilation ( ) and blood flow ( ) (L/min)

0,5 0% Shunt 0,0 0 0,001 0,01 0,1 1 10 100

Spontaneous breathing 0,75 27% 0,50 0,25 0,25 0% 0,0 0 0,001 0,01 0,1 1 10 100 0,0 0,50

Mechanical ventilation 33%

0% 0 0,001 0,01 0,1 1 10 100

Ventilation-perfusion ratio . . Figura 6. Tres patrones de distribucin de las anomalas VA/Q (en escala logartmica) en pacientes respirando aire o en ventilacin mecnica) (FIO2, 0,4). Destaca la disposicin estrecha, unimodal y centrada de las dos distribuciones, simtricas, de un paciente sano (parte superior) en relacin al patrn predominante de flujo sanguneo pulmonar (crculos cerrados) bimodal de los pacientes con AA (parte inferior). Tambin llama la atencin el que la dispersin de la ventilacin alveolar (crculos abiertos) est algo ms ensanchada, el shunt intrapulmonar sea prcticamente inexistente y el que el espacio muerto inerte est dentro de los lmites de referencia o est tan . slo . discretamente aumentado (durante la ventilacin mecnica). Destaca tambin la similitud de las distribuciones VA/Q entre los dos pacientes con AA (parte inferior) (con permiso de Rodrguez-Roisin y cols.(32) y Ballester y cols.(33)).

ansiedad causada por la gravedad de un episodio de AA, que probablemente incrementa los niveles de catecolaminas junto con el abuso de -agonistas con efectos vasoactivos, debido al usual tratamiento broncodilatador intensivo, podran explicar en parte el aumento del gasto cardaco. Aunque los pacientes con AA mues. . tran mayor desequilibrio de las relaciones VA/Q

que el observado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) durante las exacerbaciones graves, los valores de PaO2 son, en general, inferiores en pacientes con EPOC. El menor aumento del gasto cardaco y la menor eficiencia de la vasoconstriccin pulmonar hipxica (VPH) (ver ms adelante), debido a la desestructuracin generalizada de los

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vasos pulmonares en la EPOC, son elementos que explicaran las diferencias gasomtricas entre ambas enfermedades respiratorias obstructivas crnicas durante sus agudizaciones. Se han observado niveles elevados de xido ntrico (NO) exhalado en pacientes con asma, particularmente en aquellos casos inestables que nunca han recibido tratamiento glucocorticoideo. Dado que el NO endgeno es un potente vasodilatador con efectos proinflamatorios en las vas areas, debido a una mayor actividad de la NO sintasa, la permeabilidad vascular bronquial estara aumentada con la consiguiente disminucin del calibre de las vas areas. Asimismo, el incremento de NO puede limitar un . . adecuado equilibrio de las relaciones VA/Q en unidades alveolares hipxicas. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en pacientes con asma leve no se pudo demostrar ninguna relacin entre los niveles basales de NO exhalado, como reflejo de su mayor produccin endgena, y las desigualda. . des VA/Q subyacentes(27). Tampoco se observ que la inhibicin del NO endgeno con NGnitro-L-arginina-metil-ester (L-NAME) (antagonista competitivo de la sntesis de NO), modi. . ficase las relaciones VA/Q ni los valores basales de la presin de la arteria pulmonar(27). Por el contrario, la administracin oral de nifedipino (20 mg cada 8 horas, durante 3 das), vasodilatador sistmico, en pacientes con asma leve tuvo un efecto negativo sobre el intercambio pulmonar de gases(28). El nifedipino redujo la PaO2 despus de la prueba de broncoprovocacin con metacolina, posiblemente como resul. . tado del empeoramiento de las relaciones VA/Q . En general, la intensidad de las desigual. . dades VA/Q en el AA grave son similares a las alteraciones de las vas areas comnmente descritas con obstruccin, hipertrofia de la musculatura lisa bronquial, infiltrado inflamatorio

peribronquial e incremento de la secrecin de moco en la luz de las mismas. La disminucin del calibre y el aumento de la hiperreactividad bronquiales, junto con el descenso en la ventilacin en las unidades alveolares dependientes, son una posible explicacin para la apari. . cin de las anomalas en las relaciones VA/Q . Sin embargo, los mecanismos precisos por los que stas se desarrollan todava se desconocen en profundidad. Algunos estudios han sugerido que existe una permeabilidad anormal de las vas areas asociada a la liberacin de mediadores inflamatorios(29-31). En un modelo humano de asma utilizando factor activador de las plaquetas (PAF) como agente broncoconstrictor, se . . demostr que el desarrollo de alteraciones VA/Q era cuantitativa y cualitativamente idntico a las halladas en pacientes con formas graves de AA espontnea(29). Estos resultados fueron observados tambin en sujetos sanos(30). Las altera. . ciones VA/Q inducidas por PAF se redujeron con la inhalacin previa de salbutamol(31). En este sentido, por tanto, el PAF y posiblemente otros mediadores inflamatorios facilitaran el desarro. . llo de alteraciones VA/Q por un aumento importante de la permeabilidad de las vas areas. Los pacientes con AA letal, con(32) o sin(4,22,33) ayuda de la ventilacin mecnica, exhiben per. . files muy alterados en las desigualdades VA/Q (ver Fig. 6). En estos pacientes, un gran porcentaje del flujo sanguneo pulmonar es distribuido a unidades alveolares poco o muy poco ventiladas. Cuanto ms grave sea la exacerbacin . . del asma, peores son las anomalas VA/Q . De hecho, pacientes con formas muy graves de AA(32) se asocian con un perfil bimodal de distribucin de flujo sanguneo como signo ms . . distintivo del espectro de los desequilibrios VA/Q (Fig. 7). Asimismo, los niveles elevados de oxgeno inspirado, que minimizan los efectos de la VPH, junto con el efecto vasodilatador indu-

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1,00 0,75

0,75

2,00

2
1,50

0,75 0,50

0,50 1,00 0,25 0,5 0 0

6,8% Shunt

Ventilation (%) and blood flow ( ), L/min

0,50 0,25 0

0,25 0

0,50

0,75 0,50

1,00 0,75

0,45

0,30 0,50 0,9% 0,25 0

0 0,001 0,01 0,1 1 10 100 0 0,001 0,01 0,1 1 10 100

0,25 0,25 0
0 0,001 0,01 0,1 1 10 100

2,0%

0,15

1,9%

0
0 0,001 0,01 0,1 1 10 100

Ventilation-Perfusion Ratio . . Figura 7. Distribuciones de las relaciones VA/Q (con FIO2 variables, de mantenimiento) en 8 pacientes en ventilacin mecnica. Destaca que en todos los pacientes, excepto en dos de ellos (7 y 8), se observaron dos patrones diferentes del intercambio de gases (caracterizados por un patrn de flujo sanguneo pulmonar bimodal). . . Excepto en el paciente 4, el shunt intrapulmonar estuvo ausente. Se observaron reas muy pequeas de unidades VA/Q altas en los pacientes 2, 3 y 8. El aumento del espacio muerto inerte (no dibujado) fue leve en los pacientes 1 y 4 y moderado en los pacientes 2, 3 y 5 (con permiso de Rodrguez-Roisin y cols.(32)).

cido por los broncodilatadores -agonistas administrados a altas dosis, tambin puede contribuir a aumentar la perfusin de las unidades alveolares pobremente ventiladas. En pacientes con AA se observa una distribucin bimodal de flujo sanguneo pulmonar, . . lo que contrasta con las pocas anomalas VA/Q de los pacientes con asma persistente grave estable, que presentan niveles similares de obstruccin bronquial, con valores de FEV1 del orden . . del 40%(34). Estas leves alteraciones VA/Q en pacientes con asma persistente grave estable pueden estar ligadas a un proceso de remodelado de las vas areas, en el papel de la VPH estara relativamente preservada. En un modelo animal de oclusin parcial mltiple de las vas areas(35) se demostr que cuando las vas areas de pequeo calibre se ocluan completamente, la ventilacin estaba preservada ms all de estas vas

debido a la eficiencia de la ventilacin colateral en las unidades alveolares distales subyacentes. A medida que la obstruccin experimental se haca ms proximal, la ventilacin colateral era menos eficaz, de forma que la ventilacin de las unidades distales era ms reducida, lo que se asociaba con un perfil bimodal de la distribucin de la perfusin pulmonar. Estos datos experimentales explicaran el espectro de perfiles . . VA/Q alterados observados en pacientes con AA. No se han observado diferencias en los patro. . nes de las distribuciones de las relaciones VA/Q (32) entre AA de inicio lento o sbito (letal o fulminante)(16,36). Es interesante destacar que el incremento de shunt intrapulmonar en las condiciones ms graves de AA es relativamente modesto. Ello reflejara tres caractersticas fisiopatolgicas: 1) la oclusin de las vas areas pocas veces es

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completa; 2) la ventilacin colateral debe ser muy eficaz para mantener la ventilacin en las unidades alveolares distales (situadas ms all de las vas areas obstruidas), y 3) la VPH de la circulacin pulmonar debe ser muy activa, lo que permitira ajustar ms ptimamente la ventilacin y la perfusin de las unidades alveolares. En este contexto, son igualmente relevantes dos aspectos fisiopatolgicos del AA usualmente observados en los estudios realizados con la TEGIM. El primero es la prctica ausencia de . . unidades pulmonares con ndices VA/Q elevados, que queda reflejado en una dispersin de la ventilacin alveolar muy poco alterada. El segundo hace referencia a la presencia de un modesto incremento del espacio muerto(32,33) (ver Fig. 6). Estos dos fenmenos son poco influyentes en los niveles de hipoxemia arterial. En pacientes con AA en los que existe atrapamiento areo adems de aumento de las presiones intraalveolares, se esperaran reas con unida. . des VA/Q elevadas, al haber una menor perfusin en relacin al grado de ventilacin alveolar. La hiperinflacin pulmonar puede minimizar el flujo sanguneo en dichas reas pulmonares, facilitando el desarrollo de reas con zona 1 de West, en donde la presin alveolar es superior a la del capilar pulmonar. En principio, el espacio muerto calculado con la TEGIM es siempre algo inferior al espacio muerto calculado por el mtodo de Bohr, porque no se incorpora el espacio muerto secundario al efecto de unidades alveolares con valores de PaCO2 menores que los de la PaCO2(1). Alternativamente, debe tenerse en cuenta el incremento global de la ventilacin minuto que debera aumentar el espacio muerto fisiolgico, sin otros cambios acompaantes. Cualquiera que sea el mecanis. . mo, la ausencia de regiones con cocientes VA/Q altos y de un incremento superior del espacio

muerto inerte en pacientes con AA son aspectos que continan sin ser esclarecidos. . . Los defectos VA/Q en pacientes con AA son consistentes con los observados en los estudios tradicionales de las alteraciones del intercambio de gases. En el modelo de pulmn tricom. . partimental, los aumentos de Q S/Q T y VD/VT deben ser contemplados como un reflejo de las . . desigualdades VA/Q subyacentes. El incremen. . to del Q S/Q T es parecido a la presencia de reas . . con ndices VA/Q reducidos (reas pobremente ventiladas), que condicionan un incremento en la distribucin o dispersin del flujo sanguneo pulmonar. Sin embargo, la ausencia de . . unidades alveolares con un ndice VA/Q elevado, incluso en aquellos pacientes tratados con ventilacin mecnica en los que la presin alveolar es positiva, es un hallazgo permanentemente observado en todas las formas clnicas de AA. Durante las exacerbaciones graves, los pacientes con EPOC tambin presentan un . . patrn caracterstico de cocientes VA/Q reducidos. Sin embargo, estos pacientes exhiben dos . . hallazgos VA/Q diferentes del AA. En primer lugar, los pacientes con EPOC siempre asocian un incremento leve del shunt intrapulmonar, habitualmente inferior al 10% del gasto cardaco, incluso con FIO2 preservada, sugiriendo la oclusin total de algunas vas areas y, posiblemente, una VPH menos eficaz. Por otro lado, . . suele ser habitual observar reas con VA/Q elevados y un incremento marcado del espacio muerto inerte, de origen probablemente multifactorial. El atrapamiento areo, la hiperinflacin pulmonar, la presin positiva intrnseca al final de la espiracin (PEEPi) y la coexistencia de enfisema pulmonar, pueden justificar estas . . reas con VA/Q elevados. Adems, la disociacin entre el intercambio de gases y los flujos espiratorios mximos observada en pacientes con AA,

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suele ser menos aparente en las agudizaciones de la EPOC. En un estudio en pacientes con agudizacin por EPOC, se observ una mejora paralela del intercambio de gases y de los ndices espiromtricos durante las seis semanas que dur la recuperacin clnico-funcional(37). Los mecanismos de hipoxemia arterial durante los episodios de AA han sido bien estudiados con la TEGIM, pero los de la de hipercapnia permanecen todava poco esclarecidos. La coexistencia de una excesiva carga ventilatoria y del deterioro de la bomba ventilatoria puede provocar la aparicin de fatiga respiratoria y/o debilidad y cansancio musculares, con aumentos de la PaCO2. Aunque esta hiptesis ha sido invocada a menudo, nunca ha sido definitivamente probada. La hiperinflacin pulmonar provocada por el estrechamiento generalizado de las vas areas puede incrementar el trabajo respiratorio y provocar un deterioro de la eficiencia muscular. Esto tambin se asocia con niveles elevados de PEEPi, lo que comporta una carga inspiratoria que aumenta el gasto energtico de la respiracin. Sin embargo, nunca ha quedado probado si la hipercapnia de los pacientes con AA conlleva fatiga y/o debilidad musculares inmediatas.

CIRCULACIN PULMONAR Ya que la hipoxemia arterial est determinada primariamente por defectos de las relaciones . . VA/Q , stos son fcilmente corregibles con concentraciones moderadas de oxgeno (FIO2 entre 0,40 y 0,60). Desde el punto de vista fisiopatolgico, cuando un paciente respira concentraciones de oxgeno al 100% las anomalas sub. . yacentes de las relaciones VA/Q empeoran notablemente. El oxgeno administrado produce un incremento en la dispersin del flujo sanguneo pulmonar y, por tanto, se atena la VPH.

En pacientes con episodios de AA ms graves, la hipertensin pulmonar no suele ser grave(32). La VPH es un mecanismo que minimiza el . . impacto de las desigualdades VA/Q y, de esta forma, los valores de hipoxemia arterial. No se han demostrado correlaciones entre niveles elevados de NO exhalado y las alteraciones del intercambio de gases en pacientes con asma leve(27) (ver la seccin Mecanismos de hipoxemia e hipercapnia). En pacientes con AA que requieren ventilacin mecnica(32) se demostr que la administracin de oxgeno al 100% potenciaba la aparicin de un pequeo aumento del shunt intrapulmonar (< 10% del gasto cardaco), que no se observa con FIO2 de mantenimiento. Esto no se ve en pacientes con AA que respiran espontneamente(33) con asma persistente grave estable(34) o con enfermedades pulmonares crnicas, como la EPOC o la fibrosis pulmonar idioptica. Aunque el mecanismo especfico de estos hallazgos no est esclarecido, podra ser debido al desarrollo de reas pulmonares con atelectasias de reabsorcin y/o a un incremento importante del flujo regional de sangre secundario a la presencia subyacente de pequeos shunts intrapulmonares(32). En la prctica clnica, sin embargo, la presencia de este aumento leve del shunt intrapulmonar despus de la administracin de oxgeno al 100% tiene poca influencia sobre la PaO2. Una PaO2 < 300 mmHg en condiciones de hiperoxia en pacientes con AA debe alertar al clnico y obliga a descartar inmediatamente una consolidacin pulmonar (neumona), un colapso pulmonar (neumotrax o derrame pleural masivos) o un edema pulmonar generalizado asociados. Tras la administracin de altas concentraciones de oxgeno inspirado, adems del incremento de la PaO2, tambin se producen incrementos de la PaCO2, aunque muy discre-

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tos (del orden de 3 a 5 mmHg)(32). Este leve aumento de la PaCO2 refleja un mayor desequi. . librio de las relaciones VA/Q , sin que se pueda excluir la influencia adicional del efecto Haldane sobre la PaCO2. McFadden y Hejal observaron en algunos pacientes con AA letal aumentos y descensos de la PaCO2 con la administracin y retirada, respectivamente, de oxgeno al 100%, y apuntaron que ello poda tener un efecto depresor sobre la ventilacin, de forma similar al observado en pacientes con EPOC inestable que reciben altas concentraciones de oxgeno(3). Sin embargo, esta opinin no se ha visto confirmada con los trabajos sobre alteraciones en el intercambio de gases en AA, tal como se revisa en este captulo. Se ha demostrado en pulmones sanos que la hipocapnia puede provocar deterioro de las . . relaciones VA/Q , lo que sugiere que la VPH ha sido inhibida. Por el contrario, la hipercapnia no provoca cambios en la heterogeneidad de . . las relaciones VA/Q . En pacientes con fracaso respiratorio agudo grave que necesitan ventilacin mecnica, la alcalosis metablica provoca . . desequilibrios VA/Q . Su reversin con cido hidroclordico produce una mejora de la PaO2, posiblemente debido a un pH sanguneo ms cido. La mejora del intercambio de gases inducida por la acidosis puede ser debida a un mecanismo doble: por un lado, a una desviacin posicional de la curva de la disociacin de la oxihemoglobina, inducida por el efecto Bohr, y, por otro y de manera ms importante, debi. . do a mejora de las relaciones VA/Q posiblemente por una potenciacin de la VPH a partir de la redistribucin de flujo sanguneo pulmonar hacia reas hipxicas. En conjunto, estos hallazgos son consistentes con la nocin de que la acidosis incrementa y la alcalosis mitiga la respuesta vascular pulmonar a la hipoxia, esto es la

VPH. De forma similar, se ha demostrado que . . las alteraciones VA/Q provocadas por la hipercapnia en pulmones caninos hiperventilados es mediada por el pH y no es funcin de la PaCO2 propiamente dicha. En otro estudio experimental, se ha demostrado que la acidosis y la alcalosis metablicas magnifican y reducen la VPH. La acidosis respiratoria no modifica la VHP, mientras que la alcalosis respiratoria reduce la VPH, sugiriendo un efecto vasodilatador del anhdrido carbnico, independiente del pH.

RESPUESTA A LOS BRONCODILATADORES Los niveles de PO2 y PCO2 en cualquier unidad alveolar dependen de tres factores funda. . mentales: 1) las relaciones VA/Q ; 2) la composicin del oxgeno en el aire inspirado, y 3) la composicin del oxgeno en la sangre venosa mezclada de la arteria pulmonar. Ya que tanto los 2-agonistas como el oxgeno (ver la seccin Circulacin pulmonar) asocian efectos vasoactivos, es til revisar su influencia en el intercambio pulmonar de gases del paciente con AA. Uno de los broncodilatadores ms comnmente usados (albuterol) es tambin conocido por ser muy efectivo en pacientes con asma, sea cual sea su mtodo de administracin. Ballester y cols. demostraron que la administracin de 600 g mediante un inhalador presurizado provocaba a los 30 min una broncodilatacin muy eficaz, con aumentos del FEV1 del 50% de sus valores basales (de 1,0 a 1,5 L), sin cambios en la PaO2, . . en el gasto cardaco o en las relaciones VA/Q (33). En el mismo estudio, en otro subgrupo de pacientes con AA, la administracin de salbutamol endovenoso (4 g/min durante un 90 min) tuvo un efecto broncodilatador similar, pero el gasto cardaco aument aproximadamente un 50% respecto del valor basal (de 6 a 9 L/min). Esto suce-

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da en paralelo a un empeoramiento de las rela. . ciones VA/Q , mientras la PaO2 no se modificaba; hubo un aumento parelelo del consumo de oxgeno. En suma, a pesar del similar significativo efecto broncodilatador, las anomalas de las rela. . ciones VA/Q se deterioraron slo durante la administracin endovenosa. En otro estudio de pacientes con AA, se compar de forma aleatorizada la eficacia y seguridad de la nebulizacin de salbutamol (2,5 mg) y epinefrina (1 mg). Mientras que los efectos broncodilatadores de ambos preparados fueron similares, slo hubo un aumento discreto, pero significativo, de la PaO2 tras epinefrina. Los efectos sobre la PaCO2 fueron similares. Anteriormente, en su primer estudio con TEGIM, Wagner y cols. demostraron en pacientes con asma moderada que la nebulizacin de isoproterenol provocaba un empeoramiento temporal de las . . relaciones VA/Q con un aumento importante del gasto cardaco. En un modelo canino de broncoconstriccin, la nebulizacin de epinefrina, isoproterenol y salbutamol provoc distintas respuestas gasomtricas, a pesar de un efecto broncodilatador muy similar, sugiriendo que el salbutamol y la epinefrina ejercan una influencia menos negativa sobre el intercambio de gases que el isoproterenol. Una cuestin relevante es el por qu un mismo paciente responde de forma diferente al empleo del salbutamol y la epinefrina, lo que podra correlacionarse con las propiedades y -adrenrgicas de los preparados utilizados(38). Aunque estos medicamentos son broncodilatadores eficaces que mejoran la PaO2 discretamente por mejora de la ventilacin regional, tambin aumentan el gasto cardaco y, en consecuencia, inducen vasodilatacin de la circulacin pulmonar. Esta respuesta hemodinmica secundaria a los broncodilatadores tiene un efecto cardiovascular doble. De un lado, es

beneficiosa para el intercambio pulmonar de gases porque incrementan los niveles de contenido de oxgeno en sangre venosa mezclada, optimizando los valores de PaO2. Por otro lado, sin embargo, ejerce un efecto negativo sobre dicho intercambio gaseoso porque provoca un . . mayor deterioro de las relaciones VA/Q , por . . aumento de la reas con cocientes VA/Q reducidos, a partir de una redistribucin pasiva del flujo sanguneo y/o vasodilatacin pulmonar activa, minimizando los valores de PaO2(26). En ltima instancia, por tanto, los valores finales de PaO2 dependern del equilibrio entre ambos mecanismos fisiopatolgicos, que son antagnicos. En la prctica clnica, por tanto, la PaO2 puede disminuir, fenmeno conocido como hipoxemia paradjica, o permanecer intacta de acuerdo con las dosis administradas o el medio de administracin de los agentes -adrenrgicos. Obviamente, la epinefrina con sus propiedades -adrenrgicas, induce vasoconstriccin pulmonar y optimiza el intercambio pulmonar de gases. Por tanto, la epinefrina es ms beneficiosa porque minimiza las desigual. . dades de las relaciones VA/Q subyacentes y tiende a mejorar la PaO2. Desde el punto de vista clnico, sin embargo, estos efectos tienen un menor impacto en el tratamiento de los pacientes con AA puesto que todos los cambios en la PaO2 son rpida y fcilmente revertidos con oxgeno suplementario (FIO2, entre 0,40 y 0,60). Existen evidencias de que el salbutamol inhalado representara una forma de administracin ms segura que la va endovenosa. Hay que destacar que la administracin masiva de agonistas 2-adrenrgicos tambin puede incrementar el consumo de oxgeno(33) y, en consecuencia, tener un efecto negativo complementario sobre el intercambio pulmonar de gases al inducir simultneamente un efecto negativo sobre la PaO2 por reduccin de la PO2 venosa mezclada(26).

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Los resultados de todos estos trabajos tienen implicaciones sobre el tratamiento broncodilatador que se administra durante la ventilacin mecnica. Trabajos recientes han demostrado la eficacia de los inhaladores presurizados para la administracin de broncodilatadores en el AA que requiere soporte ventilatorio, mediante el uso de espaciadores y de una tcnica adecuada. Hoy en da se acepta que los inhaladores presurizados son ms ventajosos que los nebulizadores, en pacientes con AA ventilados mecnicamente, para desarrollar la broncodilatacin ms eficaz. El salbutamol puede administrarse por va inhalatoria o endovenosa. La eficacia y seguridad de estas dos vas de administracin fueron comparadas en 47 pacientes hipercpnicos sin la aplicacin de ventilacin mecnica(39). Las dos vas teraputicas mejoraron significativamente el PF y un ndice clnico complejo que inclua la disnea, las sibilancias, el empleo de musculatura accesoria, la frecuencia respiratoria y el pulso paradjico. La PaCO2 disminuy despus de la administracin de salbutamol nebulizado. El salbutamol endovenoso provoc algunos efectos secundarios, tales como la hipopotasemia y la taquicardia, cosa que no ocurri con la va nebulizada. Estos resultados sugieren que, en pacientes con episodios de AA que respiran espontneamente, el salbutamol empleado por va nebulizada es ms eficaz y seguro que la va sistmica, a pesar de que las concentraciones plasmticas son similares. Adems, el salbutamol nebulizado mejora probablemente de forma ms eficiente las anomalas . . subyacentes de las relaciones VA/Q . Es interesante destacar que en un estudio aleatorizado, doble ciego, en pacientes con asma bronquial estable, la hiperoxia aguda (FIO2, 100%) no potencia los efectos del salbutamol nebulizado a pesar de administrarse en tres con-

centraciones distintas (de 0,05 mg/dl a 5 mg/ml) en intervalos de 15 min(40). De igual manera, no se han observado cambios significativos en el FEV1 durante la aplicacin de oxgeno al 100%. Trabajos experimentales recientes indican que la combinacin de oxgeno con salbutamol en pacientes asmticos hipoxmicos es eficaz(41). El salbutamol fue el nico broncodilatador eficaz en condiciones de normoxia al estudiar anillos bronquiales bovinos aislados(41). En el mismo estudio se observ que los cambios en la PaO2 alteraban de forma sustancial la capacidad de los broncodilatadores para contrarrestar la broncoconstriccin mediada previamente por el empleo de la metacolina. Ello sugiere que las respuestas a los broncodilatadores en condiciones hiperxicas pueden no predecir las que van a hallarse cuando se dan valores fisiolgicos de la PaO2. Tambin indica que la relativa eficacia de los broncodilatadores puede variar entre las condiciones de normoxia e hipoxia. Un estudio(42) mostr que los efectos sobre la funcin pulmonar de -agonistas (albuterol) nebulizados en pacientes con AA grave pueden optimizarse si se administran con una mezcla de helio y oxgeno (heliox), al tiempo que se garantizan las elevadas concentraciones del primer gas (> 70%). Sin embargo, un metaanlisis reciente(43) sugiere que la asociacin de heliox al tratamiento convencional durante el curso evolutivo del AA no resulta ms eficaz, si se compara con el aire medicinal o el oxgeno. Los trabajos realizados en pacientes con AA que presentan grave afectacin de la funcin pulmonar sin requerimiento de ventilacin mecnica s muestran una mejora con heliox con respecto a pacientes con AA moderada-leve, lo que sugiere que el helio podra ser superior al aire y al oxgeno a la hora de facilitar el transporte de las partculas inhaladas de -agonistas a travs de las vas areas distales(44). En suma, no existen suficientes evidencias que

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respalden la utilizacin de heliox como tratamiento inicial del AA. En un estudio aleatorizado en pacientes con asma estable se compararon los efectos pulmonares y extrapulmonares de tres diferentes agonistas nebulizados. Se administr fenoterol (5 mg), salbutamol (5 mg) o bromuro de ipratropio (5 mg) en intervalos de 60 min y se demostr claramente que tanto el fenoterol como el salbutamol eran ms efectivos que el bromuro de ipratropio como broncodilatadores. Sin embargo, el fenoterol produca mayor hipopotasemia y taquicardia que los otros dos preparados. Estos efectos secundarios han sido repetidamente comprobados para explicar las epidemias de asma letal de Nueva Zelanda en la dcada de 1980. En la actualidad, los efectos indeseables del fenoterol han cobrado inters ya que, a dosis similares, produce mayores efectos secundarios cardacos y sistmicos que los otros broncodilatadores de la misma categora farmacolgica. Los efectos secundarios del fenoterol se dan tambin por ser menos selectivo para los receptores . Se ha demostrado en pacientes con asma que, a dosis equivalentes, el fenoterol tiene mayor efecto sistmico que el salbutamol, al tiempo que no hay diferencias entre ellos como broncodilatadores. En un metaanlisis reciente(45) llevado a cabo en pacientes con asma que no eran tratados con glucocorticoides inhalados, se concluy que stos aumentaban el riesgo de exacerbaciones graves de asma y de muertes relacionadas. De ah que no sea recomendable el empleo de -agonistas de accin prolongada sin glucocorticoides inhalados en el tratamiento continuado del asma. Los comentarios anteriores sugieren que los anticolinrgicos (bromuro de ipratropio) son contemplados como tratamiento de segunda lnea para el AA, especficamente para aquellos pacientes que responden mal o de forma

insuficiente a la administracin de frmacos adrenrgicos y glucocorticoides sistmicos. Asimismo, se sugiere evitar el uso de fenoterol en cualquiera de las categoras clnicas de asma. En un modelo experimental de asma humano, el tratamiento preventivo con salbutamol bloque eficazmente el aumento de la resistencia de las vas areas y las alteraciones del intercambio pulmonar de gases inducidas por PAF, mientras que el bromuro de ipratropio slo inhiba los efectos sobre la resistencia de las vas areas(31). Estos hallazgos fueron atribuidos a una potenciacin de la relajacin de las clulas endoteliales en las vnulas bronquiales post-capilares y/o a una vasodilatacin de los vasos bronquiales. El empleo de la teofilina en el tratamiento del AA ha sido cuestionado durante muchos aos. Sin embargo, algunas guas clnicas han recomendado su empleo en pacientes con AA. Ms recientemente, se ha vuelto a reconsiderar su utilizacin en el asma a la vista de sus efectos antiinflamatorios. Un estudio que evalu los efectos de la aminofilina endovenosa sobre el intercambio pulmonar de gases en pacientes hospitalizados por AA demostr que la teofilina no mejoraba los valores de PaO2. En la intervencin con placebo hubo un leve deterioro de . . las relaciones VA/Q lo que indica que la asociacin de teofilina con preparados -agonistas ofrece una buena broncodilatacin sin empeoramiento del intercambio pulmonar de gases, reforzando la teofilina como un broncodilatador eficaz de segunda lnea.

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Determinantes e importancia clnica de la percepcin de la disnea en el asma

M. Perpi Tordera

DISNEA. DEFINICIN Y MECANISMOS PATOGNICOS GENERALES La disnea es una experiencia subjetiva de falta de aire y de disconfort o dificultad respiratoria, privativa del estado vigil, que se puede presentar en individuos sanos, bajo ciertas condiciones (vgr., ejercicio vigoroso o estados emocionales intensos) y en un buen nmero de enfermedades entre las que se incluyen las cardiovasculares, las pulmonares, las neuromusculares y las neoplasias en estadios avanzados(1). Esta definicin operativa, descriptiva y genrica, engloba a la disnea como experiencia molesta y como sntoma, y lleva implcita una realidad clave para la comprensin del tema a desarrollar en el presente captulo: no todas las disneas son iguales. Eso quiere decir que no existe una nica sensacin de disnea aplicable a cualquier condicin capaz de provocarla, sino un catlogo de sensaciones variable segn sea la causa inductora(1,2). El corolario que de ello se deduce es obvio: los mecanismos implicados en su gnesis, compartiendo elementos comunes, difieren de unas circunstancias a otras(2).

El comentario pormenorizado de tales mecanismos excede los objetivos de esta revisin y se encuentra perfectamente descrito en la literatura(3). Bstenos sealar que la sensacin de dificultad respiratoria se inicia con la puesta en marcha de seales aferentes originadas a partir de: a) receptores pulmonares (receptores de estiramiento, receptores de adaptacin rpida y receptores C y J) sensibles a estmulos qumicos y cambios de volmen pulmonar, presin, calibre y flujo areo; b) mecanorreceptores de pared torcica (msculos intercostales y diafragma) activados por desplazamientos del msculo y cambios en las relaciones longitud-tensin, y/o c) quimiorreceptores centrales (mdula) y perifricos (cuerpos carotdeo y artico) modulados por oscilaciones de pH, PaO2 y PaCO2. Las seales as generadas alcanzarn determinadas reas del sistema nervioso central donde sern filtradas y analizadas para dar lugar a las respuestas eferentes correspondientes(4). El circuito de elaboracin de la percepcin de la disnea trabaja superpuesto al sistema de control de la respiracin que localiza sus centros nerviosos en reas troncoenceflicas, inconscien-

Servicio de Neumologa. Hospital Universitario La Fe, Valencia (perpinya_mig@gva.es).

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AMS CPF CCA INS

M1 APM CCP

S1 S2 CPP

CB: cerebelo MO: mdula oblongata AMIG: amgdala CPF: crtex prefontral CCA: crtex cingulado anterior INS: nsula AMS: rea motor suplementaria APM: rea premotor derecha CCP: crtex cingulado posterior

TVP TDM AMIG MO Quimiorreceptores CB

Receptores a irritantes Receptores J Receptores de estiramiento Diafragma Pared torcica Msculos intercostales

TDM: tlamo dorsal medial CPP: crtex parietal posterior TVP: tlamo ventroposterior S1: crtex somatosensorial 1ario S2: crtex somatosensorial 2ario M1: crtex motor 1ario

Figura 1. Esquema general de las vas aferentes y reas corticales (localizacin aproximada) implicadas en la percepcin de la disnea. La primera va (lnea continua) recoge informacin procedente de los msculos intercostales, pared torcica y diafragma. La segunda va (lnea discontinua) vehiculiza, a travs del vago, la estimulacin de receptores localizados en pulmn y arbol respiratorio (modificada de referencia n 4).

tes, mientras que reas superiores corticosubcorticales elaboraran sensaciones conscientes asociadas al hecho de respirar(4). Todava carecemos de un conocimiento exacto sobre el sustrato cortical responsable del procesamiento de la disnea, si bien, y gracias a los avances introducidos durante los ltimos aos en la tcnicas de imagen (tomografa por emisin de positrones y resonancia magntica funcional) y al registro de potenciales evocados, comenzamos ya a vislumbrar las estructuras y conexiones cerebrales involucradas (para una visin resumida de las mismas, vase Fig. 1)(4). El conjunto de mecanismos que acabamos de enumerar sumariamente pueden contribuir a la aparicin de disnea pero, como ya hemos avanzado, su relevancia y participacin efectiva varan, en mayor o menor grado, de unas situaciones a otras. Y una prueba clnica indi-

recta de que la disnea es, en definitiva, un constructo multidimensional la podemos encontrar cuando se cotejan los datos obtenidos en las publicaciones dirigidas a perfilar cmo la verbalizan y describen los individuos(5,6). An con limitaciones (diferencias culturales, lingusticas y educativas interindividuales), en ellas ha quedado razonablamente demostrado: a) que los voluntarios sanos distinguen entre los diversos tipos de disnea inducidos por estmulos diversos (vgr., ejercicio fsico, contencin de la respiracin, cargas respiratorias, etc.,) seleccionando expresiones asociadas a las mismas, y b) que los individuos con enfermedades cardiorrespiratorias tienden a elegir descriptores de su disnea bastante especficos para cada una de ellas, siendo factible agrupar los descriptores resultantes en categoras diferenciadas, con un elevado valor discriminatorio.

Determinantes e importancia clnica de la percepcin de la disnea en el asma

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TABLA I. Descriptores de disnea en diferentes patologas Respiracin rpida Espiracin incompleta Hambre de aire Sensacin de asfixia Opresin/tirantez torcica Respiracin difcil Trabajo/esfuerzo Respiracin superficial Insuficiencia cardaca crnica, enfermedad vascular pulmonar Asma Enfermedad pulmonar obstructiva crnica, insuficiencia cardaca crnica Insuficiencia cardaca crnica Asma Asma Enfermedad pulmonar obstructiva crnica, enfermedades pulmonares intersticiales, asma, tromboembolismo pulmonar, enfermedades neuromusculares Tromboembolismo pulmonar

La lista de las categoras de disnea que con mayor frecuencia escogen los pacientes con patologas respiratorias incluye tirantez torcica, trabajo/esfuerzo, inspiracin insatisfactoria, respiracin rpida y falta de aire (Tabla I)(5,6). Algunas categoras se recogen en ms de una entidad, lo cual sugiere que el origen de la disnea en esos casos depende de vas o receptores similares. Al mismo tiempo, es posible observar procesos compuestos por numerosas categoras, apoyando la idea de que la disnea comprende ms de una sensacin (y ms de un mecanismo patognico). No existe una relacin clara entre descriptores de disnea e intensidad cuantitativa de la misma, de manera que dos enfermedades que cursen, respectivamente, con la mxima y la mnima intensidad pueden compartir una misma categora, del mismo que modo que patrones de categoras distintos pueden coexistir en enfermedades con puntuaciones mximas de disnea. Por lo que hace referencia a la disnea, los procesos que la causan difieren en la cualidad de la disnea y no en su intensidad(6). Finalmente, conviene tener presente que la disnea es algo ms que un simple binomio estmulo-respuesta y que el manejo neurofisio-

lgico de los estmulos desencadenantes constituye una condicin necesaria pero no suficiente para comprender cmo el sujeto la experimenta y expresa(7,8). Al igual que ocurre con cualquier sensacin, su vivencia est influida por las experiencias previas y el contexto en la que se produce(1). El estado emocional, la capacidad y/o integridad cognitivas y las expectativas de control modulan la forma en que se codifica, interpreta y afronta la impresin sensorial liberada por el(los) estmulo(s) inicial(es)(7,8). El disconfort respiratorio puede inducir paralelamente, y de hecho lo hace, respuestas secundarias fisiolgicas y de comportamiento que complican el encuadre del problema(1,7,8).

LA DISNEA EN EL ASMA La disnea es una de las manifestaciones clnicas capitales del asma y, para no pocos pacientes, el detalle que mejor refleja la gravedad de su proceso y la prdida de control del mismo, con independencia del deterioro de funcin pulmonar. La disnea y la magnitud de la obstruccin al flujo areo distan mucho de guardar una relacin perfecta(9). No es, pues, de extraar que este sntoma sea la variable que ms varianza

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Inflamacin de la va area Desequilibrio ventilacin/perfusin Alteraciones intercambio gaseoso Limitacin espiratoria del flujo areo Alteraciones mecnicas Hiperinsuflacin dinmica Quimiorreceptores Ineficacia msculos respiratorios Disociacin neuromecnica DISNEA Figura 2. Mecanismos implicados en la patogenia de la disnea en el asma y cuyo punto de origen descansa sobre la inflamacin de la va area. Compresin dinmica va area Distorsin va area Receptores va area Terminaciones aferentes amielnicas (receptores C) Mediadores inflamatorios (vgr., PGE2)

Aumento de la ventilacin

aporta a la hora de explicar el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud que acompaa a dicha enfermedad(10,11). Los fisiopatlogos nos han enseado los diversos componentes patognicos que la originan y la figura 2 recoge de forma esquemtica los elementos sustanciales que aqu intervienen(3,9). Pero, desde nuestro punto de vista, existen todava cuestiones a resolver en cuanto a los determinantes complementarios capaces tanto de modular la cantidad de disnea que un asmtico concreto refiere en un momento determinado, como de explicar las diferencias que existen entre ellos a la hora de percibir la falta de aire. Los trabajos pioneros de Rubinfeld y Pain(12) y los estudios posteriores realizados por otros investigadores(13,14), han demostrado que alrededor de un 20% de los pacientes son pobres perceptores de disnea, mientras que, en el otro extremo de la balanza, un porcentaje similar

manifiesta una percepcin exagerada de la misma (Fig. 3). Ambas actitudes exigen una atencin cuidadosa por parte del mdico. En los hipoperceptores, porque esa condicin favorece el incumplimiento teraputico, dificulta la instauracin de pautas de automanejo, facilita el que las agudizaciones lleguen a alcanzar un grado de gravedad sustancial sin que el individuo tome las medidas oportunas y est relacionada con casos de asma fatal o casi fatal(7,8). En los hiperperceptores, porque dichos enfermos suelen presentar una mala calidad de vida relacionada con la salud, un uso excesivo de medicamentos y un consumo de recursos sanitarios mayor de lo habitual(7,8). Bsicamente se han venido empleando dos tipos de estrategias para analizar las cuestiones que estamos planteando: el uso de cargas externas (de resistencia o elsticas) y la induccin de broncoespasmo mediante provocacin farmacolgica(15). Ninguna de esas herramientas satisfa-

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4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

10 8

B # 61

Borg

Borg # 18

6 4 2

# 42

# 32 0 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15

n: 121 20 25 30

Descenso del FEV1 (%) respecto a basal

Descenso del FEV1 (%) respecto a basal

Figura 3. Ejemplos de curvas obstruccin-percepcin obtenidas en asmticos hipo o disperceptores (A), y en un paciente con asma e hiperpercepcin para la disnea (B). La curva con trazo discontinuo representa la curva obstruccin-percepcin promedio procedente de un grupo de asmticos con nivel de obstruccin y grado de disnea basal similares al de los sujetos con hipo, hiper o dispercepcin. Registros procedentes de nuestro laboratorio.

ce todos los propsitos y seguimos careciendo de un procedimiento matemticamente sencillo y de aplicacin fcil que permita establecer con seguridad completa los lmites que separan a los buenos de los malos perceptores de disnea(15). Sea cual sea la solucin a las cuestiones tcnicas, y a la vista de lo arriba sealado, el interrogante final a resolver es doble: qu circunstancias explican el grado de disnea de un asmtico? y qu singularidades definen y caracterizan a los pacientes que perciben por exceso o por defecto la sensacin de disnea tras la obstruccin aguda de la va area? El tema ha sido planteado con anterioridad en la literatura desde diversas pticas (vase ms adelante) y nuestro laboratorio se ha centrado en analizar el papel de los aspectos emocionales, de aprendizaje y socioeducativos(10,16). Con ese propsito, evaluamos una serie amplia de asmticos adultos estables, con ms de un ao de evolucin de la enfermedad, diferentes rangos de gravedad y ausencia de cualquier otra patologa disneizante. Todos completaron un protocolo de trabajo en el que se recogan datos demogrficos, histo-

ria clnica completa, estimacin del grado de disnea basal, espirometra y volmenes pulmonares, estado de salud y niveles de depresin, ansiedad y sesgo atencional. Para llevar a cabo el estudio de la disnea basal, los pacientes, una vez etiquetados como asmas leves, moderadas o graves, fueron agrupados de acuerdo con su disnea presente. Por razones operativas, en el asma leve se establecieron dos categoras: ausencia de disnea (puntuacin igual a 0 en la escala de Borg) y presencia de disnea (puntuacin superior a 0 en la escala de Borg). En los casos de asma moderada y de asma grave distinguimos tres grados de disnea definidos por los percentiles 25 y 75 de las puntuaciones obtenidas en el Borg por el conjunto de pacientes correspondiente a cada uno de los dos rdenes de gravedad del asma, de acuerdo con el siguiente esquema: a) nivel I, individuos cuyo Borg basal se encontraban por debajo del percentil 25; b) nivel II, pacientes con Borg basal entre los percentiles 25 y 75, y c) nivel III, Borg basal superior al percentil 75. El anlisis de la percepcin de la disnea tras la broncoconstriccin inducida por histamina

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Sibilancias

Edad inicio

0,6 0,4 0,2 0 -0,2 -0,4 FEV1 -0,6 RV/TLC

Disnea basal (Borg)

Sexo

Nivel econmico

Tabaquismo

Expectoracin

Figura 4. Correlaciones spearman con significacin estadstica entre disnea basal de pacientes asmticos y diversas variables (basado en datos recogidos de referencia 10).

se realiz calculando primero la PS20 (disnea percibida en la escala de Borg cuando el FEV1 cae un 20% respecto al valor basal tras la inhalalacin de histamina)(17) y midiendo despus el cambio en Borg (CB) (diferencia matemtica entre PS20 y el valor del Borg registrado con la administracin de placebo). En funcin del CB, los pacientes fueron clasificados en cada segmento de gravedad del asma como: disperceptores (CB negativo), hipoperceptores (CB inferior al percentil 25), normoperceptores (CB entre el percentil 25 y 75) o hiperperceptores (CB superior al percentil 75). Disnea basal en el asma estable El examen de la informacin procedente de la muestra global, puso de manifiesto que el grado de disnea en reposo correlacion con los parmetros funcionales de obstruccin bronquial y atrapamiento areo. Como era de espe-

rar, a mayor obstruccin y mayor atrapamiento, mayor disnea. Pero la sensacin de falta de aire en condiciones basales tambin guard una relacin significativa con otras variables no menos importantes. A saber: a) edad, sexo, nivel econmico y educativo; b) edad al inicio de la enfermedad y tiempo de evolucin de la misma; c) sntomas asmticos; d) factores psicolgicos; e) estado de salud, y f) tabaquismo (Fig. 4)(10). Analicemos brevemente estos aspectos. La edad es uno de los posibles modificadores de la percepcin de disnea sobre el que no hay en la literatura acuerdo unnime. Diversos investigadores descartan su importancia, y otros sostienen que los pacientes ms aosos notan menos disnea en situacin basal o tras ser sometidos a tests broncoconstrictores(18). Nosotros no compartimos tales afirmaciones. En nuestra muestra de distribucin etaria amplia, hemos comprobado que la disnea basal

Nivel educativo

Interferencia

Tos

Depresin

0,8 Edad

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aumenta con la edad, como ya describieron Boulet y cols.(19), y que los enfermos cuyos sntomas debutan en etapas tardas de la vida o sufren un asma de larga evolucin, tienden a referir ms falta de aire, con independencia de su gravedad. Por otro lado, los datos extrados nos indican que, como grupo, las asmticas refieren ms disnea (y peor calidad de vida) sin que la magnitud de la obstruccin influya en ello. Lo mismo sucece en los individuos con menos recursos econmicos y/o nivel educativo. Las causas de estas diferencias no quedan claras y, adems, no todos los trabajos previos comparten la mismas conclusiones(18). En el caso de las mujeres, est bien demostrado que exhiben tasas de trastornos emocionales superiores a las de los hombres(18). Puesto que la disnea se presenta a menudo en dichos trastornos (ahogo, pnico, etc.), cabe especular que, o bien se produce un efecto sumativo de disneas, o bien las mujeres confunden disnea emocional con disnea respiratoria. Por lo que hace referencia a la faceta econmico-educativa, quiz la mayor percepcin de disnea detectada pueda explicarse por una menor capacidad para reconocer y expresar sntomas, debida a su vez a un acceso limitado a los recursos educacionales. Un hecho especialmente destacable fue comprobar que los fumadores activos refieren a menudo menos niveles de disnea. Massaso y cols., ya avanzaron que los fumadores muestran una percepcin disminuida de la obstruccin bronquial cuando el FEV1 desciende un 10%, sugiriendo que el hbito tabquico retrasa el reconocimiento de la obstruccin precoz de la va area(20). Nosotros pensamos que los asmticos fumadores prestan, adems, menos importancia a la disnea en s y a su propia enfermedad(18). De hecho, no resulta infrecuente observar el que algunos no abandonan el consumo de

cigarrillos pese a conocer que el tabaco resulta perjudicial para su problema respiratorio. Respecto a los factores psicolgicos analizados, interesa resaltar que, a igualdad de obstruccin, los individuos con puntuaciones altas en los cuestionarios de ansiedad, depresin y alerta atencional hacia estmulos amenazantes, aquejaron ms disnea. La relevancia de esta observacin se comprende fcilmente si recordamos(21): a) que los sujetos con asma lbil tipo I o que han sufrido episodios de asma casi fatal presentan tasas elevadas de alexitimia, ansiedad o pnico; b) que la ansiedad y la depresin son variables independientes predictoras de los reingresos y de la duracin de la estancia hospitalaria tras la agudizacin, y c) que la morbilidad psiquitrica dificulta el cumplimiento teraputico. En nuestro estudio, de todas las variables consideradas, las que resultaron seleccionadas por el modelo matemtico multivariado aplicado y que de manera independiente predijeron el grado de disnea fueron la edad, el ndice de interferencia (indicativo de inestabilidad emocional), el FEV1 y la depresin. Por s solas explicaron el 56% de la varianza total. Ahora bien, cuando los anlisis de regresin mltiple se realizaron en los subgrupos de pacientes categorizados segn la gravedad del asma, quedaron patentes ciertas matizaciones dignas de mencin. Mientras que en los asmticos leves y moderados el modelo identific como elementos determinantes de la disnea la mayor edad al inicio de la enfermedad y puntuaciones altas en depresin, respectivamente, para las asma graves lo fue la hiperinsuflacin pulmonar(10). En otro orden de cosas, los resultados del estudio detectaron que el 25% de asma moderada y el 21% de grave, describen tasas de disnea inferiores a las habitualmente expresadas

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3,5 3 2,5 Borg 2 1,5 1 0,5 0 Basal PS5 PS10 PS15 PS20 Borg A

4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

Leve Moderada Grave Basal PS5 PS10 PS15 PS20

Figura 5. Valores basales del Borg y tras las cadas en el FEV1 del 5, 10, 15 y 20% inducidas mediante la inhalacin de dosis crecientes de histamina en el grupo total de asmticos (A) y en los asmticos categorizados en funcin de la gravedad de su enfermedad como leves, moderados o graves (B) (basada en datos procedentes de referencia 16).

por los enfermos pertenecientes a estos grupos de gravedad(10,18). En nuestra experiencia, suelen ser hombres jvenes que consultan poco al mdico, con nivel educativo alto, tasa baja de ansiedad o depresin, poca clnica, buena calidad de vida y, lo que es de subrayar, mayor hiperrespuesta bronquial que el resto(10,18). Se trata de pacientes con tendencia a infravalorar su patologa respiratoria, a pesar de los riesgos que conlleva el ser portador de una hiperexcitabilidad de la va area aumentada. El mismo razonamiento, aunque a la inversa, debera seguirse para los asmticos que puntan excesivamente alto en disnea. Esta circunstancia la presentaron el 13% de asmas moderadas y el 21% de graves. Son, por lo general, mujeres con una edad media de 50 aos, portadoras de asma intrnseca, con un inicio de la clnica ms tardo, bajo nivel educativo, sntomatologa florida, mala calidad de vida y visitas frecuentes al mdico(10,18). A priori constituyen un segmento de poblacin asmtica en donde el peligro de no percibir un empeoramiento del asma parece bajo, pero al que se debe prestar atencin no ya slo

porque acarrea un nmero desproporcionado de consultas, sino, sobre todo, porque vive su enfermedad con especial angustia. Percepcin de la disnea en el asma tras la broncoconstriccin aguda La figura 5 muestra las puntuaciones promedio de disnea referidas por los pacientes, de acuerdo con los descensos del FEV1 (5, 10, 15 y 20%) tras la inhalacin de dosis crecientes de histamina, en la muestra global y separados segn la gravedad de su asma. A medida que aumenta la gravedad, mayor disnea basal y menor valor de CB(16). La conclusin primera es que la PS20 aislada, y en contra de lo sugerido por Boulet y cols.(17), no resulta una herramienta adecuada para identificar diferencias individuales en la percepcin de disnea, y que esa tarea exige considerar al unsono el nivel de disnea del que parte el individuo. Un sujeto con asma grave (y en principio con mayor disnea basal) tendr una PS20 ms alta que un asmtico leve y no por ello ha de ser calificado como hiperperceptor.

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As las cosas y aplicando el parmetro CB segn qued especificado anteriormente, slo el 48% de los pacientes mostraron una percepcin de disnea adecuada. El resto cumpli criterios de hipoperceptores (13%), hiperperceptores (24%) o disperceptores (15%). Estos patrones inadecuados se detectaron con independencia de la gravedad del asma(16). El anlisis de las posibles diferencias entre tales categoras de pacientes puso de manifiesto que: a) los enfermos con asma moderada disperceptores (reduccin de la disnea al aumentar la obtruccin de la va area) e hipoperceptores, mostraron una hiperreactividad bronquial superior a la de los normo e hiperperceptores; b) en este segmento de gravedad, los disperceptores haban sido ingresados o haban acudido a urgencias ms durante el lltimo ao, mientras que los hiperperceptores fueron vistos ms veces por el mdico en su consulta; c) en el asma leve, los sujetos disperceptores fueron igualmente los que haban presentado un mayor nmero de hospitalizaciones y se diferenciaron de los dems por tener una edad de inicio del asma superior; d) entre los asmticos leves y moderados, las puntuaciones de ansiedad-rasgo mayores y menores se observaron en los hiperperceptores e hipoperceptores, respectivamente; e) los asmas leves disperceptores fueron, dentro de este nivel de gravedad, los que referan un Borg basal ms alto, y f) por lo general, la calidad de vida de los disperceptores e hiperperceptores result peor que la de los otros pacientes(16,18). El resto de variables no alcanzaron el nivel de significacin estadstica. Trabajos posteriores han venido a sealar adicionalmente: a) que la percepcin de disnea de los asmticos en situacin estable y durante una broncoconstriccin aguda inducida experimentalmente, son fenmenos relativamente independientes, de forma que no resulta siem-

pre posible inferir, al menos con los procedimientos utilizados habitualmente (interrogatorio sobre la disnea basal y test de provocacin), cmo un paciente va a percibir una crisis de asma valorando slo la percepcin de su enfermedad durante la estabilidad clnica(22); b) que, con el paso de los aos, la mayora de los hiperperceptores de disnea, definidos en funcin del CB tras test de provocacin, mantienen esa particular condicin(23), y c) que la experiencia previa, el haber presentado o no episodios de broncoespasmo con anterioridad, influye en la magnitud de la disnea que el paciente llega a percibir cuando es sometido a broncoobstruccin en el laboratorio(24). Hasta aqu hemos descrito el marco de referencia general que personaliza a los asmticos de acuerdo con su capacidad para detectar la sensacin de falta de aire. Pero el problema de la percepcin de la disnea, y sobre todo el tema de la hipopercepcin, plantea adems una serie de cuestiones que deben ser tambin comentadas. A saber, es la hipopercepcin de la disnea un fenmeno congnito o adquirido?; si es congnito, cul es su base gentica?; si es adquirido, qu factores determinan la disminucin perceptiva?, la hipoxia, la inflamacin, el propio tratamiento? y, finalmente, si es adquirido, podemos revertirlo?

DETERMINANTES GENTICOS DE LA PERCEPCIN DE DISNEA El estudio de los factores genticos hipotticamente implicados en la percepcin del grado de disnea est todava en sus inicios y la informacin de la que hoy disponemos es muy parcial y procedente de estudios practicados en animales de laboratorio centrados en analizar la respuesta ventilatoria frente a la hipoxia o la hipercapnia(25). As, y utilizando modelos muri-

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nos, se ha podido comprobar que las variaciones que experimenta el patrn ventilatorio ante la hipoxia aguda estn ligadas al cromosoma 9, y en concreto al gen Drd2 que codifica para el receptor dopaminrgico D2. El valor del hallazgo radica en que la dopamina, va receptor dopaminrgico D2, aumenta la sensibilidad quimiosensorial carotdea. Otros grupos han sealado que las variaciones en la respuesta ventilatoria a la hipercapnia se encuentran ligadas a genes ubicados en los cromosomas 6 e Y.

INFLAMACIN, HIPOXIA Y OTROS DETERMINANTES DE LA PERCEPCIN DE LA DISNEA EN EL ASMA Tal y como refleja la figura 2, la inflamacin de la va area existente en el asma, adems de provocar broncoconstriccin, hipersecrecin mucosa y vasodilatacin bronquial, participa per se en la gnesis de la disnea. Los estudios ms recientes sugieren que el mecanismo, mediado vagalmente, se originara tras la estimulacin, por mediadores inflamatorios, de las terminaciones amielnicas aferentes tipo C localizadas sobre pared bronquial y alveolos(26). Una prueba a favor de esta hiptesis es que la activacin de los receptores C provocada con la inhalacin de prostaglandina E2 (mediador implicado en el proceso inflamatorio asmtico) aumenta la sensacin de disnea en individuos sanos sometidos a ejercicio, sin que ocurran cambios en la resistencia de la va area o en los volmenes pulmonares(26). Asmismo, ha quedado demostrado mediante diversos trabajos que, en pacientes con asma, la broncoconstricccin inducida por estmulos indirectos (solucin salina hipertnica, adenosina o metabisulfito sdico) ocasiona, a igualdad de obstruccin, un mayor grado de disnea que la evocada por estmulos directos (metaco-

lina, histamina, etc.)(13,14,26). La diferencia entre unos y otros radica en que los directos contraen el msculo liso de la va area a travs de receptores especficos (vgr., receptores muscarnicos), sin afectar clulas inflamatorias o terminaciones nerviosas, mientras que los indirectos lo hacen activando vas celulares y/o neurognicas con la subsiguiente induccin de la liberacin de mediadores (vgr., histamina) que actan sobre receptores a irritantes y/o terminaciones nerviosas tipo C(13,14,26). En otras palabras: la intensidad de la percepcin de broncoconstriccin depende del mecanismo que ocasiona la disminucin de la luz bronquial. Pero lo ms destacable en el binomio inflamacin-disnea radica en la posibilidad de que la inflamacin local del tracto respiratorio pueda llegar a influir sobre el mismo grado de percepcin de la disnea reducindola. Se han descrito dos posibilidades. La primera, terica, establece que la presencia de alteraciones inflamatorias en la mucosa de la va area, al favorecer la ocurrencia de episodios frecuentes de bronconstriccin y la repeticin a lo largo del tiempo de los mismos, conducira a un acostumbramiento y adaptacin del paciente a los sntomas. En ese contexto podran llegarse a adoptar conductas de salud inadecuadas (menor cumplimiento con el tratamiento, abandono de evitaciones, etc.) favorecedoras de la persistencia e incremento de la inflamacin cerrndose un crculo vicioso que se retroalimentara (Fig. 6)(26). La segunda est basada en el hallazgo de correlaciones significativas e inversas entre marcadores de inflamacin (vgr., porcentaje de eosinfilos en esputo, dao epitelial) y percepcin de broncoconstriccin expresada en trminos de disnea. Lo llamativo es que la asociacin nicamente tiende a detectarse en asmticos graves y estudios ulteriores sealan que la corre-

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Episodios frecuentes de broncoconstriccin Corticoides inhaladados + Hiperrespuesta bronquial inflamacin + Percepcin de sntomas Conductas de salud Cumplimiento Evitaciones Adaptacin

Figura 6. Importancia de la inflamacin de la va area en el asma como modulador de la percepcin de la disnea y efecto de los corticoides (para su descripcin, vase texto).

lacin eosinfilos en esputo/percepcin de disnea es negativa o positiva dependiendo de que el paciente est o no tomando corticoides inhalados(26) (vase apartado siguiente). A la vista de todo ello, se admite que la inflamacin eosinoflica est implicada en la gnesis de la disnea. Cuando el proceso es reciente y poco intenso, la actividad de los receptores de la va area mantendr un cierto grado de normalidad y la percepcin de la disnea ser normal o quizs aumentada. Si la inflamacin persiste y surgen cambios estructurales en la mucosa, los receptores estarn tambin afectados, habr una prdida de la informacin vagal para los centros superiores y la percepcin de disnea quedar entonces reducida. Una lnea de investigacin completamente distinta, y ahora en sus inicios, es el registro de la actividad somatosensorial del crtex en respuesta a oclusiones inspiratorias, utilizando electrodos sobre determinadas reas del cuero cabelludo(4). La implementacin de esta

tecnologa ha permitido detectar en nios asmticos con antecedentes de asma casi fatal, la ausencia de ciertos potenciales evocados, lo que sugiere la existencia de alteraciones en el procesamiento neuronal de la informacin relacionada con la disnea(4,8). Llama la atencin el que las anomalas en los potenciales evocados se manifiestan adems ante estmulos auditivos(4,8). De confirmarse lo ltimo, cabra especular si el dficit en el procesamiento cortical de la informacin perceptual es ms amplio (y no exclusivo de la disnea) en, al menos, un subgrupo de asmas. Estas observaciones vendran a justificar parcialmente los hallazgos ya clsicos de Kikuchi y cols., quienes identificaron, para los sujetos con historia de asma casi fatal, menor percepcin de la disnea y una quimiosensibilidad a la hipoxia reducida respecto a la mostrada por los asmticos menos graves y los individuos sanos. En cualquiera de ellos, la cantidad de la disnea percibida y el grado de quimiosensibilidad a la hipoxia, guard una relacin significativa e inversa(27). De todos modos, hay que recordar que la hipoxia, si bien estimula el centro ventilatorio y provoca la sensacin de disnea, llega a ejercer per se, exista o no asma concomitante, una accin depresora sobre la percepcin del sntoma, probablemente porque eleva los niveles de neuroinhibidores especficos (cido gamma-aminobutrico, opioides endgenos y adenosina) en el sistema nervioso central(28). La enseanza ltima es que el asma, existan o no factores genticos intervinientes, genera elementos variables con la evolucin e historia del proceso, que sin duda influyen sobre la cantidad de disnea que el sujeto experimenta. Si alguno de ellos participa especficamente en ciertas situaciones (vgr., el asma grave), es algo que deber ser aclarado en el futuro.

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INFLUENCIA DE LA MEDICACIN ANTIASMTICA SOBRE LA PERCEPCIN DE LA DISNEA Dado que la magnitud de la inflamacin modifica el nivel de percepcin de la disnea, resulta lgico que tambin aqu se haya investigado el papel ejercido por los corticoides. La literatura correspondiente es bastante abundante y Von Leupoldt y cols., han publicado una lectura crtica de la misma(29). La revisin destaca, sin embargo, la falta de unanimidad de los resultados finales: para algunos el empleo de corticoides inhalados u orales conlleva un aumento de la percepcin de la disnea, o si se prefiere su normalizacin siguiendo el esquema de la figura 6, mientras que para otros la conclusin alcanzada es la opuesta. La causa de esta discrepancia hay que buscarla en la no homogeneidad de las metodologas empleadas (diferencias en el tamao muestral, peculiaridades de los pacientes incluidos y estratos de gravedad, instrumentos empleados en la induccin de disnea y su medida, dosis y duracin del tratamiento), as como en el hecho de que no todos los trabajos estiman la cuanta de inflamacin existente en va area o sus cambios postratamiento, ni descartan el posible sesgo que el uso concomitante de broncodilatadores pudiera introducir(29). Von Leupoldt y cols., llaman la atencin sobre un punto que, de momento, no ha recibido la atencin necesaria: el impacto que los efectos sistmicos y no antiinflamatorios de los corticosteroides puedan ejercer sobre el tema que nos ocupa y que quizs introduzcan una fuente de variacin a considerar nada despreciable(29). Por lo que hace referencia a los broncodilatadores, particularmente los agonistas adrenrgicos 2 de accin corta y de accin prolongada, los trabajos realizados sugieren que el empleo en monoterapia de estos frmacos no modifica sus-

tancialmente la percepcin de la broncoconstriccin inducida por histamina, aunque su uso crnico determine un aumento de la hiperrespuesta bronquial(30). De todos modos algunos autores han informado que la inhalacin de agonistas 2, si bien reduce la sensacin de disnea, paradjicamente aumenta la percepcin del sntoma frente a cargas resistivas(31).

POSIBILIDADES TERAPUTICAS Como se ha venido remarcando en apartados anteriores, conseguir que el asmtico sea capaz de percibir una disnea proporcionada (y de alguna manera, acorde con la realidad de la patologa padecida) puede evitar situaciones que, en los extremos (hipopercepcin, hiperpercepcin o dispercepcin), condicionan la efectividad del tratamiento y dificultan el manejo de la enfermedad. Identificar disneas anormales no resulta una tarea sencilla (ya vimos algunos de los procedimientos empleados y las limitaciones que plantean) y en no pocas ocasiones la sospecha de su existencia depender de la habilidad y experiencia del clnico. Lo que s parece claro es que, detectada su presencia, debemos aplicar estrategias dirigidas a solucionar el problema. Se han propuesto cuatro clases de alternativas teraputicas: las intervenciones interoceptivas, las intervenciones fsicas, las intervenciones atencionales y la psicoterapia(8). La intervenciones interoceptivas tienen por objetivo entrenar al paciente en la percepcin adecuada de los sntomas respiratorios ensendole a identificar seales de alarma indicativas de broncoconstriccin, discriminndolas de otros sntomas respiratorios(8). Uno de los mtodos ms habituales consiste en solicitar al individuo que cuantifique su grado de obstruccin pulmonar en trminos de flujo expiratorio mximo y contrastar la estimacin con los valores reales(8). La

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estrategia se repite diariamente hasta lograr un ajuste razonable. Otras herramientas ms complejas de entrenamiento utilizan tcnicas de biofeedback exponiendo al sujeto a diferentes niveles de estmulo disneizante seguidos de un feedback inmediato(32). Los resultados con este segundo procedimiento son menos eficaces que los obtenidos con el anterior. En cualquier caso, no hay informacin consistente acerca de la eficacia a largo plazo de este tipo de intervenciones. En cuanto a las intervenciones fsicas, tienen su fundamento general en los efectos positivos que el ejercicio aporta sobre el estado de salud y sabemos que en los sujetos con patologas obstructivas de la va area (asma y enfermedad pulmonar obstructiva crnica), el fortalecimiento de los msculos inspiratorios disminuye la intensidad de la sensacin de disnea y permite reducir notablemente el consumo de medicacin broncodilatadora de rescate(33). Se ha postulado tambin que las tcnicas de respiracin abdominal, respiracin nasal o respiracin con labios fruncidos pueden atenuar el nivel de disnea percibida, aunque una revisin sistemtica de Ritz y Roth plantea dudas en cuanto a la utilidad real de esos procedimientos(34). Por su parte, el entrenamiento en tcnicas de distraccin atencional busca desviar la excesiva focalizacin del paciente en sus sntomas y, sobre todo, la evitacin de actividades diarias que puedan incrementar la sensacin subjetiva de disnea. Mediante las intervenciones atencionales (dirigir y centrar la atencin en estmulos visuales o auditivos agradables y absorbentes), se espera que el paciente perciba de forma menos aversiva sus sntomas (la disnea) y, por lo tanto, se encuentre en disposicin de valorar adecuadamente la intensidad de la misma(8). Dado que hasta el momento hay muy pocos estudios que hayan examinado de forma sistemtica su rentabilidad y eficacia, el entrenamiento en distrac-

cin no debe ser aplicado en casos de enfermedad mal controlada(8). Finalmente, y por lo que se refiere a la psicoterapia, su aplicacin generalizada para el tratamiento de la disnea no est en absoluto justificada(8). No obstante, dada la elevada comorbilidad del asma con trastornos depresivos y de ansiedad, y la interferencia negativa que stos provocan en el curso y manejo del asma (y en la percepcin de la disnea), su deteccin resulta imprescindible. Si tales trastornos coexisten, est plenamente justificada la utilizacin de procedimientos psicoteraputicos cognitivoconductuales para el tratamiento efectivo de los mismos(8).

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Mecanismos, clulas y mediadores de la inflamacin de la crisis de asma

M.M. Menezes Pizzichini, E. Pizzichini

INTRODUCCIN De acuerdo con las normas actuales, el objetivo del tratamiento del asma es conseguir y mantener el control clnico(1,2). Los episodios de falta de control son acontecimientos comunes. El extremo ms temido de la falta de control es la crisis aguda de asma. El asma aguda (crisis de asma o exacerbacin del asma) es un episodio caracterizado por aumento progresivo de la dificultad para respirar, tos, sibilancias, opresin torcica o alguna combinacin de esos sntomas(1,3). Las crisis se deben a una respuesta exagerada de las vas areas inferiores frente a la exposicin medioambiental, y se caracterizan por sntomas aumentados y disminucin del flujo areo espiratorio, que se puede cuantificar con mediciones de la funcin pulmonar (PEF o FEV1)(1,3). Se cree que la inflamacin de las vas areas(4) es un componente fundamental de la respuesta de las vas areas inferiores durante la exacerbacin del asma, junto con la limitacin del flujo de aire y la responsividad aumentada de las vas areas (Fig. 1). Los patrones de inflamacin de las vas areas parecen diferir de acuerdo con el

factor desencadenante responsable de la exacerbacin. Las infecciones respiratorias y el contacto con alergenos son los desencadenantes medioambientales ms comunes relacionados con las crisis de asma(5,6). Esos eventos pueden provocar una respuesta neutrfila o eosinfila (7). El conocimiento del patrn de inflamacin de las vas areas puede ayudar a predecir la respuesta al tratamiento(8,9). En este captulo revisaremos la respuesta inflamatoria de las vas areas asociada con la crisis de asma, la forma de medir esa respuesta, los mecanismos responsables de las crisis y los patrones ms comunes de inflamacin de las vas areas que ocurren durante dichas crisis; por ltimo, se analizan las ventajas y los posibles beneficios de la determinacin de la respuesta inflamatoria a la exposicin medioambiental comn.

INFLAMACIN DE LAS VAS AREAS EN EL ASMA Aunque el cuadro clnico del asma resulta muy variable, el patrn de inflamacin subya-

Departamento de Clnica Mdica. Centro de Cincias da Sade da UFSC, Florianpolis, Brazil.

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M.M. Menezes Pizzichini, E. Pizzichini

Desencadenantes Virus, alergenos, polutantes, frmacos

Inflamacin

Exacerbaciones

Remodelacin de las vas areas Hiperresponsividad de las vas areas

Sntomas Figura 1. Relaciones entre inflamacin y componentes principales del asma.

cente es notablemente constante. La inflamacin del asma crnica se caracteriza principalmente por infiltracin de las vas areas con eosinfilos activados, linfocitos y mastocitos, secrecin de productos celulares proinflamatorios y citocinas por parte de clulas inflamatorias y residentes, aumento de la permeabilidad microvascular con exudacin de plasma, secrecin de moco y cambios estructurales que incluyen descamacin focal del epitelio de las vas areas, engrosamiento de la membrana basal e hipertrofia del msculo liso(4). Esta infiltracin de clulas inflamatorias caracterstica del asma existe incluso en la enfermedad asintomtica ms leve y afecta a toda la longitud de las vas areas(10,11). Clulas inflamatorias en el asma El patrn caracterstico de inflamacin en el asma alrgica depende del compartimiento donde se examine la inflamacin, incluyendo tejido bronquial, lquido broncoalveolar y esputo espontneo o inducido(12). El patrn ms caracterstico de inflamacin observado en los tejidos bronquiales de los pacientes con asma

alrgica consiste en la presencia de clulas mastoides activadas, con aumento del nmero de eosinfilos activados y del de linfocitos T cooperadores 2 (Th2) y sus mediadores proinflamatorios(4,10). Las biopsias bronquiales tambin permiten reconocer la afectacin de las clulas estructurales de las vas areas en el asma, capaces de producir otros mediadores inflamatorios que contribuyen a la persistencia de la inflamacin(13). El lavado broncoalveolar proporciona tpicamente muestras de las vas areas ms perifricas, y en los pacientes asmticos revela aumento del nmero de eosinfilos y linfocitos(14). Por otra parte, el esputo inducido proporciona muestras de las vas areas ms centrales y puede revelar un patrn de inflamacin diferente, con proporciones ms altas de eosinfilos o neutrfilos(12). Las funciones de las clulas ms importantes implicadas en la patogenia del asma se enumeran y resumen en la tabla I(1,4). Mediadores inflamatorios en el asma El patrn usual de inflamacin de las vas areas en el asma aparece en respuesta a la inhalacin de un antgeno. A continuacin sigue el reconocimiento del antgeno por clulas residentes (macrfago o clulas dendrticas). Esas clulas presentadoras del antgeno desempean un papel importante en el proceso inflamatorio, puesto que permiten la deteccin de los antgenos por los linfocitos Th2 y los mastocitos. Como consecuencia, los linfocitos Th2 se diferencian y comienzan a producir citocinas, entre ellas IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 y GM-CSF (Fig. 2). Las clulas activadas son capaces de liberar o producir ms de 100 mediadores diferentes, que pueden participar en el asma y mediar la respuesta inflamatoria, por lo dems compleja, en las vas areas(15). Los mediadores clave participantes en esa respuesta se muestran en la tabla II.

Mecanismos, clulas y mediadores de la inflamacin de la crisis de asma

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TABLA I. Clulas participantes en la respuesta inflamatoria del asma Los eosinfilos han sido considerados durante muchos aos como las clulas inflamatorias que caracterizan especficamente la inflamacin de las vas areas en el asma (bronquitis eosinfila). Sus proporciones estn aumentadas en las vas areas, y una vez activados liberan protenas bsicas que pueden daar a las clulas epiteliales pulmonares. La proporcin de eosinfilos tambin est aumentada en el esputo de alrededor de las dos terceras partes de los pacientes con crisis aguda de asma. Adems, estas clulas pueden interpretar un papel en la liberacin de factores de crecimiento y en la remodelacin de las vas areas. Clulas mastoides: los mastocitos son las principales clulas efectoras participantes en el asma alrgica; una vez activadas, las clulas mastoides liberan mediadores broncoconstrictores (histamina, triptasa, cisteinil-leucotrienos, prostaglandina D2) y citocinas inflamatorias. Los mastocitos son activados por el alergeno a travs de receptores IgE de alta afinidad (asma alrgica), y tambin por estmulos osmticos verdaderos (lo que explica el asma inducida por el ejercicio). La proporcin de clulas mastoides est aumentada en el esputo de sujetos con tos debida a bronquitis eosinfila y en el asma. En ese contexto, la presencia de mastocitos dentro de los fascculos de msculo liso de las vas areas sugiere un papel clave de esas clulas en el desarrollo de las alteraciones de la fisiologa de las vas areas en el asma (hiperresponsividad). Los linfocitos T interpretan un papel fundamental en la iniciacin y la regulacin de la respuesta inflamatoria del asma. Su nmero aumenta en las vas areas y liberan citocinas especficas, entre ellas IL-4, IL-5 e IL-13, que orquestan la inflamacin eosinfila y la produccin de IgE por los linfocitos B90. El nmero de linfocitos activados (CD25) est aumentado en las biopsias bronquiales pero no en el esputo inducido de los pacientes con asma. En el pasado, los neutrfilos han sido considerados clulas efectoras en el proceso inflamatorio agudo. Los estudios actuales han demostrado proporciones aumentadas de neutrfilos en el esputo de pacientes con asma estable y con asma aguda; el aumento es mayor en los asmticos fumadores y en los sujetos con infecciones. El papel fisiopatolgico de los neutrfilos es todava incierto, pudiendo constituir un marcador de insensibilidad a los esteroides. Los macrfagos son las clulas predominantes en las vas areas de los sujetos sanos. Su papel exacto en la patogenia del asma contina abierto a discusin. Pueden ser activados por alergenos a travs de receptores IgE de baja afinidad, para liberar mediadores inflamatorios y citocinas que amplifican la respuesta inflamatoria. Las clulas dendrticas son elementos procedentes de la mdula sea, que toman muestras de alergenos presentes en la superficie de las vas areas y las trasladan a los ganglios linfticos regionales, donde interactan con clulas reguladoras y eventualmente son responsables de la produccin de clulas Th2 a partir de clulas T vrgenes. El concepto de las clulas broncoepiteliales (CBE) ha evolucionado desde considerarlas una simple barrera hasta atribuirles un papel central en la inflamacin de las vas areas. En el asma, esas clulas parecen ser ms susceptibles a la infeccin por rinovirus que las CBE de los sujetos sanos. Los experimentos in vitro con CBE de individuos asmticos han demostrado que tales clulas no experimentan apoptosis temprana y tienen una respuesta IFN- deficiente frente al virus.

Inflamacin crnica de las vas areas e inflamacin en el asma aguda Hasta ahora no existe relacin clara entre intensidad de la inflamacin y gravedad del asma medida por los sntomas o limitacin del flujo areo. El patrn de inflamacin en el asma crnica parece ser similar en todas las formas clnicas de la enfermedad, tanto alrgica como no alrgica o inducida por la aspirina(16). Sin embargo, en el asma aguda el proceso inflamatorio revelado por el esputo inducido parece ser heterog-

neo, con una mezcla de eosinfilos y neutrfilos. Este patrn es diferente al del modelo del asma por alergenos, en el que los eosinfilos son las clulas predominantes(17). Tal diferencia sugiere que la patogenia de la inflamacin de las vas areas observada en el asma aguda difiere de la observada en la enfermedad crnica. No se conocen bien las razones de la diferencia, pero el mecanismo de exacerbacin del asma puede ser importante para determinar el patrn inflamatorio observado durante una crisis.

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I. Unin al antgeno mediante molculas MHCII

Antgeno

II. Presentacin del antgeno a linfocitos TH2

Epitelio

MHCII Linfocitos TH2 APC Linfocitos B

III. Liberacin de mediadores por linfocitos TH2 activados

IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 : IL-13 Eosinfilos

IV. Produccin de IgE por los linfocitos B

IgE Clulas mastoides

Broncoconstriccin Hiperresponsividad Produccin de moco Permeabilidad vascular Contraccin del msculo liso Descamacin del epitelio Histamina Leucotrienos

MBP ECP EPO

Figura 2. Consecuencias y acontecimientos principales durante la inflamacin de las vas areas. Cascada inflamatoria despus de la inhalacin de un antgeno y su presentacin al linfocito T cooperador (TH2) por una clula presentadora de antgeno (APC). IgE: inmunoglobulina E; MHC: complejo histocompatibilidad mayor; MBP: protena bsica mayor; ECP: protena catinica eosinfila; EPO: peroxidasa eosinfila.

TABLA II. Mediadores clave participantes en el asma crnica Las quimiocinas son importantes para el reclutamiento de clulas inflamatorias en las vas areas, y son expresadas principalmente en las clulas epiteliales de las vas areas. La eotaxina es relativamente selectiva para los eosinfilos, mientras que las quimiocinas reguladas por el timo y por activacin (thymus and activation-regulated chemokines, TARC) y las quimiocinas derivadas de los macrfagos (macrophage-derived chemokines, MDC) reclutan clulas Th2. Los cisteinil-leucotrienos son broncoconstrictores potentes producidos de novo por las clulas mastoides, y su inhibicin proporciona algn beneficio clnico en el asma. Constituyen la nica clase de mediadores conocidos cuya inhibicin ha sido relacionada con mejora de la funcin pulmonar y los sntomas del asma. Las citocinas orquestan la respuesta inflamatoria en el asma y determinan su gravedad. Entre las citocinas derivadas de las clulas Th2 se incluyen la IL-5, necesaria para la diferenciacin y la supervivencia de los eosinfilos, la IL-4, importante para la diferenciacin de las clulas Th2, y la IL-13, que junto con la IL-4 interviene en la sntesis de IgE. Tambin son importantes la IL-1 y el TNF-, que amplifican la respuesta inflamatoria, y el GM-CSF, que prolonga la supervivencia de los eosinfilos en las vas areas. La histamina es liberada por los mastocitos y los basfilos, y contribuye a la broncoconstriccin y la respuesta inflamatoria. El xido ntrico (NO) es producido predominantemente por la accin de la xido ntrico sintetasa inducible en las clulas epiteliales de las vas areas, y acta como un vasodilatador potente. El NO exhalado se ha usado como un medio para monitorizar el tratamiento del asma, quiz por su asociacin con la presencia de inflamacin en el asma. La prostaglandina D2 es un broncoconstrictor derivado predominantemente de las clulas mastoides, y participa en el reclutamiento de clulas Th2 para las vas areas.

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POR QU Y CMO SE DEBE EVALUAR LA INFLAMACIN DE LAS VAS AREAS EN EL ASMA AGUDA La inflamacin de las vas areas es considerada una caracterstica importante del asma, y se acepta como causa primaria de la enfermedad y un determinante importante de su gravedad y de sus exacerbaciones(1,4). Comnmente se cree que las exacerbaciones del asma estn causadas por empeoramiento de la inflamacin de las vas areas. De modo irnico, hasta recientemente no era posible demostrar esto en la prctica clnica. En general, tal hiptesis ha sido aceptada por la naturaleza de los sntomas, los resultados de mediciones indirectas o los efectos del tratamiento sobre la exacerbacin. Sin embargo, se ha demostrado que el juicio del mdico es un predictor deficiente para determinar la presencia de inflamacin o su patrn en las vas areas de los pacientes con asma(18). Esa fue la razn principal que impuls la bsqueda de un instrumento vlido y reproducible, capaz de evaluar la inflamacin de las vas areas en el asma o en otras enfermedades de las vas areas, durante los ltimos 15 aos. El examen del esputo, espontneo o inducido mediante inhalacin de un aerosol de solucin salina hipertnica, es reconocido ahora en las guas consensuadas como un mtodo vlido para medir la inflamacin de las vas areas en el asma(1,19). La aplicacin de este mtodo ha confirmado que las suposiciones previas basadas en mediciones indirectas o en el juicio clnico eran frecuentemente errneas. Por ejemplo, la definicin del asma no se puede basar en la presencia de limitacin variable del flujo areo e inflamacin eosinfila de las vas areas, puesto que dicha limitacin del flujo areo puede ocurrir sin la existencia de inflamacin(20), y la inflamacin eosinfila puede existir sin limitacin variable del flujo areo(21).

TABLA III. Desencadenantes de la crisis asmtica Infecciones: vricas, bacterianas Contacto con alergenos Polutantes medioambientales Sensibilizantes e irritantes laborales Frmacos: aspirina

Datos recientes han demostrado que los recuentos de clulas en el esputo proporcionan el instrumento ms completo y vlido para medir la inflamacin de las vas areas, ya que identifican especficamente la presencia de esa inflamacin y revelan sus diferentes tipos. Se cree que los tipos de inflamacin o los componentes inflamatorios son el resultado de diferentes causas y mecanismos, y que reflejan diferencias de la fisiopatologa(3,12). Los patrones y sus causas son los siguientes: 1) inflamacin eosinfila, resultante de la exposicin a alergenos inhalados o a sensibilizantes qumicos laborales, reduccin del tratamiento corticosteroide o factores desconocidos; 2) inflamacin neutrfila, debida principalmente a infecciones de naturaleza vrica o bacteriana, humo de tabaco y exposiciones atmosfricas o laborales, o 3) inflamacin eosinfila y neutrfila o paucigranuloctica. La mayora de estas causas son comunes, se pueden encontrar por separado o en forma simultanea y pueden variar de un momento a otro. Por tanto, se considera probable que la inflamacin de las vas areas durante una exacerbacin del asma sea heterognea. En conclusin, la variabilidad de las relaciones entre sntomas, limitacin del flujo areo, responsividad de las vas areas e inflamacin y sus causas, se debe tener en cuenta tanto en los trabajos de investigacin como en la prctica clnica. En la actualidad parece apropiado apli-

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M.M. Menezes Pizzichini, E. Pizzichini

car las normas consensuadas para tratamiento del asma aguda. Sin embargo, Kendrick y Lazlo(22) han dicho: ... si usted quiere saber cmo se siente el paciente, no mida el flujo mximo.... Si usted quiere conocer el flujo mximo, mdalo en vez de preguntarle al paciente como se siente.... Se puede aadir una frase similar para la inflamacin de las vas areas en las crisis agudas de asma: si quiere evaluar la inflamacin de las vas areas en las exacerbaciones del asma, tiene que medirla. Esa medicin es posible en la actualidad, y los resultados nos han ayudado a comprender mejor la importancia de la inflamacin de las vas areas en las exacerbaciones del asma, y sus relaciones con los parmetros clnicos y la respuesta al tratamiento.

MECANISMOS DE INFLAMACIN EN EL ASMA AGUDA Las exacerbaciones del asma suelen representar una respuesta exagerada a desencadenantes medioambientales(1,3). La inflamacin es un componente clave de la respuesta de las vas areas en las exacerbaciones del asma, y cada vez existen ms pruebas de que esa respuesta difiere de acuerdo con el factor desencadenante responsable del agravamiento. Estudios recientes en los que se us el esputo inducido para investigar las caractersticas de la inflamacin de las vas areas en el asma aguda, han demostrado que la inflamacin puede ser eosinfila, neutrfila o de ambos tipos(20,23,24). Estos hallazgos son similares a los comunicados en estudios sobre la exacerbacin fatal del asma, en el sentido de que la exacerbacin es una condicin heterognea, caracterizada en algunos casos por infiltracin intensa de las vas areas por eosinfilos activados (EG2+) y aumento de la relacin entre linfocitos T y B, mientras que en otros

casos se observa una prominente respuesta inflamatoria neutrfila de las vas areas(25,26). Adems, otro componente importante de la inflamacin de las vas areas en este contexto es el aumento del estrs oxidativo, que ocurre en paralelo con la llegada de granulocitos y su activacin. En ltima instancia, las exacerbaciones fatales del asma se asocian con presencia de tapones de moco en las vas areas(27). Esa anomala puede ser desencadenada por liberacin de mediadores como la elastasa neutrfila, la protena catinica eosinfila y los leucotrienos, que estn presentes como parte de la respuesta inflamatoria en el asma aguda. Los tapones de moco en el asma fatal estn causados por fuga aumentada, y contienen mucinas, protenas plasmticas y clulas inflamatorias. Incidentalmente, el examen de la fase lquida del esputo inducido de pacientes con exacerbaciones graves del asma(23) o con una exacerbacin del asma inducida por virus(7), ha demostrado consistentemente aumento de la concentracin de fibringeno, un marcador de fuga microvascular aumentada. Las exacerbaciones del asma son iniciadas por diferentes factores, como contacto con alergenos, infecciones vricas o bacterianas, polutantes medioambientales, sensibilizantes o irritantes laborales y frmacos como la aspirina. Entre ellos, el ms comn tanto en los nios como en los adultos es la infeccin vrica. El rinovirus fue el virus ms comn en varios estudios que usaron la reaccin en cadena con polimerasa (PCR) para detectarlo, como causa de las exacerbaciones del asma(28). Los virus y el contacto con alergenos provocan una respuesta inflamatoria muy distinta en las vas areas de los pacientes asmticos (Fig. 3). Mientras que la exacerbacin desencadenada por alergenos se caracteriza por una respues-

Mecanismos, clulas y mediadores de la inflamacin de la crisis de asma

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VIRUS

ALRGENO

Respuesta de clulas TH2 INF- alterado IL-8 Replicacin vrica Reclutamiento y activacin de clulas inflamatorias Neutrfilos Fibringeno Elastasa

Respuesta de clulas TH1

IL-5 Eosinfilos

ECP

MBP Fibringeno

EXACERBACIN

Figura 3. Patrn inflamatorio durante el resfriado comn en individuos sanos y asmticos. Eos: eosinfilos; Neu: neutrfilos; Fib: fibringeno; IL-8: interleucina 8 (Modificado de Pizzichini MMM y cols.: Asthma and natural colds: inflammatory indices in induced sputum: a feasibility study. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1178-84).

ta inflamatoria predominantemente eosinfila(17), la respuesta frente a la infeccin vrica es predominantemente neutrfila(7). El mecanismo por el que el contacto con un alergeno causa exacerbacin del asma ha sido bien investigado mediante pruebas de provocacin con inhalacin de alergenos. Por ejemplo, Gauvreau y cols.(17) usaron el esputo inducido para estudiar la cintica de la respuesta inflamatoria despus de la inhalacin de alergenos. Demostraron que si bien la acumulacin mxima de eosinfilos activados, eotaxina, IL-5 y quimiocina expresada y segregada por las clulas T normales con la activacin (regulated on activation, normal T-cell expressed y secreted, RANTE) ocurri a las 7 horas durante la respuesta asmtica tarda, la infiltracin de las vas areas por eosinfilos y la hiperresponsividad de las vas areas persistieron durante siete das despus de la exposicin ini-

cial al alergeno. En ese experimento, los autores no observaron participacin de los neutrfilos. Las observaciones son similares a las comunicadas en un grupo de pacientes con exacerbacin eosinfila grave del asma(23). No se sabe si las exacerbaciones eosinfilas del asma son resultado del contacto con el alergeno, la falta de tratamiento antiinflamatorio adecuado del asma o una combinacin de esos factores. A pesar de ser la causa ms comn de episodios agudos, siguen siendo inciertos los mecanismos exactos celulares y moleculares por los que los virus causan exacerbaciones del asma. Sin embargo, estudios recientes han demostrado con claridad que los pacientes asmticos son ms susceptibles a la infeccin por virus respiratorios que las personas sanas(28). Durante esos episodios, los asmticos presentan sntomas ms intensos de infeccin del tracto respiratorio infe-

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rior, acompaados por mayor reduccin de la funcin pulmonar y aumento de la responsividad de las vas areas. Adems, los asmticos tardan ms tiempo en recuperarse de la infeccin(29). Esas diferencias se pueden deber a inflamacin preexistente de las vas areas a causa del asma, en asociacin con la respuesta inflamatoria de las vas areas asmticas frente a la infeccin vrica. Clsicamente, en la respuesta inflamatoria a una infeccin vrica respiratoria predominan las clulas TH1, con niveles aumentados de interfern (IFN)- e IL-8, e infiltracin por clulas CD9 y neutrfilos. La mayor parte de nuestros conocimientos actuales sobre este tema procede de estudios de la infeccin experimental por rinovirus. Al contrario de lo que antes se crea, se ha demostrado que los rinovirus pueden causar inflamacin de las vas areas tanto superiores como inferiores, mediante replicacin en el epitelio respiratorio. Tambin se ha demostrado que la magnitud de la respuesta inflamatoria de las vas areas guarda relacin con la extensin del dao epitelial respiratorio. En un extremo del espectro se sita el virus influenza, que causa por s mismo necrosis epitelial extensa, mientras que en el otro extremo se encuentran los rinovirus, que producen dao focal. Al parece, esa diferencia se debe a la resistencia del epitelio de las vas areas de los sujetos sanos frente a las distintas infecciones vricas. La implicacin para el asma es que un epitelio ya daado se convierte en ms susceptible a las infecciones vricas que un epitelio sano(3,28). Una explicacin adicional ha sido aportada por recientes estudios in vitro(30), en los que se demostr que una tasa reducida de apoptosis precoz en las clulas broncoepiteliales infectadas por rinovirus, puede ser responsable a su vez de la eliminacin ms lenta de la infeccin vrica, observada en los pacientes asmticos com-

parados con los sujetos sanos. Adems, se ha demostrado que las clulas broncoepiteliales de los asmticos son deficientes en la produccin de IFN- frente a las infecciones vricas, lo que guarda relacin con la apoptosis de esas clulas. Estas observaciones debern ser confirmadas in vivo. Por tanto, la interaccin entre infeccin vrica e inflamacin alrgica previa puede influenciar la patogenia de la respuesta inflamatoria en las exacerbaciones del asma causadas por una infeccin vrica. Una posible explicacin de esa interaccin es la conocida inhibicin mutua de las respuestas inmunes TH1 y TH2 (Fig. 3). Por tanto, dentro de las vas areas, una inflamacin previa mediada por clulas TH2 puede inhibir la respuesta TH1 durante las infecciones vricas en los sujetos asmticos(3,28). La produccin de quimiocinas por el epitelio bronquial en respuesta a una infeccin vrica conduce a la entrada de neutrfilos en las vas areas, como se ha confirmado en el resfriado experimental y natural de los pacientes asmticos(7). La neutrofilia de las vas areas guard relacin con niveles aumentados de IL-6, IL-8, elastasa de los neutrfilos y LDH, un marcador de dao epitelial. En un estudio sobre resfriados naturales, nosotros hemos demostrado que los pacientes asmticos producan esputo mucoide durante esos episodios, con aumento modesto de nmero total de clulas, en comparacin con los sujetos sanos. Sin embargo, el patrn de respuesta celular a la infeccin vrica es similar en los pacientes asmticos y los sujetos sanos, con neutrofilia del esputo (alrededor del 60%) (Fig. 4). Esa observacin contrasta con el patrn observado en las infecciones bacterianas, donde la respuesta inflamatoria neutrfila puede ser mucho mayor, y la proporcin de neutrfilos por encima del 80% se asocia muchas veces con carcter purulento de la muestra de esputos(3,7).

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103

100 75 50 25 0 Eo, % Neu, %

20.000 2.000 200 20 2 Asmtico

Fib, g/L Sano

IL 8, pg/L

Figura 4. Vas inflamatorias propuestas que conducen al asma eosinfila y neutrfila en las exacerbaciones agudas del asma. TH: linfocito T cooperador; INF: interfern; ECP: protena catinica eosinfila; MBP: protena bsica mayor; IL: interleucina.

IMPORTANCIA DE LA EVALUACIN DE LA INFLAMACIN DE LAS VAS AREAS EN EL ASMA AGUDA Ahora, la inflamacin de las vas areas puede ser evaluada de forma no invasiva mediante examen del esputo inducido y por medicin del xido ntrico en el aire exhalado. Aunque el NO exhalado es sensible y responde a los cambios, por lo que resulta til para vigilar el control del asma(31), es menos especfico y no proporciona informacin sobre el patrn de inflamacin. En contraste, el examen del esputo establece la presencia o ausencia de inflamacin de las vas areas, distingue entre los diferentes tipos y refleja la gravedad de la inflamacin. Tambin es importante mencionar que el examen del esputo permite medir los varios componentes del proceso inflamatorio, como infiltracin celular y activacin de las clulas (recuentos celulares, inmunoqumica y citometra de flujo), fuga microvascular (fibringeno, 2-macroglobulina y albmina), secrecin de moco (glucoprotena similar a la mucina) y mediadores adversos de inflamacin y constriccin del msculo liso de las vas areas (protena catinica eosinfila,

ECP), que son importantes para estudiar la patogenia de la inflamacin de las vas en las exacerbaciones del asma(12). El mtodo para obtener el esputo inducido es inocuo, se puede usar en cualquier momento y se puede repetir en sujetos con diversa gravedad de la enfermedad, incluso en pacientes con exacerbaciones moderadas o graves del asma, siempre que la induccin se realice con precaucin, utilizando un procedimiento modificado para aumentar su seguridad. Los pacientes reciben pretratamiento con salbutamol inhalado, 400 g, para inhibir la constriccin de las vas areas, y despus inhalan un aerosol de solucin salina normal, seguida por solucin salina hipertnica, desde un nebulizador ultrasnico. La concentracin de la solucin salina y la duracin de la inhalacin se pueden aumentar cada 7 minutos si la cada del FEV1 es < 10%. Se pide al paciente que intente expectorar en un contenedor, y la induccin se detiene cuando se ha obtenido una muestra adecuada, si el paciente comunica efectos secundarios o si el FEV1 disminuye un 10% o ms, para prevenir la constriccin intensa de las vas areas(8,12).

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Los datos actuales, utilizando el examen del esputo para evaluar la respuesta inflamatoria en el asma aguda, han confirmado que el conocimiento de los procesos inflamatorios puede ayudar a controlar las exacerbaciones del asma y a prevenirlas. Prevencin de las crisis agudas de asma (falta de control) Ahora se acepta que los marcadores de inflamacin de las vas areas medidos en el esputo tienen un papel en la atencin clnica del asma y otras enfermedades de las vas areas. En este contexto poseen inters particular los resultados de estudios sobre el examen de los esputos en pacientes con asma ms grave y difcil de controlar, con exacerbaciones recurrentes y durante las exacerbaciones moderadas o intensas. La utilidad de los recuentos de clulas del esputo en la prctica clnica ha sido sugerida por investigaciones en las que se demostr que la eosinofilia del esputo predeca la respuesta a los esteroides inhalados(9). Por ahora slo se han publicados dos ensayos controlados aleatorizados en los que se investig si un tratamiento dirigido a controlar la inflamacin eosinfila disminua las exacerbaciones, en comparacin con un plan de tratamiento tradicional para el asma(24,32). En el primero de esos estudios, Green y cols.(32) compararon el efecto de un tratamiento destinado a normalizar los recuentos de eosinfilos en esputo y a minimizar los sntomas (grupo esputo), con una estrategia clnica estndar basada en las guas para el asma de la British Thoracic Society (grupo BTS), en 74 sujetos atendidos en una clnica especializada en el tratamiento del asma. Las decisiones teraputicas para el grupo BTS se basaron en la evaluacin de los sntomas tradicionales, el PEF y los ago-

nistas 2, mientras que en el grupo esputo se basaron en el principio de mantener un recuento normal de eosinfilos en esputos (<3%) con una dosis mnima de tratamiento antiinflamatorio. Evaluada a lo largo de 12 meses, el rea bajo la curva para el recuento de eosinfilos en esputo fue un 63% (IC 95% 24-100%) ms baja en el grupo esputo (p=0,002). Los resultados clnicos y funcionales fueron similares en ambos grupos; sin embargo, los sujetos asignados al grupo esputo experimentaron un nmero significativamente menor de exacerbaciones del asma que los sujetos del grupo control (35 frente a 109; p= 0,01), y un nmero significativamente menor de pacientes del grupo esputo fueron ingresados en el hospital con asma (1 frente a 6; p= 0,047). Tiene importancia sealar que esos resultados se obtuvieron sin aumento alguno de la dosis diaria media de corticoides inhalados u orales, en el grupo esputo comparado con los controles. Ms recientemente, Jayaram y cols.(24) compararon los efectos de controlar la inflamacin de las vas areas con los de la aplicacin de las guas clnicas, en este caso las guas canadienses. La monitorizacin de los recuentos de clulas en esputo redujo el riesgo global de exacerbaciones en un 49% y el nmero de exacerbaciones graves en las dos terceras partes, y tambin prolong el perodo sin ninguna exacerbacin ni necesidad de ms tratamiento. Estos beneficios se observaron en pacientes con asma moderada o grave y se debieron a reduccin de las exacerbaciones eosinfilas. No se produjo efecto sobre las exacerbaciones no eosinfilas, que fueron las ms comunes. Al examinar los recuentos de clulas en el momento de la exacerbacin, las exacerbaciones no eosinfilas mostraron aumento modesto de las clulas totales y de la proporcin de neutrfilos, hasta algo ms de 20 millones de

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clulas por mililitro y justo por encima del 60%, respectivamente, consistentes con infecciones vricas. Los resultados apoyan el uso de los recuentos de clulas en esputo durante el tratamiento a largo plazo del asma moderada o severa, como un medio para reducir las exacerbaciones. En conjunto, los resultados de estos estudios publicados indican que la monitorizacin peridica de la inflamacin de las vas areas mediante induccin de expectoracin en los pacientes con asma moderada o severa, puede ser necesaria para optimizar el tratamiento y reducir la ocurrencia de exacerbaciones del asma. Estos estudios tienen tres implicaciones clnicas importantes. En primer lugar, es posible reducir las exacerbaciones del asma grave mediante un tratamiento ptimo. Ese beneficio se obtiene principalmente por disminucin del nmero de exacerbaciones eosinfilas (control de la inflamacin tipo TH2 verdadera). En segundo lugar, ni siquiera el tratamiento ptimo puede prevenir todas las exacerbaciones. Es probable que las exacerbaciones no prevenibles sean desencadenadas por virus; sin embargo, son ms leves y no eosinfilas. En tercer lugar, los pacientes con ms probabilidad de obtener beneficios mediante la monitorizacin de los recuentos de clulas en esputo son aqullos con asma moderada o severa y los que requieren y reciben mantenimiento con agonistas 2 de accin prolongada. Es posible individualizar el mejor tratamiento para el asma aguda? El examen del esputo se puede usar para optimizar el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma. El tratamiento de las exacerbaciones del asma moderada o intensa suele requerir administracin de prednisona, y representa una carga econmica para el sistema sanitario y para

la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, existen pruebas convincentes(8,24) de que alrededor de la tercera parte de las exacerbaciones del asma no son eosinfilas, y por tanto quiz no respondan a los corticosteroides sistmicos. Sin embargo, no se han publicado estudios que evalen la respuesta a los corticosteroides y la respuesta inflamatoria. Nosotros hemos realizado una evaluacin de ese tipo en 46 episodios de exacerbaciones moderadas o severas del asma, que a juicio del mdico encargado necesitaron tratamiento con prednisona(8). Los pacientes fueron vistos antes de cualquier tratamiento con esteroides, se hizo una espirometra y se indujo la produccin de esputos. Los pacientes fueron vigilados durante una semana y las pruebas se repitieron a los siete das. Los resultados principales fueron la recuperacin de los sntomas medida por el cuestionario de control del asma (ACQ), el FEV1 despus de broncondilatador y las clulas inflamatorias en el esputo. El 74% de las exacerbaciones fueron eosinfilas; despus del tratamiento con esteroides sistmicos se apreci reduccin significativa de los eosinfilos en el esputo, sin efecto sobre la proporcin de neutrfilos. En el grupo con exacerbaciones eosinfilas, la disminucin de los eosinfilos en el esputo fue paralela a la mejora significativa del FEV1 despus de la administracin de un broncodilatador (43%, 0,6 l) y del ACQ (1,5 unidades). La respuesta no fue clnicamente significativa en el grupo con exacerbaciones no eosinfilas. El FEV1 despus del broncodilatador aument el 8% (0,1 l) y el ACQ aument 0,48 unidades, unas diferencias carentes de importancia clnica. En las exacerbaciones no eosinfilas graves puede estar clnicamente indicado el tratamiento adicional con esteroides, a pesar de que quiz no resulte eficaz, y esta hiptesis requiere ms investigacin.

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CONCLUSIONES Las exacerbaciones agudas del asma son una causa importante de morbilidad y mortalidad. Representan una respuesta exagerada de las vas areas inferiores a la exposicin medioambiental. Las infecciones, sobre todo las provocadas por rinovirus, son la causa principal de exacerbaciones. Cuando suceden en pacientes con asma no controlada pueden causar exacerbaciones graves. La inflamacin de las vas areas en esa situacin es heterognea y el patrn celular est determinado por el desencadenante, siendo la neutrofilia del esputo provocada por una quimiocina es caracterstica de las exacerbaciones inducidas por virus. En estos casos, el examen de las clulas inflamatorias del esputo tiene un claro papel en el manejo del asma. Los resultados de la evaluacin de la inflamacin indican que los clnicos deben tener ms en cuenta la posibilidad de que el examen del esputo mejore la comprensin de la fisiopatologa y el tratamiento del asma. La identificacin correcta de la fisiopatologa puede contribuir al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas para la prevencin y el tratamiento de esos eventos.

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RECONOCIMIENTOS Este manuscrito contiene muchas ideas de nuestros mentores, Frederick E. Hargreave y Jerry Dolovich, cuyos trabajos clnicos y de investigacin nos han ayudado a comprender la naturaleza de la inflamacin de las vas areas en el asma. Nuestra investigacin actual est subvencionada por becas de la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC). Queremos reconocer la calidad del personal clnico del NUPAIVA Asthma Research Group, nuestros laboratorios de investigacin para las muestras de sangre y esputo, y el apoyo continuo de nuestros estudiantes.

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18. Parameswaran K, Pizzichini E, Pizzichini MMM, Hussack P, Efthimiadis A, Hargreave FE. Clinical judgment of airway inflammation versus sputum cell counts in patients with asthma. Eur Respir J 2000; 15:486-90. 19. Pizzichini E, Pizzichini MMM, Efthimiadis A, et al. Indices of airway inflammation in induced sputum: reproducibility and validity of cell and fluid phase measurements. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:308-17. 20. Turner MO, Hussack P, Sears MR, Dolovich J, Hargreave FE. Exacerbations of asthma without sputum eosinophilia. Thorax 1995;50:1057-61. 21. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH, Hargreave FE. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;i:346-8. 22. Kendrick AH, Laszlo G. Patients perception of their asthma. Authors= reply. [Letter] BMJ 1993;307: 1209. 23. Pizzichini MMM, Pizzichini E, Clelland E, et al. Sputum in severe exacerbations of asthma: kinetics of inflammatory indices after prednisone treatment. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:501-8. 24. Jayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ et al. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations. Eur Respir J 2006; 27:483-94. 25. Sur S, Crotty TB, Kephart GM, et al. Sudden-onset fatal asthma. A distinct entity with few eosinophils

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Caractersticas clnicas de la agudizacin grave del asma en Latinoamerica y Espaa. Similitudes y diferencias (proyecto EAGLE)
G.J. Rodrigo Gorina1, V. Plaza Moral2

INTRODUCCIN El asma constituye una de las enfermedades crnicas ms frecuentes en el mundo(1). En Estados Unidos es responsable de ms de 1,5 millones de consultas en los servicios de urgencias (SU), de aproximadamente unas 500.000 hospitalizaciones y de unas 5.000 muertes por ao(2,3). En la ltima dcada han tenido lugar diferentes avances tanto en el diagnstico como en el tratamiento de esta enfermedad. As, se ha puesto el nfasis en la educacin de los pacientes, en el uso de medidas objetivas de la obstruccin bronquial y en la utilizacin de corticoides inhalados (CCSI) para lograr el control de la enfermedad(4). Sin embargo, a pesar de estos progresos, diferentes investigaciones sealan una prescripcin insuficiente de CCSI, as como una escasa utilizacin de medidas objetivas de la obstruccin bronquial(5,6). Desde otra perspectiva, muy pocos estudios se han focalizado en la evaluacin de los cambios producidos en el manejo del asma agudizada durante un cierto perodo de tiempo. Unas pocas investigaciones se han limitado al estudio de asmticos provenientes
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de unos pocos centros o ciudades, durante un corto perodo(7-10). A los efectos de llenar este vaco de la literatura cientfica, llevamos a cabo un estudio internacional (Espaa y ocho pases de Latinoamrica) cuyo objetivo fue evaluar las modificaciones producidas durante un perodo de 10 aos (1994-2004), en las caractersticas de los asmticos que requirieron hospitalizacin como consecuencia de una exacerbacin de su enfermedad.

MTODOS El proyecto EAGLE, acrnimo en espaol de Estudio del Asma Grave en Latinoamrica y Espaa fue promovido por las secciones o reas de asma de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR) y de la Asociacin Latinoamericana del Trax (ALAT). Fueron seleccionados todos los pacientes hospitalizados (> 48 horas) por asma agudizada severa en 19 hospitales de Espaa (nueve centros) y Latinoamrica (diez centros), durante los aos 1994, 1999 y 2004. Constituyeron

Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevideo, (gurodrig@adinet.com.uy). Departament de Pneumologia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona (vplaza@santpau.es).

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G.J. Rodrigo Gorina, V. Plaza Moral

criterios de inclusin tener ms de 200 camas, as como un SU y una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) activos durante los aos seleccionados. Se identificaron y revisaron todas las historias clnicas de pacientes (15-69 aos de edad) hospitalizados con un diagnstico primario de crisis asmtica (Clasificacin Internacional de Enfermedades [ICD], Novena Revisin, cdigo 493.01 e ICD, Dcima revisin, cdigos J45 y J46). El estudio recibi la aprobacin de los comits de tica de cada centro. En caso de ms de una hospitalizacin durante uno de los aos seleccionados, el anlisis fue restringido a la ltima de ellas. La revisin de las historias clnicas incluy informacin acerca de la edad y sexo de los pacientes, el ao y mes de hospitalizacin, el uso de medicamentos de control (CCSI, -agonistas de larga duracin [LABA] o teofilina) previamente a la hospitalizacin, la dosis utilizada de CCSI (en microgramos de beclometasona, o equivalente), el cumplimiento del tratamiento y el control mdico peridico, la severidad del asma (de acuerdo con los criterios del GINA)(11), la realizacin previa de estudios sobre el estado alrgico del paciente (Prick-test, RAST u otros), el mejor y el peor valor previo a la hospitalizacin del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1 expresado como % del predicho), las hospitalizaciones previas por asma, las causas probables de la exacerbacin, el peor pH arterial registrado durante la hospitalizacin, el uso y los valores registrados del VEF1 o FEM (flujo espiratorio mximo) en el SU, la duracin de la hospitalizacin, el ingreso a la UCI y su duracin, y la frecuencia de episodios de paro respiratorio, intubacin o ventilacin mecnica (VM) y fallecimientos durante la hospitalizacin. A los efectos de valorar las variaciones experimentadas en las hospitalizaciones a travs de las diferentes estaciones del ao, el verano fue defini-

do como el perodo comprendido entre Julio y Septiembre para el hemisferio norte, y entre Enero y Marzo para el hemisferio sur, el otoo como el perodo comprendido entre Octubre y Diciembre para el hemisferio norte y entre Abril y Junio para el hemisferio sur, el invierno como el perodo comprendido entre Enero y Marzo para el hemisferio norte y entre Julio y Septiembre para el hemisferio sur, y la primavera como el perodo comprendido entre Abril y Junio para el hemisferio norte, y entre Octubre y Diciembre para el hemisferio sur. Se describi la tendencia en la prescripcin de CCSI en 1994, 1999 y 2004 mediante el ndice de unidades de envases de CCSI (solos o combinados) vendidos por cada 10.000 habitantes de poblacin y ao en cada pas participante. Los datos de poblacin fueron obtenidos del U.S. Census Bureau, International Data Base (http://www.census.gov/) y los de ventas de envases de corticoides inhalados en Latinoamrica y Espaa de MIDAS Report. IMS Health (http://www.imshealth.com/). Todos los datos fueron analizados mediante la versin 12.0 del programa estadstico SPSS para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL). Se analizaron los datos recogidos para cada variable en conjunto y para cada regin por separado (Espaa y Latinoamrica). En el caso de variables continuas fueron calculadas la media 1 DE. Las diferencias entre las medias de los distintos grupos se evaluaron utilizando el anlisis de la varianza de una o dos vas. La prueba chi-cuadrado con la correccin de Yates o la prueba exacta de Fisher fueron usadas para las variables categricas. Se utiliz el coeficiente de correlacin de Pearson para valorar el grado de asociacin entre las variables de morbilidad y mortalidad seleccionadas y el ndice de ventas de envases de CCSI. Se emple la regresin lineal en la descripcin del consumo de CCSI para cada

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TABLA I. Asmticos hospitalizados por exacerbacin severa estratificados por ao y pas* Pas Argentina Brasil Chile Colombia Mxico Per Espaa Uruguay Venezuela Todos 1994 21 (2,9) 44 (6,1) 0 3 (0,4) 157 (21,9) 15 (2,1) 393 (54,7) 53 (7,4) 32 (4,5) 718 (23,6) 1999 32 (2,7) 40 (3,4) 91 (7,8) 54 (4,6) 207 (17,8) 18 (1,5) 647 (55,5) 44 (3,8) 33 (2,8) 1.166 (38,4) 2004 26 (2,2) 39 (3,4) 81 (7,0) 128 (11,1) 120 (10,4) 26 (2,3) 673 (58,3) 39 (3,4) 22 (1,9) 1.154 (38,0) Todos 79 (2,6) 123 (4,0) 172 (4,0) 185 (6,1) 484 (15,9) 59 (1,9) 1.713 (56,4) 136 (4,5) 87 (2,9) 3.038

*Nmero de pacientes (porcentaje).

rea geogrfica y en la determinacin de la variacin producida por cada una de las variables de morbilidad y mortalidad analizadas por unidad de cambio del ndice de ventas de envases de CCSI. Para todas las pruebas estadsticas, se consider como significativo un valor de p < 0,05 utilizando una hiptesis bidireccional. Tambin fueron calculados los intervalos de confianza (IC) al 95% mediante las frmulas corrientes(12).

RESULTADOS Un total de 3.038 pacientes (37,5% con edad entre 15 y 34 aos, 32,5% entre 35 y 55 aos, y 30% >55 aos) que cumplieron los criterios de inclusin fueron evaluados (Tabla I). La mayora presentaron al ingreso crisis asmticas severas y muy severas (49,2% FEM < 50% del predicho, 27,2% FEM < 30%, y 23,6% FEM > 50%). Anlisis de todos los pacientes estratificado por ao La tabla II muestra los cambios ocurridos en los pacientes durante los tres aos seleccionados para estudio. Se constat un aumento en la edad promedio de los pacientes as como en el porcentaje del sexo femenino. Tambin se incremen-

taron significativamente la realizacin de pruebas alrgicas as como de los controles mdicos peridicos. A travs de los tres aos estudiados se constat un incremento en el uso de CCSI y LABA, junto con un aumento en la realizacin de pruebas de funcin pulmonar. Finalmente, el peor pH arterial promedio registrado durante la hospitalizacin aument significativamente con los aos. Por el contrario, fueron constatadas disminuciones significativas en el uso del VEF1 o FEM en el SU (desde un 33,3% en 1994 a 26,1% en el 2004, p = 0,0001), en el uso previo de teofilina como medicacin de control, y en la duracin de la hospitalizacin (8,5 das en 1994, 7,4 das en 1999, y 7,1 das en 2004, p = 0,0001). Por un lado se produjo un aumento significativo en el porcentaje de pacientes con exacerbaciones severas, y por otro, una disminucin en la frecuencia de crisis con riesgo vital. La mayora de los pacientes hospitalizados presentaban un asma persistente moderada y severa, y fueron hospitalizados en forma predominante durante los meses de otoo e invierno. Los pacientes tambin mostraron durante el perodo estudiado, un aumento en la frecuencia de infecciones respiratorias altas (IRA), as como una disminucin en los aeroalergenos como factores desencadenantes. A pesar

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TABLA II. Caractersticas de los asmticos agudos hospitalizados divididos por ao*
Variable 1994 1999 2004 45,1 17,7 28,0/72,0 20,5 16,9 31,9 30,7 21,4 26,5 28,6 23,5 41,5 67,8 57,6 59,7 44,9 78,3 24,5 57,6+/-21,6 43,5 966+/-421 29,1 11,2 26,1 43,7 16,3 26,0 51,3 22,7 7,1 5,6 7,40 0,08 58,8 6,2 2,6 0,2 0,2 0,2 0,4 4,7 26,7 6,8 65,9 71,3 6,6 80,0 115,2 1,8 0,7 P Todos

Edad, aos, media (DE) (3.038) 38,0 19,5 42,2 20,0 Sexo: masculino/femenino, % (3.038) 33,6/66,4 31,8/68,2 Severidad del asma, % (2.593) Intermitente 15,7 18,9 Persistente leve 23,3 16,9 Persistente moderada 40,8 34,0 Persistente severa 20,2 30,2 Estacin de la hospitalizacin, % (3.038) Verano 21,6 19,8 Otoo 28,1 32,7 Invierno 27,7 31,1 Primavera 22,6 16,4 Tests alrgicos, % (1.917) 33,5 38,5 Cumplimiento del tratamiento, % (2.371) 62,8 67,0 Control medico peridico, % (2.593) 47,2 62,1 Hospitalizaciones previas, % (2.853) 58,2 58,6 Pruebas de funcin pulmonar previas, % (1.379) 37,6 51,6 80,5 19,5 81,4 23,0 Mejor VEF1 previo medio (DE), % del predicho (1.379) 60,9 21,9 58,9 22,0 Peor VEF1 previo medio (DE), % del predicho (1.109) Uso previo de CCSI, % (2.870) 23,8 27,0 Dosis media (DE) de CCSI, microgramos (842) 847 506 833 450 Uso previo de LABA, % (2.838) 0,6 8,9 Uso previo de teofilina, % (2.846) 29,1 16,7 33,3 22,9 Uso del VEF1/FEM en el SU, % (3.037) Valor medio (DE) del VEF1/FEM en el SU (806), % del predicto 41,5 17,5 40,4 14,3 Severidad de las exacerbaciones, % (806) Leve-moderada 24,7 19,9 Severa 41,4 53,9 Con riesgo de vida 33,9 26,2 Duracin media (DE) de la hospitalizacin, das (3.023) 8,5 7,2 7,4 4,7 Peor pH arterial medio (DE) durante la hospitalizacin (2.229) 7,38 0,09 7,40 0,08 Causa de la agudizacin, % (2.998) IRA 50,1 61,9 Neumona 4,8 6,1 Aeroalergenos 8,6 4,0 Medicamentos 0,4 0,3 Ejercicio 0,7 0,3 Estrs 0,1 0,1 Gases 0,4 0,4 Otros 6,3 4,4 Desconocida 28,6 22,5 Ingreso a UCI, % (3.038) 7,8 6,1 Duracin media (DE) del ingreso a UCI, horas (206) 71,2 136,6 56,4 112,6 Intubacin traqueal/VM, % (.2770) 5,0 5,6 Duracin media (DE) de la intubacin/VM, horas (110) 71,6 180,0 50,0 114,7 Paro respiratorio, % (3.038) 2,9 2,7 Fallecimientos, % (3.038) 1,0 0,9

0,0001 42,3 19,2 0,02 30,7/69,3 0,0001 18,7 18,3 34,9 28,1 20,8 29,3 29,4 20,5 38,2 66,2 60,5 58,9 45,8 80,0 23,4 58,9+/-21,9 32,6 897+/-452 14,5 17,3 26,6 42,6 16,3 23,6 49,2 27,2 7,5 5,7

0,0001

0,02 0,1 0,0001 0,7 0,0001 0,3 0,2 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,04 0,01

0,0001

0,0001 7,39 0,08 0,0001 57,8 5,8 4,6 0,3 0,4 0,1 5,0 5,0 25,5 6,7 67,7 106,3 5,3 67,7 136,3 2,4 0,8

0,3 0,7 0,3 0,6 0,2 0,7

*Nmeros en parntesis representan el nmero de pacientes disponibles para cada variable. CCSI = corticoides inhalados; DE = desvo estndar; FEM = flujo espiratorio mximo; IRA = infeccin respiratoria alta; LABA = -agonistas de larga duracin; SU = servicio de urgencias; UCI = Unidad de Cuidados Intensivos; VEF1 = volumen forzado en el primer segundo; VM = ventilacin mecnica.

Caractersticas clnicas de la agudizacin grave del asma en Latinoamerica y Espaa...

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de estas mejoras (con la excepcin de la disminucin en el uso del VEF1 o FEM), no existieron cambios en la frecuencia de los ingresos a la UCI, de paro respiratorio, de intubacin y/o VM, de las hospitalizaciones previas y de la mortalidad intrahospitalaria. Anlisis de los pacientes espaoles y latinoamericanos estratificado por ao Las tablas III y IV presentan los cambios producidos en los asmticos de origen espaol y Latinoamericano, y la tabla V resume las diferencias encontradas entre ambas muestras. Los asmticos espaoles hospitalizados presentaron aumentos significativos en la edad, en el uso previo de pruebas de funcin pulmonar, en el uso de CCSI y LABA como medicaciones de control, en la severidad del asma, y en el pH arterial durante la hospitalizacin, as como reducciones tambin significativas en la duracin de la hospitalizacin y en la frecuencia de ingreso a UCI. Por otro lado, los latinoamericanos mostraron aumentos significativos en la edad, en la frecuencia de pacientes de sexo femenino, en la severidad del asma, en la realizacin de pruebas alrgicas, en el control mdico peridico, en la frecuencia de IRA como desencadenante de la crisis, en la realizacin de pruebas previas de funcin pulmonar, y en el uso de CCSI y LABA como medicaciones de control. Por otra parte disminuyeron significativamente los aeroalergenos como factores desencadenantes y el uso de teofilina. En forma adicional, los asmticos latinoamericanos presentaron una reduccin en el uso del VEF1/FEM en el SU, en la frecuencia de crisis con riesgo vital, as como aumentos en la frecuencia de crisis severas y en la duracin del ingreso a UCI. Los asmticos hospitalizados de origen latinoamericano fueron ms jvenes y mostraron un asma ms severa que los espaoles. Tambin

recibieron menos CCSI y LABA. Existi una correlacin entre el uso de CCSI y la severidad del asma. A mayor severidad, mayor utilizacin de CCSI, aunque (Fig. 1) los asmticos de origen espaol recibieron ms CCSI que los latinoamericanos en todos los niveles de severidad de la enfermedad. En forma inversa, los asmticos de origen latinoamericano utilizaron ms teofilina como medicacin de control que los espaoles. Las IRA fueron causas menos frecuentes de exacerbacin en los asmticos de Latinoamrica, mientras que los espaoles fueron evaluados mediante pruebas de funcin pulmonar de forma ms frecuente que los latinoamericanos. Comparados con los espaoles, los pacientes latinoamericanos presentaron un incremento de las hospitalizaciones durante los meses de verano. Tambin los latinoamericanos mostraron un menor cumplimiento del tratamiento y un peor seguimiento mdico peridico. De la misma forma, los asmticos latinoamericanos fueron estudiados menos frecuentemente con relacin al estado alrgico de su enfermedad, comparados con los espaoles. Finalmente, tambin presentaron una mayor frecuencia de hospitalizaciones previas, de intubacin o VM, y del uso del VEF1 o FEM en el SU. Sin embargo, no existi diferencia en la severidad de las exacerbaciones entre ambas muestras. Ingresos en UCI y mortalidad intrahospitalaria En general, 206 asmticos (6,8% de todos los pacientes hospitalizados, IC 95%: 5,9 a 7,7%) fueron ingresados a la UCI (Tabla VI). Comparados con los pacientes que no requirieron ingreso, los asmticos admitidos en la UCI presentaron una mayor ocurrencia de intubacin, de paro respiratorio y de hospitalizaciones previas, as como en los valores de pH arterial y del VEF1 o FEM en el SU. Adicionalmente, los pacientes

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G.J. Rodrigo Gorina, V. Plaza Moral

TABLA III. Caractersticas de los asmticos agudizados espaoles hospitalizados divididos por ao*
Variable Edad media (DE), aos (1.713) Sexo: masculino/femenino, % (1.713) Severidad del asma, % (1.346) Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente severa Estacin de la hospitalizacin,% (1.713) Verano Otoo Invierno Primavera Tests alrgicos, % (1.074) Cumplimiento del tratamiento % (1.273) Control medico peridico, % (1.494) Hospitalizaciones previas, % (1.617) Pruebas de funcin pulmonar previas, % Mejor VEF1 previo medio (DE), % del predicho, (883) Peor VEF1 previo medio (DE), % del predicho, (685) Uso previo de CCSI, % (1.579) Dosis media (DE) de CCSI, microgramos (669) Uso previo de LABA, % (1.564) Uso previo de teofilina, % (1.594) Uso del VEF1/FEM en el SU, % (1.712) Valor medio (DE) del VEF1/FEM en el SU (288) % predicho Severidad de las exacerbaciones, % (288) Leve-moderada Severa Con riesgo de vida Duracin media de la hospitalizacin, das (1.710) Peor pH arterial medio (DE) durante la hospitalizacin (1.495) Causa probable de la exacerbacin (1.692), % IRA Neumona Aeroalergenos Medicamentos Ejercicio Estrs Gases Otros Desconocida Ingreso a UCI, % (1.712) Duracin media (DE) del ingreso a UCI, horas (83) Intubacin/VM, % (1.713) Duracin media (DE) de la intubacin/VM, horas (51) Paro respiratorio, % (1.713) Fallecimientos, % (1.713) 1994 43,2 17,1 30,5/69,5 20,6 23,1 33,0 23,4 16,8 26,5 31,0 25,7 56,3 66,1 62,3 58,6 45,2 82,4 22,3 64,4 22,6 38,4 846+/-483 1,2 23,2 20,6 42,6 18,0 30,9 43,2 25,9 8,8 6,7 7,38 0,09 1999 45,0 18,0 31,5/68,5 23,4 18,4 32,4 25,8 19,3 32,9 33,2 16,5 54,5 70,0 63,3 54,5 55,0 83,8 21,9 60,9 21,5 41,7 833+/-415 13,5 12,0 17,9 39,9 13,6 18,1 56,9 25,0 7,4 4,3 7,40 0,07 2004 47,7 17,4 27,8/72,2 22,5 18,7 34,3 24,6 18,4 27,8 27,8 26,0 54,0 71,4 62,9 57,1 51,8 81,7 23,5 61,1 20,6 56,4 913+/-328 43,3 6,6 13,7 40,5 14,3 20,6 51,4 33,0 6,9 5,0 7,40 0,07 66,4 3,8 2,3 0,3 0,3 0,2 0,5 2,7 23,5 3,7 37,4 38,2 4,6 39,3 63,9 1,8 1,0 P Todos

0,0001 45,6 -17,7 0,3 29,8/70,2 0,6 22,4 19,6 33,3 24,7

17,6 29,4 30,6 22,4 0,8 54,7 0,2 69,7 0,9 62,9 0,4 56,4 0,008 51,5 0,2 81,9 22,7 0,2 61,7 21,5 0,0001 46,9 0,04 871+/-396 0,0001 23,1 0,0001 12,2 0,01 16,9 0,1 0,04 41,1 15,2 20,8 51,4 27,8 7,5 5,3

0,001

0,0001

0,0001 7,39 0,08 0,3 64,8 3,5 3,6 0,4 0,2 0,1 0,6 2,4 24,4 4,8 69,4 149,3 4,4 65,6 172,5 2,3 0,9

58,3 66,9 3,3 3,3 5,3 4,1 0,5 0,3 0,4 0,2 0 0 0,8 0,6 3,3 1,4 28,1 23,3 7,4 4,5 92,7 185,6 73,6 167,7 3,3 4,9 91,9 232,6 59,4 164,5 3,6 2,3 1,0 0,6

0,02 0,3 0,4 0,6 0,1 0,6

*Nmeros en parntesis representan el nmero de pacientes disponibles para cada variable. CCSI = corticoides inhalados; DE = desvo estndar; FEM = flujo espiratorio mximo; IRA = infeccin respiratoria alta; LABA = -agonistas de larga duracin; SU = servicio de urgencias; UCI = Unidad de Cuidados Intensivos; VEF1 = volumen forzado en el primer segundo; VM = ventilacin mecnica.

Caractersticas clnicas de la agudizacin grave del asma en Latinoamerica y Espaa...

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TABLA IV. Caractersticas de los asmticos agudizados latinoamericanos hospitalizados divididos por ao*
Variable Edad media (DE), aos (1.325) Sexo: masculino/femenino, % (1.325) Severidad del asma, % (1.247) Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente severa Estacin de la hospitalizacin,% (1.325) Verano Otoo Invierno Primavera Tests alrgicos, % (843) Cumplimiento del tratamiento, % (1.098) Control medico peridico, % (1.099) Hospitalizaciones previas, % (1.236) Pruebas de funcin pulmonar previas, % (1.325) Mejor VEF1 previo medio (DE), % del predicho (496) Peor VEF1 previo medio (DE), % del predicho (426) Uso previo de CCSI, % (1291) Dosis media (DE) de CCSI, microgramos (173) Uso previo de LABA, % (1274) Uso previo de teofilina, % (1252) Uso del VEF1/FEM en el SU, % (1325) Valor medio (DE) del VEF1/FEM en el SU (518) % predicho Severidad de las exacerbaciones, % (518) Leve-moderada Severa Riesgo de vida Duracin media (DE) de la hospitalizacin, das (1.313) Peor pH arterial medio (DE) durante la hospitalizacin (734) Causa probable de exacerbacin, % (1306) IRA Neumona Aeroalergenos Medicamentos Ejercicio Estrs Gases Otros Desconocida Ingresos a UCI, % (1.325) Duracin media (DE) del ingreso a UCI, horas (123) Intubacin/VM, % (325) Duracin media (DE) de la intubacin/VM, horas (59) Paro respiratorio, % (1.325) Fallecimientos, % (1.325) 1994 31,7 20,3 37,2/62,8 10,3 23,6 49,3 16,8 27,4 30,2 23,7 18,8 4,7 59,3 29,6 57,8 28,3 76,8 18,2 53,6 18,5 7,9 853 628 0 35,8 48,6 40,0 17,1 21,5 40,5 38,0 8,2 7,6 7,38 0,09 39,7 6,6 12,8 0,3 1,3 0,2 0 10,0 29,1 8,3 48,1 36,2 5,5 42,0 30,3 2,2 0,9 1999 38,7 21,7 32,2/67,8 14,4 15,4 35,6 34,6 22,9 33,4 28,5 16,2 22,2 63,5 60,6 63,8 44,8 77,8 24,3 55,7 22,5 9,4 829 607 3,5 22,7 29,1 40,8 14,8 21,2 51,7 27,1 7,5 5,1 7,39 0,08 55,6 9,5 4,1 0,4 0,6 0,2 0,2 7,8 21,6 8,1 44,5 45,6 5,8 41,7 39,6 3,1 1,2 2004 41,5 17,4 28,3/71,7 18,2 14,8 29,3 37,7 25,6 24,7 29,7 20,0 20,8 63,5 49,6 63,5 35,3 66,3 23,9 52,9 22,1 26,3 1116 591 10,1 17,4 43,5 43,5 16,9 30,6 51,2 18,2 7,3 6,5 7,40 0,09 48,0 9,6 3,2 0 0 0,1 0,1 7,9 31,1 11,2 78,7 79,2 8,1 103 131 2,1 0,2 P Todos

0,0001 38,0 20,2 0,02 32,0/68,0 0,0001 14,8 17,1 36,5 31,6 25,0 29,2 27,8 18,2 17,3 62,5 48,9 62,2 37,4 73,7 23,7 54,4 21,7 15,3 1000 613 5,1 23,9 39,1 41,5 16,5 25,1 48,9 26,8 7,6 6,3 7,39 0,08 48,9 8,8 5,9 0,2 0,5 0,2 0,2 8,3 26,9 9,3 60,3 63,0 6,6 69,6 96,3 2,5 0,8

0,07

0,0001 0,4 0,0001 0,2 0,0001 0,0001 0,4 0,0001 0,01 0,0001 0,0001 0,0001 0,02 0,0001

0,1 0,2 0,0001

0,1 0,01 0,2 0,05 0,5 0,2

*Nmeros en parntesis representan el nmero de pacientes disponibles para cada variable. CCSI = corticoides inhalados; DE = desvo estndar; FEM = flujo espiratorio mximo; IRA = infeccin respiratoria alta; LABA = -agonistas de larga duracin; SU = servicio de urgencias; UCI = Unidad de Cuidados Intensivos; VEF1 = volumen forzado en el primer segundo; VM = ventilacin mecnica.

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G.J. Rodrigo Gorina, V. Plaza Moral

TABLA V. Diferencias entre asmticos hospitalizados espaoles y latinoamericanos (todos los aos)*
Variables Edad media (DE), aos Sexo: masculino/femenino, % Severidad del asma, % Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente severa Estacin de la hospitalizacin, % Verano Otoo Invierno Primavera Tests alrgicos, % Cumplimiento del tratamiento, % Control medico peridico, % Hospitalizaciones previas, % Pruebas de funcin pulmonar previas, % Mejor VEF1 previo medio (DE), % del predicho Peor VEF1 previo medio (DE), % del predicho Uso previo de CCSI, % Dosis media (DE) de CCSI, microgramos Uso previo de LABA, % Uso previo de teofilina, % Uso del VEF1/FEM en el SU, % Valor medio (DE) del VEF1/FEM en el SU, % predicho Severidad de las exacerbaciones, % Leve-moderada Severa Riesgo de vida Duracin media (DE) de la hospitalizacin, das Peor pH arterial medio (DE) durante la hospitalizacin Causa probable de exacerbacin, % IRA Neumona Aeroalergenos Medicamentos Ejercicio Estrs Gases Otros Desconocida Ingreso a UC, % Duracin media (DE) del ingreso a UCI, horas Intubacin/VM, % Duracin media (DE) de la intubacin/VM, horas Paro respiratorio, % Fallecimientos, % Espaa 45,6 17,7 29,8/70,2 22,4 19,6 33,3 24,7 17,6 29,4 30,6 22,4 54,7 69,7 62,9 54,6 51,5 81,9 22,7 61,7 21,5 46,9 870 396 23,1 12,2 16,9 41,1 15,2 20,8 51,4 27,8 7,5 5,2 7,39 0,08 64,8 3,5 3,6 0,4 0,2 0,1 0,6 2,4 24,4 4,8 69,4 149,3 4,4 65,6 172,5 2,3 0,9 Latinoamrica 38,0 20,2 32,0/68,0 14,8 17,1 36,5 31,6 25,0 29,2 27,8 18,2 17,3 62,5 48,9 62,2 37,4 73,7 23,7 54,4 21,7 15,3 1000 613 5,1 23,9 39,1 42,5 16,5 25,1 48,1 26,8 7,6 6,3 7,39 0,08 48,9 8,8 5,9 0,2 0,5 0,2 0,2 8,3 26,9 9,3 60,3 63,0 6,6 69,6 96,3 2,5 0,8 p 0,0001 0,2 0,0001

0,0001

0,0001 0,0001 0,0001 0,0002 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,009 0,0001 0,0001 0,0001 0,2 0,3

0,8 0,2 0,0001

0,0001 0,5 0,01 0,8 0,8 0,8

CCSI = corticoides inhalados; DE = desvo estndar; FEM = flujo espiratorio mximo; IRA = infeccin respiratoria alta; LABA = agonistas de larga duracin; SU = servicio de urgencias; UCI = Unidad de Cuidados Intensivos; VEF1 = volumen forzado en el primer segundo; VM = ventilacin mecnica.

Caractersticas clnicas de la agudizacin grave del asma en Latinoamerica y Espaa...

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% 50 40 30 20 10 0

p= 0,0001

1994 LABA

1998 Ao CCS

2004 Teofilina

de sexo femenino (95%). Se constat una relacin entre la mortalidad y la edad de los pacientes; la mayora de los fallecimientos se produjeron en pacientes > 50 aos (< 35 aos 12%, 35 a 50 aos 20% y > 50 aos 68%). Los pacientes fallecidos presentaron tambin una mayor duracin de la hospitalizacin, as como un mayor uso previo de teofilina. A diferencia de los asmticos ingresados en UCI, aquellos que fallecieron presentaron una variacin estacional, con un mximo durante los meses de invierno. Diferencias regionales en las ventas de CCSI y sus correlaciones con la morbimortalidad por asma Durante los tres aos de estudio se constat un progresivo incremento en la venta de envases de CCSI en todos los pases participantes, tal y como muestra la tabla VII. No obstante, el volumen de dichas ventas fue notablemente superior en Espaa en comparacin con las observadas en los pases latinoamericanos participantes. As, el ndice de envases de CCSI vendidos por 10.000 habitantes y ao en Espaa fue de 821 en 1994, 1.510 en 1999 y 2.383 en 2004 (p= 0,043) mientras que en Latinoamrica fue de 21,3 67,2 y 119,5 (p= 0,024) para cada ao, respectivamente. La tabla VII resume las ventas globales de envases de CCSI y el ndice relativo del consumo de CCSI segn la poblacin censada en cada uno de los pases participantes y para cada ao estudiado. Cuando toda la muestra se analiz conjuntamente, se constat una tendencia lineal y una correlacin positiva entre el nmero de ingresos hospitalarios y el nmero de fallecimientos con la venta de envases de CCSI, pero ninguna de ellas alcanz la significacin estadstica (Tabla VIII). Por el contrario, la tendencia lineal de la regresin y la correlacin fueron negativas y estadsticamente significativas entre el

Figura 1. Cambios en los frmacos preventivos empleados para el tratamiento habitual del asma en los tres aos evaluados (CCSI = corticoesteroides inhalados; LABA=agonistas adrenrgicos de accin larga).

ingresados en UCI mostraron un asma ms severa y una mayor duracin de la hospitalizacin. Finalmente, los factores desencadenantes ms frecuentes fueron las neumonas y los aeroalergenos, comparados con los asmticos que no requirieron ingreso a UCI. Aunque la mayora de estos ingresos ocurrieron durante el otoo e invierno, no existi diferencia con los asmticos no ingresados a UCI. Finalmente, hubo 25 fallecimientos (0,8% de todas las hospitalizaciones, IC 95% 0,6 a 1,2%) durante los tres aos estudiados. Factores tales como la presencia de paro respiratorio, intubacin o VM o ingreso a UCI, incrementaron la probabilidad de fallecimiento por asma. As, los pacientes que requirieron ingreso a UCI presentaron una tasa de mortalidad de 8,3%, aumentando hasta un 24,7% en aquellos que experimentaron paro respiratorio. Finalmente, la tasa de mortalidad entre los asmticos intubados o sometidos a VM fue de 2,5%. Los asmticos fallecidos presentaron una mayor severidad de la enfermedad as como de las exacerbaciones. Casi todos los fallecimientos ocurrieron en pacientes

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G.J. Rodrigo Gorina, V. Plaza Moral

TABLA VI. Caractersticas de todos los pacientes hospitalizados divididos por ingreso a UCI y fallecimiento
Variable Ingresos a UCI S (n= 206) Edad media (DE), aos Sexo: masculino/femenino, % Severidad del asma, % Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente severa Estacin de la hospitalizacin, % Verano Otoo Invierno Primavera Cumplimiento del tratamiento, % Control medico peridico, % Hospitalizaciones previas, % Pruebas de funcin pulmonar previas, % Mejor VEF1 previo medio (DE), % del predicho Peor VEF1 previo medio (DE), % del predicho Uso previo de CCSI, % Uso previo de LABA, % Uso previo de teofilina, % Uso del VEF1/FEM en el SU, % Valor medio (DE) del VEF1/FEM en el SU, % predicho Duracin media (DE) de la hospitalizacin, das Peor pH arterial medio (DE) durante la hospitalizacin Causa probable de exacerbacin, % IRA Neumona Aeroalergenos Medicamentos Ejercicio Estrs Gases Otros Desconocida Ingreso a UCI, % Intubacin/VM, % Paro respiratorio,% Fallecimientos, % 43,5 19,6 32,0/68,0 10,3 9,2 33,3 42,1 19,9 30,1 29,1 20,9 58,4 60,0 72,7 45,6 74,8 20,3 56,7 20,2 29,6 11,1 32,1 34,0 34,1 12,7 11,0 8,3 7,25 0,15 31,7 12,1 7,5 1,0 1,0 0,5 1,0 12,1 31,7 20,9 33,0 8,3 No (n= 2.831) 42,2 19,3 30,7/69,3 19,4 19,1 34,9 26,7 20,9 29,2 29,4 20,5 67,0 56,8 57,9 42,2 79,2 23,6 59,1 22,0 32,9 15,3 16,3 26,0 42,7 16,2 7,3 5,4 7,41 0,06 59,6 5,3 4,4 0,3 0,3 0,1 0,4 4,6 25,1 4,2 0,2 0,3 0,3 0,7 0,0001 P Fallecimientos S (n= 23) 58,6 18,8 8,0/92,0 0 8,7 26,1 65,2 8,0 32,0 52,0 8,0 66,7 56,3 70,8 45,3 66,4 20,2 47,8 23,7 41,7 18,2 41,7 24,0 27,0 9,1 11,9 12,2 7,20 0,1 40,0 16,0 0 0 0 0 0 12,0 32,0 68,0 16,0 72,0 No (n= 3015) 42,2 19,1 31,0/69,0 18,9 18,5 34,9 27,7 20,9 29,2 29,2 20,6 66,3 57,0 58,8 52,0 79,1 23,4 59,0 21,7 32,6 15,0 17,2 26,6 42,1 16,1 7,5 5,6 7,40 0,08 58,0 5,7 4,6 0,3 0,4 0,1 0,4 5,0 25,4 6,3 5,3 1,8 0,0001 0,02 0,001 P

0,9

0,03

0,03 0,4 0,0001 0,3 0,08 0,3 0,3 0,1 0,0001 0,01 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001

0,9 0,9 0,3 0,5 0,05 0,06 0,3 0,9 0,004 0,9 0,002 0,0001 0,0001 0,3

0,0001 0,0001 0,0001

0,0001 0,05 0,0001

CCSI = corticoides inhalados; DE = desvo estndar; FEM = flujo espiratorio mximo; IRA = infeccin respiratoria alta; LABA = agonistas de larga duracin; SU = servicio de urgencias; UCI = Unidad de Cuidados Intensivos; VEF1 = volumen forzado en el primer segundo; VM = ventilacin mecnica.

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TABLA VII. Evolucin del consumo de corticosteroides inhalados en Espaa y Latinoamrica en los tres aos estudiados de la dcada 1994-2004 en los pases participantes del proyecto EAGLE
Poblacin (habitantes) 1994 Latinoamrica Argentina Brasil Chile Colombia Mxico Per Uruguay Venezuela Espaa 1999 2004 1994 Venta de CCSI (n envases) 1999 2004 1994

ndice* 1999 2004

384.488.746 415.024.206 442.301.117 34.864.440 37.073.828 39.144.753 160.994.257 173.293.681 184.101.109 14.000.060 14.975.383 15.823.957 35.588.746 39.016.113 42.310.775 91.337.896 98.616.905 104.959.594 23.374.974 25.581.874 27.544.305 3.193.413 3.304.234 3.399.237 21.134.951 23.162.188 25.017.387 39.690.970 39.953.263 40.280.780

1.101.400 2.624.700 6.263.500 417.300 939.900 1.380.700 295.800 877.200 2.583.700 116.100 230.500 285.500 92.100 164.300 285.600 120.700 271.000 1.285.600 18.500 37.700 61.600 4.700 8.300 9.400 36.200 95.800 371.400 3.258.507 6.032.900 9.598.121

21,3 67,2 119,5 120 250 350 20 50 140 80 150 180 20 40 60 10 20 120 7 10 20 10 30 30 10 40 150 821 1.510 2.383

Los datos de poblacin se obtuvieron del U.S. Census Bureau, International Data Base. CCSI: corticosteroides inhalados, que se expresa en unidades de envases vendidas. *El ndice expresa las unidades de envases de CCSI vendidas por cada 10.000 habitantes de poblacin en un ao.

TABLA VIII. Coeficientes de regresin lineal, IC95% y coeficientes de correlacin de las variables de morbilidad y mortalidad con la venta de envases de CCSI para las dos reas geogrficas analizadas por separado y conjuntamente
Nmero de hospitalizaciones vs venta de envases B IC95% r p B Ingresos UCI (%) vs venta de envases IC95% r p B Nmero de muertes vs venta de envases IC95% r p

Espaa 0,17 1,04 a 1,39 0,87 0,32 Latinoamrica 1,53 16,5 a 19,6 0,73 0,47 Todos 0,11 0,01 a 0,23 0,77 0,07

-0,002 0,01 a 0,01 -0,92 0,24 0,03 0,20 a 0,26 0,85 0,34 -0,003 0,004 a -0,001 -0,88 0,02

0,002 -0,01 a 0,01 0,89 0,29 -0,001 -0,44 a 0,44 -0,03 0,97 0,001 -0,001 a 0,003 0,59 0,21

B: coeficiente de regresin lineal; IC95%: intervalo de confianza del 95%; r: coeficiente de correlacin de Pearson; p: valor p.

nmero de pacientes que precis ingreso en la UCI y la venta de envases (B = 0,003; IC95% de 0,004 a 0,001 y r: 0,88; p = 0,02 respectivamente). Efectuado el anlisis por separado no se observ ninguna asociacin estadstica significativa entre las variables de morbilidad y mortalidad, con la venta de envases de CCSI (Tabla VIII). No obstante, entre los pacientes espaoles se constat una correlacin positiva del nmero de ingresos hospitalarios (coeficien-

te de correlacin de Pearson r= 0,87) y de las muertes (r= 0,89) con la venta de envases de CCSI, pero negativa para la proporcin de pacientes que precis ingreso en la UCI (r= 0,92). En Latinoamrica las mismas correlaciones tambin fueron positivas para el nmero de ingresos hospitalarios (r= 0,73) y la proporcin de los que precisaron ingreso en la UCI (r= 0,85), pero negativa para el nmero de fallecidos (r= 0,03). En la tabla VIII se exponen, adems de

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TABLA IX. Caractersticas de los pacientes con asma moderada y grave hospitalizados por agudizacin y estratificados segn si reciban o no, previamente a la misma, corticosteroides y/o combinados con -adrenrgicos de larga duracin inhalados (n= 1.543)
CCSI + LABA (n= 493) Caractersticas demogrficas y clnicas previas a la agudizacin Edad, aos (876) 48 (15 DE) Mujeres, % (1543) 75,7 CCSI (g) (650) 951 (397 DE) Buen cumplimiento teraputico % (1236) 85,3 Revisiones peridicas (1371) 89,2 Estudio alrgico previo % (915) 67,3 Ingresos previos (1458) 80,6 75 (22 DE) Mejor % VEF1 del terico (857) 58 (17 DE) Peor % VEF1 del terico (704) Datos de la agudizacin Peor pH (1158) Peor % FEM del terico (491) Das de estancia (1533)* Ingresos en UCI, % (1543) Horas de estancia en UCI (133)* Intubacin, % (1409) Horas de intubacin (77)* Paro cardiorrespiratorio, % (1541) Fallecidos, % (1543) Mejor % VEF1 del terico al alta (438) CCSI (n= 456) Sin CCSI (n= 594) p

47 (15 DE) 77 991 (475 DE) 85,6 86,2 49,1 83,4 72 (23 DE) 52 (20 DE)

44 (15 DE) 65,2 0 58,4 45,8 32,2 68,9 73 (24 DE) 55 (22 DE)

0,001 0,001 0,242 0,001 0,001 0,001 0,001 0,450 0,009

7,39 (0,09 DE) 41 (14 DE) 7 (1, 45) 6,5 24 (2, 968) 14,3 24 (1, 968) 3 1,4 54 (16 DE)

7,39 (0,08 DE) 42 (16 DE) 7 (1, 96) 7,7 48 (4, 288) 9,2 24 (1, 192) 2,6 1,3 48 (19 DE)

7,37 (0,11 DE) 42 (18 DE) 7 (2, 68) 11,1 48 (1, 432) 9 46 (1, 456) 4,6 1,2 48 (20 DE)

0,002 0,939 0,354 0,018 0,077 0,014 0,370 0,197 0,940 0,009

En cada variable se muestra entre parntesis el nmero de casos del que se dispona para efectuar el anlisis. *Las variables muestran la mediana, mnimo y mximo de la distribucin. DE: desviacin estndar de la media; CCSI: corticosteroide inhalado; VEF1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio mximo; LABA: -adrenrgicos de larga duracin: pH: equilibrio cido-base; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.

las correlaciones descritas, los coeficientes de regresin y sus IC 95% respectivos, que se determinaron para todas las variables de morbilidad y mortalidad en funcin de la unidad de cambio del ndice de ventas de CCSI producido. Anlisis de las caractersticas del asma y de la agudizacin asmtica de los pacientes con asma moderada y grave en funcin del tratamiento preventivo que reciban En 1.543 enfermos se pudo determinar que padecan, antes de las crisis asmtica, un asma persistente moderada o grave (segn criterios GINA)(11). De stos, 493 reciban previamente

a la agudizacin CCSI ms LABA, 456 solo CCSI y 594, ni uno ni otro. La tabla IX resume las diferencias observadas en las principales variables clnicas evaluadas entre los tres subgrupos mencionados. Se constat que los pacientes que no reciban un tratamiento preventivo eficaz, ni CCSI ni LABA, eran significativamente ms jvenes, presentaban una mayor proporcin de hombres, un presumible menor cumplimiento teraputico, se les practicaba menos exploraciones complementarias (pruebas de alergia) y revisiones peridicas, en comparacin con los otros dos subgrupos de pacientes que s reciban un tratamiento preventivo habitual (CCSI ms

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LABA, o solo CCSI). Respecto a los datos obtenidos en la agudizacin, se observ que estos pacientes sin tratamiento preventivo previo padecan crisis ms graves, pues cursaron con un significativo menor pH y una mayor proporcin de estos pacientes precis ingreso en la UCI. Es interesante destacar que los pacientes que reciban antes de la agudizacin LABA (junto con CCSI), no slo no presentaron una mayor proporcin de fallecimientos o crisis ms graves, sino que incluso precisaron una significativa menor cantidad de horas de intubacin orotraqueal y al alta hospitalaria, un mayor valor porcentual del VEF1, que los enfermos que slo reciban antes CCSI.

DISCUSIN El objetivo de este estudio internacional, multicntrico y retrospectivo consisti en la evaluacin de los cambios producidos en las caractersticas de los pacientes asmticos agudos hospitalizados, durante un perodo de 10 aos, en Espaa y ocho pases de Latinoamrica. As, fueron revisadas todas las historias clnicas de los pacientes asmticos hospitalizados en 19 hospitales durante los aos 1994, 1999 y 2004. En general, la informacin obtenida sugiere una significativa mejora en el manejo de los asmticos tanto durante el perodo comprendido entre las exacerbaciones, como durante las hospitalizaciones (en trminos de uso de CCSI, LABA y teofilina como medicaciones de control, as como en la duracin de las hospitalizaciones). Los asmticos hospitalizados durante el ao 2004 fueron los que mostraron las alteraciones fisiolgicas ms leves (valores promedio mayores del pH arterial y del VEF1 o FEM en el SU). Estas tendencias han sido reportadas previamente por diferentes estudios(7,13,14). Tambin fue constatada una tendencia a la disminucin

de los fallecimientos producidos durante la hospitalizacin. La tasa global de mortalidad para todos los pacientes estudiados durante los tres aos fue de 0,8% (IC 95%: 0,6 a 1,2%); este dato concuerda con las estimaciones previas de mortalidad intrahospitalaria, o en las UCI(14,15). Ms an, hubo una tendencia durante el perodo estudiado a una reduccin en la frecuencia de paro respiratorio (2,9% en 1994, 2,7% en 1999 y 1,8% en 2004, p = 0,2). Sin embargo, el optimismo derivado de las mejoras anteriormente establecidas, se vio opacado por otros datos que nos indican deterioro o ausencia de mejora durante el perodo estudiado. Un rea de deterioro significativa incluy la reduccin en el uso del VEF1 o FEM como parte de la evaluacin de los pacientes en el SU. En concordancia con estos hallazgos, un estudio reciente de origen espaol acerca del manejo de asmticos agudos hospitalizados, report la medida del FEM en slo 30% de estos pacientes(16). Se ha establecido claramente que la medida de la funcin pulmonar mediante VEF1 o FEM constituye la nica forma objetiva de evaluar la obstruccin de la va area, y es una parte fundamental tanto de la evaluacin de la severidad de la exacerbacin (evaluacin esttica), como de la respuesta al tratamiento (evaluacin dinmica) en asmticos mayores de 5 aos de edad(1,4,11,17). Estos hallazgos sugieren la posibilidad de que muchos de los pacientes hospitalizados por asma agudizada fueron ingresados, tratados y dados de alta en forma inapropiada. Aunque las razones que explican la subutilizacin del VEF1 o FEM en los SU no son claras, factores tales como la congestin de estos servicios o la fragmentacin en el tiempo de los mdicos, caractersticas habituales de la prctica diaria de la medicina de emergencia, han sido considerados como responsables(18-20). Otras variables importantes como los ingresos en UCI (6,5% de

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los pacientes hospitalizados), la frecuencia de hospitalizaciones previas (58,9% de los pacientes), y la frecuencia de intubacin y VM (5,3% de los pacientes hospitalizados), permanecieron estables durante el perodo de tiempo estudiado. En forma consistente con hallazgos previos(21,22), nuestro estudio mostr un aumento en la edad de los pacientes y un predominio creciente del sexo femenino en funcin del tiempo; se ha sugerido que estas diferencias pueden atribuirse a variaciones hormonales, aunque no se ha postulado ningn mecanismo especfico(23,24). Este estudio tambin mostr una distribucin estacional de las hospitalizaciones con un mximo durante el otoo y el invierno, la que se relaciona tanto con los meses con bajos niveles de polen, como con aquellos donde se presentan las infecciones virales ms frecuentemente(14,25). Las infecciones respiratorias de origen viral se encuentran asociadas a la mayora de las exacerbaciones del asma, tanto en nios(26) como en adultos(27,28). Tambin, esta distribucin estacional se relacion con un incremento en la frecuencia de IRA y neumonas, y una disminucin en la frecuencia de los aeroalergenos como desencadenantes. Cuando las muestras espaola y latinoamericana fueron analizadas separadamente, surgieron claras diferencias entre ambas. As, los asmticos espaoles mostraron niveles ms altos en la calidad del manejo de su enfermedad en el perodo comprendido entre las exacerbaciones (mejor evaluacin de su condicin alrgica, mejor cumplimiento del tratamiento de la enfermedad, un control peridico ms regular, mayor nmero de pacientes a los que se les realizaron pruebas de funcin pulmonar, as como una menor frecuencia de hospitalizaciones previas). Ellos tambin fueron tratados ms intensamente con CCSI y LABA, y recibieron menos teofi-

lina como medicamentos de control. De acuerdo con esto, los pacientes espaoles presentaron un asma menos severo, as como un mejor manejo intrahospitalario (menor frecuencia de ingresos a UCI e intubaciones). Tanto los pacientes espaoles como los latinoamericanos mostraron una correlacin directa entre el uso de CCSI y la severidad del asma. Sin embargo, un hecho preocupante fue la baja frecuencia de utilizacin de medicamentos antiinflamatorios entre los pacientes latinoamericanos con asma persistente moderada y severa (alrededor de un 20%). Este hecho sugiere un considerable subtratamiento de estos pacientes. Finalmente, este estudio tambin revel la presencia de una monitorizacin objetiva insuficiente de la enfermedad en el perodo intercrtico. Esto fue verdadero para ambas muestras de pacientes. As, a pesar de que uno de los objetivos del GINA(11) consiste en alcanzar una funcin pulmonar normal o casi normal, slo un 51,8% de los pacientes espaoles hospitalizados y un 35,5% de los latinoamericanos reportaron haber realizado dichas pruebas. Nuevamente, estos datos concuerdan con estudios previos europeos y latinoamericanos(29,30). Con relacin a los ingresos a UCI y los fallecimientos de los pacientes hospitalizados, los datos de este estudio tambin han resultado consistentes con investigaciones anteriores(9,13). As, un 6,7% de los pacientes hospitalizados requirieron ingreso a UCI, y la tasa de mortalidad de esos pacientes fue de 8,3%. Por otro lado, la necesidad de intubacin y VM fue baja, y la tasa de mortalidad en este grupo result del 2,5%. En forma similar, estudios desarrollados en las ltimas dos dcadas han mostrado una tasa de mortalidad comprendida entre 0 y 6%(31-33). Por el contrario, la mortalidad aument dramticamente en aquellos pacientes que presentaron paro respiratorio (24,7%), falleciendo uno de

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cada cuatro de ellos. Para destacar constituye el hecho de que los fallecimientos ocurrieron casi exclusivamente en asmticos de sexo femenino, y la mayora en pacientes > 55 aos de edad. Diversos estudios recientes muestran que en algunas zonas geogrficas mundiales (Finlandia, Sudfrica, Argentina) la morbimortalidad est disminuyendo significativamente(34). Las causas de este descenso estn por determinar, pero probablemente la mejora en el manejo global de estos pacientes, y particularmente el mayor uso de los CCSI en los ltimos aos, parecen haber contribuido a ello de forma decisiva(35). Nuestro estudio constata resultados ambivalentes, pues por un lado evidenci un incremento significativo en el uso de los CCSI, tanto en Latinoamrica como en Espaa. Pero por otro, ello slo se asoci a un descenso de las crisis de asma de riesgo vital, al reducirse la proporcin de pacientes que precis un ingreso en la UCI (resultado concordante con recientes observaciones en el mbito espaol(36)), pero no se correlacion con una mejora de los principales parmetros de morbilidad (nmero de ingresos hospitalarios) y de la mortalidad. Por lo tanto, estos resultados podran indicar que si bien existen algunos datos esperanzadores, todava queda un importante margen de mejora y que probablemente un mayor nmero de pacientes debera recibir CCSI para poder asociarlo a un descenso de la morbimortalidad. Otros aspectos interesantes a destacar del estudio es la constatacin de que los asmticos moderados y graves que reciban previamente a la crisis CCSI, presentan un perfil clnico diferencial que se traduce en un mejor manejo de su enfermedad previa y parecen presentar una agudizacin menos grave. Ello permitira especular con el hecho de que recibir un tratamiento antiinflamatorio previo podra atenuar la inflamacin aguda propia de la exacerbacin

y en consecuencia, ocasionar una crisis de asma menos grave. Y por otro lado, la evidencia de que el tratamiento previo con LABA (junto con CCSI) de pacientes con asma moderada o grave no conlleva efectos deletreos, como incremento de la mortalidad o falta de respuesta a los adrenrgicos de accin rpida en la agudizacin, como recientemente se ha preconizado(37). Este estudio presenta algunas debilidades. As, a pesar de su naturaleza internacional y multicntrica, fue desarrollado en forma retrospectiva y limitado a slo tres aos del perodo de diez comprendido en el estudio. En consecuencia, existe la posibilidad de que no se hayan localizado todas las historias clnicas de los aos seleccionados, y que las evolucin real de las variables evaluadas no coincida con las tendencias que muestra el estudio de los tres aos por separado. En forma adicional, al no existir un criterio comn de hospitalizacin, algunos pacientes pudieron ser ingresados errneamente, en especial los mayores de 50 aos de edad (como lo son aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crnica). Por otra parte, este estudio no fue diseado con el objetivo de explicar las razones de los cambios observados; ste slo consisti en la observacin de dichos cambios. Aunque nosotros seleccionamos una muestra grande de asmticos hospitalizados en 19 centros de Espaa y Latinoamrica, los resultados no son necesariamente representativos de todos los asmticos hospitalizados por exacerbacin de su enfermedad. De hecho, dado el tamao de la muestra y su mayor homogeneidad, los pacientes espaoles probablemente sean ms representativos que su contrapartida latinoamericana. Finalmente, debern tenerse en cuenta las diferentes caractersticas en los sistemas de salud entre Espaa y Latinoamrica. El impacto potencial de estas diferencias debera ser tambin considerado en la evaluacin de los cam-

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bios producidos en las caractersticas de los asmticos hospitalizados. En conclusin, los hallazgos de este estudio sugieren cierto grado de mejora en la ltima dcada en el manejo del asma tanto en el perodo intercrtico como durante las hospitalizaciones. En forma opuesta, se comprobaron importantes reas de deterioro (el uso del VEF1 o FEM en el SU), u otras que no han registrado avances (mortalidad, frecuencia de intubacin, ingresos a UCI) durante el perodo de tiempo estudiado. En general, los asmticos espaoles mostraron mejores niveles de manejo de su enfermedad que los latinoamericanos.

gn (Hospital de Sagunto), M Perpi (Hospital La Fe, Valencia), V Plaza (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), G Rodriguez-Trigo (Hospital Juan Canalejo, La Corua), J Sanchis (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona); Uruguay: L Pieyro (Hospital Maciel, Montevideo), GJ Rodrigo (Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevideo); Venezuela: G Levy (Hospital Universitario, Caracas).

BIBLIOGRAFA
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RECONOCIMIENTO Este estudio recibi el apoyo de AstraZeneca, Espaa como parte del Programa de Investigacin Integrada (PII) del rea de Asma de la SEPAR (Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica). Nuestro agradecimiento al Dr. Carlos Barcina (AstraZeneca, Espaa) por su asistencia tcnica. Investigadores del EAGLE Argentina: R Gen (Hospital de Clnicas, Buenos Aires), LJ Nannini (Hospital General Baigorria, Rosario); Brasil: R Stirbulov (Santa Casa de So Paulo); Chile: R Seplveda (Instituto del Trax); Colombia: I Solarte (Fundacin Neumolgica Colombiana, Bogot); Mexico: J Salas (Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Ciudad de Mxico); Peru: M Tsukayama (Clnica Ricardo Palma, Lima); Espaa: J Armengol (Hospital de Terrassa), S Bardag (Hospital de Matar), MT Bazs (Instituto Nacional de Silicosis, Oviedo), J Bellido (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona), A J Cosano (Hospital Rein Sof, Crdoba), A. Lopez-Via (Hospital Puerta de Hierro, Madrid), E Martinez Mora-

Caractersticas clnicas de la agudizacin grave del asma en Latinoamerica y Espaa...

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Manejo de la agudizacin grave de asma en la Unidad de Urgencias

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INTRODUCCIN El asma es una enfermedad inflamatoria crnica de la va area asociada con hiperreactividad, limitacin reversible del flujo areo y sntomas respiratorios(1). Todos los pacientes con asma tienen el potencial de desarrollar agudizaciones caracterizadas por dificultad respiratoria, tos, sibilancias, as como por una disminucin del flujo areo espiratorio que puede cuantificarse mediante la medida de la funcin pulmonar. Para describir esta condicin se utilizan trminos tales como asma aguda, crisis asmtica, exacerbacin o agudizacin asmtica, o estado de mal asmtico. La severidad de estos episodios puede oscilar desde las crisis de carcter leve que pasan desapercibidas para los pacientes hasta otras de extrema gravedad, denominadas como asma casi fatal (definida por la ocurrencia de diversos eventos tales como paro cardiorrespiratorio, intubacin traqueal y ventilacin mecnica, o ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos), y culminando en ocasiones con la muerte del paciente (asma fatal). En otra modalidad de presentacin, se ha comunicado la ocu-

rrencia simultnea en el espacio y el tiempo de un nmero anormalmente elevado de pacientes con agudizacin asmtica (crisis asmtica epidmica) en por lo menos una docena de diferentes lugares a lo largo del mundo(2). El asma agudizada constituye un motivo frecuente de consulta en los servicios de urgencias (1-2% de todas las consultas), siendo los adolescentes y los adultos jvenes quienes ms requieren atencin mdica(3). Las mujeres consultan y son hospitalizadas en una relacin 2:1 respecto a los hombres. Se ha estimado que entre un 20% y un 30% de las consultas requieren hospitalizacin. Durante la dcada pasada se ha constatado en algunos pases un descenso en el nmero de pacientes que requirieron cuidados intensivos, probablemente reflejando una mejora en su manejo (4-7% de los pacientes asmticos adultos hospitalizados son ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos)(4). Finalmente, las consultas y hospitalizaciones por asma agudizada presentan un patrn estacional caracterizado por un aumento de las mismas durante los meses de otoo e invierno.

Departamento de Emergencia, Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Montevideo, Uruguay. Facultad de Medicina Claeh, Punta del Este, Uruguay (gurodrig@adinet.com.uy).

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Existen diferentes etiologas que pueden conducir a una exacerbacin asmtica, incluyendo las infecciones respiratorias (bacterianas/virales), los aeroalergenos, los factores ocupacionales y la polucin ambiental, entre otros(1). Dentro de estos factores, los virus respiratorios y, dentro de ellos, los rinovirus, constituyen la causa ms frecuente de las exacerbaciones tanto en nios como en adultos. As, la frecuencia de consultas en los servicios de urgencias y las hospitalizaciones por asma correlaciona significativamente con el patrn estacional que presentan las infecciones por estos virus. En los pases desarrollados, el asma representa entre el 1 al 2% del gasto total en salud. Los costes directos pueden representar hasta un 90% del total y, de ellos, las hospitalizaciones y las consultas en las Unidades de Urgencias constituyen ms del 60%. Los costes se incrementan con el aumento de la severidad del paciente(5). Ms importante todava, alrededor del 20% de los asmticos consumen el 80% de los costes directos (pacientes de alto costo). En consecuencia, las consultas en urgencias y las hospitalizaciones consumen la mayor parte de los recursos y constituyen un rea de accin fundamental a los efectos de lograr ahorros sustanciales de los costes de esta enfermedad. La muerte por asma constituye un evento poco frecuente comparado con la producida por otras enfermedades pulmonares; sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en otras patologas, el asma fatal es un evento bsicamente prevenible, ya que ocurre tpicamente en pacientes mal controlados y cuya condicin se ha deteriorado gradualmente en un perodo de das y an semanas. Esta observacin sugiere que los pacientes y los mdicos disponen del tiempo suficiente para reconocer la gravedad de la cri-

sis y revertir el deterioro. Aunque la mayor parte de las muertes se producen en el hogar, trabajo o camino hacia el hospital, todava un porcentaje no despreciable de asmticos fallecen durante la hospitalizacin(6).

FISIOPATOLOGA El estrechamiento progresivo de la va area producido por la inflamacin y/o el incremento del tono del msculo liso a nivel de los bronquiolos respiratorios constituye el factor fundamental de la agudizacin asmtica, conduciendo a: 1) un aumento de la resistencia al flujo areo; 2) la hiperinsuflacin pulmonar, y 3) una disminucin de la relacin ventilacin/perfusin (V/P). As, la insuficiencia respiratoria es la consecuencia del aumento del trabajo respiratorio, de la ineficiencia del intercambio gaseoso y de la fatiga muscular. Evolucin temporal de la agudizacin asmtica Existen dos escenarios patognicos diferentes en la progresin de la agudizacin asmtica. Cuando el factor predominante es la inflamacin de la va area, los pacientes presentan un deterioro clnico y funcional lentamente progresivo (medido en horas, das y an en semanas) constituyendo la agudizacin asmtica tipo I o de evolucin lenta (80-90% de los adultos con asma aguda que consultan en urgencias)(7). Las infecciones respiratorias altas constituyen el factor desencadenante ms frecuente, presentando estos pacientes una respuesta teraputica lenta. En el segundo escenario, el broncoespasmo constituye el mecanismo predominante, mostrando los pacientes una agudizacin asmtica tipo II o de evolucin rpida, tambin llamada asma asfctica o hiperaguda, caracterizada por una

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evolucin breve (menos de 3-6 horas tras el comienzo de los sntomas, aunque rara vez de minutos). Los alergenos respiratorios, el ejercicio y el estrs psicosocial constituyen los desencadenantes habituales. A pesar de la mayor gravedad inicial, estos pacientes muestran una respuesta al tratamiento ms rpida, hospitalizndose menos frecuentemente cuando son tratados adecuadamente. Mecnica pulmonar e interacciones cardiopulmonares Cuando la limitacin del flujo espiratorio es suficientemente severa se genera la hiperinsuflacin dinmica(8). Este fenmeno puede apreciarse en la radiografa de trax a travs de la visualizacin del aumento de los dimetros pulmonares, as como del aplanamiento de las cpulas diafragmticas. Una manifestacin comn de la hiperinsuflacin dinmica durante la ventilacin mecnica es la presin positiva al final de la espiracin, denominada presin intrnseca o autoPEEP. Mientras que sta correlaciona con la magnitud de la hiperinsuflacin, tambin se encuentra afectada por la compliance del sistema respiratorio y, por lo tanto, puede ser incrementada por la contraccin activa de los msculos espiratorios. Este evento junto con el aumento de la actividad de los msculos respiratorios y las oscilaciones extremas de la presin intratorcica (debido a los esfuerzos musculares inspiratorios y espiratorios) afectan la actividad cardiovascular. Durante la espiracin forzada aumenta la presin intratorcica, disminuyendo el retorno venoso y el llenado del ventrculo derecho. Por otro lado, los esfuerzos inspiratorios forzados como consecuencia de la obstruccin de la va area conducen a un aumento del retorno venoso y del llenado del ventrculo derecho. Los cambios extremos de la presin pleural negativa pueden tambin afec-

tar la funcin del ventrculo izquierdo por aumento de la postcarga. As, el efecto de estos dos eventos respiratorios cclicos consiste en aumentar el volumen sistlico durante la inspiracin y reducirlo durante la espiracin. Esto puede ser objetivado como un incremento del pulso paradjico, es decir, la diferencia entre la presin arterial sistlica mxima y la mnima durante el ciclo respiratorio. Finalmente, si la presin contina aumentando, se puede producir una compresin mecnica del corazn y de los vasos coronarios que conducen a la isquemia miocrdica y el deterioro de la funcin cardiaca. Intercambio gaseoso El trastorno ms frecuente de los gases sanguneos en los pacientes con agudizacin asmtica consiste en hipoxemia acompaada de hipocapnia y alcalosis respiratoria(9). Cuando la obstruccin de la va area es muy severa y se mantiene en el tiempo, puede producirse una acentuacin de la hipoxemia junto con hipercapnia y acidosis metablica (lctica) adems de acidosis respiratoria, como consecuencia de la fatiga muscular y de la incapacidad para mantener una ventilacin alveolar adecuada. Los estudios de pacientes con insuficiencia respiratoria secundaria a una crisis asmtica severa han demostrado la existencia de una relacin ventilacin/perfusin (V/P) bimodal con escaso cortocircuito. Estos estudios indican que una parte sustancial de la perfusin se encuentra asociada con reas pulmonares con bajo V/P. La retencin del CO2 durante la exacerbacin asmtica tambin puede estar asociada con el trastorno V/P as como con la hipoventilacin alveolar por fatiga muscular. A pesar de la amplitud y severidad del trastorno V/P, el cortocircuito es marginal an en las condiciones ms severas, lo que refleja diferentes mecanismos fisiopato-

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lgicos compensatorios tales como: 1) la obstruccin de la va area no es completa; 2) la ventilacin colateral mantiene la ventilacin en las unidades alveolares ms distales, y 3) la vasoconstriccin pulmonar hipxica minimiza la magnitud del trastorno V/P y, por lo tanto, de la hipoxemia. Estas observaciones tienen una importante implicacin teraputica, ya que debido a que el trastorno dominante es la alteracin V/P, la hipoxemia puede ser rpidamente corregida mediante la administracin de modestas fracciones inspiradas de oxgeno (2540%). Por otra parte, debido a que la funcin pulmonar y la gasometra arterial evalan procesos fisiopatolgicos diferentes, no es sorprendente que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) correlacione pobremente con la PaO2 o la PaCO2. La observacin de que los signos y sntomas pueden resolverse junto con un incremento de la funcin pulmonar (cuando los pacientes se tornan asintomticos, el VEF1 se encuentra alrededor del 60% del ptimo) mientras que persiste la hipoxemia, es consistente con la idea de que la teraputica broncodilatadora produce una rpida mejora de la obstruccin a nivel de la va area central, mientras que persiste la inflamacin de los sectores distales asociada al trastorno V/P con hipoxemia. Adicionalmente, el uso de dosis crecientes de agonistas por va inhalatoria se ha asociado con alteracin V/P por su efecto sobre el flujo sanguneo pulmonar (vasodilatacin). Sin embargo, se trata de un efecto de pequea magnitud y clnicamente irrelevante, an con la utilizacin de dosis elevadas durante perodos prolongados. Finalmente, la combinacin de hipercapnia y aumento de las presiones intratorcicas puede producir un incremento significativo de las presin intracraneana. De acuerdo con ello algu-

nos pacientes pueden presentar signos neurolgicos focales tales como midriasis uni o bilateral, cuadriparesia, as como hemorragias subaracnoidea o conjuntival desarrolladas durante el curso del episodio agudo(10). Los dos eventos fisiopatolgicos ms importantes directamente implicados en la muerte por asma son las arritmias cardacas y la asfixia. El primero se encuentra vinculado con los efectos adversos de los broncodilatadores. De ms est decir que esta concepcin ha generado a lo largo del tiempo un intenso temor, en pacientes y mdicos, a la utilizacin de los agonistas administrados especialmente mediante inhaladores presurizados de dosis medida (IpDM), conduciendo al subtratamiento. As, se ha considerado que las arritmias podran determinar buena parte de la mortalidad observada. Tericamente, el riesgo se incrementa por el uso de dosis elevadas de agonistas en condiciones de hipoxia, hipopotasemia y prolongacin del intervalo QTc. Sin embargo, los estudios de pacientes con asma casi fatal no han podido determinar la presencia de tales arritmias, por lo que dicha asociacin no necesariamente representa una relacin de tipo causaefecto. As, en muchos casos, el consumo aumentado de agonistas es el reflejo ms bien de un asma ms severa y mal controlada. Una hiptesis ms probable consiste en que las muertes ocurren como resultado de la asfixia debida a la limitacin extrema del flujo areo y a la hipoxia resultante. As se ha demostrado que los episodios de asma casi fatal se encuentran asociados con insuficiencia respiratoria e hipoxemia(11). Los datos indican que a pesar de la existencia de una hipercapnia extrema, el paciente puede recuperarse rpidamente cuando se instala un tratamiento eficaz y se corrige la hipoxemia. A pesar de la marcada acidosis respiratoria de estos pacientes y de la

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TABLA I. Caractersticas de los factores utilizados en la evaluacin de la crisis de asma Factor Crisis leve Crisis moderada-severa Moderada-severa Parada respiratoria inminente Muy severa Comentarios

Disnea

Leve

Presente en casi todos los pacientes. Difcil de cuantificar. Pobre correlacin con la obstruccin Difcil de medir. Pobre correlacin con la obstruccin Menos del 10% de los asmticos severos presentan una frecuencia respiratoria >25/min

Habla

Prrafos

Frases-palabras >20-30

Frecuencia Aumentada respiratoria, min Frecuencia cardiaca, min. Tiraje alto <100

>100-120

Bradicardia

No ms del 15% de los asmticos con crisis severas presentan una frecuencia cardiaca >120/min Indicador confiable de obstruccin severa de la va area

Ausente

Presente

Presente Movimiento paradojal traco-abdominal Silencio auscultatorio Alterada Ausencia (fatiga muscular)

Sibilancias Conciencia Pulso paradojal, mmHg FEM (%) SpO2 (%)

Presentes Normal Ausente >70 >95

Presentes Normal >10-25 <70-50 95

Presentes en casi todos los pacientes Pobre correlacin con la obstruccin Signo tardo Difcil de medir y poco confiable Medida objetiva de la obstruccin y de la respuesta al tratamiento

<90

Determina el nivel de hipoxemia Pobre predictor de la respuesta al tratamiento Pobre correlacin con el nivel de obstruccin Signo tardo. Pobre correlacin con el nivel de obstruccin

PaO2, mmHg PaCO2, mmHg

Normal <40

>60 >40

<60 >40

hipopotasemia de algunos de ellos, no se han detectado arritmias significativas. Por otra parte, esta hiptesis ha recibido el apoyo de la evidencia anatomopatolgica que ha permitido conocer que los pacientes con asma fatal muestran, casi de forma invariable, una obstruccin marcada de la va area (contraccin del msculo liso y produccin de exudado inflamatorio) como factor ms probable de muerte(12).

MANEJO EN URGENCIAS Evaluacin La agudizacin asmtica constituye una emergencia mdica que debe ser evaluada y tratada con rapidez. La evaluacin constituye un proceso con dos dimensiones diferentes: 1) una esttica a los efectos de establecer la severidad de la crisis, y 2) otra dinmica con el fin de

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50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

FEM

100

SpO2

% de pacientes

% de pacientes

80 60 40 20 0

< 20

20-30

31-40

41-50

> 51

<93%

93-100%

% del ptimo Frecuencia cardiaca

30 70

SpO2 Frecuencia respiratoria

% de pacientes

25 20 15 10 5 101-110 111-120 121-130 131-140 141-150 91-100 71-80 81-90 >150 < 70 0

% de pacientes

60 50 40 30 20 10 0 < 20 20-25 26-30 > 30

/min

/min Figura 1. Distribucin del FEM, SpO2, frecuencia cardiaca y frecuencia respiratoria en pacientes adultos con asma agudizada severa (FEM < 50%) (casustica personal).

determinar la respuesta al tratamiento. Este proceso requiere del anlisis de diferentes factores(13) (Tabla I). En este proceso evaluatorio deber tenerse en cuenta la existencia de algunos asmticos que no son capaces de relacionar sus sntomas con la magnitud de la obstruccin, lo que conduce a un retardo en el inicio del tratamiento. Tambin, la presencia de otras patologas que pueden llevar a confusin en el diagnstico como lo son la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, la insuficiencia cardiaca congestiva, la obstruccin de la va area superior, el sndrome de hiperventilacin o la disfuncin de las cuerdas vocales, condiciones que frecuentemente pueden ser identificadas clnicamente.

Historia Deber determinarse con la mayor precisin posible el tiempo transcurrido desde el comienzo de los sntomas, la severidad de los mismos, las medicaciones administradas, las hospitalizaciones y los episodios previos de fallo respiratorio, as como la presencia de enfermedad psiquitrica o trastorno psicosocial. La presencia de estos eventos se encuentra asociada con mal pronstico, aunque la ausencia de los mismos no implica un descenso del riesgo. Examen fsico Debe prestarse particular atencin a la apariencia del paciente. El uso de la musculatura accesoria ha recibido mucha atencin como un

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indicador de severidad, existiendo una correlacin positiva entre la presencia de retracciones de los msculos esternocleidomastoideos o a nivel del hueco supraesternal, con el deterioro de la funcin pulmonar. En consecuencia, ambos signos deben ser considerados de utilidad como indicadores de obstruccin severa de la va area. La frecuencia respiratoria > 30 y cardiaca > 120 por minuto se describen como signos de asma agudizada severa. Sin embargo, se ha demostrado que slo alrededor de un 15% de los asmticos en crisis tienen una frecuencia cardiaca mayor de 120 (Fig. 1). En general, un tratamiento efectivo se asocia a una reduccin de la frecuencia cardiaca, aunque en algunos casos sta puede incrementarse algo como consecuencia del efecto cronotrpico de los agonistas. En particular los pacientes aosos pueden presentar una tendencia hacia la taquicardia. En forma similar, slo una minora de pacientes (< 10%) muestra una frecuencia respiratoria > 30 por minuto. Adicionalmente, en la obstruccin severa el pulso paradojal se encuentra por encima de su valor normal de 10 mmHg y habitualmente ser mayor de 15 mm Hg. Sin embargo, slo cuando sobrepasa los 25 mmHg constituye un indicador confiable de severidad, lo que junto con la dificultad de su medida lo hacen de poca utilidad en el proceso de evaluacin clnica. Finalmente, tanto las sibilancias como la disnea se encuentran presentes en virtualmente todos los pacientes con asma agudizada, presentando una pobre correlacin con el grado de obstruccin, teniendo poco valor en la determinacin de la severidad de la crisis. Medida objetiva de la obstruccin de la va area Una de las causas ms importantes de insuficiencia respiratoria y asma fatal es la subestimacin de la severidad de la crisis (14). Dicha

severidad no debe ser determinada slo clnicamente, sino que requiere de una medida objetiva de la obstruccin de la va area. Tanto al inicio como durante intervalos sucesivos, dicha medida permite establecer la severidad del paciente (evaluacin esttica) as como la respuesta al tratamiento (evaluacin dinmica). Puede llevarse a cabo a travs de la determinacin del flujo espiratorio mximo (FEM) o mediante la espirometra (VEF1). En general, ambas medidas correlacionan razonablemente tanto en sujetos sanos como en pacientes asmticos estables y en crisis. An cuando la espirometra es preferible, el uso del FEM es ms fcil y barato. Valores menores del 50% del ptimo caracterizan a las agudizaciones severas (1), y como se ha demostrado recientemente, la maniobra espiromtrica puede llevarse a cabo en prcticamente todos los pacientes agudos, con altos niveles de aceptabilidad, reproducibilidad y seguridad(15). Oximetra de pulso y gasometra arterial Si bien la mayora de los asmticos agudos presentan una hipoxemia leve a moderada (SpO2 > 92%), la medida al aire de la saturacin del O2 mediante saturometra de pulso (SpO2) es necesaria en todos los pacientes a los efectos de excluir la hipoxemia (evaluacin esttica). El objetivo del tratamiento en caso de requerirse deber ser mantener la SpO2 > 92% (> 95% en embarazadas)(16). Sin embargo, en adultos en crisis, la SpO2 tiene escaso valor predictivo de la evolucin del paciente (evaluacin dinmica). Por el contrario, la determinacin de los gases en sangre arterial es necesaria en contadas ocasiones. Debido a la utilidad de la SpO2, dicha determinacin ser slo requerida en aquellos pacientes cuya saturacin no se puede mantener por encima del 90% a pesar de la oxigenoterapia. El uso de la gasometra arterial en forma

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repetida tampoco ser necesario a los efectos de determinar la mejora o no del paciente. En la mayora de los casos, esto podr ser establecido mediante la clnica as como por determinaciones repetidas del FEM. Rx de trax La incidencia de anormalidades especficas en las Rx de trax de adultos con asma agudizada es muy baja, por lo que la informacin obtenida de esta forma tiene escaso valor a los efectos del manejo del paciente en urgencias. A esto se agrega el hecho de que en algunos servicios esto implica el desplazamiento innecesario del paciente hacia reas alejadas de la urgencia, dejndolo sin el control mdico adecuado durante un cierto tiempo. En consecuencia, slo deber indicarse en aquellos asmticos que presentan signos y sntomas de neumotrax, de neumona, o en aquellos que no muestran mejora a las pocas horas de un correcto tratamiento. Monitorizacin de la actividad cardiaca No es necesaria en forma rutinaria, aunque puede ser apropiada en los pacientes ms aosos y en aquellos que son portadores de cardiopatas. Habitualmente se constata una taquicardia sinusal, apareciendo en ocasiones arritmias supraventriculares. De forma transitoria puede hallarse una desviacin del eje a la derecha, la que revierte luego de un tratamiento exitoso. Respuesta al tratamiento La medida de la variacin del FEM o del VEF1 con relacin al valor basal constituye una de las mejores formas de evaluar la evolucin del paciente (evaluacin dinmica) y predecir una posible hospitalizacin(17). As, una variacin del FEM sobre el valor basal de >50 L/min y un PEF > 40% del ptimo, ambos medidos a los 30

minutos del comienzo del tratamiento, predicen razonablemente una buena evolucin del paciente. En resumen, a pesar de la utilidad de algunos elementos clnicos, las decisiones teraputicas debern determinarse en base a las medidas repetidas del FEM o VEF1 junto con la evaluacin continua de la SpO2, a los efectos de establecer adecuadamente la severidad de la obstruccin, el intercambio gaseoso y la respuesta al tratamiento.

TRATAMIENTO La intensidad del tratamiento estar determinada por la severidad de la agudizacin. Las dosis, as como los intervalos de administracin de las diferentes drogas, sern individualizados de acuerdo con la severidad de la crisis, la respuesta al tratamiento y el sistema utilizado para su administracin. Los objetivos del tratamiento farmacolgico son: 1) la correccin de la hipoxemia mediante la administracin de O2; 2) el alivio rpido de la obstruccin de la va area, a travs de la administracin repetida de broncodilatadores por va inhalada, y 3) la disminucin de la inflamacin as como la prevencin de las recadas, mediante la administracin de corticoides (CCS) sistmicos(13). Oxigenoterapia Dado que la hipoxemia es producida por una alteracin V/P, puede habitualmente corregirse mediante pequeos incrementos de la fraccin de O2 inspirada (1 a 3 L/min mediante mscara o cnula nasal). A pesar de este hecho, la utilizacin de altas fracciones inspiradas de este gas es todava considerada como segura y recomendable en ciertas guas. Contrariamente, existe evidencia de que la hiperoxia puede presentar

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riesgo para algunos pacientes. As, mientras aquellos que son tratados con fracciones bajas(28) presentan una disminucin de la PaCO2, los que reciben mezclas hiperxicas pueden mostrar un incremento de la PaCO2, en especial los pacientes que presentan cierto grado de hipercapnia previa, fenmeno que puede ser explicado por la desaparicin de la vasoconstriccin pulmonar hipxica e incremento del efecto cortacircuito(18). Estos hechos sealan que el tratamiento con O2 debera basarse en la obtencin de ciertos valores de PaO2 y SpO2 en vez de administrar concentraciones predeterminadas del gas. El objetivo del tratamiento debe consistir en mantener la SpO2 > 92%. Cuando los pacientes son refractarios a la oxigenoterapia bien conducida, deber pensarse en la existencia de otros factores patolgicos agregados tales como neumona o neumotrax. Como ya se mencion previamente, la resolucin de la hipoxemia es ms lenta que la mejora espiromtrica. Broncodilatadores agonistas Los 2 agonistas inhalados de corta duracin de accin constituyen las drogas de eleccin en el tratamiento del asma agudizada(1). Presentan un comienzo de accin rpido (menos de 5 minutos), con 4 a 6 horas de duracin y escasos efectos secundarios. El salbutamol (albuterol en Norteamrica) es el agonista ms utilizado en los servicios de urgencias en el mundo. Otras drogas usadas son el metaproterenol, la terbutalina y el fenoterol. El formoterol, agonista de larga duracin de accin pero de comienzo rpido, administrado mediante inhalador de polvo seco, ha mostrado equivalencia con los agonistas de corta duracin(19), aunque presenta un costo mayor. Por otro lado, el levalbuterol (ismero R del salbutamol) no ha demostra-

60 50 Pacientes (%) 40 30 20 10 0 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 Dosis de salbutamol necesaria (mg)

Figura 2. Porcentaje de pacientes y dosis de salbutamol necesaria para alcanzar el umbral de alta (reproducida con permiso de Rodrigo C, Rodrigo G. Chest 1998;113:593-8).

do ser ms eficaz ni menos txico que el salbutamol(20). Tampoco la adrenalina nebulizada ha demostrado ventajas sobre los agonistas de rpida accin(21), y su utilizacin por va subcutnea se ha tornado obsoleta debido a los efectos cardiacos, por lo que ambas opciones deberan reservarse slo para aquellos pacientes que no se benefician de los broncodilatadores inhalados. Con relacin a la utilizacin de agonistas en el tratamiento del asma agudizada existen diferentes reas de controversia: 1) administracin intravenosa frente a terapia inhalatoria; 2) dosis e intervalos de administracin; 3) IpDM frente a nebulizadores de jet frente a sistemas de polvo seco; y 4) efectos secundarios. La va inhalatoria presenta un comienzo de accin ms rpido, menores efectos secundarios y mayor efectividad que la sistmica. Aunque popular en algunos pases, la evidencia disponible no apoya el uso de la va intravenosa(22). Slo debera considerarse cuando la respuesta al tratamiento inhalatorio es pobre. Un conjunto significativo de evidencia apoya el uso de dosis mltiples o repetidas(1). Estudios

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previos han demostrado dos patrones de respuesta diferentes al tratamiento inhalatorio con dosis repetidas de agonistas(23). Aproximadamente unos dos tercios de los pacientes presentarn una buena respuesta, siendo dosis ptimas entre 2,4 y 3,6 mg de salbutamol (24 a 36 puffs) administrados mediante IpDM e inhalocmara a razn de 4 puffs cada 10-15 min (Fig. 2) o de 5 a 7,5 mg administrados mediante nebulizador de jet (2,5 mg cada 20 minutos). En el tercio restante el tratamiento tendr escaso efecto. La respuesta teraputica ms lenta probablemente representa la presencia de inflamacin de la va area. Cuando este componente predomina, la terapia broncodilatadora tiende a ser inefectiva requirindose un tratamiento ms prolongado. En general, si una crisis no se resuelve en un perodo relativamente corto (2 a 3 horas), el paciente debera ser hospitalizado. La administracin de agonistas mediante la utilizacin de IpDM con inhalocmara produce una broncodilatacin ms profunda, acompaada de menores efectos secundarios y menor tiempo de tratamiento en urgencias en comparacin con el nebulizador. Esto es particularmente cierto en aquellos pacientes con obstruccin ms severa. As, cada tratamiento puede llevar entre 1 a 2 minutos, comparados con los 15-20 minutos de un nebulizador. En mi experiencia, el uso de un IpDM junto con una cmara de inhalacin univalvulada constituye una forma muy adecuada de administrar rpidamente altas dosis de broncodilatadores, particularmente en aquellos pacientes con asma agudizada severa que presentan alteracin de conciencia, evitando as muchas veces la intubacin orotraqueal. Si bien existe un nmero reducido de estudios, en general los sistemas de polvo seco han resultado equivalentes a los IpDM en la administracin de agonistas de accin corta(24).

Finalmente, los efectos secundarios son dependientes de la dosis y pueden ocurrir con todas las rutas de administracin, aunque son ms pronunciados con las vas oral e intravenosa comparadas con la inhalada. En el caso de los 2 agonistas selectivos, los efectos secundarios principales se encuentran mediados por receptores extrapulmonares ubicados a nivel del msculo liso de los vasos (taquicardia y taquiarritmia), msculo esqueltico (temblor, hipopotasemia debido a la entrada del potasio dentro de las clulas), y clulas involucradas en el metabolismo de los lpidos y carbohidratos (aumento de los cidos grasos libres, de la insulina, la glucosa y el piruvato). La estimulacin de los receptores 2 tambin parece contribuir a la patognesis de la acidosis lctica durante el asma aguda severa, ms frecuentemente cuando se utilizan agonistas por va intravenosa. As se ha planteado que las catecolaminas al aumentar la gliclisis y la glucogenlisis producen un incremento de la generacin de lactato a partir del piruvato. Otro efecto indeseado de los agonistas es la alteracin V/P que conduce a un aumento de la diferencia alvolo-arterial de oxgeno. Este efecto puede atribuirse a una accin vasodilatadora. Sin embargo, la cada resultante de la PaO2 es pequea y de corta duracin, por lo que presenta escasa significacin clnica(9). En resumen, la evidencia disponible apoya el concepto de que el tratamiento de pacientes adultos con asma agudizada con 2,4 mg/hora de salbutamol (4 puffs cada 10 minutos mediante IpDM y cmara de inhalacin) o 2,5 mg cada 20 minutos por nebulizacin de jet producen una broncodilatacin satisfactoria, con bajos niveles plasmticos de la droga y por lo tanto, mnimos efectos secundarios. Sin embargo, en algunos pacientes particularmente severos ser necesario reducir los intervalos de administra-

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cin, aumentando significativamente la dosis administrada. Anticolinrgicos La justificacin principal del uso de anticolinrgicos en el tratamiento del asma agudizada consiste en el incremento del tono vagal a nivel de la va area que presentan estos pacientes. As, se han utilizado drogas anticolinrgicas de carcter no selectivo tales como la atropina, los bromuros de ipratropio y oxitropio, y el glicopirrolato en el tratamiento de estos episodios. El poder broncodilatador del bromuro de ipratropio se ha demostrado como inferior al de los agonistas; sin embargo, existen diferentes razones para considerar la utilizacin simultnea de ambas clases de drogas: 1) la posibilidad de efectos sinrgicos; 2) diferentes sitios y mecanismos de accin; 3) diferentes perfiles de efectos secundarios, y 4) la posibilidad de que sea costo-efectiva. El bromuro de ipratropio constituye el anticolinrgico no selectivo ms ampliamente utilizado. El 50% de su respuesta se produce en 3 minutos, alcanzando el mximo entre 30 a 90 minutos. La duracin de su efecto es de 6 horas, presentando una pobre absorcin tanto a nivel de la va area como digestiva. La evidencia ha demostrado que el uso simultneo de anticolinrgicos y agonistas de corta accin determina un beneficio adicional con efectos secundarios mnimos, en comparacin con los agonistas aisladamente, tanto en pacientes peditricos o adultos con asma agudizada moderada y severa. Este beneficio se puede demostrar ms claramente cuando se utilizan protocolos teraputicos consistentes en dosis repetidas en perodos cortos de tiempo(25). Los estudios reportan una reduccin de alrededor del 30% en las hospitalizaciones junto con incrementos significativos de la funcin pulmonar as como una

sustancial disminucin de los costes(26). De acuerdo con esto, el uso de dosis mltiples de bromuro de ipratropio y agonistas de corta duracin debe constituir el tratamiento de primera lnea en pacientes peditricos y adultos con asma agudizada modera-severa. Dosis de 4 disparos de bromuro de ipratropio (80 g) cada 10-15 minutos administrados mediante IpDM e inhalocmara o 500 g nebulizado cada 20 minutos junto con la administracin de salbutamol, resultan muy efectivas. Otros tratamientos Como monoterapia, la teofilina/aminofilina es inferior a los agonistas de corta duracin, mientras que administrada junto con dichas drogas no agrega ningn beneficio significativo pero s incrementa los efectos secundarios(27). Otros tratamientos incluyen el sulfato de magnesio administrado por va sistmica o inhalada, mezclas de oxgeno y helio (heliox), antileucotrienos por va oral o intravenosa, anestsicos generales, lidocana y furosemida inhaladas(13). Si bien estas alternativas teraputicas sern tratadas en otro captulo de esta obra, podemos adelantar que, en general, resultan inferiores a los broncodilatadores tradicionales ( agonistas y anticolinrgicos). Corticosteroides Sistmicos Los CCS sistmicos deben ser considerados en el tratamiento de la mayora de las crisis asmticas(1). Estas drogas no son broncodilatadoras pero son extremadamente efectivas en la reduccin de la inflamacin de la va area. La evidencia sugiere que(28): 1) los CCS sistmicos requieren probablemente entre 6 a 24 horas para actuar; 2) la administracin intravenosa u oral parecen ser equivalentes, y 3) no se han podido

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demostrar relaciones de dosis-efecto, por lo que no existe beneficio en la utilizacin de dosis muy elevadas. As, 400-800 mg de hidrocortisona o 160 mg de metilprednisolona divididas en cuatro dosis diarias se consideran adecuadas. El tiempo existente entre la administracin y la mejora del paciente es consistente con la idea de que el efecto beneficioso de los CCS sistmicos resulta de un mecanismo genmico (proceso de sntesis de nuevas protenas). Finalmente, el uso de CCS sistmicos reduce significativamente el nmero de recadas producidas tras el alta en urgencias(29). Una dosis diaria de 40 a 60 mg de prednisona durante un perodo de 7 a 14 das es efectiva, barata y segura. Inhalados Ms recientemente se ha hecho evidente que los CCS poseen efectos biolgicos que son independientes de la transcripcin gentica. Existe evidencia consistente que sugiere que los CCS inhalados pueden mostrar efectos teraputicos clnicos y espiromtricos tempranos (<3 horas)(30). Esta respuesta rpida se encontrara vinculada a un efecto tpico o no genmico. As, se ha demostrado en los asmticos un incremento del flujo sanguneo de la mucosa de la va area, y la inhalacin de CCS produce una disminucin de dicho flujo por un efecto vasoconstrictor tpico. Dicha disminucin es transitoria; alcanza un mximo a los 30 minutos de la administracin de la droga y vuelve a los valores iniciales a los 90 minutos de la aplicacin del tratamiento. Esta reduccin del flujo se correlaciona con la dosis administrada (a mayor dosis, mayor disminucin) y con el flujo basal (a mayor flujo basal, mayor disminucin). Finalmente, este efecto no es especfico y se produce con todos los CCS inhalados. Sin embargo, la fluticasona y la budesnida muestran una accin vasoconstrictora ms

potente que la beclometasona. Estas caractersticas debern gobernar la utilizacin de los CCS inhalados en pacientes con asma agudizada. As, estos frmacos tendran que utilizarse en aquellos pacientes con obstruccin severa junto con broncodilatadores, en forma de dosis altas y repetidas en intervalos reducidos, a fin de lograr y mantener el efecto a lo largo del tiempo. En particular, la fluticasona y la budesnida deberan preferirse a otros corticoides inhalados. Al parecer lo importante no sera la dosis total, sino ms bien la distribucin de dicha dosis en el tiempo. La evidencia indica que las dosis mnimas efectivas para fluticasona y budesnida seran de 500 g cada 15 minutos y 800 g cada 30 minutos, ambas por nebulizacin o 400 g y 500 g cada 20 minutos mediante IpDM y cmara de inhalacin respectivamente. El uso de dosis mayores al parecer genera mayores beneficios (p. ej., 500 g de fluticasona cada 10 min, IpDM y cmara de inhalacin). Estas dosis deberan administrarse durante un mnimo de 90 minutos, aunque un uso ms prologado tambin podra generar un mayor beneficio.

CRITERIOS DE ALTA U HOSPITALIZACION Las decisiones debern ser tomadas sobre la base de la evaluacin clnica y funcional del paciente. As, aquellos pacientes que tras dos a tres horas de tratamiento adecuado permanecen sintomticos, que requieren la administracin de suplementos de O2 para mantener una SpO2 > 92% y muestran una reduccin persistente de la funcin pulmonar (VEF1 o FEM 40% del ptimo), deberan ser hospitalizados. Por otro lado, si el paciente se encuentra asintomtico y presenta un VEF1 o FEM > 60% del ptimo, puede ser dado de alta. Finalmente, aquellos que se encuentran entre estos dos

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grupos (funcin pulmonar entre 40 y 60% del ptimo) requerirn un tratamiento ms prolongado a los efectos de tomar una decisin final. En todos los casos, se recomienda observar al paciente durante 60 minutos para confirmar la estabilidad previamente al alta. En la mayora de los asmticos dados de alta, se indicar un plan de CCS por va oral durante 7 a 14 das.

INGRESO A LA UCI Aquellos pacientes con obstruccin muy severa que no manifiesten mejora, o presenten deterioro de su condicin a pesar de un tratamiento adecuado, deberan ingresar en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)(31). Otras indicaciones de ingreso incluyen paro respiratorio, alteracin de la conciencia, SpO2 < 90% a pesar de la administracin de O2 suplementario, hipercapnia o necesidad de intubacin traqueal. En muchos de los pacientes con crisis asmtica ingresados en UCI, el objetivo buscado es asegurar un tiempo adicional para que los tratamientos iniciados en urgencias se consoliden y logren una mejora del paciente. Frecuentemente requieren un perodo relativamente breve en tratamiento intensivo y, cuando su mejora es clara, pueden ser transferidos a los pisos hospitalarios generales. Teniendo en cuenta que al momento del ingreso hospitalario nos enfrentamos ante la incertidumbre evolutiva del paciente con asma agudizada, el ubicarlo en un rea de cuidados especiales o intensivos aporta el indudable beneficio de un estrecho y cuidadoso seguimiento clnico e instrumental que nos permite detectar aquellos que no mejoran con el tratamiento y que puedan requerir soporte ventilatorio. Otros pacientes pueden llegar a la UCI despus de sufrir un paro cardiorrespiratorio fuera del hospital o a su llegada a urgencias.

VENTILACIN NO INVASIVA A PRESIN POSITIVA (VNIPP) Cuando un paciente con asma agudizada severa no responde adecuadamente al tratamiento, la utilizacin de VNIPP constituye un intento de asegurar una adecuada oxigenacin y ventilacin. As, es posible que en algunos pacientes que presentan hipercapnia y un trabajo respiratorio significativo, pueda preferirse la VNIPP previamente a proceder a la intubacin. La escasa experiencia documentada en asma aguda sugiere la posibilidad de una mejora en la funcin pulmonar y una disminucin en las hospitalizaciones as como en los requerimientos de intubacin traqueal(32). A pesar de que la VNIPP est siendo utilizada en algunos centros como una opcin a la ventilacin mecnica invasiva (VMI), el grado en que esta evidencia pueda ser generalizada es debatible, por lo que su aplicacin requiere de nuevos estudios prospectivos y controlados en asmticos en crisis. En la prctica su utilizacin es cada vez ms comn con una implementacin relativamente sencilla y sin que se reporten complicaciones de importancia. Por el contrario, cuando el paciente presenta alteracin de la conciencia o apnea, no coopera, se encuentra agotado, tiene secreciones en su va area o presenta inestabilidad hemodinmica, debera intubarse y ventilarse mecnicamente de forma invasiva. Con relacin a los detalles tcnicos de la VNIPP y de la ventilacin mecnica invasiva, referimos al lector al captulo 12 de esta obra (Manejo de la agudizacin grave en la Unidad de Cuidados Intensivos).

DECISIN DE INTUBACIN TRAQUEAL Cuando el paciente presenta su funcin respiratoria deteriorada en niveles crticos pese a la terapia farmacolgica, con intervencin o no

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de la VNIPP, la intubacin traqueal deber llevarse a cabo necesariamente. Esta decisin deber basarse en las caractersticas clnicas del paciente. El juicio clnico es crucial debido a que muchos pacientes con hipercapnia no requieren intubacin, y as la decisin no debera estar influenciada en los valores de los gases en sangre arterial. El paro respiratorio suele estar precedido por un trax silencioso pese a la existencia de importantes esfuerzos inspiratorios, la palabra entrecortada, la alteracin del psiquismo (excitacin o coma), la inestabilidad hemodinmica o, en casos de fatiga extrema, la incapacidad del paciente para asumir la posicin supina(33). La intubacin traqueal puede ser realizada con el paciente despierto o con una induccin rpida, dependiendo de la experiencia individual de los profesionales. La intubacin nasal debera ser evitada por la alta incidencia de sinusitis en los asmticos as como la posible presencia de plipos nasales, debindose realizar con el tubo del mayor calibre posible pues representar una resistencia en serie con las vas areas obstruidas, lo que podra empeorar la hiperinsuflacin dinmica ya existente. Tambin hay que destacar que durante la fase de recuperacin de los pacientes con asma agudizada se movilizan muchos tapones mucosos que pueden obstruir un tubo traqueal de dimetro pequeo. La hipotensin arterial post intubacin en pacientes con una obstruccin bronquial severa, es un hecho muy frecuente que debe ser esperado, y que est causado por la interaccin de la hiperinsuflacin pulmonar extrema, la hipovolemia y la utilizacin de frmacos sedantes. Si se tiene en cuenta que el grado de hiperventilacin es directamente proporcional a la ventilacin minuto, pueden provocarse niveles de hiperinsuflacin muy peligrosos tras la intubacin, cuando el paciente es ventilado manualmente de forma muy enrgica. En presencia de obstruccin seve-

ra, la ventilacin espontnea en un paciente asmtico an con volumen minuto normal, puede ocasionar un importante atrapamiento areo que tendr como consecuencia una reduccin del retorno venoso y una cada del gasto cardiaco. Esta situacin fisiopatolgica nos impone adoptar precauciones al comenzar la reanimacin para evitar un derrumbe hemodinmico (hipotensin arterial, cada del gasto cardaco, hipovolemia, compresin del corazn derecho). En consecuencia, deberemos iniciar una ventilacin manual de baja frecuencia (2 a 3 respiraciones por minuto) utilizando una fraccin de O2 inspirado del 60%, con la finalidad de evitar un incremento peligroso de la hiperinsuflacin pulmonar y de la hipoxemia existentes. De esta manera, en un plazo de 30 a 60 segundos intentaremos lograr que la presin arterial y la amplitud del pulso que habitualmente caen al inicio de la ventilacin, puedan normalizarse. Deber complementarse esta estrategia con un enrgico aporte de volumen (1, 2 o ms litros de solucin fisiolgica) a los efectos de restaurar la severa hipovolemia habitualmente existente, facilitando el manejo de las interacciones cardiopulmonares por la hiperinsuflacin pulmonar.

VENTILACIN MECNICA INVASIVA (VMI) El objetivo fundamental de la VMI en el asma aguda severa consiste en asegurar la oxigenacin y ventilacin del paciente a la espera de que los efectos beneficiosos de las drogas broncodilatadoras y antiinflamatorias tengan lugar. As, luego que el paciente ha sido adecuadamente repuesto de su volemia y se ha logrado una sedacin efectiva, deben elegirse los parmetros ventilatorios que minimicen la probabilidad de hipotensin arterial y barotrauma pulmonar, factores que correlaciona directamente con el grado de hiperinsuflacin pulmo-

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Evaluacin inicial del nivel de gravedad (esttica) Historia, clnica (tiraje alto), FEM, SpO2, gasometra y otros segn indicacin

Crisis leve FEM > 70%

Crisis moderada-severa FEM < 50-70%

Paro respiratorio inminente

Salbutamol 2,5 NEB c/20 min o 4 puffs IpDM + CI c/ 10-15 min

Oxgeno 30-40% si SpO2 <92% Salbutamol + ipratropio 4 puffs c/ 10 min IpDM + CI Hidrocortisona IV 200 mg o equivalente CCS inhalados (fluticasona 2 puffs c/10 min IpDM o budesnida 400 mcg NEB c/15 min

Oxgeno Salbutamol + ipratropio 10-20 puffs c/min IpDM + CI Considerar VNIPP Considerar intubacin traqueal UCI

Evaluacin de la respuesta al tratamiento (dinmica) (FEM c/30 min, SpO2, clnica) Buena respuesta (1-3 h) FEM > 60% estable durante 1 h Asintomtico Alta Prednisona VO 40-60 mg 7-10 das CCS inhalados y agonistas de larga duracin y rescate Plan de accin escrito Mala respuesta (1-3 h)

Hospitalizacin Oxgeno 30-40% si SpO2 < 92% Salbutamol 2,5 mg + ipratropio 0,5 mg NEB c/4-6 h Hidrocortisona IV 100-200 mg c/6 h Considerar IV Mg

Figura 3. Esquema de manejo de la crisis asmtica.

nar. Como se ha mencionado anteriormente, la hiperinsuflacin tiende a incrementarse despus de la intubacin traqueal, pues el propio tubo contribuye a aumentar la resistencia de la va area actuando como cuerpo extrao y exacerbando el broncoespasmo. Debemos recordar que los principales determinantes de la hiperinsuflacin dinmica son el volumen minuto, el tiempo espiratorio y la severidad de la obstruccin de la va area. Asumiendo que las medidas para el tratamiento de este ltimo factor han sido tomadas, la manera ms efectiva para disminuir la hiperinsuflacin dinmica pulmonar consiste en reducir el volumen-minuto,

mejorando la exhalacin del gas alveolar durante la espiracin, facilitando la descompresin pulmonar y permitiendo que la presin esttica pulmonar decline. Ante la reduccin de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente, pueden producirse niveles controlables de hipoventilacin con hipercapnia (permisiva), lo que resulta bien tolerado(33).

CONCLUSIONES El asma agudizada constituye un cuadro clnico comn en urgencias que puede llegar al rea de la medicina crtica. An con un adecua-

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do manejo existe un bajo pero persistente nivel de mortalidad fundamentalmente en pacientes mal controlados, que generalmente evidencian un deterioro gradual de la funcin respiratoria durante das e incluso semanas precediendo al evento fatal. Esta observacin sugiere que el reconocimiento precoz de este perodo previo ofrece la oportunidad de instaurar medidas que eviten el ominoso desenlace. La evaluacin de una exacerbacin asmtica es un proceso con dos diferentes dimensiones: una dirigida a determinar la severidad del ataque al momento de su presentacin y otra centrada en la evaluacin de la respuesta al tratamiento. Los objetivos teraputicos pueden resumirse en mantener una adecuada saturacin de oxgeno, aliviar la obstruccin de la va area mediante la administracin de drogas broncodilatadoras por va inhalatoria ( agonistas y anticolinrgicos), eventualmente corticoides inhalados, a lo que se sumar el tratamiento de la inflamacin de la va area mediante corticoides sistmicos que tambin permitirn prevenir futuras recadas. Muchos de los pacientes ingresados en cuidados intensivos simplemente requieren tiempo adicional para que las teraputicas iniciadas en la emergencia puedan consolidarse y la funcin respiratoria mejore. Algunos podrn requerir precozmente asistencia ventilatoria mecnica invasiva por la progresin de su insuficiencia respiratoria o tambin precedida por una etapa con VNIPP y terapia farmacolgica e inhalatoria. Las estrategias ventilatorias dependern de la severidad del ataque o del momento evolutivo (VNIPP o intubacin traqueal y VMI) (Fig. 3).

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Tratamientos no convencionales de la crisis asmtica

L.J. Nannini

INTRODUCCIN Primero vale mencionar que el tratamiento recomendado por las guas y normas basadas en la evidencia cientfica logra un resultado favorable con resolucin del ataque de asma en el 78% de los pacientes que consultan a un servicio de emergencia y en menos de 2 horas de atencin(1). Por lo tanto, se torna muy difcil agregar beneficios cuando los pacientes reciben salbutamol inhalado, corticoides sistmicos, oxgeno y bromuro de ipratropio. De tal manera que si se intenta adicionar alternativas teraputicas cuando se produce una falta de respuesta al tratamiento convencional mencionado, se seleccionar un grupo de pacientes poco respondedores y a la vez ms graves. Muy probablemente estos pacientes tampoco muestren mejora ante nuevas alternativas teraputicas no tradicionales o menos aceptadas. En definitiva, el principal escollo para los investigadores es poder demostrar un aumento de efectividad por sobre el trpode convencional de salbutamol-ipratropio inhalados, corticoides sistmicos y oxgeno. Adems, los diseos de los ensa-

yos clnicos influyen notoriamente porque depender de la ubicacin temporal del nuevo tratamiento, esto es si se aplica desde el estado basal o despus de una primera seleccin de pacientes no respondedores. Otra variable gravitante es la duracin del estudio para poder detectar respuestas broncodilatadoras lentas o recadas tempranas. Por cuestiones ticas, muy vigentes en pacientes agudamente enfermos, deberan administrarse a todos los pacientes con ataque de asma el mejor tratamiento disponible y superponer a ste el producto en investigacin o el placebo. No convencional significa no admitido, que no se ajusta a las reglas o costumbres, no determinado o que no coincide con normas establecidas. Se enfocar hacia estas alternativas teraputicas con la siguiente salvedad: En un relevamiento hecho a 310 padres de pacientes asmticos (61% hispanos) se hall que el 89% de ellos haban tratado a sus hijos en el ltimo ao con alguna forma de terapia complementaria o alternativa. Pero slo el 18% se lo haba informado al mdico pediatra. Las tera-

Hospital Escuela E Pern de G Baigorria. Docente de la Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de Rosario (nanninilj@cimero.org.ar).

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L.J. Nannini

pias ms comunes fueron: oraciones o plegarias 53%, frotes 53% y masajes 45%. Entre quienes usaron esta medicina alternativa, el 59% percibi que era al menos tan eficaz como la farmacoterapia y 44% lo usaban como primera lnea de tratamiento ante un ataque de asma(2). Estos seran ejemplos extremos de terapias alternativas que por ahora no cuentan con una prueba de eficacia o evidencia como puede ser un ensayo clnico aleatorizado o doble ciego y, por tanto, en este captulo no se incluirn tratamientos sin un mnimo de base cientfica. No se trata de una actitud peyorativa hacia tratamientos que parecen contar con alta aceptacin popular, pero aqullos seran material ms adecuado para un captulo de cultura latinoamericana. Adems, la lista de estas terapias y creencias sera muy extensa.

CLASIFICACIN Se pueden clasificar por la proximidad a ser incorporados a las guas y a los tratamientos aceptados por consenso. Sin embargo, esta cualidad depender del observador aunque el peso de la evidencia puede ser muy orientador como, por ejemplo, un metaanlisis favorable o un estudio multicntrico con puntaje de Jadad mayor de 3 (puntaje usado por la Colaboracin Cochrane de 0 a 5 para calificar los estudios clnicos incluidos en sus revisiones). La mayora de los tratamientos son de ndole farmacolgico y los que no lo son se supone que actan por medio de cambios fsicos y de presiones.

AGONISTAS DE RECEPTORES Levosalbutamol El salbutamol mundialmente usado es una mezcla racmica a partes iguales de un com-

ponente inactivo S-salbutamol y la mitad en espejo 100 veces ms afn al receptor 2 que se conoce como R-salbutamol (R de rectus y S de siniestra, de acuerdo a la conformacin molecular hacia la derecha en el sentido de las agujas del reloj en cuanto al orden del nmero de masa y la unin al espiral de carbono y anillo catecol) o levalbuterol. Un estudio de farmacodinamia en sujetos con asma mostr que 0,63 mg de levalbuterol produce una broncodilatacin equivalente a 2,5 mg de salbutamol racmico con menores efectos colaterales mediados por receptores (3). La afirmacin que la mitad racmica es la causa de todos los efectos adversos aceptados o no del salbutamol tal como la taquifilaxia, es una posicin simplista y muy especulativa que se sustenta en los efectos sobre clulas inflamatorias in vitro. Un solo estudio prospectivo mostr mayor respuesta con levosalbutamol(4). El FEV1 aument 40% y la tasa de internacin descendi un 40%, en especial en los pacientes ms graves y que a su vez presentaban los niveles sanguneos muy altos de la forma racmica del salbutamol que tiene una vida media mucho ms larga que el levosalbutamol. Barnes(5) sostuvo en una editorial de formato Pro y Contra que el levosalbutamol no demostr aun ser mejor; el nico estudio positivo fue patrocinado por el laboratorio propietario del levosalbutamol (Sepracor) en Estados Unidos y que otros enantimeros de 2 agonistas estudiados, como fue el caso del formoterol, no mostraron mayor broncodilatacin ni menos efectos adversos(6). Adems, Barnes adujo un costo mucho ms alto que el clsico salbutamol en la presentacin nebulizable; en tanto el levosalbutamol en aerosol est en produccin. Vale destacar que si bien son escasos los estudios clnicos en asma aguda, Barnes tuvo que recurrir al costo mayor y a mencionar que el nico estudio positivo en asma grave y

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TABLA I. Broncodilatadores agonistas adrenrgicos por va inhalatoria Agente Levosalbutamol Formoterol R-formoterol Bud/Form Adrenalina QAB149 Dosis 1,25 mg 4,5-6 g 4,5-9 g 2 mg 200-400 g (Novartis) Presentacin Solucin Polvo seco Polvo seco Polvo seco Solucin Principal objecin Costo y presentacin Costo y presentacin Inactivo Costo y presentacin Costo y seguridad >24 h de accin sostenida

aguda estaba patrocinado por el laboratorio interesado(5), argumento que no debe per se desacreditar los resultados. Si el levosalbutamol en su prxima presentacin en aerosol mantiene una similar accin broncodilatadora que el clsico salbutamol y su uso continuo no genera taquifilaxia, se irn desvaneciendo los obstculos para incorporarlo como tratamiento. Formoterol El formoterol es el nico 2 agonista con comienzo rpido (<3 min) y duracin de la accin >12 horas. La eficacia y seguridad ya han sido demostradas y quiz su principal obstculo para su uso en Urgencias sea la presentacin exclusiva en polvo seco. Boonsawat y cols. compararon el formoterol 54 g turbuhaler con 2.400 g de salbutamol en aerosol con espaciador en un estudio doble ciego y doble simulacin dividido en 3 dosis en una hora a 88 pacientes con ataque de asma que concurrieron en Urgencias(7). A los 75 min la respuesta broncodilatadora fue similar (37% vs 28%; p=0,18); pero a las 4 horas hubo mayor respuesta al formoterol (51% vs 36%; p <0,05). Slo el 5% de los pacientes vena tratado con adrenrgicos de accin prolongada (APA)(7). Otro estudio australiano compar 36 g de formoterol con 1.600 g de salbutamol y a 45 min no hubo diferencias en el FEV1, tampoco en eventos adversos(8); al igual que en un estu-

dio peditrico con rango de edad entre 5-15 aos(9). En Venezuela probaron el formoterol diluido en solucin salina para ser nebulizado en un estudio abierto y encontraron una accin broncodilatadora significativa en el PEF a los 5 y 30 min(10). La ltima revisin de GINA menciona el formoterol entre los 2 agonistas inhalatorios disponibles, y expone como nica objecin el mayor costo(11). Budesonide/formoterol La terapia combinada con corticoides inhalatorios ms 2 agonistas de accin prolongada como el formoterol ha demostrado ser eficaz como nico tratamiento de mantenimiento y rescate en asma crnica, an por encima de otras terapias combinadas(12). Esto se debe a que el formoterol es el nico adrenrgico de accin inmediata y prolongada. Un estudio doble ciego en 103 pacientes con ataque grave de asma, compar la administracin de budesonide/formoterol (1.600/48 g en dos dosis) mediante turbuhaler (AstraZeneca, Sweden) con salbutamol (1.600 g en 2 dosis) en aerosol ms espaciador en el Departamento de Emergencias. La mejora en el FEV1 fue similar para ambos tratamientos a lo largo de 3 horas(13). Adrenalina/epinefrina Para tratar de entender por qu un agonista parcial y al parecer dbil como el salbutamol no

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TABLA II Agente Dosis/va Broncodilatacin Delta ml FEV1 600 Dif sign 640 N S 720 Dif sign 400 Dif sign 150 N S No evaluable No evaluable No evaluable 1.340 Dif sign 630 Dif sign 2 l/min N S 27% Dif sign 644 Dif sign Tiempo

Levalbuterol Adrenalina SO4Mg/salb Montelukast Furosemida Lidocana Heparina Enoxaparina Fluticasone Telitromicina Glucagn Surfactante Bipap QAB149

1,25 mg Neb 5 mg Neb 151 mgx3Neb 7 mg ev 40 mg Neb 40-100 mg Neb 7,5 mg/kg neb 2 mg/kg neb 6.000 g 800 mg/da oral 0,03 mg/kg ev 10 mg Neb 13/4 I:E cm H2O 200-400 g (Novartis)

10 min 45 min 60 min 60 min 60 min

120 min 10 das 10 min 20 min 3 horas >24 h de accin sostenida

Neb: nebulizado. Dif sign: diferencia estadsticamente significativa. NS: no significativa. Tiempo: minutos en que alcanzaron el cambio sealado como delta en ml del FEV1.

puede ser superado en eficacia por un agonista total como la adrenalina, resulta conveniente desarrollar las cualidades farmacolgicas que vinculan un agonista con su receptor. La potencia puede resumirse como la concentracin del agente agonista que produce un 50% de su accin. Esta cualidad tiene inters en estudios preclnicos. En la prctica diaria poco importa si alcanza el efecto deseado libre de efectos adversos con 100 mg o con 2 mg. La eficacia es la habilidad en activar el receptor independientemente de la concentracin. El agonista que ms completamente activa sus receptores es llamado agonista total, como la adrenalina y el isoproterenol para con los receptores . Dado que la cantidad de receptores es muy grande, un agonista parcial logra la relajacin del msculo liso en forma similar a un agonista total. Pero en situaciones de desensibilizacin, taquifilaxia o falta de respuesta por la presencia de una alteracin gentica, como por ejemplo el polimor-

fismo arg-arg en posicin 16, podra especularse que un agonista total tendra mayor efecto(14). La adrenalina inyectable no tiene ningn rol en el ataque de asma como s lo tiene en las reacciones anafilcticas. La adrenalina por va subcutnea no demostr diferencias en comparacin con otros agonistas ms selectivos y por la misma va, como la terbutalina. La va inhalatoria tambin ha sido probada, hecho comprobado en que es el agonista que activa ms receptores . Adems, ocupa 20 veces ms receptores 2 que el salbutamol. El concepto de eficacia intrnseca que se basa en estudios in vitro, se refiere a la capacidad de una droga de activar receptores independientemente de la concentracin y las condiciones tisulares(14). El salbutamol posee el 5% de la eficacia de la adrenalina. Sin embargo, en la prctica clnica, la nebulizacin de adrenalina no fue superior al salbutamol y para igualarlo la dosis debi ser

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superior a 2 mg(15) Cmo explicar que la adrenalina siendo tan potente y efectiva in vitro no puede trasladar tales efectos en su comparacin con salbutamol? En primer lugar podra ser la corta vida media, aunque el efecto persiste a lo largo de los estudios, siendo ms corto en uno solo. Otra explicacin sera que su accin no puede ser medible con el registro de PEF porque ste no mide lo que ocurre en la pequea va. Finalmente, la accin sobre receptores podra generar broncoconstriccin. En este sentido, las dosis bajas de adrenalina no tienen efecto en la anafilaxia por prevalecer la expresin de receptores , y sera el motivo por el cual con menos de 2 mg de adrenalina nebulizada, las diferencias estn a favor de los 2 gonistas(15). Agentes adrenrgicos por va intravenosa Los agonistas por va intravenosa no mostraron diferencia en un metaanlisis de 15 ensayos con 584 pacientes incluidos; tampoco se encontr algn subgrupo de pacientes que pudiera beneficiarse(16).

vidad bronquial y sibilancias. Adems, su concentracin intraeritrocitaria est disminuida en sujetos con asma. El efecto broncodilatador in vivo ha despertado inters en las ltimas dcadas, sumado a una accin antiinflamatoria en asma(17). Vale aclarar que tal efecto broncodilatador fue descrito por primera vez en 1936 en un paciente con ataque refractario por los profesores uruguayos Rosell y Pla. Para fortalecer la proyeccin teraputica del Mg, un estudio multicntrico en ataque grave de asma (FEV1 <30%) encontr una diferencia significativa a favor del grupo que recibi 2 g de Mg intravenoso. Finalmente, un metaanlisis dio resultado favorable al uso del sulfato de Mg intravenoso en el ataque grave de asma(18) y la gua britnica lo ha incorporado como un recurso ante el fracaso del tratamiento convencional. En cuanto al alto perfil de seguridad es muy conocido por el uso en la eclampsia a dosis mucho ms altas. Mg inhalado Tal como ocurre con los agonistas adrenrgicos que resultan ms eficaces por la va inhalatoria, similar alternativa fue pensada para la solucin de sulfato de magnesio. Las soluciones isotnicas de magnesio nebulizadas mostraron un efecto protector ante estmulos tanto directos como indirectos de broncoconstriccin en sujetos con asma. En el contexto de un ataque de asma respetar la isotonicidad de las soluciones a nebulizar es una prioridad si se pretende antes que nada no hacer dao, en vista de la broncoconstriccin que pueden ocasionar soluciones hipo o hipertnicas. Existen al menos tres metaanlisis publicados sobre magnesio nebulizado en el ataque agudo de asma. Por criterios dismiles en la inclusin, uno de los metaanlisis alcanza una gran diferencia a favor de Mg; los restantes mantienen la tendencia, pero sin la contundencia de

MAGNESIO (Mg) Mg intravenoso El Mg es el segundo catin intracelular en concentracin despus del K+, participa en mltiples reacciones enzimticas y tiene un rol fundamental en los fenmenos de relajacin-contraccin de los msculos liso y estriado. In vitro el Mg tiene un efecto relajante sobre el msculo liso bronquial. Este mecanismo estara relacionado con el bloqueo de canales de calcio o por la competencia con el calcio por tales canales. Un estudio epidemiolgico en la poblacin general encontr una asociacin entre el dficit de Mg en la dieta y el desarrollo de hiperreacti-

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los resultados de Blitz y cols. Estos autores incluyeron dos estudios donde el magnesio sin broncodilatador se compar con salbutamol, de tal manera que aumentaron el tamao muestral y esto hace que la diferencia sea ms significativa(19-21). Al igual que el Mg intravenoso, el Mg nebulizado podra tener un rol en las formas ms graves de ataque de asma.

ANTILEUCOTRIENOS Montelukast El montelukast y el zafirlukast son antagonistas de cisteinil-leucotrieno D4. Este mediador inflamatorio 1.000 veces ms potente broncoconstrictor que la histamina, ocasiona edema, reclutamiento celular y prolonga la cascada inflamatoria. El montelukast tiene una accin broncodilatadora observable en asma estable en minutos. Se sabe que los leukotrienos estn aumentados en el ataque de asma y que los corticoides no actan sobre estos mediadores. El montelukast intravenoso mostr una diferencia contra placebo en 10 minutos y que se mantuvo por 2 horas en un estudio en adultos que haban recibido 2,5 mg de salbutamol y el FEV1 segua siendo <70% del terico. Esta accin fue similar entre 7 y 14 mg. En el grupo montelukast recibieron menos corticoides y menos pacientes requirieron una segunda nebulizacin. Aunque no logr mejorar la tasa de hospitalizacin ni el tiempo de permanencia en Urgencias(22). En un estudio de nios de 2 a 5 aos con ataque moderado de asma, la administracin oral de 4 mg de montelukast sumado al salbutamol inhalado mejor el puntaje pulmonar y la frecuencia respiratoria a los 90 min y persisti por 240 min. No hubo diferencias en hospitalizacin ni en requerimiento de corticoides sistmicos(23).

Zafirlukast El zafirlukast por va oral en una dosis nica de 160 mg result en un aumento significativo en el FEV1 en comparacin con 20 mg de zafirlukast o placebo. La reduccin en horas de permanencia lograda con esa dosis alta y nica fue mayor, aunque con una p= 0,052. A los 28 das de seguimiento el grupo que continu con 20 mg cada 12 h de zafirlukast evidenci menor tasa de recadas con una reduccin de 5,3% (p= 0,047)(24).

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 3 Y 4 Roflumilast y cilomilast En el msculo liso de trquea y bronquios humanos se han encontrado fosfodiesterasas de las familias 1 a la 5. La inhibicin de estas enzimas aumenta el contenido de AMP cclico intracelular, con lo cual se induce relajacin muscular. El AMP cclico participa en la regulacin de una amplia serie de funciones celulares del proceso inflamatorio. Por ejemplo, el aumento intracelular de AMPc interfiere con la expresin de un mediador proinflamatorio como el TNF e inhibe la proliferacin de clulas inflamatorias. A nivel del msculo liso, revierte la broncoconstriccin. El AMPc se genera a partir de adenosintrifosfato (ATP). Su degradacin est a cargo de las fosfodiesterasas (FDE), una superfamilia de isoenzimas. La FDE4 es una isoenzima especfica para degradar el AMPc y est presente en todas las clulas inflamatorias y otras clulas del aparato respiratorio. Un inhibidor de la FDE4 evitara la prdida de AMPc intracelular haciendo que se acumule y as activar protenas como la fosfokinasa. Esta cadena de fosforilacin de protenas y reacciones lleva a los siguientes procesos benficos:

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Surfactante

Furosemida, lidocana, heparina, enoxaparina

Ataque de asma Corticoides inhalatorios Antileucotrienos

Furosemida, lidocana, heparina, enoxaparina

Agonistas adrenrgicos, glucagn, magnesio, antifosfodiesterasas 3 y 4 Figura 1. Sitios de accin ms probables de los agentes no usados convencionalmente en el ataque de asma. Sobre el msculo liso actuaran varios grupos: adrenrgicos, magnesio, glucagn, antifosfodiesterasas 3 y 4, furosemida, lidocana, heparina y enoxaparina; grupo que tambin comparte alguna accin a nivel de terminales nerviosas en epitelio. Los antileucotrienos bloquean la accin del leucotrieno D4 producido mayormente por eosinfilos. Los corticoides inhalados disminuyen el edema y la permeabilidad.

1. Inhibicin de la quimiotaxis. 2. Disminucin de la liberacin de citoquinas y mediadores inflamatorios. 3. Inhibicin de proliferacin e infiltracin de clulas inflamatorias. 4. Relajacin del msculo liso. Una droga que inhibe la FDE4 es el roflumilast, sintetizado en Alemania y que ya se comercializa en Estados Unidos. Son efectivos en el tratamiento del asma crnica y de EPOC con la ventaja de su administracin oral en una sola dosis diaria que podra estar entre 125 y 500 mg para el roflumilast y de 4 mg para el cilomilast. No hay pruebas en el acceso agudo de asma(25). Olprinona La olprinona, un inhibidor de la FDE 3, mostr broncodilatacin en asma estable admi-

nistrada por va inhalatoria a una dosis de 2 mg sin efectos cardiovasculares(26). Por va intravenosa el aumento fue similar al hallado en el estudio que utiliz la va inhalatoria (16% y 17%) en el FEV1, sin sinergia ni antagonismo al administrarse junto a la teofilina en asma estable. Por va intravenosa se acompa de un descenso de la presin diastlica y taquicardia(27).

CORTICOIDES INHALATORIOS Los corticosteroides administrados por va inhalatoria han sido indudables partcipes del punto de inflexin en las tendencias de morbimortalidad en asma ocurrido en los aos noventa, a pesar del aumento constante en la prevalencia. Sin embargo, por va inhalatoria fueron considerados ineficaces para la resolu-

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cin inmediata de una crisis por la latencia de accin, motivada en su accin intracelular y necesidad de transcripcin gentica. Este efecto genmico lleva entre 6 y 12 horas; pero esta latencia necesaria para la sntesis de protenas es igual para cualquier va de acceso del corticoide. Quizs el principal obstculo de la inhalacin es que genera tos cuando los pacientes inhalan corticosteroides sin broncodilatador en una crisis en curso. Tras varios ensayos publicados, Rodrigo evalu todas las pruebas a travs de una revisin sistemtica y hall que los corticoides inhalados en altas dosis cada 10 o 30 min, tenan un aumento significativo en la funcin pulmonar y un 45% de disminucin en el riesgo de hospitalizacin antes de las 4 horas, tanto en nios como en adultos(28). Qu explicacin se brinda para tal beneficio? La accin clsica, antiinflamatoria y genmica se descarta porque se detectaron diferencias en menos de 60 min. La orientacin ms aceptada para explicar la accin rpida en la crisis de asma de los CI es la que se enfoca a los efectos no genmicos. En este sentido, los CI producen una reduccin de la circulacin sangunea bronquial (muy aumentada en asma), que a su vez reduce el edema, la permeabilidad microvascular, el reclutamiento de clulas proinflamatorias y la remocin de los broncodilatadores. En estos mecanismos estaran involucrados receptores de membrana que explican la rapidez de accin(29). Existe una relacin dosis respuesta y los estudios que usaron una sola aplicacin no tuvieron estos resultados. Por ejemplo, la fluticasona a 3.000 g por hora durante 3 horas produjo un aumento del 46% mayor en el FEV1 que una dosis de 500 mg de hidrocortisona intravenosa(30). Slo se necesitan tratar 13 pacientes con ataque de asma para evitar una internacin(28).

FUROSEMIDA La furosemida inhalada tiene accin broncoprotectora en sujetos con asma ante varios estmulos indirectos como el ejercicio, alrgenos, soluciones hipo e hipertnicas y adenosina. Adems, la furosemida alivia la disnea generada en forma experimental. Se supone que aferencias vagales tienen importancia en tal sensacin a travs de la activacin de receptores pulmonares de estiramiento, y en ratas se observ que inhibe la accin de receptores para irritantes en el epitelio bronquial. Por lo tanto, la activacin de receptores de estiramiento y la inhibicin de receptores vagales de irritacin seran la explicacin ms plausible del mecanismo de accin de la furosemida. No obstante, aceptar la accin broncoprotectora no implica aceptar una accin broncodilatadora por parte de la furosemida. En el ataque agudo, Karpel y cols. no hallaron un mayor efecto mediante la combinacin furosemida + metaproterenol que con metaproterenol solo(31). Pendino y cols. en 42 sujetos observaron que los pacientes con menos de 8 horas de ataque haban tenido una mayor respuesta en el PEF con furosemida y salbutamol que con salbutamol solo(32). Otro estudio con 16 pacientes peditricos por grupo no hall beneficios clnicos ni funcionales(33). En resumen, la eficacia demostrada experimentalmente de la furosemida inhalada para evitar la broncoconstriccin ante una diversidad de estmulos no tiene su correlato con la accin broncodilatadora.

ANTIBITICOS As como existe unanimidad respecto a los beneficios de los antibiticos en la exacerbacin de EPOC, tambin es unnime la opinin que los antibiticos no estn indicados en el ataque de asma. Aunque es poco claro el rol que puede

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0,80 0,70 0,60 Delta FEV1 litros 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0,0 0 0 11-14 Das Figura 2. Promedio de la mejora en el FEV1 ( error esatndar) en litros a lo largo del estudio. El tratamiento con telitromicina dur 10 das (telitromicina n= 126 y placebo= 129) (Johnston SL, et al. N Engl J Med 2006; 354: 15891600. Copyright Massachusetts Medical Society. Con permiso). 28 ( 3) 42 (3) Placebo 0,34 Telitromicina p = 0,001 0,63 0,60 0,54 0,51

0,50

tener la infeccin por grmenes atpicos como la Clamidofila y el Micoplasma pneumoniae en el asma; este argumento es usado para indicar macrlidos. Para algunos autores, estos antibiticos podran ser tiles en el ataque de asma porque se les atribuye un efecto inmunomodulador, ms all de su accin antimicrobiana. Johnston y cols. en un correctsimo estudio(34) que incluy ms de 120 pacientes por rama con ataque de asma fueron tratados con 800 mg/da de telitromicina (un ketlido, de Sanofi-Aventis) durante 10 das y observaron una mejora significativa y ms rpida (3 das antes que la rama placebo) de los sntomas, pero no acompaada por el promedio de PEF matinal medido en su casa por los pacientes. S, en cambio, hubo diferencias a los 10 das en el FEV1 (Fig. 2; aumento de 630 ml vs 340 ml; p= 0,001). El 61% de los pacientes tena serologa positiva para Clamidophila y Mycoplasma pneumoniae, pero no hubo correlacin entre la serologa y la magnitud de la respuesta al tratamiento del ataque de asma. Para complicar la interpretacin, los

pacientes con serologa positiva que recibieron telitromicina aumentaron el FEV1 en 290 ml ms que los que tenan serologa positiva del grupo placebo (IC 95%: 0,11 a 0,47; p = 0,002), pero un aumento no mayor que los pacientes seronegativos del grupo telitromicina. Entre los que tenan pruebas negativas de infeccin no hubo diferencias significativas en el incremento del FEV1 al cabo de los 10 das de tratamiento. Tampoco hubo diferencias entre quienes recibieron corticoides orales o no, descartando un probable mecanismo sobre el metabolismo de los corticosteroides. Parecera que el efecto inmunomodulador va ganando argumentos a su favor. En este sentido, otro estudio hall una disminucin en el aspirado nasofarngeo del factor de necrosis tumoral , interleuquina 1 e interleuquina 10 en nios con exacerbacin tratados con claritromicina en comparacin con placebo(35). Cabe preguntarse si otros antibiticos con demostrada accin ante grmenes atpicos, pero que no sean macrlidos ni ketlidos, por ejemplo, fluoroquinolonas orales, tendran tambin

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algn efecto en el ataque de asma para despejar as el efecto inmunomodulador o anti-inflamatorio de los macrlidos y ketlidos, no relacionado con su accin antimicrobiana.

MISCELNEA Lidocana Los anestsicos locales aumentan el umbral de excitabilidad elctrica. El efecto estabilizador de membranas de la lidocana se pone de manifiesto en su accin protectora ante broncoconstriccin por intubacin y otros irritantes que actan sobre la hiperreactividad. Un estudio en asma estable demostr que la lidocana nebulizada mejoraba el FEV1 y los sntomas en comparacin con placebo(36). Pero no hay aun evidencias clnicas en el ataque de asma, slo se ha publicado un caso favorable en una mujer embarazada(37). Heparina La heparina es un complejo glicosaminoglicano con ms de 55 aos de uso como anticoagulante. Posee propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras por va inhalatoria, atenuando la broncoconstriccin ante una profusa variedad de estmulos indirectos tales como ejercicio, leucotrieno D4 y alrgenos. En un estudio simple ciego la inhalacin de heparina mostr un efecto broncodilatador en asma estable(38). Enoxaparina La enoxaparina inhalatoria, una heparina de bajo peso molecular, comparte con la heparina la accin preventiva sobre la va respiratoria de sujetos con asma sin afectar los niveles en sangre del factor Xa. Esta accin es dosis dependiente, siendo el efecto inhibitorio de 0,5 mg/kg de enoxaparina comparable con heparina (7,5 mg/kg

= 4 ml = 80.000 unidades), en tanto 2 mg/ kg de enoxaparina fue la dosis ms potente(39). La ausencia de relacin con los niveles del factor de coagulacin Xa es para destacar porqu recientemente se ha descrito una accin inflamatoria y asociada a la remodelacin de la va respiratoria en modelo experimental de asma crnica en animales de experimentacin(40). En este estudio, los autores usaron la fondaparinux (FPX) que es una antitrombina III (AT) sinttica ligada a un pentasacrido con aplicaciones teraputicas en la prevencin del tromboembolismo. La FPX inhibe el factor Xa a travs de un aumento en la reactividad de la AT-III hacia el factor Xa. La potencia es 300 veces mayor que la heparina en neutralizar el factor Xa. En ese modelo experimental de asma crnica logr atenuar la remodelacin de la va respiratoria y la consecuente hiperreactividad bronquial. En conclusin, las evidencias que van surgiendo sobre la vinculacin entre la coagulacin y la remodelacin y los efectos favorables por inhalacin de agentes heparnicos hace suponer que se ensayarn estudios en asma aguda con heparinas de bajo peso. Glucagn El glucagn es un relajante muscular de rpida accin y corta vida media. En un estudio fue capaz de revertir la broncoconstriccin inducida por metacolina a razn de 2 mg de glucagn nebulizado(41). Aunque se haba sugerido que podra llegar a usarse en el ataque agudo de asma, un estudio en ese mbito no encontr beneficios(42). Veintitrs pacientes recibieron glucagn intravenoso 0,03 mg/kg y 25 placebo. Mejoraron el PEF en promedio: 1,3l/min con glucagn y 8,8 l/min con placebo. Surfactante Al parecer existira una influencia deletrea de las reacciones alrgicas tempranas y tar-

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das sobre el surfactante pulmonar. Un estudio simple ciego mostr que dos dosis de 400 mg nebulizados de surfactante (Pumactant) evitaron la cada temprana en el FEV1 posterior a una prueba de alrgenos, pero no impidi la respuesta tarda(43). Contrariamente, otro ensayo en 12 nios que recibieron 100 mg nebulizado de surfactante no se pudo evitar la broncoconstriccin por histamina. Llamativamente, un estudio doble ciego en pacientes agudos aunque estabilizados tras de 6 horas recibieron una dosis nebulizada muy baja (10 mg). No obstante, a los 20 minutos hallaron una diferencia significativa contra placebo con un aumento en el FEV1 de 27,3% y en la PaO2 de 13% (p < 0,05)(44). Gases anestsicos inhalatorios El halotano y el enflurano son gases anestsicos, voltiles y halogenados. En un estudio alemn realizado durante una ciruga de senos paranasales a 31 pacientes con asma y EPOC, no hallaron efecto sobre resistencia en la va area con halotano, isoflurano y enflurano(45). Varios reportes de casos muestran una broncodilatacin adicional en pacientes ventilados mecnicamente por asma y que no se podan estabilizar. El halotano en una concentracin del 2% fue administrado con xito a un nio de 12 aos tras el fracaso del tratamiento escalonado ascendente. Sin embargo, las variables ventilatorias iniciales aplicadas al respirador pudieron haber sido parte del deterioro en la hipercapnia que de 22 mmHg y pH 7,57 trep a 171 mmHg y pH 6,97(46). Con modo ventilatorio controlado por presin aplicaron una frecuencia respiratoria muy alta, de 20, con 40 cmH2O de PIP, PEEP de 6 y un tiempo inspiratorio de 1 segundo, lo cual da una espiracin de 2 segundos, cuando la relacin I:E debera haber sido 1:3. Por qu luego de corregir total-

mente la hipercapnia presenta un rebote en la acidosis respiratoria alcanzando cifras mximas publicadas? Esta falta de aplicacin de hipoventilacin controlada tolerando altos niveles de hipercapnia (> 100 mmHg), lleva al aumento del atrapamiento areo y a la imposibilidad de ventilar estos pacientes con bajas presiones. El sevoflurano, por el contrario, puede producir un aumento en la resistencia en la va area en nios con asma en el momento de la intubacin endotraqueal que es prevenida con salbutamol(47).

RECURSOS NO FARMACOLGICOS Heliox El helio es un gas totalmente inerte e insoluble en tejidos biolgicos. Es 7 veces ms liviano que el aire. Se ha usado combinado con oxgeno al 20-30% (80-70% He) para reducir la resistencia en la va respiratoria en situaciones de obstruccin tanto altas como bajas. Su baja densidad se constituye en su principal ventaja para poder impulsar medicamentos nebulizados y para mejorar la ventilacin en pacientes obstruidos haciendo laminares a los flujos turbulentos, porque al disminuir la densidad, baja el nmero de Reynolds y con ello la resistencia. Puede administrarse ya sea a travs de una mscara facial muy bien ajustada o a travs de la lnea inspiratoria del respirador. El optimismo de los reportes aislados se desvanece con las revisiones sistemticas. No obstante, para lograr los beneficios ponderables del heliox es imprescindible evitar prdidas en el circuito inspiratorio, que por efecto Venturi dejan ingresar aire ambiente y as se pierde la proporcin de helio(48,49). En porcentajes menores al 60% de He inspirado no da resultado(48). La combinacin de ventilacin no invasora y

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TABLA III. Conclusiones sobre las posibilidades de cada agente Agente Levosalbutamol Formoterol Formoterol/Budesnida Adrenalina intravenosa Magnesio intravenoso Magnesio inhalado Montelukast Zafirlukast Roflumilast Olprinona Corticoides inhalados Furosemida inhalada Antibiticos macrlidos Lidocana Heparina Enoxaparina Glucagn Surfactante Gases anestsicos Heliox Ventilacin no invasora Circulacin extracorprea Nivel de evidencia Creciente Creciente Creciente En contra Suficiente Escaso Escaso Pobre Pobre Pobre Creciente En contra Escaso Nulo Nulo Desafiante En contra Muy pobre Pobre Escaso Escaso Mnimo Futuro Promisorio Promisorio Promisorio Nulo Probable Incierto Probable Improbable Incierto Incierto Promisorio Nulo Probable Desconocido Incierto Incierto Nulo Arduo Innecesario Dudoso Difcil Nulo

heliox ha sido probada en pacientes con reagudizacin de EPOC y quiz sera una alternativa en casos seleccionados de asma en tratamiento en UTI(50). Ventilacin no invasiva Una descripcin retrospectiva de 83 nios tratados en Urgencias por mal asmtico recibieron presin positiva a doble nivel (Bipap) ms 2 agonistas. Setenta y ocho nios toleraron el tratamiento con Bipap y hubo mejora sintomtica y aumento de la saturacin de oxgeno en promedio 6,6%, siendo ambos cambios significativos(51). Un estudio en adultos diseado con grupo control o placebo al que le colocaban una

mscara facial con la conexin sin presin por existencia de mltiples prdidas pudo demostrar algunas ventajas. La especificacin tcnica del uso del bipap fue as: se comenz con 8 cmH 2O y se suba gradualmente de a 2 cmH2O cada 15 min hasta un mximo de 15 cmH2O o hasta alcanzar una frecuencia respiratoria menor de 25/min. La presin espiratoria inicial fue 3 cmH 2O con incrementos graduales de 1 cmH2O cada 15 min hasta un tope de 5 cmH2O. Buscaban el confort y tolerancia del paciente con un promedio de presiones de 13 inspiratoria y 4 espiratoria. La principal ventaja del grupo tratado con bipap fue que el 80% de los pacientes alcanz un FEV1 del 50% del terico en menos de 4 horas

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en comparacin con 20% del grupo sin bipap (p < 0,004)(52).

minos poco precisos, esclarecer la situacin actual y el futuro para cada agente.

Circulacin extracorprea con oxigenacin a travs de membrana (ECMO) Corresponden a reporte de casos aislados, no hay ensayos clnicos publicados. Un paciente result con final feliz al canular la arteria y vena femorales a ECMO porque la situacin era inminentemente fatal despus de fracasar la ventilacin mecnica y la administracin de halotano(53). En otro caso publicado, la remocin de CO2 con ECMO se aplic a una paciente como un ltimo recurso(54). De todas maneras, en estos casos la resistencia a las medidas teraputicas pasa por una inadecuada estrategia de ventilacin mecnica. El patrn ventilatorio con tiempo espiratorio corto y frecuencia respiratoria de 32 ciclos/min conduca a un aumento totalmente perjudicial de la hiperinsuflacin dinmica. La conexin a ECMO se hubiese podido evitar si se hubiera adoptado la hipoventilacin controlada.

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CONCLUSIONES La posibilidad de alcanzar un alto grado de evidencia respecto a la accin benfica de un agente tiene influencias no farmacolgicas, tales como el inters comercial, las cuestiones econmicas y la relacin costo beneficio de su aplicacin prctica. Por ejemplo, varios agentes como el montelukast cuentan con el respaldo de una empresa farmacutica; pero el costo actual inclina la balanza en contra del beneficio de su incorporacin. Por el contrario, el magnesio no tiene inters comercial y quizs ste sea a la vez su principal mrito y obstculo para que siga siendo materia de futuros estudios. En la tabla III se intenta, en tr-

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Manejo del asma aguda grave en la Unidad de Cuidados Intensivos

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INTRODUCCIN El asma es una enfermedad crnica que evoluciona con episodios clnicos de exacerbacin, que pueden revestir distintos niveles de gravedad. Cuando las exacerbaciones no responden al tratamiento habitual y requieren hospitalizacin porque eventualmente ponen en peligro la vida, se denomina asma aguda grave (AAG). El trmino de estado de mal asmtico o status asmathicus ha sido utilizado para referirse a las exacerbaciones con obstruccin importante y duradera de la va area, con falta de respuesta a los broncodilatadores. La denominacin asma casi fatal o asma de riesgo vital es aplicada a pacientes con cuadro muy grave capaz de llevarlos a la muerte de modo inminente. Aunque en la muerte por asma han sido incriminadas las arritmias cardacas como efecto adverso de los broncodilatadores, ha podido ser determinado que su causa es la insuficiencia respiratoria causada por la obstruccin de las vas areas(1). La mayora de las muertes se producen fuera de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI),
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pero el paciente que es ingresado de modo oportuno en la UCI y recibe un manejo adecuado del AAG puede beneficiarse de una resolucin favorable del cuadro en la gran mayora de los episodios. La mayor parte de los episodios de AAG y de internaciones por asma pueden ser prevenibles mediante la mejora de las condiciones en la atencin y de educacin de la poblacin(2). Diferentes estudios han mostrado que entre el 4-7% de los pacientes asmticos adultos hospitalizados ingresan en una UCI(2). Se estima que entre el 10% y el 30% de los internados por asma en UCI requieren intubacin endotraqueal (IET) y ventilacin mecnica (VM), aunque ello es muy variable de acuerdo a las prcticas de cada hospital. En un extenso estudio epidemiolgico multinacional de VM en la UCI realizado en 1998, los pacientes ventilados por asma representaron el 1,5% del total de los pacientes en VM(3). Desde que en los aos 80 Darioli y Perret comunicaron el tratamiento con hipoventilacin controlada de un grupo de pacientes sin mortalidad(4), las

Unidad de Terapia Intensiva de Adultos, Hospital Prof. A. Posadas, El Palomar, Buenos Aires, Argentina (capez@intramed.net). 2Unidad de Cuidados Intensivos, Instituto Nacional del Trax, Santiago de Chile, Chile (lusoro@ctcinternet.cl)

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distintas series promedian el 7% cuando se utilizan las tcnicas de VM recomendadas(5).

FISIOPATOLOGA DEL AAG DURANTE LA VENTILACIN ESPONTNEA El asma se caracteriza por inflamacin de la va area con hiperreactividad bronquial y obstruccin al flujo areo. Evoluciona con episodios de exacerbacin que son reversibles con el tratamiento. La exacerbacin del asma es desencadenada por diversos factores que provocan inflamacin de la va area con edema y espasmo del msculo liso bronquial, con extenso taponamiento mucoso del rbol bronquial en los casos de mayor gravedad. La consecuente reduccin de la luz de la va area con obstruccin al flujo conduce a: Aumento de la resistencia al flujo, predominantemente espiratoria. Atrapamiento de aire por hiperinsuflacin dinmica (HID), con auto-PEEP. Heterogeneidad de la distribucin pulmonar de gas con alteraciones de la relacin ventilacin/perfusin (V/Q). Sobreviene as, la insuficiencia respiratoria por alteraciones del intercambio gaseoso con sobrecarga de la bomba muscular respiratoria, aumento del trabajo respiratorio y eventual desarrollo de fatiga muscular. La obstruccin de la va area con el consecuente aumento de las resistencias genera HID; a ella contribuyen la elevada demanda ventilatoria y el patrn respiratorio con taquipnea y volumen corriente (VT) pequeo. La cada de la distensibilidad debida al atrapamiento areo es la causa principal del marcado aumento del trabajo respiratorio, al que tambin se suman las elevadas resistencias al flujo(6). Una expresin de la HID es la presencia de auto-PEEP, ms fcilmente detectable durante

la VM. El valor de auto-PEEP depende del grado de atrapamiento, de la distensibilidad del sistema respiratorio y de la presencia o no del fenmeno de cierre de la va area, adems de la actividad de los msculos espiratorios. Su presencia agrega trabajo elstico que representa una carga umbral a la inspiracin. La capacidad pulmonar total, la capacidad residual funcional y el volumen residual estn elevados. El incremento del volumen pulmonar provoca el aplanamiento del diafragma, lo que resulta en una desventaja mecnica para su contraccin. Los msculos respiratorios accesorios son reclutados ante el aumento del trabajo respiratorio. En etapas avanzadas se desarrolla fatiga diafragmtica y puede sobrevenir el paro respiratorio. El mecanismo fisiopatolgico predominante que conduce a la hipoxemia es la alteracin de la relacin V/Q, debida fundamentalmente a la distribucin irregular de la ventilacin. Habitualmente, los pacientes presentan hiperventilacin, de modo que los hallazgos ms frecuentes de los gases sanguneos en los pacientes con asma aguda son hipoxemia y alcalosis respiratoria. La hipoxemia es corregible con fraccin inspirada de oxgeno (FiO2) 28-40% en la mayora de los episodios. En los casos de mayor gravedad y duracin puede observarse acentuacin de la hipoxemia, hipercapnia y acidosis metablica. La acidosis respiratoria es producto del aumento del espacio muerto por sobredistensin alveolar, acentuacin de los trastornos V/Q e incapacidad de la bomba muscular para mantener una ventilacin alveolar suficiente ante el aumento del trabajo respiratorio que debe afrontar. La acidosis metablica puede responder a diversos factores: prdida renal de bicarbonato durante el perodo de alcalosis respiratoria, cetosis por ayuno y, frecuentemente, hiperlactacidemia. El aumento de cido lctico

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ha sido vinculado a la actividad muscular por el importante esfuerzo para ventilar, aunque mayormente se debera a efecto de los -agonistas utilizados en altas dosis. Durante la ventilacin espontnea, los grandes esfuerzos inspiratorios y espiratorios producen importantes oscilaciones de la presin pleural y de la presin intratorcica, alterando la actividad cardiovascular. Los cambios en la presin intratorcica inducen modificaciones cclicas en el retorno venoso y el llenado del ventrculo derecho, as como en la postcarga del ventrculo izquierdo. Como consecuencia sobrevienen cambios cclicos en el volumen sistlico, con aumento en inspiracin y disminucin espiratoria. Este fenmeno se expresa como pulso paradjico, es decir, la diferencia entre la presin arterial sistlica de inspiracin y espiracin. Adems, la HID incrementa la postcarga del ventrculo derecho por estiramiento y compresin de los vasos pulmonares. En la mayor parte de las exacerbaciones el volumen minuto circulatorio est aumentado debido a la hipoxemia, el aumento del trabajo respiratorio y al uso de -agonistas. En los casos graves el incremento de la resistencia vascular pulmonar, la hipertensin pulmonar, la eventual hipovolemia y la presin positiva intratorcica de la VM pueden provocar cada del volumen minuto y de la presin arterial.

dios de asma casi fatal que precisaron VM. Otras responden a particularidades del paciente: alteraciones psiquitricas (negacin de la enfermedad, depresin-ansiedad, alexitimia), incumplimiento del tratamiento, falta de reconocimiento de la gravedad de la crisis (disminucin de la percepcin de la disnea), problemas sociales, uso de herona o cocana(7,8). La mayor parte de los pacientes con exacerbacin de asma (80-90%) la desarrollan de modo progresivo, a lo largo de varias horas a das, el mecanismo predominante es la inflamacin de la va area y la resolucin del cuadro tambin suele ser lenta. En estos casos el desencadenante ms comn son infecciones respiratorias altas, habitualmente virales. Menos frecuentes son los casos de evolucin rpida o hiperaguda, que presentan un curso de pocas horas o slo minutos hasta el agravamiento de la situacin, en las que predomina el broncoespasmo. Este tipo evolutivo es ms comn en hombres y los desencadenantes habituales son los alrgenos, el ejercicio y el estrs. La gravedad suele ser mayor, precipitando al paciente al paro respiratorio en ocasiones, aunque caractersticamente la respuesta al tratamiento tambin es rpida(9,10). Criterios de admisin en la UCI El paciente debe ser referido a la UCI desde el rea de Urgencias u otros sectores del hospital cuando rene ciertos criterios de gravedad(8,11) (Tabla I). El valor del pulso paradjico es materia de controversia y algunas guas han dejado de tomarlo en consideracin(8,12). En la mayor parte de los casos la mortalidad est vinculada a la valoracin incorrecta de la gravedad del paciente o de su evolucin desfavorable, con retraso en su ingreso a la UCI. Los fallos en la evaluacin suelen estar relacionados

PRESENTACIN CLNICA, EVALUACIN DE LA GRAVEDAD Ciertos marcadores estn asociados con el riesgo vital de un episodio de AAG, algunos de ellos relacionados con la gravedad de la enfermedad: gran variabilidad de la funcin pulmonar, necesidad de mltiples medicamentos, antecedentes de frecuentes ingresos hospitalarios o del nmero de consultas en Urgencias, episo-

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TABLA I. Criterios de admisin en la UCI Cada del pico de flujo espiratorio (PEFR) o imposibilidad de realizar la prueba Hipoxemia pese al tratamiento con oxgeno (SaO2 < 92%) Hipercapnia progresiva, signos de fatiga muscular, respiracin paradjica Disminucin del pH en los gases arteriales, en comparacin con el pH inicial Respiracin dificultosa y dbil, trax silente Bradicardia, hipertensin/hipotensin arterial, pulso paradjico > 25 mmHg Confusin y/o agitacin Coma y/o paro respiratorio

con dficit en la utilizacin de mediciones objetivas (PEFR, gases).

MANEJO DEL PACIENTE NO INTUBADO EN UCI Habitualmente, el paciente portador de AAG es ingresado a la UCI despus de haber sido asistido en el rea de Urgencias, donde con frecuencia ha recibido -agonistas en aerosol, corticoides iv, oxgeno e hidratacin por va perifrica, as como infusin de aminofilina en algunos casos. Evaluacin del paciente que ingresa en UCI Se enumeran a continuacin los datos relevantes de la presentacin clnica y de la evaluacin: 1. Presentacin: habitualmente el paciente prefiere estar en posicin sentada o semisentada, incluso a menudo se ayuda con los brazos apoyados en la cama o en la mesa de la cama. Se presenta sudoroso, angustiado, empleando toda su musculatura accesoria.

2. Signos clnicos: caractersticamente la frecuencia respiratoria es mayor de 25 c/min, la frecuencia cardaca superior a 120 l/min, la presin arterial normal o elevada y el pulso paradjico puede superar los 25 mmHg(11,13). En el examen pulmonar podemos encontrar sibilancias bilaterales en ambos campos pulmonares, o en su defecto disminucin y hasta abolicin del murmullo vesicular. Cuando esto ocurre es necesario examinar el cuello, donde se pueden auscultar sibilancias(14). En esta situacin de silencio a la auscultacin se debe buscar enfisema subcutneo en el cuello y hueco supraclavicular, para detectar la presencia de gas extrapulmonar. 3. Gasometra: un ejemplo representativo de pacientes a ser tratados con VMNI o con VM a su ingreso a UCI(15) muestra los siguientes valores: a) pH < 7,25. b) PaCO2 > 55 mmHg. c) PaO2/FiO2 200 mmHg. d) Oximetra de pulso 90%. 4. Mediciones espiromtricas (PEFR, VEF1): podran ser deletreas en esta primera etapa de AAG en UCI, ya que el esfuerzo para realizarlas puede empeorar el broncoespasmo(14). 5. Radiografa de trax: en ausencia de complicaciones, slo muestra signos de hiperinflacin pulmonar. Su realizacin resulta urgente si el paciente presenta enfisema subcutneo, sibilancias asimtricas o compromiso hemodinmico, como signos de sospecha de neumotrax. No debe ser demorada cuando la descompensacin puede ser debida a una neumona(2). 6. Laboratorio: la leucocitosis es la regla y no debe ser interpretada sin ms como signo de infeccin. Con frecuencia se observa hipokalemia por efecto de la descarga adrenrgica y la accin de los -agonistas y los corti-

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coides. La acidosis metablica, de naturaleza multifactorial, tambin es usual. No es raro el hallazgo de elevacin de la creatinfosfokinasa de origen no miocrdico, probablemente debida a rabdomiolisis que estara asociada a la utilizacin excesiva de los msculos respiratorios. Farmacolgico del AAG. Humidificacin, kinesioterapia Es de destacar que la mayor parte de los estudios que valoran el tratamiento de las exacerbaciones han sido realizados en el contexto del asmtico asistido en el rea de Urgencias, y sus resultados no siempre pueden ser trasladados linealmente al paciente crtico que ha requerido ingresar a la UCI: 1. Oxgeno: en el AAG la hipoxemia se produce principalmente por alteracin V/Q, por lo que habitualmente basta suministrar oxgeno en concentraciones moderadas (28-40%) para mantener una saturacin de oxgeno mayor del 92%. Las altas concentraciones de oxgeno, probablemente las que resulten en saturacin superior al 98%, podran ser deletreas por acompaarse de elevacin de la pCO2(16). 2. -agonistas: los -agonistas de corta duracin son la droga de eleccin para el tratamiento de la broncoconstriccin. Los ms usados son salbutamol, terbutalina, fenoterol y metaproterenol. El uso de salbutamol en inhaladores de dosis medidas (MDI) con espaciador es mejor indicacin que la administracin de -agonistas por va iv, fundamentalmente porque la inhalatoria es una va igual o ms rpida y registra menos efectos adversos(2,7,17). En casos graves la dosis de salbutamol requerida es de 4 puff de 100 g con espaciador c/hora, o an c/10 min(7,18). Estas altas dosis son necesarias en los pacien-

tes con AAG y se debe mantener la administracin frecuente hasta que se observe mejora del paciente; luego se podr espaciar el intervalo de las dosis. Otra de las alternativas es administrar -agonistas por nebulizacin intermitente (salbutamol 2,5 mg c/20 min)(7) o de modo continuo. La administracin continua no es menos efectiva y se acompaa por menores efectos secundarios(19,20). Puede ser utilizada con termohumidificador y tienda facial, para suministrar oxgeno humidificado, en conjunto con salbutamol 5 mg o ms, que puede ser asociado a ipratropio, cada 100 cc de agua disueltos en el reservorio, manteniendo esta terapia en forma continua hasta la mejora de sintomatologa. 3. Corticoides: el uso de corticoides iv (alternativamente, por va oral) est indicado como terapia antiinflamatoria de primera lnea en el AAG, a pesar de que su accin comienza despus de las 4-6 horas de administrado o an ms. Se aplica en bolos de 100-200 mg c/6 horas de hidrocortisona o dosis equivalentes de metilprednisona(2,11,12). Tambin se ha utilizado metilprednisolona en dosis altas, 125 mg iv c/6 horas, con mejora rpida de la exacerbacin. Una revisin Cochrane concluy que en pacientes hospitalizados no ventilados las dosis mayores a 400 mg/da de hidrocortisona no parecen ofrecer una ventaja teraputica(21). El descenso paulatino de la dosis se realiza cuando el paciente comienza la mejora clnica y la administracin se mantiene durante 7-14 das. Hay algunas evidencias de beneficios clnicos de los corticoides tpicos, que actuaran sobre la inflamacin bronquial en forma directa de modo ms rpido(22). 4. Anticolinrgicos: disminuye el tono vagal de la va area, siendo su efectividad menor que

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la de los -agonistas; su administracin conjunta tiene un efecto aditivo. El uso en dosis altas de bromuro de ipratropio junto a los agonistas en dosis de 4 puffs (80 g) c/10 min con espaciador, o 500 g en nebulizacin c/20 min durante las primeras horas aumenta su efectividad, utilizndose luego c/4-6 horas(2,8,12). 5. Teofilinas: su indicacin ha sido puesta en entredicho porque es una droga de menor actividad broncodilatadora que los -agonistas, que adems presenta frecuentes e importantes efectos secundarios tales como temblor, nuseas, ansiedad y especialmente trastornos del ritmo cardaco e incluso convulsiones(2). Dada la gravedad de su situacin, en los casos de AAG tratados en la UCI concordamos con la posicin de que debe ser agregada al tratamiento(14), punto de vista que es tomado en consideracin en guas de manejo recientes(11,12). La administracin de teofilina/aminofilina se inicia con una dosis de carga de 6 mg/kg iv en 30 min, seguida por una infusin continua de 0,5 mg/kg/h, con dosajes plasmticos de aminofilenemia para mantener niveles de 8 a 12 g/ml, a fin de evitar toxicidad. 6. Sulfato de magnesio: la administracin iv de sulfato de magnesio se ha utilizado en emergencia con resultados prometedores en pacientes con AAG con pobre respuesta a los -agonistas. La dosis de 1 a 2 g de sulfato de magnesio iv en 20 minutos fue la ms usada en los estudios, muchos de ellos con escaso nmero de pacientes(14). No est totalmente demostrada su efectividad en el AAG, aunque un estudio reciente muestra que mejora la funcin pulmonar cuando se utiliza asociado a -agonistas y corticoides(23), y parece ser seguro y beneficioso en pacientes con AAG(12,24-26). Tambin se ha utilizado

el sulfato de magnesio por va inhalatoria con resultados no concluyentes, pero evidencindose que entre los asmticos graves la funcin pulmonar mejora significativamente(27). 7. Heliox: en el AAG el flujo de aire se hace turbulento debido a la estrechez de las vas bronquiales (espasmo, inflamacin, secreciones), con aumento de la resistencia de la va area y dificultad para la llegada del aerosol a los bronquios pequeos. Heliox es una mezcla de oxgeno y helio, gas con menor densidad que el aire que facilita la transformacin del flujo turbulento en laminar. Algunos estudios con la administracin de He/O2 mostraron mejora espiromtrica en pacientes no intubados y disminucin de la presin en la va area y la pCO2 en enfermos bajo VM(28). Adems, la utilizacin de heliox permite mejorar la llegada y entrega de los aerosoles al rbol bronquial(29). Un problema que plantea la utilizacin de heliox es que, al usar mezclas con baja concentracin de oxgeno puede no ser alcanzada la SaO2 que el paciente requiere. Se necesitan ms estudios prospectivos y randomizados para definir mejor su rol en el AAG(30). 8. Antibiticos: ocasionalmente, el desencadenante de la exacerbacin son las infecciones bronquiales bacterianas. Las ms comunes son ocasionadas por bacterias que se encuentran en la orofaringe, como Strepcoccus Pneumoniae o Haemophilus Influenzae. Slo sera conveniente el uso de antibiticos en presencia de imgenes pulmonares sospechosas de neumona, fiebre con esputo purulento por polimorfonucleares o foco infeccioso sinusal(14). 9. Mucolticos: no estn indicados en el AAG por generar aumento del volumen de las secreciones que pueden aumentar la obstruc-

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cin bronquial. Muchos de ellos incluso tienen un efecto proinflamatorio sobre las ya inflamadas vas respiratorias. 10. Kinesioterapia respiratoria: en una primera fase es probable que la cinesioterapia activa sobre el paciente en crisis slo desencadene ms obstruccin bronquial(13), por lo que en esta etapa slo est indicado utilizar mtodos de relajacin. Posteriormente, cuando el paciente comience a experimentar mejora, se puede iniciar terapia de movilizacin diafragmtica, drenaje bronquial y ejercicios respiratorios. 11. Hidratacin: la prdida de agua por sudoracin y exhalacin es muy importante en la exacerbacin del asma, de ah que la hidratacin parenteral sea la regla y debe comenzar en el rea de Urgencias. La reposicin de volumen se debe extremar en los pacientes que van a requerir VM, a fin de evitar la hipotensin que suelen presentar al comienzo de la ventilacin. La humidificacin de la va area se puede realizar con tienda facial, suministrando una nube de vapor a temperatura templada junto con oxgeno y broncodilatadores en forma permanente. Signos de evolucin favorable al tratamiento 1. El control de la evolucin del paciente frente a la terapia del AAG en UCI, es fundamentalmente clnico: a. Posicin del paciente: adopta posicin de ngulo de 45, no apoya los brazos e incluso algunos duermen despus de la crisis. b. Sudoracin: disminuye. c. Frecuencia respiratoria: baja ms de un 20%, con referencia al ingreso a UCI. d. Frecuencia cardaca: disminuye un 20% o ms, con referencia al ingreso. e. Pulso paradjico: desaparece o disminuye.

f. Auscultacin: si la auscultacin era silente en un comienzo, la evolucin favorable es la aparicin de sibilancias en ambos campos pulmonares; si presentaba sibilancias, comienza a aparecer el murmullo vesicular normal. 2. Saturacin de oxgeno: ste es un control fundamental en la evolucin, evidencindose mejora de la saturacin con la misma FiO2. 3. pH y gases arteriales: su control seriado no es necesario, salvo que el paciente persista comprometido en su estado de conciencia o muestre empeoramiento que haga sospechar retencin de CO2 y se considere que requerir VMNI o VM. 4. PEFR: es una muy buena medida de la evolucin; si el paciente puede hacer la maniobra sin dificultad, tambin es signo de evolucin favorable. Ventilacin mecnica no invasiva (VMNI) La atractiva aseveracin de Petty en 1989 ...el mejor tratamiento del status asthmaticus es tratarlo tres das antes que ocurra era simultnea con la publicacin de Meduri de un estudio acerca del uso de la VMNI con presin positiva en el fallo respiratorio agudo, abriendo as un nuevo camino en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria(31). La VMNI ya se haba empleado con xito en pacientes con asma cardaco por edema pulmonar cardiognico por Poulton en 1936, utilizando presin positiva continua con un dispositivo sui generis. El fallo respiratorio en el AAG se comporta inicialmente como un fallo respiratorio agudo hipoxmico, para luego agravarse cuando el fallo muscular se hace evidente y se desarrolla retencin de CO2; la VMNI puede corregir la hipoxemia y disminuir el trabajo respiratorio, aminorando la fatiga muscular respiratoria. En un estudio pos-

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terior, el mismo autor comunic el tratamiento con VMNI con mscara facial y respirador Puritan Benett 7.200 de 17 pacientes con AAG, utilizando CPAP de 3 a 5 cmH2O y presin de soporte de 10 cmH2O hasta alcanzar un VT de 7 ml/kg; los pacientes mejoraron los parmetros respiratorios, el pH y los gases arteriales y, en comparacin con 4 pacientes ms graves que fueron intubados, necesitaron menos tiempo de ventilacin, de internacin en la UCI y en el hospital(32). Un estudio epidemiolgico multinacional de VM en la UCI realizado poco despus (1998), mostraba que, de 79 pacientes con AAG slo 3 eran tratados con VMNI(3). En pacientes con AAG refractarios al tratamiento farmacolgico, presentando hipoxemia y acidosis, y considerados elegibles para VMNI, un estudio retrospectivo observacional reuni 22 de ellos tratados con VMNI y 11 con VM. Si bien en la evaluacin en Urgencias el grupo VM mostr ndices de mayor gravedad, al ingreso en la UCI y durante su evolucin ambos grupos no se diferenciaban. Los autores concluyen que la VMNI es un mtodo de tratamiento aceptable, que mejora la ventilacin alveolar y puede disminuir la necesidad de intubacin endotraqueal (IET) en un grupo de pacientes seleccionados con AAG(15). En un interesante estudio piloto realizado en el rea de Ugencias en pacientes portadores de AAG con tratamiento farmacolgico de base, en el grupo tratado con VMNI se observ ms rpida mejora y disminucin de los ingresos hospitalarios que en el grupo asignado a un simulador(33). Se debe tener en cuenta que la VMNI requiere la colaboracin del paciente y que es probable que su inicio temprano evite que los pacientes evolucionen desfavorablemente(14). En una puesta al da reciente, Rodrigo considera que, pese a la experiencia relativamente escasa con la tcnica en esta patologa, es aconsejable el

intento de VMNI en pacientes con riesgo de evolucionar a insuficiencia respiratoria o como alternativa a la intubacin, y recomienda su utilizacin temprana en Urgencias(2). Una revisin Cochrane realizada en 2005 concluye que la aplicacin de VMNI a los pacientes con estado asmtico, a pesar de algunos interesantes y prometedores resultados preliminares, es todava discutible(34). Consideramos que la experiencia y experticia de los operadores, as como la mejora de la tecnologa, ser crucial para conseguir buenos resultados con el uso de esta tcnica para tratar pacientes con AAG. En el caso de utilizarla, habr que hacerlo con cautela, teniendo presente sus contraindicaciones y los criterios de fallo del tratamiento a fin de no demorar la IET si la situacin del paciente no mejora en 1-2 horas. Errores en el manejo del paciente no intubado 1. Interpretar como signo favorable la desaparicin de las sibilancias ante el empeoramiento del atrapamiento areo o la presencia de un neumotrax. 2. Confundir con mejora la disminucin del esfuerzo para ventilar cuando el paciente ha evolucionado al agotamiento muscular. 3. No hacer una valoracin del pH y gases arteriales al ingreso para comprobar si hay retencin de CO2 y acidosis (puede haber componentes respiratorio y metablico en la disminucin del pH). 4. No analizar los electrolitos plasmticos en el paciente con terapia intensa y repetida con -agonistas, porque estos pacientes desarrollan hipokalemia y pueden presentar arritmias, atribuidas errneamente a efecto primario de la medicacin. 5. No usar -agonistas en forma intensiva hasta la mejora de los signos y sntomas clnicos.

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6. Uso indiscriminado y con dosis plenas de aminofilina iv cuando el paciente ya se est tratando con riesgo de arritmias cardiacas e incluso de convulsiones. No efectuar determinaciones de teofilinemia, para evitar superar el rango teraputico. 7. Ante la falta de mejora, demorar ms de 4 horas con terapia convencional plena o ms de 2 horas con VMNI para proceder a la IET y la VM. 8. Utilizar sedantes mientras el paciente est en condiciones de sostener el esfuerzo ventilatorio, precipitando as el fallo respiratorio con necesidad de IET y VM. 9. En el AAG de la embarazada, demorar el inicio del tratamiento pleno (esteroides, -agonistas, anticolinrgicos, aminofilina, inclusive sulfato de magnesio).

TABLA II. Indicaciones de IET y VM IET mandatoria inmediata Paro respiratorio o cardaco, o situacin de paro inminente Marcada depresin del sensorio por acidosis respiratoria extrema IET de acuerdo al juicio clnico Depresin del sensorio de grado moderado o excitacin marcada Inestabilidad hemodinmica o arritmias Hipoxemia refractaria a la administracin de oxgeno Acidosis progresiva o acidemia muy importante Disnea intolerable Signos clnicos de disfuncin diafragmtica (respiracin paradjica) o de agotamiento muscular (desaparicin del pulso paradjico) Trax silencioso (desaparicin de las sibilancias) Evolucin desfavorable durante el tratamiento con o sin VMNI

INTUBACIN ENDOTRAQUEAL (IET) Y MANEJO DEL ASMTICO BAJO VENTILACIN MECNICA INVASIVA (VM) Conocer las caractersticas fisiolgicas y clnicas del paciente con AAG en la etapa de fallo respiratorio resulta determinante para obtener los mejores resultados. Intubacin endotraqueal (IET). Comienzo de la VM Cuando el paciente rene criterios para ser intubado y ventilado de modo invasivo (Tabla II) el procedimiento no debe ser demorado. Aunque todava no haya sido admitido en la UCI, si el paciente cumple con las indicaciones debe procederse a la IET, ya sea durante la atencin en el domicilio, en el rea de Urgencias o en la sala de internacin. De inmediato ha de ser trasladado a la UCI mientras es ventilado manualmente. Frecuentemente, los respiradores de transporte no resultan aptos para la ventilacin

del asmtico con obstruccin grave de la va area. Considerando el deterioro brusco que pueden presentar estos pacientes, pero tambin las dificultades que conllevan la IET y la VM en ellos, ha de ser el juicio clnico el que defina su oportunidad; la excepcin la constituyen las situaciones con indicacin de IET mandatoria inmediata. Ante la falta de respuesta al tratamiento, es conveniente intubar al paciente de modo electivo, antes que sobrevenga un deterioro mayor en su condicin. Esta situacin es la que presenta el paciente con signos de incapacidad para mantener el esfuerzo de la bomba muscular para superar la carga que le imponen el aumento de la resistencia de las vas areas y la prdida de distensibilidad del sistema respiratorio debida a la hiperinflacin dinmica (HID) con auto-PEEP. El aspecto general del paciente, evidenciando la imposibilidad de mantener la ventilacin espontnea, pesa ms que las mediciones gasomtricas o espiromtricas. Aunque el paciente presente hipercapnia, mien-

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tras conserve la lucidez y la capacidad de lucha es posible demorar la IET manteniendo una estrecha vigilancia, en tanto es maximizado el tratamiento farmacolgico. Cuando la IET es realizada de modo electivo, es conveniente reponer el volumen intravascular con la infusin rpida de cristaloides a fin de evitar la hipotensin arterial que frecuentemente se observa luego de intubado el paciente e iniciada la VM. Dadas sus dificultades, la IET debe ser realizada por un operador experimentado(12,13). Es preferible la va orotraqueal sobre la nasal a fin de permitir la colocacin de un tubo de buen calibre (8 a 9 mm) para minimizar el aumento de resistencias vinculado a la va area artificial y facilitar la aspiracin de secreciones. La frecuente presencia de plipos nasales en los asmticos determina mayor posibilidad de sangrado con la utilizacin de la va nasal. El laringoespasmo y la acentuacin del broncoespasmo durante la IET se presentan con frecuencia. A fin de minimizarlos, han sido propuestas la anestesia local de las fauces y la premedicacin con atropina o con lidocana intravenosa. Se habrn de extremar las medidas para limitar en todo lo posible la hipoxemia durante la IET. Se debe disponer de monitorizacin de ECG y saturometra de pulso, y se utilizar preoxigenacin. Para lograr una maniobra rpida es recomendable que la IET se realice bajo laringoscopia directa con sedacin profunda y, si es necesario, con utilizacin de relajantes musculares. Es conveniente utilizar las drogas de accin rpida con las que est ms familiarizado el operador (midazolam es la ms utilizada en nuestro medio); por sus efectos broncodilatadores han sido recomendadas ketamina (0,5 mg/kg/min iv hasta totalizar 1-2 mg/kg), o propofol (60-80 mg/min iv hasta 2 mg/kg). Si se requiere relajacin muscular para la IET, es preferible utilizar una droga de accin fugaz tal

TABLA III. Complicaciones de la IET en el AAG Laringoespasmo/Broncoespasmo Imposibilidad de intubar/Intubacin esofgica inadvertida/Broncoaspiracin Lesiones en cavidad oral, dientes, faringe, glotis o esfago Intubacin del bronquio fuente derecho Neumotrax Hipoxemia/Paro cardaco/Encefalopata post-anxica

como succinilcolina (50 a 100 mg)(25,35). La intubacin prolongada y/o fallida puede acompaarse de graves complicaciones (Tabla III). Ante intentos infructuosos de intubacin, se debe evitar insistir con maniobras prolongadas que conduzcan a insaturacin, realizando maniobras de intubacin breves, separadas por perodos de ventilacin manual a frecuencias bajas con mscara y bolsa resucitadora con oxgeno 100%(36); sin embargo, se debe tener en cuenta que la ventilacin manual se ve dificultada por la obstruccin bronquial en estos pacientes. La posicin del TET (a 21-24 cm desde la arcada dentaria) se debe evaluar radiolgicamente (extremo a 3-4 cm por encima de la carina). Estrategia ventilatoria en el paciente con obstruccin al flujo y con atrapamiento areo. Hiperinflacin dinmica El paciente con obstruccin grave al flujo areo constituye uno de los desafos ms difciles de la VM. El personal debe estar capacitado y se seleccionar un respirador verstil en su programacin, con un sistema de monitorizacin que permita evaluar las variables relacionadas con la HID y la auto-PEEP. Intubado el paciente, cuando se lo conecta al respirador se programar ventilacin controlada con una FiO2 de 100%, frecuencia respiratoria de 6-8 c/min y VT

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de 6-8 ml/kg. Se prestar atencin inmediata a la saturometra y a la situacin hemodinmica. Si se produce cada de la tensin arterial acentuada se puede recurrir al uso transitorio de drogas vasoactivas mientras se realiza la reposicin de volumen y la adecuacin de la programacin del respirador. A continuacin de la reanimacin inicial se reprogramar el respirador de acuerdo a los datos ofrecidos por el sistema de monitorizacin del respirador, la situacin hemodinmica y los gases sanguneos. Estos datos deben ser interpretados teniendo en cuenta las alteraciones fisiopatolgicas que se observan en el AAG. Para que se realice la ventilacin, se debe contrarrestar la resistencia al flujo y la oposicin que ejerce el sistema respiratorio a sufrir un cambio de forma (distensibilidad). Ambos factores estn involucrados en el AAG. La espiracin es un fenmeno pasivo realizado merced a la fuerza de retroceso elstico del sistema respiratorio que ha almacenado energa potencial generada por el volumen pulmonar alcanzado durante la inspiracin. El flujo espiratorio es provocado as por el gradiente de presin que se establece entre la presin alveolar al fin de la inspiracin y la va area superior, que debe superar la resistencia espiratoria de la va area. La resistencia de la va area aumenta fundamentalmente con la reduccin del radio de la va area (broncoespasmo, secreciones, TET), presentes en el asmtico intubado. En estas condiciones el flujo se hace turbulento y la resistencia aumenta an ms(37). Normalmente, la espiracin permite el vaciado de los alvolos con retorno al volumen de reposo del sistema respiratorio al final de la espiracin. La HID puede ser definida como el fallo del volumen pulmonar para alcanzar el volumen de relajacin al final de la espiracin antes del comienzo de la inspiracin siguiente. El

TABLA IV. Mecanismos de la hiperinflacin dinmica Mecnica respiratoria del paciente Aumento de la resistencia al flujo por obstruccin de la va area Disminucin de la presin de retroceso elstico (distensibilidad aumentada) Colapso dinmico (cierre prematuro) de la va area con limitacin al flujo Resistencia al flujo agregada por causa del instrumental Tubo endotraqueal estrecho u obstruido Respirador y circuito (vlvula espiratoria, vlvula de PEEP, HME) Volumen minuto respiratorio alto VT elevado TE insuficiente para completar la espiracin (frecuencia respiratoria alta)

mecanismo de base para su presentacin en el AAG es el aumento de las constantes de tiempo por incremento de la resistencia. Tambin contribuye al atrapamiento areo el patrn respiratorio con taquipnea y tiempo espiratorio (TE) insuficiente para completar la espiracin. Puede estar presente, aunque de modo inconstante, el mecanismo de limitacin al flujo areo por colapso dinmico de la va area. En el paciente ventilado, pueden sumarse factores favorecedores de la HID relacionados con la va area artificial y con la programacin del respirador (Tabla IV). El perodo necesario para que el pulmn complete la espiracin y alcance el volumen de relajacin depende de la constante de tiempo del sistema respiratorio, producto de la resistencia por la distensibilidad. El incremento de la resistencia en el asma motiva que se requiera mayor tiempo para completar la espiracin. Los pacientes asmticos ventilados tienen constantes de tiempo muy heterogneas y variables temporalmente, que son causa importante de desigualdad de la relacin V/Q, base

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fisiopatolgica de la hipoxemia en estos pacientes. Es un fenmeno dinmico que cambia cuando se modifica el grado de obstruccin bronquial o se maniobra sobre los mandos del respirador(38,39). Se desarrolla HID cuando el TE resulta insuficiente, con relacin al volumen de ventilacin y a la distensibilidad del sistema respiratorio, para permitir la descompresin del sistema respiratorio desde el volumen de final de la inspiracin hasta el volumen de reposo al final de la espiracin. En estas condiciones, la presin alveolar permanece ms elevada que la presin atmosfrica (o PEEP externa, si se ha aplicado) a lo largo de toda la espiracin, por lo que el flujo espiratorio contina hasta el fin de la espiracin y est todava presente hasta el comienzo de la prxima inspiracin. Se produce, entonces, el atrapamiento de parte del volumen que ingres en la inspiracin. Este mecanismo opera durante un cierto nmero de ciclos en los que el volumen espirado resulta menor que el inspirado hasta que se alcanza un nuevo punto de equilibrio en el que ambos volmenes se igualan, mantenindose cierta cantidad de gas atrapada al comenzar cada perodo inspiratorio. Este equilibrio es alcanzado porque el volumen atrapado aumenta la presin alveolar con cada de la distensibilidad pulmonar, aumentando as la presin de retroceso elstico(39,40). El volumen al final de la espiracin queda incrementado con respecto a la capacidad funcional residual normal o al volumen de relajacin del sistema. La auto-PEEP o PEEP intrnseca es la diferencia positiva entre la presin alveolar y la presin atmosfrica (o la presin programada de final de la espiracin, cuando se ha aplicado PEEP externa)(41). Es decir, existir auto-PEEP siempre que la presin alveolar al final de la espiracin sea mayor que la PEEP aplicada; si se emplea suficiente PEEP exter-

TABLA V. Deteccin de la HID, cuantificacin del volumen atrapado y de la auto-PEEP bajo VM Deteccin de la HID Flujo espiratorio persistente al final de la espiracin en la curva flujo/tiempo Presencia de flujo al final de la espiracin en la curva flujo/volumen Persistencia de registro de volumen al final de la espiracin (espirmetro de volumen) Presin positiva en vas areas al final de la espiracin al ocluir la salida espiratoria Cada de las presiones pico y plateau en los primeros ciclos post-apnea Cuantificacin del volumen al final de la inspiracin Volumen final de inspiracin (VEI): volumen espirado en un ciclo con espiracin prolongada hasta 60 seg (espirmetro de volumen) Cuantificacin de la auto-PEEP Oclusin de la salida espiratoria al final de la espiracin durante 2-3 seg por mecanismo automatizado del respirador o procedimiento manual Cada de presin plateau inspiratoria en el primer ciclo post-apnea de 60 seg Contrabalanceo de auto-PEEP aplicando PEEP hasta el mximo valor que no eleve la presin plateau (en compresin dinmica de vas areas)

na para igualar el nivel de auto-PEEP, sta habr desaparecido. Bajo VM pasiva, la presencia de auto-PEEP es expresin de la presin generada por el retroceso elstico por la presencia del volumen pulmonar incrementado al final de la espiracin debido al vaciado pulmonar incompleto. Por ello, el valor de auto-PEEP no depende slo de la magnitud del atrapamiento areo, sino tambin de la distensibilidad del sistema respiratorio. Un factor generador de auto-PEEP no dependiente del volumen atrapado es la causada por la actividad de los msculos espiratorios. El fenmeno de HID debe ser sospechado cuando se auscultan sibilancias hasta el final de la espiracin. Puede ser detectado examinando

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TABLA VI. Efectos adversos de la hiperinflacin dinmica Sobre el paciente Incremento del trabajo elstico Aumento de la carga umbral inspiratoria (en ventilacin asistida y espontnea) Aumento del consumo de oxgeno Aplanamiento diafragmtico, con compromiso de la bomba respiratoria Aumento del espacio muerto Respiracin rpida y superficial Asincrona paciente/respirador Acidosis respiratoria Cada del retorno venoso y del volumen minuto cardaco, hipotensin arterial Barotrauma Para el manejo Soporte ventilatorio complejo, con necesidad de monitorizacin de la mecnica Requerimiento de sedacin profunda (al inicio de VM) Vigilancia y correccin de alteraciones hemodinmicas Dificultad para el diagnstico del neumotrax

el comportamiento de distintas variables en pacientes ventilados mecnicamente. La cuantificacin de la HID es un procedimiento que no resulta tcnicamente sencillo por diversos motivos tcnicos; la presencia de constantes de tiempo muy heterogneas en estos pacientes exige tiempos prolongados para estabilizar los valores de presin o volumen medidos(42). Se puede realizar con mayor precisin en pacientes bajo VM pasiva, midiendo el volumen atrapado(39) o la auto-PEEP(40) (Tabla V). Aunque la distensin pulmonar producida por la HID pudiera generar ciertos efectos beneficiosos (mantenimiento de la permeabilidad de la va area con disminucin de la resistencia y mejor distribucin de la ventilacin), son predominantes los efectos hemodinmicos y mecnicos adversos (Tabla VI). Por ello, para minimizar la HID se debe intentar corregir las

anormalidades reversibles presentes en el enfermo (broncoespasmo, secreciones), en el tubo endotraqueal (dimetro estrecho, obstruccin), humidificador HME (cambiarlo si produce obstruccin) o maniobrar con los mandos del respirador (reducir el volumen minuto, disminuir el VT, prolongar el TE disminuyendo la frecuencia). En algunos pacientes con AAG puede presentarse el fenmeno de cierre de vas areas al final de la espiracin, fenmeno ms evidente con TE prolongado. Ello se acompaa de hiperinflacin importante de reas no comunicadas funcionalmente con la va area permeable, que no es cuantificada totalmente por la medicin de auto-PEEP (PEEP oculta-oculta). En estos casos se observa presin esttica elevada y distensibilidad disminuida(40,43). Se subraya la importancia que adquiere la monitorizacin continua o reiterada de la mecnica respiratoria en el paciente asmtico ventilado, ya que las modificaciones de la programacin del respirador dependern de las condiciones resistivas y elsticas del aparato respiratorio y aportarn importante informacin para conducir el tratamiento y reducir el riesgo de complicaciones. Programacin de la VM, maniobras para controlar el atrapamiento areo. Monitorizacin La VM en el paciente con exacerbacin asmtica debe proveer soporte ventilatorio pleno en el perodo inicial, cuando el paciente est marcadamente obstruido, mientras se le trata enrgicamente con los recursos farmacolgicos adecuados y se le mantiene sedado. Se procurar brindar confort al paciente, reducir las complicaciones e interacciones adversas entre el paciente y el respirador, y suspender oportunamente el soporte ventilatorio. Caractersticamente, si el paciente no sufre complicaciones serias, la obstruccin al flujo remite en el trmi-

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no de pocos das, y an de horas en el caso de AAG de curso rpido, oportunidad en que se retira la sedacin para llegar, tras una breve etapa, al destete del respirador. Se debe tener en cuenta que el objetivo primario de la VM en el AAG es corregir la hipoxemia y limitar la HID a niveles tolerables. Si bien se debe evitar una acidemia extrema, la correccin de la PaCO2 no debe ser un objetivo primordial de la VM. A esta estrategia de ventilacin se la ha llamado hipoventilacin controlada(4) o hipercapnia permisiva. Es de destacar que la hipercapnia en estos casos no es un objetivo, sino una consecuencia de la programacin de la VM dirigida a minimizar el atrapamiento areo. Aunque no se dispone de estudios controlados comparando modos o estrategias ventilatorias, las bases de la VM en el asmtico estn firmemente establecidas(5,40,42). Programacin de la VM Es necesario tener en cuenta la presin que el respirador debe aplicar para proveer el VT, debe superar las fuerzas que el sistema respiratorio opone para salir de la situacin de reposo: las fuerzas resistivas, las elsticas y las que estn presentes durante la espiracin (auto-PEEP). El modo ventilatorio recomendado es el controlado por volumen en ventilacin controlada, que asegura mejor el volumen suministrado que otras modalidades. La ventilacin controlada por presin tiene la ventaja de controlar la presin alveolar, pero puede haber cambios en el VT suministrado por bruscas modificaciones de la mecnica y ha sido reportado que predispone a la asincrona. La FiO2 se disminuir a niveles que mantengan una saturacin de oxgeno mayor al 92%, intentando evitar fracciones txicas. Se ha de programar un volumen minuto limitado (menor a 8-10 l/min) mediante el ajuste de un VT pequeo y un TE

prolongado. Una adecuada sedacin permitir controlar estos parmetros. Se permite as la espiracin completa o casi completa del volumen inspirado y se limita la hiperinflacin(40,44). El modo ms eficaz de aumentar el TE es disminuir la frecuencia respiratoria, aunque su efectividad es limitada cuando el volumen minuto no supera 10 l/min(42); una contribucin marginal se puede conseguir al disminuir el tiempo inspiratorio (TI) con una frecuencia respiratoria determinada. Si bien es recomendable evitar un TI prolongado, no conviene que su duracin sea menor a 0,75 seg, a fin de no dificultar an ms la distribucin del gas intrapulmonar. La velocidad del flujo inspiratorio (de rangos distintos segn la forma de la onda de flujo) ser la adecuada para obtener el TI deseado, para el VT programado. La mayora de los autores recomienda una forma de onda de flujo constante, pero tericamente la utilizacin de flujo desacelerado o el agregado de una pausa inspiratoria posibilitaran una distribucin de gas ms uniforme cuando hay diferencias regionales en la resistencia. Resulta adecuado utilizar flujo desacelerado a 60-80 l/min de velocidad pico, con lo que se evitan presiones pico demasiado altas que dificultan el funcionamiento del respirador(40,42). Ha de tenerse en cuenta que cuando se utiliza una onda de flujo continuo, las velocidades de flujo equivalentes a programar son menores. Tampoco hemos observado inconvenientes fijando una pausa inspiratoria no mayor a 0,2 seg, procurando evitar un TI prolongado. Aunque la duracin de la pausa resulte insuficiente para la determinacin precisa de la presin plateau (que puede requerir varios segundos(42)), la monitorizacin continua de este parmetro ofrece una aproximacin al valor real. Se debe tener precaucin con la programacin y lectura de la relacin I/E, puesto que puede inducir a confusin: una relacin I/E terica-

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mente adecuada puede obtenerse con un TI demasiado breve y un TE que resulte insuficiente para el paciente con obstruccin al flujo. Unos parmetros tpicos de la programacin inicial que proponemos son los expuestos en la tabla VII. La utilizacin de PEEP externa en pacientes con grave obstruccin al flujo durante la ventilacin pasiva es motivo de controversia. Algunos autores han descrito el empeoramiento de la HID con la aplicacin de PEEP y la desaconsejan(40,45,46). Otros han llamado la atencin sobre un grupo de pacientes que muestran una respuesta de reduccin de la HID por disminucin de la resistencia espiratoria, con aumento del flujo espiratorio y cada de la capacidad residual funcional y de la presin plateau al aplicar niveles modestos de PEEP (por debajo del nivel de autoPEEP)(47-49). Esta respuesta obedecera a un efecto de la PEEP externa de mantenimiento de geometra de la va area (entablillado), moderando el fenmeno de colapso de la misma con mejora del vaciado pulmonar. En pacientes con obstruccin al flujo por EPOC con diferentes constantes de tiempo y presencia de auto-PEEP, la aplicacin de PEEP externa en monto menor al nivel de auto-PEEP disminuye la desigualdad V'/Q' con mejora de la PaO2 y la PaCO2, probablemente por hacer ms homogneo al pulmn(38); es de hacer notar que estos hallazgos no deben ser extrapolados automticamente a los pacientes asmticos. De acuerdo a estas evidencias, la conducta propuesta es la de realizar una prueba de aplicacin de PEEP en escalones ascendentes de 2 cmH2O, evaluando el comportamiento de la presin plateau: se puede utilizar un nivel moderado de PEEP a menos que cause aumento de la presin plateau indicando que no est presente el mecanismo de limitacin al flujo. Superada la etapa de obstruccin grave, y alcanzadas al menos 24 horas de reposo de los

TABLA VII. Programacin inicial tpica de la VM en el paciente con AAG FiO2 Volumen minuto VT Frecuencia TI TE PEEP 0,5 (o la necesaria para SaO2 > 92%) 0,10-0,13 l/kg/min (< 8-10 l/min) 6 a 9 ml/kg de peso ideal 6 a 12 c/min 0,8 a 1,0 seg > 4 seg 0-5 cmH2O

msculos respiratorios mediante la sustitucin total de la ventilacin(35), se programar el respirador en ventilacin asistida, para que sea gatillado con la mxima sensibilidad que evite el autociclado del respirador. La presencia de autoPEEP es causa de aumento del trabajo respiratorio y asincrona paciente-respirador por disminucin (endurecimiento) de la sensibilidad para el gatillado del respirador. Existe acuerdo en que, en esta etapa de la evolucin, tal dificultad puede ser compensada con la cauta aplicacin de PEEP externa en nivel no mayor al nivel de auto-PEEP (habitualmente no ms de 7-8 cmH2O), a fin de permitir la disminucin del esfuerzo muscular para activar el ciclado del respirador(40,42,46). Se programar una velocidad de flujo suficiente para satisfacer la demanda y un VT ms alto que en el perodo inicial de VM (8-10 ml/kg). Se trata de conseguir la mejor adaptacin paciente/respirador mientras el paciente se recupera de los efectos de la sedacin y adquiere un estado de conciencia que permita la extubacin. La utilizacin de presin de soporte durante el proceso de destete puede plantear algunas dificultades: no todos los respiradores proveen adecuadamente la velocidad de flujo necesaria cuando la demanda ventilatoria es importante, y adems no es infrecuente que los pacientes con obstruccin al flujo prolonguen excesivamente el TI y muestren asincrona para el ciclado.

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La programacin de la VM debe ser revalorada con frecuencia, considerando los cambios en el escenario clnico, los resultados de la monitorizacin de la mecnica, la oximetra y la situacin hemodinmica. La respuesta a la programacin del respirador es muy variable de un paciente a otro y en distintos momentos de la evolucin(37). Se evitarn los cambios bruscos del pH, a fin de evitar el riesgo de arritmias. Monitorizacin El principal parmetro indicador de HID a mantener controlado es la presin plateau a menos a 30 cmH2O (mejor a menos de 25 cmH2O)(5,40,42), a fin de evitar los efectos adversos de la HID. El aumento de la presin plateau es indicadora de cada de la distensibilidad no slo por atrapamiento areo sino tambin por otras causas (neumotrax, atelectasia, intubacin del bronquio fuente derecho, edema de pulmn). Tiene mucho inters conocer al valor de la auto-PEEP para conocer mejor la situacin de HID y controlar su evolucin, pero es de recordar que a menudo su determinacin resulta equvoca(42) y la mayora de las tcnicas requieren que el paciente est en situacin de ventilacin pasiva. La medicin del VEI para ser mantenido a menos de 20 ml/kg es utilizada con menor frecuencia porque requiere de la relajacin del paciente y de un espirmetro de volumen(39). La presin pico tiene el inters de que los respiradores permiten la programacin de alarmas ante su ascenso, que deben llamar la atencin para evaluar su causa. La diferencia entre la presin pico y la presin plateau se ampla cuando se aumenta la velocidad de flujo inspiratorio o cuando se elevan las resistencias (incremento del broncoespasmo, secreciones, obstruccin del tubo endotraqueal, prdida de permeabilidad del dispositivo de humidificacin HME). Este incremento de las resistencias

tambin puede aumentar el atrapamiento areo con elevacin simultnea de la presin plateau y de la diferencia entre las presiones pico y plateau. La medicin del volumen minuto respiratorio y del TE son parmetros centrales para controlar en el tratamiento del paciente con HID(40,42). Si nuestro respirador no monitoriza el TE, es conveniente calcularlo. Es necesario controlar la frecuencia respiratoria real, puesto que debe ser mantenida en valores que no acorten el TE de modo significativo. La detenida observacin de las curvas de presin y flujo en el tiempo permite detectar persistencia de flujo a fin de espiracin, esfuerzos inspiratorios inefectivos, signos de dficit de flujo inspiratorio, etc. Es indispensable asegurar la monitorizacin de la oximetra de pulso, preferiblemente con registro de la onda pletismogrfica, durante el proceso de insuficiencia respiratoria. La capnografa puede considerarse como un recurso de valor relativo. Sedacin, parlisis Dado que el paciente con AAG presenta alta demanda ventilatoria y que en la etapa inicial de obstruccin grave de la va area es necesario utilizar ventilacin controlada con hipoventilacin, es necesario sedar suficientemente al paciente para mantenerlo adaptado al respirador y reducir la produccin de CO2, con la consecuente disminucin de los requerimientos ventilatorios. La frecuencia con que el uso de relajantes musculares se asocia al desarrollo de miopata, en especial cuando se asocian con corticoides, obligan a restringir en todo lo posible el uso de estas drogas(40,50,51). Es preferible utilizar frmacos que no tengan una accin prolongada y que no se acumulen significativamente porque en el asmtico puede observarse una mejora rpida de la obstruccin que permite la

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pronta suspensin de la VM. Las ms utilizadas son benzodiacepinas de accin corta (midazolam, lorazepam) o propofol, que tiene la ventaja adicional de tener efecto broncodilatador y el inconveniente de ser ms hipotensor. Los sedantes pueden ser combinados con opioides tal como fentanilo o sus derivados, con accin depresora respiratoria y analgsica. La morfina tambin ha sido utilizada sin inconvenientes. En general, sedantes y opioides se utilizan en infusin continua. Si la situacin respiratoria lo permite, es conveniente suspender diariamente la infusin durante unas horas, para evitar la acumulacin de las drogas y la prolongacin de la VM por sedacin persistente. La utilizacin de bloqueantes neuromusculares en el paciente ventilado se asocia de modo independiente con aumento de la mortalidad(52). La frecuencia con que el uso de relajantes musculares se asocia al desarrollo de miopata en el AAG, en especial cuando se asocian con corticoides, obligan a restringir en todo lo posible el uso de estas drogas(40,50,51). Cuando no es posible controlar la situacin ventilatoria con sedoanalgesia puede que no quede otra alternativa que recurrir a los miorrelajantes no despolarizantes de accin intermedia (pancuronio, vecuronio, cis-atracurio), preferiblemente en inyecciones intermitentes slo en los momentos en que su administracin resulta obligada, a la menor dosis posible y durante un tiempo breve. Previamente, se debe intentar controlar la asincrona con el respirador aumentando la dosis de opioides y sedantes. Requiri miorrelajantes el 24% de 79 asmticos evaluados en un estudio epidemiolgico de pacientes bajo VM(52). Es de destacar que la sedacin profunda y la relajacin exponen al paciente a accidentes graves por desconexin, prolongan el perodo de VM, incrementan el riesgo de neumona nosocomial y favorecen la presentacin de disfun-

cin diafragmtica. Siempre es recomendable abreviar en lo posible el perodo de ventilacin controlada que el paciente pudiera requerir(37). Cuando la obstruccin de la va area comienza a mejorar, la reprogramacin del respirador al modo de ventilacin asistida, procurando disminuir el esfuerzo del paciente y evitar o limitar la asincrona, permitirn la suspensin de la sedacin. Tratamiento farmacolgico del AAG durante la VM. Humidificacin, cinesioterapia Bajo VM, el tratamiento farmacolgico ha de ser continuado con la mxima intensidad hasta que la exacerbacin quede controlada. Si bien tambin en la situacin del asmtico ventilado los corticoides y los -agonistas deben ser considerados las drogas de primera lnea, la gravedad de la condicin de estos pacientes hace recomendable sumar el empleo de otros frmacos que pueden contribuir a la reversin del cuadro. Los corticoides sern administrados en dosis de 100 a 200 mg c/6 h de hidrocortisona o sus equivalentes por va intravenosa. En el paciente ventilado, la administracin de aerosoles de -agonistas y de anticolinrgicos presenta dificultades porque hay factores que comprometen la llegada de las partculas a la va area inferior (calibre del tubo endotraqueal, circuito del respirador, calor y humidificacin, dispositivo de inhaloterapia y su posicin en el circuito, programacin del respirador, etc.). La administracin con MDI y aerocmara interpuesta en la rama inspiratoria del circuito, a 15 cm de tubo traqueal, aspirando previamente las secreciones, retirando el HME si estuviera colocado, sincronizados con el comienzo de la inspiracin, parece ser la modalidad ms efectiva. La dosis habitualmente recomendada de salbutamol es de 4-6 puffs de 100 g c/3-4 h(53),

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aunque puede administrarse dosis de 8-12 disparos por hora(7). Los anticolinrgicos (bromuro de ipratropio, 18 g por puff) se administrarn a razn de 4-6 puffs c/4-6 h o con mayor frecuencia en el perodo inicial. Con una tcnica estandardizada de administracin, aproximadamente el 11% de la dosis nominal de un MDI con aerocmara espaciadora se deposita en el tracto respiratorio inferior de los pacientes ventilados(52), por lo cual la dosis indicada es mayor que la de los pacientes no intubados. La nebulizacin es menos eficiente y presenta riesgos mayores de contaminacin bacteriana. Si bien la teofilina es considerada una droga de segunda lnea, con actividad broncodilatadora de menor potencia que la de los -agonistas y con toxicidad significativa, la situacin de gravedad de estos pacientes justifica su administracin(2,6,11,35). Se iniciar o se continuar con la infusin de teofilina en forma reglada, teniendo presentes sus efectos adversos y vigilando sus niveles plasmticos. Consideramos que el sulfato de magnesio intravenoso tiene un lugar en el manejo del AAG(12,24-26), inclusive durante la VM. Un esquema de administracin usualmente seguro en pacientes ventilados es inyectar 2 g c/30 min, hasta una dosis mxima de 10 g, bajo estricta vigilancia de los niveles sricos(40). Otros recursos de tratamiento no han sido evaluados ms que en reportes anecdticos, revisten mucha complejidad para su implementacin o implican riesgos que pueden superar a su eventual beneficio. Entre ellos mencionaremos a los anestsicos inhalatorios, a la ventilacin con mezcla de helio y oxgeno, a las tcnicas de oxigenacin extracorprea y al lavado broncoalveolar por broncoscopia para la remocin de tapones mucosos. La humidificacin de la va area es un aspecto muy importante del manejo. Se prefiere el

uso de humidificadores calentados activamente, evitando temperaturas demasiado altas o muy bajas, que pueden ser inductoras de broncoespasmo. Los intercambiadores de calor y humedad (HME) agregan resistencia y cierto espacio muerto al circuito, con los inconvenientes consecuentes para estos pacientes. Si se utilizan, se debe mantener un control repetido del dispositivo para cambiarlo cuando comienza a mostrar lquido condensado o ante cualquier signo de aumento de la obstruccin; su posicin en el circuito debe ser tal que no se interponga entre la aerocmara para la provisin de aerosoles y el tubo endotraqueal. La aspiracin de secreciones de la va area se debe realizar cuando haya evidencias de que estn presentes, pero deben evitarse las maniobras de aspiracin reiteradas sin motivo porque pueden inducir broncoespasmo. Por el mismo motivo tambin estn desaconsejadas ciertas maniobras cinsicas tales como la percusin torcica. Se puede utilizar el drenaje postural para el tratamiento de las atelectasias. Es imprescindible mantener un cuidado escrupuloso en la manipulacin de la va area y el circuito del respirador para disminuir los riesgos de neumona asociada al respirador. Complicaciones de la VM El paciente con AAG sometido a VM est expuesto a las complicaciones observadas en la generalidad de los pacientes ventilados (p. ej., atelectasia, neumona asociada al respirador), mientras que algunas de ellas adquieren particularidades significativas en esta poblacin. Hipotensin arterial: habitualmente est vinculada a hipovolemia, HID y efecto de drogas utilizadas para la IET. Se debe prevenir y tratar con reposicin de volumen y programacin adecuada de la VM, evitando un VEI mayor a 20 ml/kg(39). Eventualmente puede ser necesario

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utilizar transitoriamente drogas vasoactivas. En situaciones extremas es aconsejable inducir una apnea prolongada (un minuto o ms) para permitir la espiracin del gas atrapado; la mejora de la hipotensin corrobora el mecanismo de HID como causa. Si as no ocurre, habr de sospecharse la presencia de neumotrax. Menos frecuente es la disfuncin miocrdica asociada a exceso de catecolaminas circulantes. Barotrauma: se presenta en el 6% de los asmticos ventilados y se asocia con la prolongacin de la VM (54). El principal mecanismo involucrado es el atrapamiento areo y la prevencin se dirige a evitarlo. Su diagnstico se dificulta porque la pobre entrada de aire del paciente muy obstruido puede simular la presencia de un neumotrax. La presencia de enfisema subcutneo contribuye al diagnstico, que debe ser confirmado radiolgicamente. Debe ser tratado con drenaje torcico bajo agua aunque el volumen del neumotrax sea pequeo. Se agrava mucho la situacin y se dificulta notablemente el manejo cuando se desarrolla una fstula broncopleural. Taponamiento mucoso: en los pacientes que mueren por asma es frecuente el hallazgo de un extenso taponamiento mucoso que produce hipoxemia marcada y deterioro de la mecnica(1). El tratamiento es dificultoso y estar basado en el manejo ventilatorio y la aspiracin de las secreciones. El intento de practicar un lavado broncoalveolar por broncoscopia puede empeorar la situacin antes que mejorarla. Desplazamiento u obstruccin del tubo endotraqueal: se ha de fijar convenientemente el tubo una vez verificada radiolgicamente su correcta posicin. An as, el tubo puede deslizarse al bronquio fuente derecho durante la evolucin y ser causa de barotrauma, atelectasias, hipoxemia e hipercapnia. Tanto esta complicacin como la obstruccin del tubo y el barotrauma

deben ser sospechadas ante el deterioro brusco de la condicin del paciente. Trastornos metablicos: adems de la habitual acidosis respiratoria, es frecuente la presencia de acidosis lctica por actividad muscular excesiva o aparentemente en mayor medida por la utilizacin de -agonistas en altas dosis. La cada del pH a valores menores a 7,15-7,20 ha motivado la controvertida recomendacin de algunos autores de administrar bicarbonato. En general es una conducta no aceptada, porque su utilizacin ofrece una fuente adicional de CO2 a un paciente con dificultades para su eliminacin. La hipokalemia es un efecto frecuente de los -agonistas y debe ser investigada y corregida. Tambin as la hiperglucemia, cuidando evitar la hipoglucemia de difcil deteccin en el paciente sedado. Arritmias: la hipoxemia, los cambios bruscos del pH, los -agonistas y especialmente la teofilina son factores involucrados en su presentacin. Estos pacientes requieren monitorizacin continua del ritmo cardaco. Encefalopata hipxica, infarto de miocardio, sufrimiento fetal en la embarazada: pueden presentarse como consecuencia de un paro cardaco o de hipotensin arterial marcada o hipoxemia extrema. Miopata: la utilizacin de bloqueantes neuromusculares, y en especial su asociacin con la administracin de corticoides, se asocia con frecuencia con desarrollo de miopata(40,50,51). Puede comprometer a los msculos perifricos y a los respiratorios, dificultando el destete. Se observa ascenso de la CPK y cambios de miopata aguda en el electromiograma. Tambin puede observarse disfuncin diafragmtica vinculada a la VM. Destete de la VM y extubacin Como en todo paciente ventilado, se mantendr una actitud alerta y se evaluar de modo

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objetivo y sistematizado al paciente, a fin de detectar si el enfermo ha recuperado la capacidad de ventilar espontneamente y no demorar la oportunidad de destetarlo del respirador(37). Disminuir la duracin de la VM puede contribuir a reducir la morbimortalidad asociada a la VM. Algunas particularidades en estos pacientes son: 1. Superada la etapa de obstruccin grave de la va area (auscultacin, presiones pico y plateau, auto-PEEP menor de 5-8 cmH2O), se comenzar el proceso de destete suspendiendo la sedacin. 2. La interrupcin de la sedacin frecuentemente se acompaa de excitacin, recrudecimiento del broncoespasmo e intolerancia al tubo endotraqueal, por lo que es conveniente abreviar este perodo. 3. Mejorado el sensorio y comprobada la capacidad de colaborar por parte del paciente, se har una prueba de ventilacin espontnea de 10-15 min de duracin. La ventilacin espontnea con el paciente intubado agrega al asmtico la dificultad adicional impuesta por las resistencias del tubo, por lo que esta prueba no debe ser prolongada. Comprobado el mantenimiento de la oximetra y de un patrn respiratorio adecuado, se extubar al paciente. 4. Eventualmente, puede considerarse la posibilidad de utilizar VMNI de modo profilctico durante las primeras horas. Si se desarrolla insuficiencia respiratoria, no debe ser demorada la decisin de la reintubacin. 5. El tratamiento farmacolgico debe ser mantenido a pleno durante el destete y despus de la extubacin. Se puede utilizar termohumidificador con provisin de oxgeno y administracin de -agonistas y anticolinrgicos.

TABLA VIII. Errores en el manejo del paciente con AAG que requiere VM Demorar indebidamente la intubacin Centrar la programacin de la VM en la correccin de la hipercapnia Restar importancia a la monitorizacin de la mecnica respiratoria Reposicin insuficiente de volumen ante la hipotensin arterial Dejar de utilizar el tratamiento farmacolgico a pleno No utilizar la va inhalatoria para la administracin de broncodilatadores Administrar relajantes musculares cuando no es imprescindible Prolongar innecesariamente el perodo de VM

6. Se habr de mantener la vigilancia del paciente en la UCI durante 24-48 horas postextubacin an cuando la evolucin se muestre favorable, con control de gases en sangre y medicin de PEFR y/o FEV1. 7. En general, el paciente asmtico puede ser destetado rpidamente. Cuando no es as se debe sospechar la presencia de miopata. Errores en el manejo del paciente que requiere VM En esta etapa, el paciente con AAG se presenta particularmente vulnerable y el equipo tratante debe extremar las precauciones en su manejo (Tabla VIII).

AAG Y EMBARAZO Es importante el manejo adecuado del AAG en la embarazada por los riesgos para la madre y porque el compromiso en la oxigenacin del feto puede amenazar su vida. Manejo del AAG en la embarazada Durante el embarazo, aproximadamente 1/3 de las asmticas mejoran y 1/3 de ellas empeo-

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ran; entre un 11% y un 18% de las asmticas embarazadas desarrollan AAG. En la evaluacin habr de tenerse presente que la fisiologa normal de la embarazada incluye hiperventilacin con hipocapnia de alrededor de 30 mmHg, de modo que un valor de PCO2 de 35-40 mmHg indica un ascenso definido. La situacin de embarazo no debe inducir a limitar la utilizacin de los recursos teraputicos que la paciente requiere. El uso de -agonistas, anticolinrgicos y aminofilina se ha mostrado bastante seguro, de modo que cualquier preocupacin por el riesgo que podra acarrear su administracin debe ser relativizada en la paciente cursando un episodio de AAG. En cuanto a la prevencin por uso de corticoides en estas pacientes (eventual capacidad de induccin de malformaciones fetales, bajo peso al nacer), existe acuerdo en que su administracin no debe ser omitida, puesto que la evolucin de las exacerbaciones y la propensin a las recadas en el cuadro de AAG as lo justifica. Por lo tanto, las indicaciones del tratamiento farmacolgico del asma se deben mantener en las mismas condiciones que fuera del embarazo. La provisin de oxgeno al feto depende de la oxigenacin de la madre y del flujo sanguneo al tero. En este contexto el manejo de la hipoxemia resulta determinante, como as tambin el mantenimiento de la situacin hemodinmica para evitar la hipotensin arterial con hipoflujo uterino. Se recomienda que la saturacin de oxgeno sea mantenida en ms del 95%, y se ha de procurar evitar el desarrollo de acidosis, que puede afectar al feto. La disminucin de la capacidad residual funcional y de las reservas de oxgeno en la embarazada la hacen ms susceptible a la hipoxia durante la IET. Durante la VM se debe tomar la precaucin de no generar alcalosis, que disminuye el flujo sanguneo uterino.

Manejo obsttrico en la paciente con AAG En el embarazo de las asmticas se registra aumento de la incidencia de preeclampsia, de nacimientos prematuros y de mortalidad perinatal, especialmente en las asmticas mal controladas(55). El manejo de la paciente en la UCI debe ser conjunto entre el equipo de intensivistas respiratorios y el de obstetras y neonatlogos. Mientras la madre est hospitalizada en la UCI y sometida a tratamiento del AAG se debe mantener la vigilancia de la condicin del feto con la monitorizacin fetal frecuente(12). Ha de tenerse en cuenta que la prostaglandina F2 es capaz de inducir broncoconstriccin, por lo que es conveniente evitar su uso. En la embarazada con feto viable cursando AAG bajo VM que muestra una evolucin amenazante con dificultad para mantener la oxigenacin o la presin arterial, se debe evaluar la situacin fetal y considerar la interrupcin inmediata del embarazo por cesrea. Inclusive, se puede considerar la realizacin del procedimiento en la UCI cuando el traslado de la paciente al quirfano reviste mucho riesgo para la madre y/o el feto(55).

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Tratamiento de la crisis de asma en el nio

J.A. Castro-Rodrguez

INTRODUCCIN A pesar de los avances significativos que el manejo del asma ha experimentado en las ltimas dcadas, las crisis, ataques o exacerbaciones asmticas (asma aguda) siguen siendo la causa ms comn de consultas en las Unidades de Emergencia (UE) en Pediatra(1). Cerca de 2 millones de nios consultan anualmente por asma aguda y un 20% de ellos recaen y requieren una nueva visita a la UE dentro de las 3 semanas siguientes(2); el 30% de los nios tratados por crisis asmticas en las UE tienen que ser hospitalizados por fracaso del tratamiento(3). En Estados Unidos, las visitas a las UE y las hospitalizaciones por asma aguda representan 3/4 de los costos directos por asma, lo que significa unos 6,2 billones de dlares anuales(4). En Espaa, casi el 6% de las urgencias hospitalarias se deben a asma aguda(5). En Chile, las consultas por crisis obstructivas postinfecciones virales son la primera causa de consulta a las UE en los meses de invierno en pediatra(6). El asma aguda es una emergencia mdica que debe ser diagnosticada y tratada rpidamente. Los nios con crisis asmtica deben ser evalua-

dos en dos dimensiones, una fase esttica (determinacin de la severidad de la crisis al ingreso) y una fase dinmica (su respuesta al tratamiento). Avances en la elaboracin de protocolos de manejo de la crisis asmtica en la atencin primaria (Figs. 1 y 2) y en las UE (Figs. 3 y 4) y la identificacin de factores de riesgo para predecir qu nios son los que van a fracasar al tratamiento en las UE han sido diseadas con el objetivo de modificar este panorama. En general y en cualquier nivel de atencin, antes que el paciente reciba el tratamiento especfico para el asma aguda, es fundamental evaluar la severidad del cuadro (Tabla I). Por lo que la historia y el examen clnico rpido y detallado deben realizarse junto con el pronto inicio del tratamiento. La historia debe incluir antecedentes como la severidad y duracin de los sntomas, limitacin al ejercicio, despertares nocturnos, tiempo de inicio de la crisis y sus probables causas desencadenantes, drogas usadas como terapia de mantenimiento y durante previas crisis asmticas y la existencia de factores de riesgo para el asma casi-fatal. Deben registrarse los siguientes signos clnicos: frecuen-

Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile (jacastro17@hotmail.com)

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J.A. Castro-Rodrguez

Crisis moderada: SatO2 92% Capaz de hablar Frecuencia cardaca 130/min Frecuencia respiratoria 50/min

Crisis severa: SatO2 < 92% Incapaz de hablar Frecuencia cardaca > 130/min Frecuencia respiratoria > 50/min Uso msculos respiratorios

Crisis amenazante de la vida: SatO2 < 92% Trax silente Pobre esfuerzo respiratorio Agitacin Alteracin conciencia Cianosis O2 va mscara facial Broncodilatadores: salbutamol 2,5 mg o terbutalina 5 mg + bromuro ipatropio 0,25 mg Corticoides: prednisona/prednisolona VO (20 mg) o hidrocortisona iv (50 mg)

2-agonistas: salbutamol IDM 2-4 puffs con espaciador y mscara facial cada 10-20 min x 1 hora Considerar corticoides: prednisona/prednisolona VO (20 mg)

O2 va mscara facial 2-agonistas: salbutamol IDM 4-6 puffs cada 10-20 min o nebulizacin (salbutamol 2,5 mg o terbutalina 5 mg) Corticoides: prednisona/prednisolona VO (20 mg) Verificar respuesta 15 min despus de beta2 agonistas

2-agonistas: salbutamol IDM 2 puff cada 10 min x 1 hora ms, segn respuesta

Si hay pobre respuesta: solicitar hospitalizacin

Si hay pobre respuesta: repetir 2-agonistas y solicitar hospitalizacin

Repetir broncodilatadores nebulizados con O2 mientras se solicita hospitalizacin inmediata

Figura 1. Manejo del asma aguda en nios de 2 a 5 aos en la atencin primaria.

cia cardaca (el incremento de la taquicardia generalmente denota un empeoramiento del asma y una cada de la frecuencia cardaca en un nio con asma casi-fatal seala un evento preterminal), frecuencia respiratoria y grado de dificultad respiratoria (estar atento, el paciente no puede completar una frase en una sola toma de aire o no puede alimentarse), uso de msculos respiratorios accesorios (la palpacin en el cuello es el mejor modo de evidenciarlo), sibilancias (si son bifsicas o menos aparentes sugieren un incremento de la obstruccin), grado de agitacin y nivel de conciencia. Por ltimo, se debe hacer un esfuerzo por identificar toda complicacin potencial como neumonas, atelectasia, neumotrax o neumomediastino; sin embargo, no se aconseja tomar radiografa de trax en forma rutinaria a no ser

que clnicamente se sospeche alguna enfermedad parenquimal(7-9). Los sntomas clnicos son una medida sensible de la crisis asmtica, ya que generalmente preceden el deterioro del pico espiratorio forzado (PEF), especialmente en pacientes con historia de asma casi-fatal. Aquellos pacientes con alto riesgo de asma casi-fatal (p. ej., historia previa de intubacin o ventilacin mecnica, hospitalizacin o consulta previa a la UE el ao anterior, uso de corticoides orales, no uso de corticoides inhalados, sobre dependientes de los 2-agonistas o con un consumo de un canister/mes, historia de problemas psicosociales o psiquitricos incluyendo uso de sedantes e historia de falta de adherencia al plan de manejo del asma) requieren un monitoraje ms cercano y deberan ser vistos en el nivel

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Crisis moderada: SatO2 92% PEF 50% basal personal o predicho Capaz de hablar Frecuencia cardaca 120/min Frecuencia respiratoria 30/min

Crisis severa: SatO2 < 92% PEF < 50% basal personal o predicho Cansado para hablar Frecuencia cardaca > 120/min Frecuencia respiratoria > 30/min Uso msculos respiratorios accesorios

Crisis amenazante de la vida: SatO2 < 92% PEF < 33% basal personal o predicho Trax silente Pobre esfuerzo respiratorio Agitacin Alteracin conciencia Cianosis

2-agonistas: salbutamol IDM 2-4 puffs con espaciador cada 10-20 min x 1 hora Considerar corticoides: prednisona/prednisolona VO (30-40 mg)

O2 va mscara facial 2-agonistas: salbutamol IDM 4-6 puffs cada 10-20 min o nebulizacin (salbutamol 2,5-5 mg o terbutalina 5-10 mg) Corticoides: prednisona/prednisolona VO (30-40 mg) Verificar respuesta 15 min despus de beta2-agonistas

O2 va mscara facial Broncodilatadores nebulizados: salbutamol 5 mg o terbutalina 10 mg + bromuro ipatropio 0,25 mg Corticoides: prednisona/prednisolona VO (30-40 mg) o hidrocortisona EV (50 mg)

2-agonistas: salbutamol IDM 2 puff cada 10 min x 1 hora ms, segn respuesta

Si hay pobre respuesta: solicitar hospitalizacin

Si hay pobre respuesta: repetir 2-agonistas y solicitar hospitalizacin

Repetir broncodilatadores nebulizados con O2 mientras se solicita hospitalizacin inmediata

Figura 2. Manejo del asma aguda en nios > 5 aos en la atencin primaria.

terciario lo mas precoz durante sus exacerbaciones asmticas(8). Sin embargo, es tambin sabido que los signos clnicos pueden correlacionar pobremente con el grado de obstruccin bronquial y algunos nios con crisis asmtica severa no presentan aparentemente dificultad respiratoria. Por lo tanto, es esencial contar con medidas objetivas funcionales como espirometra, PEF y saturacin de oxgeno (SatO2) en todos los pacientes con crisis asmticas; por lo que se aconseja que todos los niveles de atencin (primarios o secundarios) en los que se atiendan a este tipo de pacientes deban contar con dichos equipos (espirmetro o flujmetro y saturmetro). Los nios menores de 5 aos son la excepcin para realizar espirometras o PEF, pero en los nios

mayores se deber hacer el intento de realizarlas y consignar la mejor de tres medidas y expresarla como porcentaje del mejor PEF personal o alternativamente como porcentaje del PEF predicho, o porcentaje del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) predicho. No se recomienda la toma rutinaria de gases arteriales, pero s se aconseja realizarla en aquellos pacientes con PEF entre 30-50% del predicho que no han respondido al tratamiento inicial o si se estn deteriorando. El paciente debe estar con aporte de O2 mientras se realiza la toma de gases arteriales. Una PaO2 < 60 mmHg y una PaCO2 normal o incrementada (especialmente >45 mmHg) indican fallo respiratorio(7,8). Schuh et al.(1) estudiaron 120 nios (5-17 aos) con crisis asmtica que acudieron a una

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J.A. Castro-Rodrguez

TABLA I. Evaluacin de gravedad del episodio agudo de asma en nios Sntomas Disnea Leve Al caminar Puede tumbarse Moderada Al hablar Prefiere sentarse Lactante: llanto suave y corto, dificultad para alimentarse Agitacin Mnimo Severa y de riesgo vital* En reposo Arqueado hacia adelante Lactante: deja de comer Agitacin/confusin/mareo Moderado/severo Movimiento paradjico tracoabdominal Palabras/incapaz hablar Muy alta/muy baja Pobre esfuerzo respiratorio Muy aumentada/bradicardia Trax silente, hipotensin <60; > 45 <90% <60%

Alteracin conciencia Uso msculos accesorios

No/agitacin No

Habla en frecuencia respiratoria/min Frecuencia cardaca/min PaO2; PCO2 (mmHg) aire ambiente SatO2 aire ambiente PEF post 2 (% predicho o el mejor)

Frases largas Aumentada Normal Normal; <45 >95% >80%

Frases cortas Aumentada Aumentada >60; < 45 91-95% 60-80%

Frec. respiratoria normal: < 2 meses (< 60/min), 2-12 m (< 50/min), 1-5 aos (<40/min), 6-8 aos (<30/min). Frec. cardaca normal: 2-12 meses (< 160/min), 1-2 aos (<120/min), 2-8 aos (< 110/min). *Cualquiera de estos hallazgos indica que el episodio es severo. La ausencia de cualquiera de estos hallazgos no excluye un ataque severo.

UE y reportaron que el examen clnico inicial no predijo la necesidad de hospitalizacin, sin embargo 2 horas despus del tratamiento con broncodilatadores nebulizados aquellos nios con un VEF1 predicho 30% y un puntaje de asma 6 (sobre un total de 9) tuvieron una alta probabilidad de ser hospitalizados, y, por el contrario, aquellos con VEF1 predicho 60% y un puntaje de asma < 3 tuvieron alta probabilidad de ser dados de alta y enviados a casa; sin embargo, una limitante de ese estudio fue que los pacientes no recibieron corticoides sistmicos. Geelhoed et al.(10) demostraron que los nios con SatO2 < 91% fueron significativamente ms

propensos a requerir hospitalizacin o a volver a consultar a la UE. Mehta et al.(11) en un estudio prospectivo enrol a 273 nios (> de 1 ao) con crisis asmtica y reportaron que el tener una SatO2 91% fue un buen predictor de requerir un tratamiento broncodilatador prolongado por ms de 4 horas y aquellos con SatO2 89% requirieron tratamiento por ms de 12 horas, en este estudio los nios s recibieron corticoides sistmicos. Keogh et al.(12) en un estudio prospectivo diseado para identificar la necesidad de hospitalizacin en 278 nios (> de 1 ao) que acudieron a una UE por crisis asmtica, reportaron que la combinacin de tres o ms

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Crisis moderada: SatO2 92% No signos clnicos de asma severa Si existen signos/sntomas de otras categoras, siempre considerar el tratamiento segn el signo ms severo

Crisis severa: SatO2 < 92% Incapaz de hablar o comer Frecuencia cardaca > 130/min Frecuencia respiratoria > 50/min Uso msculos respiratorios accesorios

Crisis amenazante de la vida: SatO2 < 92% Trax silente Pobre esfuerzo respiratorio Agitacin Alteracin conciencia Cianosis

2-agonistas: salbutamol IDM 2-10 puffs con espaciador y mscara facial 1 hora, reevaluar despus de 15 min Si responde: continuar 2-agonistas salbutamol IDM 2 inhalaciones cada 1-4 horas y prednisona VO o prednisolona (20 mg)

2-agonistas broncodilatadores con O2: salbutamol 2,5 mg o terbutalina 5 mg Continuar con O2 va mscara facial Corticoides: prednisona/prednisolona VO (20 mg) o hidrocortisona (50 mg)

Si no responde: repetir dosis 2-agonista MDI por 1 hora, prednisona (20 mg) y solicitar hospitalizacin

Plan alta: 2-agonistas c/4 horas prn, considerar prednisona VO 20 mg/d hasta 3 das, contactarse con mdico, plan escrito manejo, revisar tratamiento de drogas manutencin, verificar tcnica inhalatoria

Si hallazgos de severidad o amenazante de la vida estn presentes: consultar con pediatra especialista o mdicos UCI. Considerar radiografa de trax y gases arteriales, repetir los 2-agonistas nebulizados + bromuro ipatropio nebulizado (0,25 mg) y bolos de salbutamol EV (15 g/kg de solucin 200 g/ml lento en ms de 10 min)

Si no buena respuesta: traslado a UCI Hospitalizar todos los casos donde los hallazgos de crisis severa persistan despus del tratamiento inicial

Figura 3. Manejo del asma aguda en nios 2- 5 aos en la Unidad de Emergencia.

factores: historia previa de admisin a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), SatO2 92% basal ms un puntaje clnico de asma 6 (sobre un total 9), necesidad de uso muy frecuente de broncodilatadores y una SatO2 92% a la cuarta hora despus del tratamiento con corticoides sistmicos; predijeron con un 92-99% de probabilidad la necesidad de hospitalizacin. Por todo lo expuesto se puede concluir que una SatO2 <92% despus del tratamiento inicial con broncodilatadores inhalados selecciona a los pacientes ms severos y stos deben ser hospitalizados para iniciar un tratamiento intensivo(7,8). En lugares donde no cuenten con saturmetros, se pueden seguir usando los puntajes cl-

nicos para evaluar la severidad de la obstruccin. En un estudio prospectivo con 138 lactantes con crisis obstructivas que acudieron a una UE, demostramos que existe una buena correlacin entre el puntaje clnico de Tal modificado y el grado de SatO2; as un puntaje 8 (sobre un total de 12) detecta hipoxemia (SatO2 91%) con 100% de sensibilidad, 86% de especificidad y 100% de valor predictivo negativo(13). Los objetivos del tratamiento del asma aguda pueden resumirse en: mantener una SatO2 adecuada mediante el suplemento de O2, liberar la obstruccin del flujo areo mediante la administracin repetida de broncodilatadores inhalados (2-agonistas y anticolinrgicos), reducir la inflamacin de la va area y prevenir futuras

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J.A. Castro-Rodrguez

Crisis moderada: SatO2 92% PEF 50% basal personal o predicho No signos clnicos de asma severa Si existen signos/sntomas de otras categoras, siempre considerar el tratamiento segn el signo ms severo 2-agonistas: salbutamol IDM 2-10 puffs con espaciador por 1 hora y, reevaluar despus de 15 min Si responde: continuar 2-agonistas salbutamol IDM 2 inhalaciones cada 1-4 horas y prednisona VO o prednisolona (30-40 mg)

Crisis severa: SatO2 < 92% Incapaz de hablar o comer PEF < 50% basal personal o predicho Frecuencia cardaca > 120/min Frecuencia respiratoria > 30/min Uso msculos respiratorios accesorios

Crisis amenazante de la vida: SatO2 < 92% PEF < 33% basal personal o predicho Trax silente Pobre esfuerzo respiratorio Alteracin conciencia Cianosis

2-agonistas nebulizados con O2: salbutamol 2,5 mg o terbutalina 5 mg Continuar con O2 va mscara facial Corticoides: prednisona/prednisolona VO (30-40 mg) o hidrocortisona (100 mg)

Si no responde: repetir dosis 2-agonista MDI por 1 hora, prednisona (30-40 mg) y solicitar hospitalizacin

Plan alta: 2-agonistas c/4 horas prn, considerar prednisona VO 30-40 mg hasta 3 das, contactarse con mdico, plan escrito manejo, revisar tratamiento de drogas manutencin, verificar tcnica inhalatoria

Si hallazgos de severidad o amenazante de la vida estn presentes: consultar con pediatra especialista o mdicos UCI. Considerar radiografa de trax y gases arteriales, repetir los 2-agonistas nebulizados + bromuro ipatropio nebulizado (0,25 mg) y bolos de salbutamol EV (15 g/kg de solucin 200 g/ml lento en ms de 10 min)

Si no buena respuesta: traslado a UCI Hospitalizar todos los casos donde los hallazgos de crisis severa persistan despus del tratamiento inicial

Figura 4. Manejo del asma aguda en nios > 5 aos en la Unidad de Emergencia.

recadas o recidivas mediante la administracin precoz de corticoides sistmicos(7-9). La mayora de pacientes con crisis severas de asma deben ser manejados en las UE del nivel terciario (Figs. 3 y 4), donde el monitoreo incluya medidas objetivas de la obstruccin de la va area (SatO2, espirometra y funcin cardaca, si es posible). Las crisis asmticas leves (PEF sobre 80% predicho o del basal, despertares nocturnos o aumento del uso de los 2-agonistas) pueden ser manejadas en la comunidad (Figs. 1 y 2) y si el paciente responde adecuadamente a la primera hora de tratamiento con 2-agonistas no requerir una consulta en la UE, pero si no responde debera buscar ayuda mdica para el manejo con corticoides sistmicos.

OXIGENOTERAPIA La hipoxemia que se produce en las crisis asmticas es generalmente leve o moderada, ya que se produce por una alteracin ventilacin/ perfusin, por lo que para corregirla bastar la administracin de pequeos aportes de fraccin inspirada de O2 (1-3 L/min) mediante cnula nasal, mscara facial y rara vez mediante halo o caja cerrada en los lactantes. No se aconseja el aporte de alta concentracin de O2 ya que puede ser constituir un riesgo y deteriorar la condicin del paciente al producir una hipercapnea como consecuencia de la desaparicin de la vasoconstriccin pulmonar hipxica. La administracin del O2 no debe hacerse en forma esquemtica o rgida, sino que debe ser titulada segn necesi-

Tratamiento de la crisis de asma en el nio

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dad y usando como parmetro la SatO2. Los nios con asma severa que tengan una SatO2 < 92% deberan recibir aporte de O2 suficiente como para normalizar la saturacin y cuando se alcance una SatO2 > 95%, ste debe suspenderse. En los casos en los que no se pueda medir la SatO2, el mdico se guiar por las condiciones clnicas y evitando siempre el uso de altos flujos de O2.

BRONCODILATADORES 2-agonistas inhalados Los broncodilatadores 2-agonistas son la primera lnea de tratamiento del asma severa, ya que presentan un comienzo de accin muy rpida (menos de 5 min) y una duracin de aproximadamente 6 horas. Existe una vasta evidencia de que la administracin del salbutamol va inhalatoria dosis medida (IDM) con espaciador, no slo es tan efectiva como la va nebulizada, sino que es superior en cuanto a mejora clnica y evitar las hospitalizaciones tanto en nios menores de 5 aos como en escolares, por lo que es el mejor sistema costo/beneficio para alcanzar una rpida mejora de la obstruccin bronquial del asma aguda en pediatra. Adems, la administracin de los 2-agonistas va IDM ofrece otras ventajas como el ser ms rpida y tener menos efectos secundarios (taquicardia, desaturaciones) que la misma droga administrada por va nebulizada, adems que da la oportunidad de ensear al paciente y a su familia el correcto uso de los sistemas de IDM. Castro-Rodrguez y Rodrigo(14) en un metaanlisis que rene 6 estudios randomizados, con 491 nios (1-60 meses edad) que acudieron a la UE por crisis obstructivas de sibilancias o asma, reportaron que la mejora clnica fue mayor en aquellos que recibieron los 2-agonistas va IDM con espaciador frente a los que los recibieron

va nebulizada; y la tasa de admisin al hospital (o fracaso del tratamiento) fue significativamente menor en aquellos nios con 2-agonistas va IDM que en los de la va nebulizada, siendo 10 el nmero de pacientes necesarios de tratar (NTT) con IDM para evitar una hospitalizacin. La dosis y los intervalos de la administracin del 2-agonista dependern de la severidad y la respuesta del paciente. La inmensa mayora de nios con crisis leves responden a esquemas de salbutamol va IDM 2 puff cada 20-30 min y aquellos con crisis ms severas con 2 puff cada 10 min durante la primera hora, y luego se debe repetir la dosis cada 10- 20 min por otra hora ms (dependiendo de la respuesta y severidad). Para lograr una mejor llegada del 2-agonista va IDM, el tipo de espaciador en el caso de los lactantes y nios no colaboradores debe ser una mscara facial bivalvulada y de volumen pequeo (100-300 mL), y en el caso de nios mayores y adolescentes se aconseja los espaciadores univalvulados o no valvulados con pieza bucal y de mayor volumen (300-700 mL). Los puff se deben disparar de uno en uno, agitando el IDM entre cada administracin. En los nios no colaboradores y lactantes, la mscara facial bivalvulada debera bloquear la respiracin nasal; administrar un puff y esperar hasta que el paciente efecte 5 inspiraciones o 10 segundos con el espaciador puesto, tratando en la medida de lo posible que el nio respire a volumen corriente y no llore. En los pacientes colaboradores se debe indicar botar el aire hasta volumen residual, en seguida respirar un puff e inspirar lentamente (para disminuir la impactacin inercial) hasta capacidad pulmonar total, luego retener la respiracin durante 10 segundos (para favorecer el depsito por gravedad de las partculas respirables) y exhalar.

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J.A. Castro-Rodrguez

Los 2-agonistas va nebulizacin deben restringirse slo para casos en que los que el paciente requiera un aporte de O2 para normalizar su SatO2. El procedimiento para nebulizar es usar salbutamol 0,25 mg/kg (mximo de 5 mg) o terbutalina 5-10 mg diluidos en solucin salina hasta completar 4 mL de volumen total, durante 5 a 7 min, cada 20 min, a un flujo de 6-8 L/min de aire enriquecido con O2 y mediante el uso de flujmetros compensados, conectados a una mascarilla completamente adosada a la cara (en los nios pequeos) o a una boquilla con tubo de extensin (en nios > 5 aos). An queda por evaluar si en los pacientes con requerimiento de O2, la administracin del 2-agonista va MDI con espaciador ms un aporte de O2 por cnula nasal sera igual de efectiva que la administracin va nebulizacin con O2. La nebulizacin continua de 2-agonistas no ofrece grandes ventajas sobre el uso de nebulizacin intermitente a iguales dosis total(15). En los casos en que la crisis asmtica se est manejando en la atencin primaria, si el nio no mejora despus de recibir 10 puff de 2-agonistas en una hora se debe derivar al hospital. Mientras se espera el traslado, se debe seguir suministrando los 2-agonistas. El transporte en ambulancia debe hacerse con O2 y 2-agonistas nebulizados (Figs. 1 y 2). Alternativas al salbutamol, como el levalbuterol y la adrenalina subcutnea o nebulizada no ofrecen ventajas sobre el tratamiento convencional. Carl et al.(16) en un estudio randomizado con 482 nios (1-18 aos) reportaron que el levalbuterol nebulizado redujo significativamente la tasa de hospitalizaciones comparado con el grupo que recibi albuterol racmico nebulizado, pero la duracin de la hospitalizacin fue semejante en ambos grupos; adems, el alto costo del levalbuterol es an un factor crtico para su generalizacin como droga de eleccin. Un metaanlisis que incluye

121 nios y adolescentes con asma aguda moderada a severa, demostr que la adrenalina nebulizada no mejor significativamente la funcin pulmonar comparada con los 2-agonistas (salbutamol o terbutalina) y tampoco hubo diferencias en el porcentaje de taquicardia(17). Anticolinrgicos Dos revisiones sistemticas del tema han sido publicadas. Plotnick et al.(18) reportaron que slo las mltiples dosis, pero no las dosis nicas, de bromuro de ipatropio mejoran la funcin pulmonar y reducen el riesgo de hospitalizacin en un 30%. Rodrigo y Castro-Rodrguez(19) al revisar 16 estudios peditricos randomizados (1.564 nios y adolescentes con crisis asmticas moderadas y severas) concluyeron que el uso de dosis mltiples de bromuro de ipatropio combinados con 2agonistas fueron significativamente eficaces al mejorar la funcin pulmonar y reducir las hospitalizaciones (el NTT para evitar una hospitalizacin fue de 7), existiendo adems una clara relacin dosis-respuesta del bromuro de ipatropio. Por lo tanto existe evidencia de la seguridad y ventajas de agregar dosis frecuentes de bromuro de ipatropio (250 g/dosis mezclada con los 2-agonistas en solucin a nebulizar) durante las primeras dos horas en los casos de crisis asmtica severa o en los casos de crisis moderada que no respondan al tratamiento inicial con 2-agonistas. Inicialmente se administra dosis frecuentes cada 20 a 30 min y luego se reducen segn la respuesta. Se debe colocar proteccin ocular cuando se nebulicen los anticolinrgicos. Aquellos pacientes que an recibiendo esta combinacin no respondan o se deterioren deben ser enviados rpidamente a la UCI. Salbutamol endovenoso (EV) El rol de los 2-agonistas EV como tratamiento adicional al nebulizado permanece incierto.

Tratamiento de la crisis de asma en el nio

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Un metaanlisis(20) demostr que salbutamol ev en bolos no ofreci ventajas clnicas ni funcionales significativas frente a los 2-agonistas inhalados en las crisis asmticas en las UE, pero si produjo ms efectos adversos como taquicardia, por lo que se restringe el uso EV en aquellos pacientes en los que la terapia inhalada no sea posible. Sin embargo, algunas guas de manejo an proponen que en casos de crisis asmtica severa la adicin precoz de bolos ev de salbutamol (15 g/kg) puede ser un efectivo tratamiento adyuvante. La infusin continua de 2-agonistas EV podra considerarse cuando no se pueda aplicar la va inhalatoria o para casos de asma severa refractaria, recordar que dosis sobre 1-2 g/kg/ min (200 g/mL solucin) deben darse en la UCI pudiendo llegar hasta 5 g/kg/min, siempre con un constante monitoreo de electrolitos sricos.

CORTICOIDES Corticoides sistmicos Los corticoides sistmicos es decir, por va EV, intramuscular (IM) u oral (VO) se deben administrar a todos los pacientes con crisis asmticas moderadas y severas (especialmente si hay falla de respuesta a los 2-agonistas), antecedentes que la exacerbacin ocurri estando an con corticoides VO o si hay historia de exacerbaciones previas que requirieron uso de corticoides sistmicos(7-9). Dos metaanlisis, uno en adultos(21) y otro que incluye poblacin infantil(22) sugieren que los corticoides sistmicos son extremadamente eficaces en reducir la inflamacin presente en el asma aguda, requiriendo de 4 a 24 horas para mejorar la funcin pulmonar y reducir el riesgo de hospitalizaciones; adems los corticoides por

va EV como por VO tienen efectos equivalentes y que la curva dosis-respuesta es plana (por lo que no habra un beneficio extra al usar dosis mas altas) y que la administracin posterior de corticoides vo una vez dado de alta de la UE reducen significativamente las recadas. Scarfone et al.(23) en un estudio randomizado con 75 nios (1-17 aos) con crisis asmtica moderada que consultaron a una UE, demostraron que el grupo de nios con prednisona (2 mg/kg VO, mximo 60 mg) tuvieron una significativa mayor mejora clnica y menor necesidad de ser hospitalizados que el grupo placebo en las primeras 4 horas del tratamiento. Previamente, Tal et al.(24) reportaron, en 74 nios (660 meses) con crisis de sibilancias, la superioridad de la administracin de metilprednisolona (4 mg/kg im) frente a placebo en la reduccin de la hospitalizacin a las 3 horas post-tratamiento. Gartner et al.(5) demostraron, en 54 nios (6-14 aos) con crisis asmtica moderada, que el deflazacort (1,5 mg/kg vo) y la prednisolona (1 mg/kg vo) fueron similares en mejora clnica, valores espiromtricos e ndice de hospitalizacin al segundo y sptimo da posttratamiento. El ideal es que los nios con crisis asmtica reciban precozmente el corticoide VO como prednisona o prednisolona (una dosis de 20 mg en nios entre 2-5 aos y 30-40 mg para nios > 5 aos). En general se prefiere la administracin VO a la EV porque es menos invasiva y ms barata; y la administracin de corticoides EV como hidrocortisona (4 mg/kg, repetida cada 4 horas) debe reservarse para casos severos o cuando los nios no son capaces de retener la VO. Aquellos nios que en el momento de la crisis asmtica ya estaban con terapia de mantenimiento con corticoides vo, debern recibir 2 mg/kg de prednisolona con un mximo de 60 mg.

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Al alta de la UE, se debe seguir con el mismo corticoide vo por 3 a 5 das (a dosis fija y sin necesidad de reducir la dosis al final del tratamiento). Sin embargo, un reciente estudio randomizado(25) sugiere que una dosis nica de dexametasona vo (0,6 mg/kg, mximo 18 mg) es clnicamente igual de efectiva que 5 das de prednisolona vo (1 mg/kg, mximo 30 mg, dos veces al da) en el manejo de exacerbaciones asmticas leves a moderadas en nios de 2-16 aos. Si el paciente que es dado de alta de la UE requiere terapia con corticoides vo pero hay dudas de su adherencia al tratamiento, se podra administrar una dosis de dexametasona IM (aprox. 1,7 mg/kg)(26). Se ha postulado que el tiempo en el que los corticoides sistmicos producen la mejora de la funcin pulmonar y evitan la hospitalizacin es debido su efecto en la transcripcin y alteracin en la sntesis proteica (efecto genmico: efecto clsico antiinflamatorio que involucra la modificacin de la expresin gentica y que ocurre con una latencia de horas o das). Corticoides inhalados Si bien las guas(7-9) sealan que para el manejo del asma aguda no debe preferirse los corticoide inhalados frente a los corticoides vo, es importante saber que los corticoides inhalados poseen un efecto de accin ms rpido (efecto no genmico: efecto tpico vasoconstrictor sobre la mucosa de la va area, va modulacin del control simptico del tono vascular, que bsicamente ocurre en cuestin de minutos, que es reversible corta duracin y dosis dependiente) y sera el sustento cientfico para su uso durante las crisis asmticas. Diversos estudios en nios se han publicado comparando la administracin de corticoides va inhalada versus va sistmica. Scarfone et al.(27) en un estudio randomizado de 111 nios (1-17

aos) con exacerbacin asmtica moderada reportaron que los nios del grupo que recibi la droga nebulizada (dexametasona 1,5 mg/kg) tuvieron una mayor proporcin de altas de la UE a las dos horas post-tratamiento, una menor proporcin de recadas a las 48 horas y menores efectos secundarios (vmitos) que aquellos que recibieron por vo (prednisona 2 mg/kg); curiosamente el subgrupo de pacientes que recibi la dexametasona nebulizada va mscara facial tuvo mayor porcentaje de hospitalizaciones frente a los que recibieron la nebulizacin con boquilla. Volovitz et al.(28) estudiaron 22 nios (6-16 aos) con crisis asmtica moderada a severa y no reportaron diferencias clnicas o del PEF durante las primeras 4 horas de recibir en forma randomizada budesnida inhalador en polvo seco (1.600 g dosis nica) o prednisona oral (2 mg/kg). Devidayal et al.(29) compararon budesnida nebulizada (800 g por 3 dosis) frente a prednisolona oral (2 mg/kg) en 80 nios con crisis moderadas a severas de asma y aquellos con el tratamiento nebulizado tuvieron una significativa mejora clnica a las dos horas post-tratamiento y fueron dados de alta de la UE en mayor proporcin que el grupo que recibi la VO. Sin embargo, en algunos otros estudios randomizados(30,31) los nios que recibieron los corticoides VO (prednisona o prednisolona 2 mg/kg) tuvieron una significativa mayor mejora clnica, menor tasa de hospitalizacin y de recadas frente a los que recibieron corticoides por va inhalatoria (fluticasona 2 mg va IDM con espaciador); sugiriendo estos autores que los corticoides inhalados no deben reemplazar a los VO en el manejo de los nios mayores de 5 aos con crisis asmtica severa(30), ni en las crisis leves a moderadas(31). Pero es importante sealar que en estos ltimos dos estudios, el efecto en la funcin pulmonar se midi en forma tarda (es decir, despus de las 4 horas de la administracin) no

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dejando as la posibilidad de evaluar el efecto no genmico de los corticoides inhalados. Recientemente, Rodrigo(32) en un metaanalisis (que incluy 663 nios y adolescentes con crisis asmticas) demostr que la administracin de mltiples dosis de corticoides inhalados a intervalos cortos (3 o ms dosis administradas en intervalos 30 min por 90 a 120 min) tienen un beneficio clnico y espiromtrico precoz (durante la primera o segunda hora), incrementando as la probabilidad de ser dados de alta ms rpidamente de la UE frente al grupo que recibi los corticoides va sistmica o placebo. Adems, los corticoides inhalados redujeron las tasas de hospitalizacin a las 2 y 4 horas (el NTT para evitar una hospitalizacin fue de 10). Este efecto precoz de los corticoides inhalados se alcanza cuando el sujeto los recibe concomitantemente con los 2-agonistas inhalados, lo que se explica debido a que el efecto vasoconstrictor de los corticoides inhalados se ve potenciado cuando se administran los broncodilatadores inhalados al disminuir el clearance de la va area. La dosis que recomiendan son 500 g cada 15 min de fluticasona nebulizada o 800 g cada 30 min de budesnida nebulizada o 500 g cada 10 min va IDM con aerocmara o 400 g cada 30 min de budesnida va IDM con aerocmara. Estas dosis deberan ser administradas por un perodo mnimo de 90 min. Sin embargo, an se necesitan ms estudios para clarificar la relacin entre la dosis administrada, la severidad del asma aguda y la respuesta al tratamiento, y para establecer su relacin costo/beneficio en pediatra. Lo que s est muy claramente establecido en todas las guas internacionales(7-9) es el uso de corticoides inhalados tras el alta de la crisis asmtica en la UE en los nios con asma crnica. Sin embargo, esta conducta no siempre se cumple. Blais y Beauchesne(33) reportaron que de una

cohorte de 4.042 asmticos (5-17 aos) que fueron atendidos en una UE por crisis asmticas, slo el 68% de los nios y el 51% de los adolescentes tenan prescripcin de corticoides inhalados al mes del evento de la UE y stas cifras slo aumentaron un 10% adicional durante el segundo al sexto mes del evento. Dentro de los factores asociados para un mayor uso de corticoides inhalados al primer mes estaban: menor edad (nios frente a adolescentes), uso previo de corticoides inhalados y uso de corticoides VO en el mes posterior al evento de la UE. Sin embargo, curiosamente el haber tenido una hospitalizacin previa por asma o haber acudido a la UE en los 6 meses previos al evento no influyeron en un mayor uso de corticoides inhalados. Lo que genera un crculo vicioso donde los pacientes no controlados son los que ms frecuentemente son admitidos a la UE por crisis asmticas y luego son los que menos probablemente usen corticoides inhalados, ocasionando mayor asma no controlado y mayor riesgo de reincidir en consultas por crisis asmticas a las UE. No est demostrado que el aumentar la dosis del corticoide inhalado sea efectivo para el manejo del asma agudo, pero es una buena prctica que aquellos pacientes que ya venan usando los corticoides inhalados continen con ellos (conservando su dosis usual de mantenimiento). Por otra parte, los nios con asma crnica que no estn recibiendo un tratamiento preventivo regular con corticoides inhalado pueden beneficiarse con su inicio inmediatamente despus de la crisis asmtica.

OTRAS TERAPIAS Aminofilina No hay evidencia que la aminofilina EV sea beneficiosa en casos de crisis asmtica leve o

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moderada, por el contrario, ocurren considerables efectos secundarios, por lo que su uso tanto como monoterapia o como asociada a los broncodilatadores no se aconseja. En un estudio en nios con asma casi-fatal(34), la administracin de teofilina endovenosa (concentraciones sricas de 12-17 ug/mL) ofreci una mejora significativa en pacientes con asma aguda que estaban en la UCI con un tratamiento agresivo (nebulizacin continua de albuterol, bromuro de ipatropio inhalado y metilprednisolona EV), pero con mayores efectos secundarios. En estos casos excepcionales, de crisis asmticas severas o broncoespasmo refractarios al tratamiento agresivo, en que sea necesario su uso, ste debe hacerse siempre en una UCI y bajo monitoreo del nivel srico de teofilina. Sulfato de magnesio Es una droga segura y barata, se han usado dosis de infusin EV lenta de sulfato de magnesio (40 mg/kg/da, mximo 2 g) en las crisis asmticas severas refractarias al tratamiento convencional; sin embargo no hay suficientes datos para aconsejar su uso tanto por va sistmica como inhalada(7,8). Otras Antagonistas de leucotrienos, ketamina, lidocana, furosemida y mezclas de helio con oxgeno (heliox) no han demostrado ser eficaces en el manejo del asma aguda. No hay suficiente evidencia que soporte o refute el uso de los antibiticos en el asma aguda, pues la mayora de ataques de asma son desencadenados por infecciones virales, por lo que su uso no debe darse en forma rutinaria a no ser que se sospeche infeccin bacteriana(7,8). No existe evidencia que sustente la aplicacin de kinesioterapia respiratoria en el curso

de la crisis asmtica y algunas maniobras cinsicas, como la percusin torcica, estn claramente contraindicadas. Fluidos intravenosos Nios con ataque prolongado de asma severa usualmente no toleran la vo y requieren hidratacin EV. Se debe proporcionar 2/3 del requerimiento de mantenimiento para evitar el potencial desarrollo del sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Debe realizarse mediciones de electrlitos y corregir la hipokalemia si estuviera presente. El uso de electrocardiograma es mandatorio para todo el tratamiento EV.

HOSPITALIZACIN E INGRESO A UCI Existen consensos (7,8) para definir qu paciente debe ser dado del alta de la UE o ser ingresado al hospital. Pacientes con valores de VEF1 o PEF < 25% del predicho o de su mejor valor personal pre-tratamiento o aquellos con VEF1 o PEF < 40% del predicho o de su mejor valor personal post-tratamiento, usualmente van a requerir hospitalizacin. Pacientes con una PEF y/o VEF1 > 75% de su mejor valor o predicho y SatO2 > 94% pueden ser dados de alta sin problemas. Pacientes con una funcin pulmonar post-tratamiento del 40-60% pueden ser dados de alta pero asegurndose un seguimiento y una adherencia adecuados. El manejo del paciente con asma en la UCI y hospitalizado est fuera del alcance de este captulo. Todos los pacientes dados de alta de la UE deben recibir un curso corto de corticoides orales (de 3 a 5 das es suficiente en la mayora de los nios) asociado con el 2-agonista va IDM con espaciador. La dosis y frecuencia de los 2-agonistas depender de que los sn-

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tomas y medidas objetivas como el PEF vuelvan a su basal previa a la crisis. Es poco probable que la administracin de bromuro de ipatropio agregue algn beneficio en esta etapa, por lo que debe ser discontinua. Los pacientes deben iniciar o continuar con tratamiento regular de corticoides inhalados. Tambin se debe aprovechar esta instancia para revisar la correcta tcnica inhalatoria y de la medicin del PEF. Se debe tratar de identificar los factores que precipitaron la crisis asmtica y disear estrategias para evitarlos. Se ha demostrado que aquellos pacientes que fueron dados de alta de la UE con un plan escrito y un flujmetro tuvieron una mejor respuesta que aquellos que no contaban con dichas herramientas. La familia debe ser instruida para que se contacte con su mdico general en la primera semana y con un especialista en asma durante el primer mes. Un estudio prospectivo(35) realizado en pacientes (6-59 aos) que fueron vistos por un especialista en manejo del asma luego del alta de la UE evolucionaron mejor que los que fueron vistos por un mdico general. En esas visitas se deben evaluar la respuesta al manejo de la crisis asmtica, el plan de accin escrito y revisar el uso de las drogas controladoras.

asma o asthma predictive index positivo(36). Otras causas de crisis agudas de sibilancias son prematuridad, bajo peso al nacer, bronquiolitis, traqueomalacia, aspiracin de cuerpo extrao, fibrosis qustica, neumonitis aspirativa y anomalas congnitas, entre otras. Las siguientes pautas estn destinadas a lactantes en los que se piensa que la causa de su crisis aguda de sibilancias se debe al asma y no al manejo de otras como la bronquiolitis. Broncodilatadores 2-agonistas En casos de crisis asmticas leves a moderadas el tratamiento de eleccin es el salbutamol va MDI ms espaciador con mscara facial bien sellada a la cara del lactante (2 puff cada 10 min por una o dos horas segn la respuesta)(6,14). Si no hay respuesta entonces, revise su diagnstico y considere otras opciones teraputicas, y si persiste el diagnstico de asma agregue corticoides. Los 2-agonistas vo no deben ser usados. Corticoides En casos de crisis asmticas moderadas a severas la administracin de corticoides vo (10 mg de prednisona) junto con los 2-agonistas en la UE han demostrado que reducen la necesidad de hospitalizacin(6). Un estudio randomizado realizado en 123 lactantes demostr beneficios similares al comparar budesnida nebulizada y prednisolona vo(37). Anticolinrgicos En los casos de crisis asmticas severas, considerar el uso de bromuro de ipatropio nebulizado en combinacin con los 2-agonistas(19). Esta estrategia mejora la sintomatologa y reduce la necesidad de tratamiento ms intensivo, pero no reduce la duracin de hospitalizacin.

MANEJO DEL ASMA AGUDA EN NIOS MENORES DE 2 AOS El diagnstico de asma en esta edad es difcil y otras condiciones no asmticas pueden producir crisis agudas de sibilancias, como es el caso de los lactantes sibilantes transitorios donde las infecciones virales desencadenan frecuentemente episodios agudos de sibilancias. Sin embargo, podemos estar ms seguros que realmente se trata de crisis asmticas si aquellos lactantes tienen un ndice predictivo de

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Papel de la educacin en la prevencin y tratamiento de la exacerbacin asmtica

S. Bardagi Forns

INTRODUCCIN Las exacerbaciones asmticas se pueden presentar en cualquier tipo de asma con independencia de la gravedad o de su grado de control. Las exacerbaciones son ms frecuentes en el asma persistente de grado moderado a severo y mal controlado. Los estudios epidemiolgicos muestran que el grado de control del asma predice la gravedad de la exacerbacin, incluyendo la insuficiencia respiratoria aguda, la muerte y el nivel de consumo de los recursos sanitarios(1). El control de la enfermedad se encuentra fuertemente asociado al cumplimiento teraputico, es decir, a mayor incumplimiento ms riesgo de presentar una exacerbacin asmtica. El retraso del tratamiento en la exacerbacin asmtica es un importante factor de riesgo para la mortalidad y morbilidad del paciente asmtico(2). Una actuacin precoz y adecuada en la exacerbacin asmtica evita una mala evolucin de la misma y esto se consigue cuando el enfermo, adems de cumplir con su tratamiento, utiliza planes de accin escritos, aprendidos en los programas educativos para el autocontrol de la enfermedad(3).

Las guas(4,5) para el diagnstico y tratamiento del asma recomiendan pautas teraputicas simples para tratar adecuadamente a los pacientes, pero la realidad de los estudios epidemiolgicos revela que la mayor parte de los pacientes no estn bien controlados(6). En el estudio AIRE(7) que describe las caractersticas de los asmticos de 7 pases europeos, slo el 35% de los pacientes tiene su asma totalmente controlado. En el estudio ASES(8) menos de la mitad de los pacientes tienen un buen control de su enfermedad. La justificacin de este mal control del asma se atribuye sobretodo al bajo cumplimiento teraputico. Son muchos los estudios epidemiolgicos que lo demuestran. Un estudio de salud respiratoria realizado en 1.171 pacientes asmticos de 20 a 44 aos de 14 pases, mostr que el cumplimiento teraputico era bajo, con amplias variaciones entre los pases, oscilando del 40% en EE.UU. al 78% en Finlandia, con una media del 67%. Durante las exacerbaciones, el ndice de cumplimiento aument hasta el 72%. Los rangos tan amplios obtenidos en este estudio, son debidos a las distintas poblaciones estudiadas y especialmente

Unidad de Neumologia, Hospital de Matar. Barcelona (sbardagi@csdm.cat)

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a las diferencias en las prcticas teraputicas utilizadas en cada pas(9). Una de las caractersticas fundamentales del asma es que es una enfermedad crnica y precisa de tratamiento continuo, an en ausencia de sntomas para su control. Un estudio realizado en una cohorte de 198 pacientes hospitalizados por asma en un perodo de 12 meses, con frecuentes visitas a urgencias, hospitalizaciones e intubaciones orotraqueales, mostr que ms de la mitad de los pacientes crea que slo tena asma si presentaba sntomas. Una simple pregunta, como Vd piensa que el asma es para siempre o solamente cuando tiene sntomas?, identificaba a la prctica totalidad de los pacientes que pensaban que su enfermedad no era crnica, no consiguiendo por ello un buen control de la enfermedad al no seguir un tratamiento continuo(10). Los profesionales de la salud, dado que el incumplimiento es la causa ms frecuente del fracaso teraputico, a veces optan por aumentar las dosis, aadir ms frmacos o cambiar las pautas teraputicas. Un estudio de 698 mdicos generales y 94 especialistas de 4 pases europeos mostr discordancias entre los conocimientos y las actitudes respecto al tratamiento continuado y el de las crisis. La mayora de los mdicos coincida con las directrices recomendadas en las guas, aunque en la prctica la proporcin de pacientes asmticos tratados con esteroides inhalados era baja. En el tratamiento de la exacerbacin asmtica, una gran parte de los mdicos prefirieron un tratamiento con antibiticos frente a pautas de esteroides, como si concedieran menos importancia a las caractersticas inflamatorias del asma(11). En la actualidad hay suficiente conocimiento sobre el manejo del asma y una gran difusin de guas para el correcto manejo de la enfermedad, pero hay que mejorar las actitu-

des de los profesionales de la salud responsables del control de los enfermos asmticos y buscar la complicidad de los pacientes para incrementar el cumplimiento teraputico. La adherencia al tratamiento por parte de los pacientes con asma mejora con la implantacin de un proceso educativo, siendo su principal objetivo el autocontrol de la enfermedad. La Real Sociedad de Farmacologa de Gran Bretaa, en 1977 aport el trmino concordancia, lo que supuso un avance importante en el modo de disear los procesos educativos en el asma. El trmino concordancia se defini como el acuerdo al que hay que llegar, despus de una negociacin entre el paciente y el profesional de la salud, que tiene en cuenta las creencias y las expectativas del paciente determinando dnde, cundo y cmo se ha de tomar la medicacin, siendo una alianza en la que los profesionales reconocen que el paciente tiene la capacidad de tomar decisiones. Este trmino mejora el planteamiento autoritario de la adherencia al dar un papel activo al paciente en la elaboracin del tratamiento de su asma(12). Los enfermos prefieren ser autnomos para poder escoger tratamiento en las agudizaciones de su asma. Los diseos teraputicos basados en la concordancia mejoran la autonoma al facilitar el autocontrol con los planes de accin para el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma(13).

LA EDUCACIN DEL PACIENTE ASMTICO Concepto y objetivos En el asma se entiende por educacin el aprendizaje de los conceptos y las habilidades, que son necesarios para que los pacientes participen y se impliquen en el tratamiento y control de su enfermedad(14).

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Los objetivos que persigue la educacin son adquirir la informacin y las habilidades bsicas de autocuidado por parte del paciente, mejorar el cumplimiento del tratamiento, conseguir un ptimo control del asma disminuyendo con ello su morbimortalidad, conseguir una buena calidad de vida y reducir los costes sanitarios(15,16). La estrategia educativa en el asma se sustenta en dos pilares fundamentales: la transmisin de la informacin, junto con la adquisicin de las habilidades necesarias por parte del paciente, y conseguir un cambio de su conducta para que traslade lo aprendido a la prctica diaria. Es decir el paciente tiene que conocer de su tratamiento el qu, el cmo, el cundo y el dnde hacerlo, pero si no modifica su comportamiento no conseguir cumplirlo. La informacin mejora el conocimiento y la satisfaccin de los pacientes, pero por s misma no modifica su comportamiento, que es imprescindible para conseguir llevar a cabo lo aprendido. Kolbe encontr marcadas diferencias en el grado de conocimiento y en la conducta del autocontrol en 173 pacientes con una agudizacin grave de su asma. La monitorizacin del pico espiratorio de flujo (PEF) o flujo espiratorio mximo la conocan un 39% de los enfermos, pero slo lo utilizaron un 22%; el incrementar rpidamente los corticoides lo conocan en un 34%, pero slo lo realizaron un 18%; el solicitar ayuda mdica la conocan en un 82%, pero slo la solicitaron un 29%, y el llamar a una ambulancia para un correcto traslado lo conocan un 61% de pacientes y slo lo realizaron un 23% de los casos. Es decir, hay marcadas diferencias entre lo que se tiene que hacer y lo que se hace, y estas discrepancias slo pueden mejorar si las intervenciones educativas son ms efectivas(17). En el proceso educativo, la relacin que se debe establecer entre los sanitarios que participan en el tratamiento y el propio paciente tiene

que ser de confianza mutua, para que el paciente se adhiera al mismo. Por ello, el paciente tiene que poder exponer todas sus preocupaciones, miedos y dudas que surjan en el curso de sus visitas, en relacin tanto a su enfermedad como a los tratamientos farmacolgicos prescritos. Es habitual que los pacientes consulten por un asma de aos de evolucin, hay que indagar sobre las ideas que tiene sobre su enfermedad y del conocimiento y experiencias de los tratamientos seguidos. Hay que conocer los objetivos que persigue el paciente adecuando la informacin a los mismos para que su participacin en el tratamiento sea activa(18). Las terapias en el asma limitadas a dar slo informacin no son eficaces. Partridge evalu la utilidad de distintas formas de informacin, en 1.631 pacientes asmticos de una campaa Nacional sobre Asma en Gran Bretaa. Un 4% de los pacientes consider que fue til la informacin recibida en un vdeo, un 27% la recibida en advertencias sobre los efectos de los medicamentos, un 39% la recibida en folletos informativos y un 47% la recibida en advertencias sobre el grado de deterioro de la enfermedad. Reducir la educacin a instrucciones verbales en los planes de accin, sin plantearse cambios en la conducta de los pacientes y sin revisiones regulares no consigue mejorar la adherencia teraputica. La educacin es un proceso continuo que tiene que mantenerse en todas las visitas de seguimiento con la participacin de todos los sanitarios responsables del control de los pacientes, impartiendo los mismos mensajes(15). Contenidos y habilidades educativas en el asma Los puntos bsicos de la informacin y de las habilidades que debe aprender un paciente

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TABLA I. Informacin y habilidades bsicas que debe aprender un paciente con asma Conocer que el asma es una enfermedad crnica y necesita tratamiento continuo aunque no tenga molestias Conocer las diferencias que existen entre inflamacin y broncodilatacin Conocer los frmacos controladores de la inflamacin y los aliviadores de la obstruccin Reconocer los sntomas de la enfermedad Usar correctamente los inhaladores Identificar y evitar en lo posible los desencadenantes Monitorizar los sntomas y el flujo espiratorio mximo (PEF) Reconocer los signos y sntomas de agravamiento de la enfermedad (prdida de control) Actuar delante de un deterioro para prevenir la crisis

son: conocer que el asma es una enfermedad crnica y que, por ello, precisa de tratamiento continuo an estando asintomtico; conocer la diferencia entre inflamacin y obstruccin, las diferencias entre los frmacos aliviadores de los controladores, reconocer los sntomas de la enfermedad; identificar y saber evitar los desencadenantes de su asma, usar correctamente los inhaladores, monitorizar los sntomas y el PEF, reconocer los sntomas y signos de agravacin de asma y actuar apropiadamente ante el deterioro del asma para prevenir una crisis(19) (Tabla I). Los profesionales sanitarios tambin tienen que aprender a establecer una buena comunicacin con los pacientes y conseguir un modelo de cooperacin mutua, por lo que es fundamental que las acciones educativas entre los pacientes y los profesionales de la salud sean interactivas. Una revisin sistemtica Cochrane de 12 estudios aleatorizados y controlados evalu las tcnicas de educacin con o sin inter-

actividad. Un total de 7 estudios evaluados fueron conducidos con aprendizajes interactivos, aplicndose de forma individual o en sesiones de grupo. Un educador incorporaba distintas lecturas y presentaciones audiovisuales, animaba la discusin con revisiones de tcnicas de distintas habilidades, revisaba distintas conductas, analizaba distintas estrategias teraputicas o casos prcticos para desarrollar soluciones a los problemas planteados. Las actuaciones educativas llevadas de forma individual o en grupo, mostraron ambas una mejora significativa en los sntomas. La mayora de los planes educativos bien estructurados hacen hincapi en que la informacin tiene que ser siempre individualizada, basada en las expectativas y objetivos del paciente y con una buena relacin de confianza mdico-paciente. Sin embargo, pueden incorporarse sesiones de grupo para revisar las tcnicas de inhalacin, automonitorizacin, interpretacin de registros, etc. En el resto de los estudios se utiliz el aprendizaje no interactivo incluyendo material escrito, radiocasetes, vdeos o programas informticos, siendo toda la informacin administrada sin el contacto directo del educador. Los resultados de los cinco estudios evaluados que utilizaron estos mtodos no interactivos mostraron un significativo aumento del conocimiento de la enfermedad, pero sin mejorar la morbilidad de la misma(20). La mayora de los pacientes con asma quieren participar en el diseo de las pautas de manejo para el control de su asma. En un estudio transversal de 230 pacientes adultos con asma, un 72,2% consideraron que haban tenido un pequeo papel en las decisiones para elaborar su tratamiento y un 52,2% su participacin fue menor de lo que hubieran deseado(21). El conseguir el autocontrol en el asma facilita que los pacientes adquieran un alto grado de

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satisfaccin, una mayor independencia, un mayor grado de responsabilidad, una mejor adherencia a la medicacin y un mejor control de la enfermedad, obteniendo una mayor eficacia en el uso de la medicacin, menos efectos indeseables, y una reduccin en las exacerbaciones y en el nmero de consultas(18).

AUTOCONTROL EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA Los objetivos del autocontrol son prevenir los sntomas nocturnos y diurnos, prevenir los ataques severos, requerir poca o ninguna medicacin de rescate, llevar una vida productiva y fsicamente activa y, por ltimo, tener una funcin pulmonar lo ms cercana posible a la normalidad. Una de las habilidades bsicas que debe aprender el enfermo asmtico es el de saber hacer los cambios necesarios en su tratamiento ante un deterioro de su asma para evitar las crisis(22). En los ltimos aos se ha ido incrementando la evidencia de los beneficios del tratamiento del paciente asmtico con autocontrol y planes escritos de accin, ya que proporciona ayuda a los pacientes para reconocer y manejar una agravacin de su asma(23-26). Los estudios cualitativos tambin refuerzan la evidencia de la utilidad de los planes de accin escritos que recibieron los pacientes para el manejo y control de su asma(27). Los tratamientos con autocontrol en el asma estn dirigidos y diseados con el paciente para que ste sepa cmo, cundo y dnde actuar rpida y apropiadamente cuando los signos de agravamiento de su asma aparecen(24). Un estudio aleatorizado con 115 pacientes en Finlandia con asma leve y moderado tratados en una consulta externa, evalu el total de das sin asma y en el costebeneficio conseguido

con el uso de una gua de autocontrol frente a un tratamiento tradicional. Los enfermos que siguieron el autocontrol presentaron un mayor nmero de das sin asma con un menor coste, que los enfermos que siguieron un tratamiento tradicional(28). Las hospitalizaciones por una agudizacin severa asmtica son evitables en un 75% de las veces, siendo las mismas la causa ms frecuente de muerte; sta es una de las principales razones para introducir el autocontrol en el tratamiento del asma. Ms de la mitad de los pacientes hospitalizados por una agudizacin grave refieren el inicio de sus sntomas unos das antes de su ingreso, y adems, un 40% de los pacientes con asma no actan apropiadamente cuando sus sntomas empeoran. Muchos pacientes presentan una baja percepcin del deterioro de su disnea, infravalorando la gravedad de la exacerbacin. Por tanto, el autocontrol en el tratamiento del asma va dirigido a actuar de forma precoz, valorando adecuadamente la gravedad de la exacerbacin, especialmente en los enfermos que perciben mal sus sntomas, y efectuando los cambios en el tratamiento para conseguir el control de la agudizacin. La eficacia de la educacin dirigida a conseguir el autocontrol del paciente est bien probada, aumentando el cumplimiento teraputico, el control de la enfermedad y reduciendo los costes de la misma. Planes de accin escritos en el tratamiento del asma Los planes de accin para el autocontrol del asma constituyen las intervenciones ms eficaces en el manejo del asma disminuyendo su morbimortalidad(3,26,28,29). La duracin de los sntomas antes del ingreso o atencin en urgencias sugiere que los

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pacientes si hubieran tenido un plan de accin escrito les habra dado tiempo a valorar el grado de agravamiento de sus sntomas o de su PEF, pudiendo aumentar su medicacin o pidiendo ayuda mdica en caso necesario. En la prctica clnica el autocontrol incluye un plan de accin escrito dirigido a las necesidades de los pacientes asmticos, particularmente a los que han necesitado ingresos hospitalarios o realizan consultas urgentes. El ingreso hospitalario es una oportunidad para revisar el autocontrol, no debiendo ser dado de alta un paciente sin un plan de accin escrito. Las consultas urgentes tambin permiten ensayar los tratamientos escogidos y evaluar su plan de accin reforzndolo o cambindolo. Una consulta por sobreinfeccin respiratoria no grave pero con deterioro del asma, tambin permite ensayar el autocontrol y los planes de accin, modificndose segn las experiencias de los pacientes, ello facilita su adherencia al incorporar los cambios en el automanejo del enfermo(27). Una de las guas ms prestigiosas para el manejo del asma hace hincapi en las revisiones de los tratamientos, considerando que a veces un acto breve y simple consigue ms fcilmente los objetivos del autocontrol(22). Eficacia de los planes de accin La educacin en el autocontrol ha sido evaluada en numerosos estudios. Los planes de accin para el control de una exacerbacin asmtica tambin han sido evaluados frente a tratamientos clsicos, consiguiendo los primeros ms das libres de sntomas, menos hospitalizaciones y consultas urgentes. Una revisin sistemtica de 32 estudios controlados, 26 de ellos aleatorizados con un total de 3.706 nios y adolescentes de 2 a 18 aos asmticos, demuestra que los programas educativos con autocontrol estn asociados a una

mejora global del paciente, de la obstruccin bronquial, de la asistencia a la escuela, con una reduccin de los das con limitaciones al esfuerzo y de la visitas a urgencias. Sin embargo, slo una minora de estos estudios tenan planes de accin(30). La eficacia del autocontrol en los nios en edad preescolar no es concluyente por los pocos estudios realizados. Un estudio en 200 nios de 5 a 18 aos con asma agudizada, compar la eficacia de una intervencin educativa con un autocontrol realizado por los padres, un plan de accin escrito y dos intervenciones educativas con una enfermera; no encuentra diferencias comparando cada una de ellas con una intervencin mdica segn una prctica clnica habitual(31). En adultos, una revisin sistemtica de 26 estudios aleatorizados y controlados, compar la educacin con autocontrol (aunque slo la mitad tenan planes de accin), con intervenciones de prctica clnica habitual. Se incluyeron pacientes con asma mayores de 16 aos. La educacin con autocontrol redujo la proporcin de pacientes que precisaron hospitalizacin (de 11,4% a 7,1%) y el nmero de visitas a urgencias (del 24,5% al 20,1%)(20). Los planes de accin no fueron evaluados de forma independiente, por este motivo se realiz una nueva revisin sistemtica que inclua solamente los estudios en los que las intervenciones educativas incluan planes de accin escritos con controles por sntomas o PEF. Los siete estudios evaluados incluan pocos pacientes, y aunque los resultados no eran concluyentes, mostraban una tendencia a que la contribucin de los planes de accin escritos en el autocontrol eran eficaces(32). Los estudios con planes de accin escritos en la atencin primaria son escasos, mostrando unos resultados menos consistentes, quiz porque el beneficio es difcil de demostrar en pacien-

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tes con asma leve, con menos oportunidades de alterar la medicacin para conseguir encontrase bien. Sin embargo, hay tambin evidencia de que los planes de accin escritos en algunos pacientes con asma leve no controlado, reducen los ingresos hospitalarios, las pautas de corticoides orales y el uso de broncodilatadores nebulizados en los servicios de urgencias(33). Pacientes con indicacin prioritaria de un plan de accin Los pacientes que deben tener de forma prioritaria un plan de accin escrito son los que padecen asma persistente de forma moderada y grave, los que tienen una enfermedad muy variable y de difcil control, los que realizan frecuentes visitas a urgencias o precisan ingresos hospitalarios, y los que perciben mal sus sntomas, especialmente la disnea. Asma persistente de grado moderado a severo Hay suficiente evidencia de la efectividad de los planes de accin en pacientes con asma grave, con sntomas persistentes o frecuentes exacerbaciones que requieren atencin en los departamentos de urgencias o ingresos hospitalarios. En nios y adolescentes con asma moderado a severo, las revisiones sistemticas de las intervenciones con autocontrol(30) reducen el asma de esfuerzo, los despertares nocturnos, disminuyen las consultas mdicas, siendo este efecto mayor en los pacientes con asma severa. Las intervenciones psicoeducacionales con asma severa y de control difcil, reducen tambin las admisiones hospitalarias y los sntomas(34). En un estudio aleatorizado de pacientes adultos asmticos que ingresaban en el hospital por una exacerbacin aguda, se realizaba una breve intervencin con un programa de autocontrol durante su ingreso, que inclua un plan de accin escrito al alta, reduca al 17%

los reingresos en los doce meses de seguimiento posterior, frente al 27% de reingresos del grupo que sigui una intervencin clnica habitual(35). Revisiones sistemticas que evalan las intervenciones psicosociales con asma severa o de control difcil en los adultos, tambin consiguen reducir el nmero de reingresos de forma significativa(34). Asma variable o de difcil control El asma bronquial variable o de difcil control comporta recurrentes exacerbaciones que son una de las mayores causas de morbilidad. En un estudio de pacientes con asma de difcil control, los factores de riesgo que mostraron tener significacin estadstica, asociados a los frecuentes ingresos hospitalarios, fueron: la enfermedad sinusal severa (OR= 3,7); el reflujo gastrointestinal (OR= 4,9); las infecciones respiratorias recurrentes (OR= 6,9); las alteraciones psicolgicas (OR= 10,8) y el SAHS (OR= 3,4). La enfermedad sinusal severa y la inestabilidad psicolgica eran factores independientes del resto, una vez ajustados con relacin a las otras variables mostraban un OR = 5,5 y OR = 11,7 respectivamente. Todos los pacientes estudiados con frecuentes exacerbaciones tenan al menos uno de los cinco factores de riesgo, y un 52% mostraron tres o ms factores de riesgo. La valoracin de los factores de riesgo de estos enfermos permite encaminar las intervenciones teraputicas en las que los planes de accin ayuden a actuar de forma precoz y adecuada, mejorando la morbilidad de la enfermedad(36). Teniendo en cuenta que la inestabilidad psicolgica es uno de los factores de riesgo ms importantes en el asma de difcil control, las intervenciones psicoeducacionales que han mostrado su efectividad en el asma moderado a severo, en este grupo han mostrado su mxima utilidad(34).

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Consultas o ingresos hospitalarios frecuentes Como hemos comentado, los enfermos con frecuentes consultas y hospitalizaciones por asma muestran un riesgo elevado de muerte. Un estudio caso-control con 51 casos de enfermos que fallecieron y 202 controles que sobrevivieron a una crisis aguda, mostraba que el registro del PEF era menor en los casos; los planes de accin escritos tenan un menor seguimiento en los casos, 6,2%, frente a un 21,9% de los controles. El uso de broncodilatadores inhalados y corticoides orales era ms frecuente en los que fallecieron, aunque eran tomados de forma inapropiada en las dosis y en los tiempos. La concentracin media de salbutamol en sangre era 2,5 veces superior en los casos. El estudio demostr que el uso apropiado de los corticoides orales en una agudizacin por asma reduca un 90% el riesgo de morir. Evaluando el plan de accin escrito, la reduccin estimada de morir por asma era de un 70%(2). Baja percepcin de los sntomas Hay una parte importante de enfermos con mala percepcin de los sntomas en las exacerbaciones agudas del asma, sobretodo los que padecen alexitimia, que es un trastorno psicolgico caracterizado por la dificultad en percibir y expresar las emociones y los sntomas corporales como la disnea. En todos los casos lo importante es conseguir con un proceso educativo, que el paciente consiga aprender a evaluar sus molestias de forma apropiada, para poder actuar en el autocontrol del asma de forma correcta. Un estudio multicntrico y observacional con 179 enfermos con asma casi fatal mostr un alta proporcin de pacientes alexitmicos respecto de un grupo control (36% versus 13%). La alexitimia por tanto se asocia con recurrentes exacerbaciones severas de asma(37), lo que hace imprescindible en este grupo un proceso

educativo bien estructurado con planes de accin, para reducir la elevada morbimortalidad asociada. Elaboracin de un plan de accin Un plan de accin es un conjunto de instrucciones escritas para el paciente con asma para usar en el manejo del agravamiento de su enfermedad. El plan de accin es individualizado y hecho a la medida teniendo en cuenta la severidad del asma y el tratamiento necesario para su control. Se caracteriza por dar informacin escrita al paciente de cundo y cmo modificar la medicacin y cmo acceder al sistema mdico si su asma se agrava. El plan de accin se elabora entre el paciente y el mdico, decidiendo qu elementos sern los desencadenantes de la accin y en qu consistir la misma. Contenidos de un plan de accin Los planes de accin tendrn dos partes bien diferenciadas. La primera sobre el tratamiento habitual en situacin clnica estable, tanto en lo que se refiere a la toma diaria de la medicacin o bien a la toma de la medicacin preventiva, como en el caso del ejercicio. La segunda, sobre la actuacin en caso de agravacin de su asma, y debe constar de 4 cuatro apartados: 1) Cundo debe incrementar su tratamiento, evaluando el grado de control de su asma. 2) Cmo debe incrementar el tratamiento con referencia escrita de las dosis y duracin en das del mismo. 3) Cundo debe pedir ayuda mdica u hospitalaria, anotando los telfonos de contacto; en este apartado es importante especificar las instrucciones complementarias que deben ponerse en marcha, en caso de no mejorar en un nmero establecido mximo de das. 4. En la emergencia, con prdida severa del control del asma, especificando los sntomas de alerta y las acciones que deben ponerse en mar-

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Tratamiento habitual 1. Tomar diariamente 2. Antes del ejercicio tome Cundo debe incrementar su tratamiento Valoracin del grado de control de su asma Tiene ms de dos veces al da sntomas de asma? K No K S Su actividad o ejercicio fsico se encuentra limitado por el asma? K No K S Le despierta el asma por la noche? K No K S Necesita tomar su broncodilatador ms de dos veces al da? K No K S Si utiliza su medidor de flujo, los valores son inferiores a ? K No K S Si ha respondido S en tres o ms de la preguntas, su asma no se encuentra bien controlada y es necesario aumentar su tratamiento habitual Cmo se incrementa el tratamiento Aumente su tratamiento de la manera siguiente y valore su mejora diariamente: (escriba el incremento del nuevo tratamiento). Mantenga este tratamiento durante das (especifique el nmero). Cundo debe pedir ayuda al mdico/hospital Llame a su mdico / Hospital (Dar los nmeros de telfono) Si no mejora su asma en das (especificar el nmero) (Lneas de instrucciones complementarias) Emergencia: prdida severa del control de su asma Si tiene intensos ataques de ahogo y slo puede hablar con frases cortas. Si tiene intensos y graves ataques de asma. Si tiene que utilizar su broncodilatador de rescate cada 4 horas y no mejora. 1. Tome de 2 a 4 pulsaciones 2. Tome mg de 3. Solicite ayuda mdica: Acuda a Llame al telfono 4. Contine usando su mdica (Broncodilatador de rescate) (Corticoides por va oral) : Direccin (broncodilatador de rescate) hasta que consiga la ayuda

Figura 1. Ejemplo de los contenidos de un plan escrito para el control del asma (GINA, 2006).

cha con el tratamiento como con la solicitud de ayuda mdica (Fig. 1). Aunque hay autores que consideran que el nmero de puntos de accin de un plan escrito no debe ser superior a tres, ya que a partir de cuatro los planes no mejoran, siempre tiene que constar el cundo y el cmo incrementar la medicacin o solicitar la ayuda mdica(20). Grado de control En la valoracin del grado de control del asma se utilizan los sntomas de agravamiento

del asma, como los despertares nocturnos o el incremento en la disnea de esfuerzo, las necesidades de tomar broncodilatador ms de dos veces al da, y el descenso de un nivel de PEF en caso de utilizarlo. El PEF puede ser usado regularmente o slo cuando los sntomas de agravamiento aparecen para evaluar el grado de deterioro y el plan de accin a seguir. Para evaluar el PEF se tiene que usar el que corresponde al 80% de la mejor medida del enfermo; no aporta beneficios el valorar el que corresponde a su nivel de referencia. Se puede evaluar correctamente una

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agravacin tanto por los sntomas como por el PEF. El uso del PEF para evaluar el grado de deterioro no es superior a un plan de accin basado slo en la evaluacin de los sntomas(13). El uso de los colores del semforo para determinar el nivel de gravedad de la exacerbacin no aporta mejora a las instrucciones escritas. Aunque el plan de accin tiene que ser hecho a la medida de cada enfermo, pueden perfectamente utilizarse plantillas que facilitan su elaboracin pudiendo incorporar los colores del semforo como ayuda para facilitar la toma de decisiones. Incremento del tratamiento en un plan de accin Los planes de accin deben indicar cundo hay que incrementar el tratamiento y por cuanto tiempo, valorando diariamente la mejora. Para la medicacin de rescate se deben indicar las dosis, por ejemplo cada 4 horas en el caso de los broncodilatadores de accin corta. En una de las revisiones sistemticas se aconseja incrementar las dosis de los corticoides inhalados en respuesta a una agravacin de los sntomas o el PEF, dando un beneficio similar a una pauta oral de corticoides(20). Sin embargo, numerosos estudios han cuestionado la utilidad de esta medida, ya que en la mayora de agravaciones se ha mostrado inefectiva, no evidenciando cambios ni en las medidas de PEF, ni en la mejora de los sntomas y no reducindose finalmente la necesidad de una pauta oral de corticoides para un buen control de la agudizacin(38,39). El motivo de esta falta de respuesta de los corticoides inhalados, podra estar en que stos llegan a un plateau en su curva dosis-respuesta y por tanto un incremento a partir del mismo no supondra un beneficio para el tratamiento en estos enfermos. La variabilidad de la respuesta al tratamiento con corticoides inhalados se debe a que el pla-

teau puede ser distinto entre diferentes corticoides, entre pacientes y variar con el tiempo(40). Por tanto, en los pacientes con una exacerbacin asmtica y con dosis moderadas o altas de corticoides inhalados, se recomienda iniciar una pauta de corticoides por va oral. Slo los pacientes adultos con asma leve y dosis bajas de corticoides inhalados podran beneficiarse de un aumento de los mismos. Sin embargo, en estos casos tendra igualmente que constar una pauta de corticoides orales, que tendra que utilizar el paciente si no consigue el control de la exacerbacin o empeora la misma. En el caso de los nios con asma, no est demostrado que doblar las dosis de corticoides inhalados mejore el control de su enfermedad. La combinacin de budesnida (corticoide) y formoterol (broncodilatador 2-agonista de accin prolongada) en un solo dispositivo de inhalacin, indicado en pauta fija para el tratamiento de mantenimiento del asma, tambin ha mostrado su eficacia en la prevencin de exacerbaciones cuando se utiliza adems a demanda(4). Ante la evidencia de la reduccin de la morbimortalidad en las exacerbaciones de los pacientes asmticos con las pautas de corticoides orales, hace imprescindible que siempre conste las mismas en los planes de accin escritos. Ayuda mdica La peticin de ayuda al mdico o al Hospital tiene que quedar bien establecida anotando los nmeros de telfono de los contactos, as como los das de margen que el plan de accin permite sin conseguirse una mejora clnica. Hay que dejar aquellas instrucciones complementarias, que permiten identificar y tratar aquellas situaciones clnicas que no permiten la mejora, como las infecciones respiratorias en el que es preciso evaluar la coloracin del esputo o la fiebre.

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Cuando hay prdida severa del control del asma hay que evaluar los sntomas de alerta de los mismos, como el poder hablar slo con frases cortas o presentar crisis de disnea graves. Hay que valorar tambin la falta de respuesta a la medicacin de rescate tomada cada 4 horas como signo de gravedad y mal control de la exacerbacin. Una vez valorada la emergencia hay que actuar tomando la medicacin prescrita, como los broncodilatadores de rescate y los corticoides por va oral, y solicitar la ayuda mdica que est reseada en el plan. Es en la exacerbacin grave e intensa del asma donde los planes de accin se han mostrado ms efectivos. Hay que insistir en los programas educativos para mejorar la toma de decisiones y cambiar la tendencia de los estudios sobre conocimiento y conducta de los pacientes, que muestran la gran diferencia que hay entre lo aprendido y lo que realmente se hace en el tratamiento de la exacerbacin del asma(17).

del mejor PEF del paciente a la de su valor de referencia. Un plan de accin siempre tiene que usar una pauta con corticoides orales, una actuacin previa con dosis elevadas de corticoides inhalados puede ser ensayada en asmas leves. La combinacin en un solo inhalador de budesnida y formoterol puede usarse adems de tratamiento de mantenimiento, a demanda, para prevenir y reducir las exacerbaciones. Los pacientes con indicacin prioritaria de un plan de accin son los que tienen un asma persistente moderado o severo, los que tienen una enfermedad variable o de difcil control, los que consultan a urgencias por asma o ingresan por una agudizacin de riesgo vital y los que perciben mal sus sntomas. Los ingresos hospitalarios y las consultas urgentes permiten revisar los planes de accin y un acto educativo breve y simple consigue ms fcilmente los objetivos del autocontrol.

BIBLIOGRAFA CONCLUSIONES La morbimortalidad en la exacerbacin asmtica es alta, especialmente en el asma moderado y severo mal controlado pudindose reducir en la gran mayora de casos. La causa ms frecuente de mal control en el asma es el incumplimiento teraputico, que puede mejorar con programas educativos estructurados e individualizados, que incorporen los planes de accin escritos en el autocontrol de la enfermedad. Los planes de accin elaborados en concordancia con el enfermo se caracterizan por dar informacin escrita de cundo y cmo modificar la medicacin as como obtener ayuda mdica, para que el paciente acte de forma apropiada cuando su asma se agrava. La valoracin de los sntomas y del PEF sirven por igual para establecer los niveles de accin. Es mejor la valoracin
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Intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos y exacerbacin asmtica

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INTRODUCCIN La primera descripcin de la asociacin de asma, plipos nasales e intolerancia al cido acetilsaliclico (AAS) se atribuye al mdico francs Fernand Widal(1), quien en 1922 describi por primera vez esta trada que por ello lleva su nombre. Las caractersticas clnicas de esta asociacin fueron descritas posteriormente con gran detalle por Samter y Brees en 1967(2). Ms adelante, con la aparicin de nuevos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), se reportaron reacciones similares a las producidas por el AAS.

EPIDEMIOLOGA DE LA INTOLERANCIA AL AAS EN EL ASMA BRONQUIAL Los estudios de la prevalencia de la intolerancia al AAS en pacientes asmticos muestran resultados bastante discordantes. Estas diferencias son muy probablemente debidas a dos causas: la primera est relacionada con el mtodo de seleccin de la muestra estudiada ya que los resultados pueden depender, por ejemplo, de que se estudie una poblacin asmtica general

o asmticos graves asistidos en un hospital; en segundo lugar, los nmeros varan dependiendo del mtodo utilizado para realizar el diagnstico. Si el diagnstico se establece por criterios clnicos, el porcentaje de enfermos diagnosticados del sndrome ser inferior al obtenido cuando el diagnstico se realiza mediante una prueba de provocacin. Chafee y Settipane et al.(3), en un estudio realizado en pacientes que acudan a una consulta de alergia, hallaron que un 4,3% de sus asmticos eran intolerantes al AAS cuando el diagnstico se estableca mediante criterios clnicos, aumentando esta prevalencia al 6,8% cuando se empleaba la provocacin oral. En un estudio prospectivo, estos mismos autores hallaron una prevalencia del 3,8%(4). Castillo y Picado(5) estudiaron la prevalencia de intolerancia al AAS en asmticos ingresados en el hospital y en pacientes procedentes de la consulta externa y hallaron una prevalencia del 16% por criterios clnicos y del 19% cuando se usaba la prueba de provocacin oral. La sensibilidad de la historia clnica para el diagnstico fue del

Servicio de Neumologa y Alergia Respiratoria. Hospital Clinic. Departamento de Medicina. Universitad de Barcelona (cpicado@ub.edu)

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71% y la especificidad del 97%. La prevalencia era mayor en el subgrupo de pacientes ingresados que en los visitados en la consulta externa (30% frente a 7,9%). Estudios realizados recientemente en la poblacin general han mostrado prevalencias de asma intolerante a los AINES del 4,3% en Polonia(6), del 8,8% en Finlandia(7) y del 10% en Australia(8).

miento del problema y a la falta de una investigacin sistemtica de la intolerancia a los AINES en los pacientes asistidos en los servicios de Urgencias y en las Unidades de Cuidados Intensivos.

EPIDEMIOLOGA DE LA EXACERBACIN GRAVE DEL ASMA RELACIONADA CON LA INTOLERANCIA A LOS AINES Las crisis asmticas inducidas por AINES pueden ser de gran intensidad y pueden llegar a ser mortales o casi mortales, por lo que es esperable que la intolerancia a los AINES sea una causa desencadenante de exacerbaciones graves de la enfermedad. Algunos estudios han mostrado que los pacientes con intolerancia a los AINES sufren con ms frecuencia episodios de exacerbacin grave que los asmticos tolerantes(9). Tambin se ha observado que la intolerancia a los AINES es la causa desencadenante del 8% de los episodios de asma mortal o casi mortal en pacientes con crisis graves que haban precisado ventilacin mecnica(10), dato que ha sido corroborado por un estudio reciente, en el que tambin se encontr que un AINE haba sido responsable del 8% de las crisis asmticas graves en 225 pacientes que haban requerido ingreso hospitalario(11). Estos datos contrastan con los escasos comentarios que suscita la intolerancia a los AINES en numerosos estudios dedicados a investigar los agentes causales de agudizaciones graves en los asmticos. Dado que la prevalencia de la intolerancia a los AINES es similar en todos los pases, es muy probable que la ausencia de comentarios se deba al desconoci-

PATOGENIA No se conoce el origen de la intolerancia a los AINES, aunque algunos hallazgos recientes han permitido avanzar en el conocimiento del mecanismo potencialmente responsable del proceso. La hiptesis alrgica se descart hace varios aos al no poderse demostrar inmunoglobulina E frente al AAS(12). Los estudios en las tres ltimas dcadas han estado centrados en buscar alteraciones en el metabolismo del cido araquidnico (AA) como responsable del fenmeno de la intolerancia a los AINES en pacientes asmticos. Va metablica del cido araquidnico El cido AA se forma a partir de los fosfolpidos de las membranas celulares por la accin de diversas fosfolipasas, en particular de la fosfolipasa A2. De entre las diversas isoformas existentes de esta enzima, la fosfolipasa A2 citoslica es la que est principalmente implicada en la liberacin de AA. Las caractersticas moleculares del AA lo hacen susceptible de reaccionar con la molcula de oxgeno. Esto puede ocurrir de manera no enzimtica, contribuyendo al estrs oxidativo mediante la formacin de isoprostanos, o a travs de tres tipos de oxigenasas: las ciclooxigenasas (Cox), las lipooxigenasas (LO) y las epoxigenasas o citocromos P450. Va de la ciclooxigenasa Por la va de la ciclooxigenasa (Cox), el AA se convierte en prostaglandina H2, la cual es posteriormente metabolizada por otras enzimas y

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trasformada en varias prostaglandinas (PG), prostaciclina y tromboxano. La Cox se encuentra en dos isoformas conocidas como Cox-1 y Cox-2. La Cox-1 es una enzima constituyente que se encuentra en todas las clulas y a la que se le atribuye la capacidad de regular diversas funciones fisiolgicas. Por el contrario, la Cox-2 es una enzima inducible que es regulada al alza cuando las clulas son estimuladas por citocinas o factores de crecimiento. Por medio de las Cox se sintetizan tres PG que se conocen como PGE2, PGF2 y PGD2. La PGD2 y la PGF2 son broncoconstrictoras. La PGD2 es generada por los mastocitos durante las reacciones alrgicas. El papel de la PGE2 parece ser mucho ms complejo que el resto de PG, ya que puede desarrollar actividades contrapuestas y as en el pulmn puede ocasionar broncodilatacin y broncoconstriccin y tambin puede actuar como antiinflamatoria o como proinflamatoria. En el pulmn se le reconocen muchas funciones protectoras, por lo que es muy posible que pueda actuar como una sustancia natural reguladora de las respuestas inflamatorias de las vas areas y del parnquima(13). Va de las lipooxigenasas El AA tambin puede metabolizarse por la va de las lipooxigenasas. Se conocen tres lipooxigenasas que intervienen en esta va: la 5, la 12 y la 15(14). La lipooxigenasa 5 (5-LO) se encuentra sobre todo en clulas que participan en la respuesta inflamatoria como eosinfilos, neutrfilos, mastocitos y macrfagos. La 5-LO se encuentra en el citoplasma y necesita traslocarse a la membrana nuclear para interaccionar con su protena activadora denominada FLAP y poder oxigenar el AA para formar un hidroperxido (5-HPETE) que a su vez es transformado por la

5-LO y da paso a la sntesis del leucotrieno A4 (LTA4). El LTA4 puede ser trasformado en LTB4 por la accin de la leucotrieno A4 hidrolasa o en LTC4 por la accin de la leucotrieno C4 sintasa (LT-C4S), un hecho que tiene lugar en el seno de algunas clulas. El LTC4 es exportado hacia el exterior de las clulas en donde es posteriormente metabolizado a LTD4 y LTE4 por una A-glutamil-transpeptidasa y una dipeptidasa respectivamente. El conjunto de LTC4, LTD4 y LTE4 constituyen los denominados cisteinil leucotrienos (Cis-LT) que antiguamente, y hasta que se descubrieron estos metabolitos de la lipooxigenasa 5, se conocan como sustancia de la reaccin anafilctica lenta, para diferenciarla de la histamina responsable de la respuesta rpida. El LTB4 es un potente agente inflamatorio que en los neutrfilos estimula la quimiotaxis, la adhesin celular y la liberacin de diversas enzimas. Por su lado, los Cis-LT son potentes broncoconstrictores, favorecen la formacin de edema y son quimiotcticos para los eosinfilos. Su produccin est aumentada en el asma inducida por alrgenos, por el ejercicio y por los AINES. Los Cis-LT actan como agonistas de al menos dos receptores conocidos con las siglas Cis-LT1 y Cis-LT2. El primero se encuentra ampliamente distribuido en clulas inflamatorias y es el que parece intervenir en las reacciones asmticas, mientras que el segundo se localiza predominantemente en los vasos sanguneos y su papel es por ahora desconocido(15). La 12 lipooxigenasa se encuentra principalmente en la piel, los leucocitos y las plaquetas. Por medio de esta enzima se sintetizan hidroperxidos lipdicos denominados 12-HETE. No se conoce que estos metabolitos tengan algn papel en las enfermedades pulmonares en general y en el asma en particular.

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La 15 lipooxigenasa tiene dos isoformas: la 15-LO1 se encuentra en las clulas sanguneas y en el epitelio respiratorio, mientras que la 15LO2 de reciente caracterizacin se encuentra en pulmn, piel y crnea. Por medio de estas enzimas se forma un hidroperxido lipdico denominado 15S-HEPE. La va metablica de la ciclooxigenasa en el asma inducido por AINES y la teora de la ciclooxigenasa En 1971, Vane(16) descubri que el AAS induca sus efectos antinflamatorios mediante la inhibicin de la ciclooxigenasa que, como ha sido sealado, es la enzima que permite la sntesis de prostaglandinas y de otros metabolitos a partir del cido araquidnico. En los aos siguientes se observ que la mayora de los frmacos que se conocen actualmente como AINES, deban su efecto a este mismo mecanismo. El nexo de unin entre todas las molculas que eran capaces de inducir la reaccin asmtica era que inhiban la Cox, interfiriendo por lo tanto en la sntesis de PG. Puesto que estas sustancias regulan la liberacin de los leucotrienos (LTs), los cuales son potentes agentes broncoconstrictores y proinflamatorios que son sintetizados a partir del cido araquidnico por la va de la 5-lipooxigenasa(16,17), se pens que, probablemente, la inhibicin de la Cox por el AAS deba ser un hecho importante para explicar la patogenia de este sndrome. En unos trabajos ya clsicos, Szczeklik et al.(1,18) observaron que haba una relacin estrecha entre la potencia in vitro que tenan los distintos AINES para inhibir la Cox y la gravedad de la reaccin broncoespstica que ocasionaban. Estos datos llevaron a Szczeklik a formular la llamada teora de la ciclooxigenasa en la que se postulaba que la inhibicin de la Cox desencadenara unas reacciones bioqumicas que con-

duciran al desarrollo de ataques de asma(18). No obstante, la teora no explica por qu esta reaccin de intolerancia se produce nicamente en los asmticos intolerantes al cido acetilsaliclico, teniendo en cuenta que la inhibicin de la Cox se produce en cualquier persona que ingiera el AINE. La teora de la ciclooxigenasa implica que algo debe ser anormal o diferente en la regulacin de esta va metablica en los asmticos intolerantes a los AINES(19). Las siguientes observaciones apoyan que la va de la Cox tiene su funcin afectada en los asmticos intolerantes a los AINES: 1. Todos los AINES con actividad anti-Cox-1 invariablemente ocasionan broncoespasmo en los pacientes intolerantes(18). 2. Los AINES con actividad selective anti-Cox2 no provocan broncoespasmo en estos mismos pacientes(19). 3. A pesar de que la Cox-2 es una enzima que se induce en las situaciones de inflamacin, no ocurre as en los asmticos intolerantes en los que no se observa un aumento en la expresin de la enzima en las vas areas(20,21). Por el contrario, la Cox-1, a la que se le supone funciones puramente fisiolgicas, muestra su expresin aumentada en estas mismas vas areas, hecho que se interpreta como un intento de compensacin y sustitucin por parte de la Cox-1 del deficiente funcionamiento de la Cox-2(21). 4. La regulacin deficiente de la Cox-2 es probablemente responsable de la marcada reduccin en la capacidad de produccin de PGE2 detectada en clulas epiteliales respiratorias(22) y fibroblastos(23) de pacientes intolerantes a los AINES. 5. Los asmticos intolerantes a los AINES tambin tienen una capacidad disminuida para generar el 15-epi-LXA4, un metabolito que, como ha sido sealado, se libera cuando la

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Cox-2 es inhibida por el AAS, hecho que posiblemente refleja ya sea una baja expresin de la Cox-2 o una sensibilidad alterada de la misma a la accin de los AINES(24). 6. La administracin por va inhalatoria de PGE2 inhibe el broncoespasmo inducido por el AAS y el aumento en la sntesis de LT que suele acompaarlo(25). Este hecho sugiere que la aportacin exgena de esta prostaglandina permite compensar la deficiente produccin endgena y con ello se logra evitar el broncoespasmo. Teniendo como base el concepto de que la activacin de la Cox-2 y el consiguiente aumento de la produccin de PGE2 ocurre normalmente en las enfermedades inflamatorias, la reducida produccin de PGE2 detectada en los asmticos intolerantes es un hallazgo inesperado(22,23). La teora de la Cox propuesta por Szczeklik ha sido recientemente formulada como la teora de la Cox-2 del asma inducido por AINES(20). Esta teora sugiere que, dado el efecto protector que la PGE2 parece ejercer en la broncoconstriccin inducida por los AINES y la interdependencia que existe entre esta prostaglandina y la produccin de Cis-LT, la reduccin en la produccin de PGE2 debido a una deficiente activacin de la Cox-2 podra hacer a estos pacientes ms susceptibles al efecto de los inhibidores de la Cox-1(20). En estos pacientes, la expresin de la Cox-1 est aumentada, quiz con la finalidad de intentar compensar la deficiente activacin de la Cox-2 y realizar la labor de freno de la produccin de Cis-LT habitualmente encomendada a la Cox-2 en los tejidos inflamatorios(21). Esta dependencia de la regulacin de la liberacin de leucotrienos de la Cox-1 podra explicar la mala tolerancia de los inhibidores selectivos de esta enzima y la impunidad con la que estos mismos pacientes pueden tomar inhibidores selectivos de la Cox-

2(19). Esta ltima, al no estar activada, no ejerce ninguna funcin reguladora de la liberacin de Cis- LTy, por lo tanto, su inhibicin no tiene ningn efecto sobre los mismos. Aunque los datos expuestos permiten elaborar una hiptesis para explicar el origen de la intolerancia a los AINES basndose en un deficiente funcionamiento de la Cox-2, hay una serie de observaciones que cuestionan la hiptesis. As, por ejemplo, la activacin de la Cox-2 tambin parece estar afectada, aunque en menor grado, en los asmticos tolerantes a los AINES, sin que ello implique ningn problema a la hora de recibir tratamiento con AINES(20,21). De la misma manera, una expresin aumentada de la Cox-1 tambin se ha observado en estos pacientes(21). Por otro lado, la importancia del efecto protector de la PGE2 inhalada sobre el broncoespasmo inducido por AINES queda relativizado por el hecho de ser un fenmeno inespecfico, ya que se ha comprobado que la PGE2 tambin previene el asma inducido por el ejercicio y por los alrgenos. Por todo lo expuesto, es muy posible que sea necesaria la contribucin de otras alteraciones del metabolismo del AA a la sealada en la va de la Cox, para explicar la intolerancia a los AINES. Estas otras alteraciones podran estar localizadas en la va de la lipooxigenasa y son revisadas a continuacin. La va de la lipoxigenasa 5 (5-LO) en el asma inducido por los AINES y la teora de la leucotrieno C4 sintasa La va de la lipooxigenasa est ms activada en situacin basal en los asmticos intolerantes a los AINES que en los tolerantes. Christie et al.(26) demostraron que los AIA tenan unos niveles basales de LTE4 seis veces superiores a los de los asmticos tolerantes. Los niveles de Cis-LT aumentan de manera marcada tras la

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provocacin con AAS en los pacientes intolerantes a los AINES, pero no en los tolerantes. Picado et al.(27) detectaron los mismos cambios en los niveles de Cis-LT en los lavados nasales de pacientes intolerantes, a los que se les provoc una crisis de rinitis mediante la instilacin nasal de AAS. El aumento, tanto basal como tras la provocacin con AAS, en la liberacin de Cis-LT claramente demuestra que la va de la lipooxigenasa es mucho ms activa en los pacientes asmticos intolerantes a los AINES que en los tolerantes. Este hecho obviamente requiere que exista una mayor presencia de las enzimas responsables de la sntesis de estos metabolitos en el lugar en donde se liberan los Cis-LT. Recientemente se ha podido demostrar que este hecho es cierto y que el nmero de clulas en biopsias bronquiales que expresan la LT-C4s, es 5 veces superior en los pacientes intolerantes a los AINES que en los tolerantes y 8 veces superior a la de los individuos no asmticos(28). Los eosinfilos son las clulas que muestran una mayor expresin de la enzima seguidos a distancia por mastocitos y macrfagos. Tambin se ha observado que los pacientes intolerantes a los AINES son ms sensibles al efecto broncoconstrictor del leucotrieno E4 cuando se administra por va inhalatoria(29). Es posible que este hecho se deba a que en estos enfermos hay un aumento en la expresin del receptor Cist-LT, que es el que interacta con los Cis-LT leucotrienos, lo cual los hace ms reactivos cuando son expuestos al agonista(30). En sntesis, los episodios, habitualmente graves, de broncoconstriccin desencadenados por AINES, son debidos a una elevada produccin de Cis-LT, como consecuencia de la mayor actividad de la enzima LT-C4s y de una mayor respuesta a los mismos, debida a un incremento en el nmero de receptores Cis-LT1.

Todas estas observaciones y en especial el aumento en la expresin de la LT-C4s, han sido usadas para postular una nueva teora del asma intolerante a los AINES: la teora de la LT-C4s. Segn esta teora, no es necesario que ocurra algn defecto en la va de la ciclooxigenasa ni una baja produccin endgena de PGE2 para explicar el asma intolerante a los AINES, ya que al recibir AAS, la eliminacin del freno que representa la PGE2 para la liberacin de Cis-LT en todos los sujetos, llevar a una produccin exagerada de Cis-LT nicamente en los pacientes intolerantes, ya que slo ellos cuentan en sus vas areas con una gran cantidad de la enzima LT-C4s, que es la responsable de la produccin de Cis-LT. Por el contrario, en los pacientes tolerantes a los AINES, la menor expresin de LT-C4s en la mucosa bronquial impedira, de acuerdo a la teora, aumentar la produccin de Cis-LT, o hacerlo mnimamente, con lo cual no se producira una respuesta broncoconstrictora al ser la PGE2 inhibida por el AAS. En definitiva, la teora de la LT-C4s localiza en la va de la lipooxigenasa el mecanismo de la produccin aumentada de Cis-LT en el asma intolerante a los AINES y pretende ser una explicacin sencilla para la produccin elevada de Cis-LT en estos pacientes en situacin basal y tras la exposicin a los AINES, al tiempo que elimina la necesidad de tener alguna anomala en la va de la ciclooxigenasa(28). Sin embargo, algunos aspectos del asma con intolerancia a los AINES son difcilmente explicables con la teora de la LT-C4s(19). Segn esta teora, la intolerancia a los AINES debe ser un fenmeno continuo que, tericamente, ha de afectar en mayor a menor grado a todos los asmticos, dependiendo del nivel de expresin de la LT-C4s. A medida que la expresin de la enzima aumenta, una mayor susceptibilidad a los AINES debe ser detectada, es decir, a mayor

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expresin de la LT-C4s menor concentracin de AAS necesaria para ocasionar broncoespasmo. Pero este hecho parece ocurrir nicamente en el grupo de asmticos intolerantes a los AINES, porque los tolerantes nunca desarrollan broncoespasmo, aunque sea mnimo, a pesar de recibir dosis elevadas de AAS. En el estudio en el que se comparaba la respuesta al AAS con el grado de expresin de la LT-C4s, llama la atencin que los asmticos pertenecientes al grupo de tolerantes a los AINES, en ningn caso desarrollaron ni siquiera una mnima broncoconstriccin recibiendo dosis altas de AAS y a pesar de mostrar en algunos casos niveles de expresin de la LT-C4s similares a los de algunos pacientes intolerantes. La intolerancia a los AINES en el asma se comporta como un fenmeno del todo o nada y por ello, el porcentaje de pacientes asmticos diagnosticados de intolerancia a los AINES no se puede aumentar de manera progresiva por el simple mecanismo de ir aumentando la dosis de AAS usada en las provocaciones. La teora de la LT-C4s tampoco puede explicar porqu nicamente la inhibicin de la PGE2 liberada a partir de la Cox-1 acta como un freno para la liberacin de Cis-LT y porqu los inhibidores selectivos de la Cox-2, que tambin son capaces de reducir la produccin de PGE2, no ocasionan un aumento en la sntesis de Cis-LT y crisis de asma en los asmticos intolerantes a los AINES. Sntesis de las dos teoras Dado que por s solas las dos hiptesis no pueden explicar completamente la intolerancia a los AINES, la unin de ambas podra contribuir a establecer una nueva teora capaz de dar una mejor explicacin al fenmeno. Como ha sido sealado hay suficientes evidencias que parecen demostrar que la va de

la Cox est alterada en el asma en general y de manera ms marcada en el asma con intolerancia a los AINES. Esta deficiencia se localiza fundamentalmente en la regulacin de la Cox-2, una enzima habitualmente activada en los procesos inflamatorios, lo que ocasiona un aumento en la produccin de PGE2 en los lugares donde tiene lugar la inflamacin. Por razones desconocidas, en el asma, una enfermedad inflamatoria de las vas areas, la esperada activacin de la Cox-2 no se produce y, por lo tanto, tampoco aumenta la sntesis de PGE2. La PGE2 parece ejercer una labor de freno de la sntesis de metabolitos de la va de la lipooxigenasa. En situaciones de inflamacin, como en el asma, se presupone que corresponde a la Cox-2 aumentar la produccin de PGE2 con finalidad reguladora. Al no existir esta activacin de la Cox-2 su funcin es suplida parcialmente por la Cox-1, la cual, en las vas areas de los asmticos, muestra una actividad mayor de lo esperado por su condicin de enzima constituyente poco sensible a los estmulos inflamatorios. En definitiva, el control de la liberacin de Cis-LT es traspasada a la Cox-1. Este hecho podra explicar por qu los inhibidores de la Cox-1 son capaces de liberar la produccin de Cis-LT mientras que la inhibicin de la Cox-2 no ocasiona la activacin de la va de la lipooxigenasa. Esta liberacin tendra una gran repercusin en los pacientes con un aumento en la expresin de la LT-C4s, ya que slo ellos estaran en condiciones ptimas para producir una liberacin masiva de Cis-LT. En definitiva, el asma intolerante a los AINES sera el resultado de la combinacin de: 1) una deficiencia en la regulacin de la Cox-2; 2) una dependencia del control de la lilberacin de Cis-LT de la Cox-1, y 3) un aumento en la expresin de la LT-C4s.

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El perodo refractario En 1976, Zeiss y Lockey(31) reportaron que tras la provocacin de una crisis de asma inducida por AAS se produca un perodo de tolerancia al AAS que duraba al menos 72 horas, durante el cual el paciente poda ser de nuevo provocado con AAS sin que se produjera broncoespasmo. El perodo refractario vara en su duracin entre 1 y 5 das, aunque se pueden dar casos de perodos refractarios inferiores a 24 horas y algunos que pueden llegar hasta los 9 das. La fase de tolerancia se puede alcanzar tras un nico episodio de boncoespasmo, pero si el paciente es muy sensible y reacciona con dosis bajas de AAS, es necesario repetir la provocacin de 2 a 6 veces hasta lograr la tolerancia. Es decir, cuando menor es la dosis umbral para provocar una crisis de broncospasmo, mayor es el nmero de provocaciones necesarias para alcanzar el perodo refractario. Normalmente, el perodo refractario se alcanza despus de utilizar una dosis media mnima acumulada de unos 300 mg de AAS, para los pacientes que sufren un nico episodio de broncoespasmo antes de entrar en refractariedad. La duracin del perodo refractario parece guardar relacin con la dosis mnima necesaria para provocar la primera crisis: a menor dosis, es decir, a mayor sensibilidad, perodo refractario ms corto. La tolerancia inducida por el AAS se extiende a todos los AINES, por lo que el paciente puede tomar cualquier frmaco inhibidor de la Cox-1 sin ningn riesgo. El mecanismo responsable de la induccin de tolerancia a los AINES es desconocido.

MANIFESTACIONES CLNICAS En la mayora de los pacientes, el primer sntoma que antecede al desarrollo del asma intolerante a los AINES es la aparicin de una rini-

tis intensa caracterizada por una rinorrea profusa y congestin nasal(32). En un perodo que puede oscilar de pocas semanas a algunos aos, se inician los sntomas del asma. Posteriormente, en un plazo de tiempo que puede variar dependiendo de algunas circunstancias, por ejemplo, el tiempo que tarda el enfermo en utilizar un AINE, el paciente sufre el primer episodio de broncoespasmo inducido por uno de estos frmacos. La intolerancia a los AINES es un fenmeno adquirido, ya que estos pacientes haban tomado previamente AINES sin haber sufrido nunca efecto adverso alguno. En algunos casos aislados, el primer episodio de asma es desencadenado por la toma de un AINE, con lo cual se inician y descubren al mismo tiempo el asma y la intolerancia a los AINES. El asma con intolerancia a los AINES es una enfermedad que suele afectar a adultos y es excepcional que ocurra en nios. Los sntomas de rinitis suelen aparecer como promedio a los 30 aos, los sntomas de asma comienzan como promedio a los 2 aos del inicio de la rinitis y la intolerancia a los AINES se presenta de 1 a 5 aos despus del comienzo de la rinitis(32). La secuencia de hechos no siempre se produce de la forma relatada, ya que unos pocos pacientes desarrollan los sntomas bronquiales antes que los nasales y, an ms excepcionalmente, algunos enfermos sufren nicamente la enfermedad nasal y nunca llegan a presentar sntomas de asma. En el asma con intolerancia a los AINES, la afectacin nasosinusal es la regla, hasta el punto que debe dudarse del diagnstico de intolerancia a los AINES en un paciente que no refiere sntomas o presente signos radiolgicos y endoscpicos de rinosinusitis crnica con poliposis nasal. La rinorrea, la obstruccin nasal y sobre todo la anosmia, son sntomas que estn presentes en prcticamente todos los pacientes. Es

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muy improbable que un paciente asmtico sin afectacin del olfato sea intolerante a los AINES. El estudio con tomografa axial computadorizada suele mostrar una sinusitis hipertrfica extensa que puede afectar a todos los senos y que invariablemente ocupa los senos etmoidales y maxilares. Los plipos nasales se observan en la mayora de los pacientes (70-80%) si son explorados mediante endoscopia nasal. En ocasiones, la agresividad del proceso nasal provoca la dilatacin y deformacin de la base de la nariz. Habitualmente, una reaccin asmtica tpica desencadenada por AINES ocurre entre 20 y 60 min despus de la ingesta del frmaco(32). Se han descrito reacciones ms tardas iniciadas 3 o ms horas despus de la toma de un AINE, pero este tipo de respuestas es muy infrecuente, y por ello, en estos casos, debe ponerse en duda que el agente desencadenante de la crisis haya sido un AINE. Asociado al broncoespasmo suele desarrollarse rinorrea y congestin nasal. Con menor frecuencia la reaccin se acompaa de urticaria, edema facial y dolores abdominales.

DIAGNSTICO Una historia de episodios de broncoespasmo asociados a la ingesta de AINES es la clave del diagnstico(32). En ocasiones, la toma de AINES pasa desapercibida, ya que los pacientes desconocen que algunos preparados farmacuticos contienen mezclas de frmacos, entre los que se incluye un AINE. No slo los AINES administrados por va oral o sistmica son capaces de provocar la crisis, ya que tambin puede ocurrir cuando se emplean en aplicacin local cutnea (cremas y linimentos antiinflamatorios). La presencia de intolerancia a los AINES debe ser sospechada ante cualquier asmtico que pre-

sente una historia de rinosinusitis crnica y poliposis nasal. La historia clnica es suficiente para hacer el diagnstico con bastante seguridad en muchos pacientes. Es el caso del paciente con asma de inicio en la edad adulta con rinosinusitis poliposas y que refiere haber sufrido dos episodios de broncoespasmo asociados a la toma de dos AINES diferentes. En otras ocasiones, ya porque la historia sea dudosa o porque el enfermo no haya tomado recientemente algn AINE, puede estar indicado realizar una prueba diagnstica. No existen pruebas in vitro que permitan confirmar una sospecha clnica. La confirmacin del diagnstico de intolerancia a los AINES slo se puede hacer mediante una prueba de provocacin. Hay cuatro modalidades de pruebas de provocacin dependiendo de la ruta que se usa para administrar el AAS: oral, inhalatoria, nasal e intravenosa(33,34). La intravenosa slo se utiliza en Japn. Se considera que la prueba oral es la ms sensible y especfica y por ello se emplea como prueba patrn(33). En la prueba por va inhalatoria se usa el acetilsalicilato de lisina ya que su buena solubilidad permite administrarlo mediante nebulizacin. Esta prueba es ms rpida y mejor tolerada que la oral y los sntomas que ocasiona estn habitualmente localizados en las vas areas(33). Las pruebas oral e inhalatoria slo se pueden realizar en pacientes clnicamente estables y sin, o con, una leve obstruccin bronquial (un volumen espiratorio forzado en el primer segundo igual o superior al 70% del terico del paciente). La prueba oral es ligeramente ms sensible que la bronquial, aunque los dos mtodos tienen un especificidad similar(33). La prueba de provocacin nasal con acetilsalicilato de lisina es fcil de realizar, tiene una alta especificidad (95%), una moderada sensi-

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bilidad y muy buena tolerancia(34). La respuesta nasal se puede valorar usando la rinometra acstica, la rinomanometra o el pico mximo de flujo nasal. No hay estudios comparativos entre los tres mtodos. En pacientes con poliposis nasal masiva no es posible realizar la prueba. En estos pacientes se puede recurrir a mejorar la obstruccin nasal mediante un ciclo de glucocorticoides orales que reduce la obstruccin nasal, lo que permite llevar a cabo la prueba. La prueba de provocacin nasal se puede considerar como la primera opcin para confirmar el diagnstico de intolerancia a los AINES. Adems, la prueba nasal es el nico mtodo que se puede aplicar sin riesgo en los pacientes con asma y obstruccin moderada o acentuada de las vas areas. Las pruebas inhalatorias y orales deben ser realizadas nicamente por personas expertas en su uso y en condiciones de mxima seguridad para los pacientes. La prueba de provocacin nasal requiere experiencia en el uso de los aparatos de medicin de la funcin nasal (rinomanmetro y rinmetro acstico).

TRATAMIENTO Distinguiremos la prevencin de las crisis y el tratamiento del asma. Prevencin de la crisis desencadenadas por AINES Hay un gran desconocimiento entre los mdicos sobre el origen y la prevencin de las crisis desencadenas por AINES, lo que explica que siga habiendo casos de pacientes que sufren ataques repetidos por frmacos prescritos errneamente. En algunos casos, el error causa la muerte del enfermo. El fenmeno de la reaccin cruzada entre los AINES es ignorado por un porcentaje elevado de mdicos y enfermeras. El uso

de la expresin alergia a la aspirina, para referirse a la intolerancia cruzada a AINES, contribuye a crear la confusin. Esta expresin conduce a muchos mdicos a interpretar que un paciente alrgico a la aspirina, reacciona de manera especfica y nica frente a este frmaco y que, por lo tanto, no lo har frente a otros de estructura qumica diferente (dipirona, indometacina, etc.). Para prevenir los ataques de asma inducidos por AINES deben seguirse las siguientes normas: 1 Nunca deben administrarse inhibidores de la Cox-1 a pacientes con historia de ataques provocados por AINES, ni a los pacientes asmticos que desconocen si son o no intolerantes a los AINES, pero que refieren una historia de asma asociada a rinosinusitis poliposa (recordar que estos pacientes suelen ser ansmicos). 2 La mayora de los pacientes intolerantes a los AINES toleran el paracetamol a la dosis de 650 mg. No obstante, un 20% pueden sufrir crisis, en general leves, con dosis de paracetamol de un gramo o superiores. 3 Los inhibidores selectivos de la Cox-2 (celocoxib) son los frmacos analgsicos y antiinflamatorios ideales, ya que son tolerados por prcticamente el 100% de los pacientes con asma e intolerancia a los AINES. La descripcin reciente del aumento del riesgo cardiovascular con el uso prolongado de alguno de estos frmacos y su posterior retirada de las farmacias, representa un grave inconveniente para los asmticos intolerantes a los AINES, ya que pueden perder la mejor opcin teraputica antiinflamatoria y analgsica para su problema. 4 Los inhibidores menos selectivos de la Cox2 como el meloxicam tambin suelen ser bien tolerados por la mayora (95%) de los asmticos intolerantes a AINES.

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5 Estos pacientes tambin pueden tomar sin problemas dextropropoxifeno, codena, morfina y cualquier derivado mrfico. 6 Los pacientes deben ser advertidos de que muchos productos que se expenden sin receta contienen AINES y de que los AINES que se encuentran en pomadas y linimentos tambin pueden provocar ataques de asma. 7 Todos los pacientes deben recibir informacin escrita sobre los medicamentos permitidos. Es preferible hacer un listado de los frmacos que el enfermo s puede tomar ya que ser siempre ms seguro que un listado de los frmacos que no puede tomar. En este ltimo caso se corre el riesgo de omitir, entre los frmacos prohibidos, alguno poco conocido o de introduccin posterior a la confeccin del listado de frmacos proscritos. 8 Es necesario mejorar los conocimientos que sobre este tema tienen los mdicos y las enfermeras para que sepan utilizar de forma adecuada la teraputica analgsica y antiinflamatoria en estos pacientes. Tratamiento del asma La mayor parte de los asmticos intolerantes a los AINES sufre un asma persistente de carcter moderado o grave. Dadas las caractersticas de su asma, estos pacientes suelen necesitar tratamiento con dosis altas de glucocorticoides inhalados asociados a broncodilatadores de accin prolongada. Los ciclos cortos de glucocorticoides orales son necesarios en casi la mitad de los pacientes y aproximadamente un 20% requieren glucocorticoides orales diarios. Los frmacos inhibidores del receptor de CisLT1, como el montelukast, se han mostrado eficaces en los asmticos intolerantes a los AINES al ser administrados asociados a los glucocorticoides en algn ensayo clnico(35). Sin embar-

go, la experiencia clnica muestra, en general, resultados escasos, aunque de manera excepcional se observan algunos pacientes con muy buena respuesta.

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Asma de riesgo vital. Causas y fenotipos

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INTRODUCCIN A pesar de que la gran mayora de los enfermos asmticos padecen una enfermedad relativamente tratable con escasas consecuencias graves, en ocasiones puede tornarse tan agresiva que puede llegar a ocasionar la muerte. Todava hoy no es infrecuente observar en los servicios de urgencias hospitalarios algn bito por dicha causa. A este asma potencialmente mortal en el mundo anglosajn se la conoce como fatal asthma o near-fatal asthma, trminos que se podran traducir como asma mortal y asma casi (cercano) mortal, respectivamente. Probablemente, ambas no son ms que la misma crisis asmtica, pero en dos estadios evolutivos diferentes, separados por escasos minutos de diferencia. As, en diversos estudios la variable que discrimina a un grupo del otro, es el tiempo de demora con el que el paciente acudi al hospital. Por lo tanto y englobando ambos trminos, parece ms adecuado hablar de asma de riesgo vital (ARV)(1) o potencialmente fatal(2). Se podra definir al ARV desde el punto de vista clnico como la crisis asmtica de tal intensidad que, o bien ocasiona la muerte de los

pacientes o les produce ataques tan graves que llegan a comprometer su vida. Desde un punto de vista funcional respiratorio, tambin se la define como aquella exacerbacin grave asmtica que cursa con una hipercapnia superior a 50 mmHg y/o una acidosis inferior a pH 7,30, y tanto si el paciente precisa o no ventilacin mecnica para su tratamiento.

EPIDEMIOLOGA Si bien existe una abrumadora evidencia cientfica que constata el incremento de la prevalencia de la enfermedad asmtica en todo el mundo y de que, en general, los enfermos estn insuficientemente controlados(3), diversos estudios recientes muestran que en algunas zonas geogrficas mundiales (Finlandia, Sudfrica) su morbimortalidad est disminuyendo significativamente(4,5). Las causas de este descenso estn por determinar, pero probablemente la mejora en el manejo global de estos pacientes, y particularmente el mayor uso de los glucocorticoesteroides inhalados en los ltimos aos, parecen haber contribuido a ello de forma decisiva(6). El

Departament de Pneumologia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona (vplaza@santpau.es)

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25 N pacientes con IOT por asma 20 15 10 5 0

p< 0,05

1997

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2000 Aos

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2004

Figura 1. Descenso significativo del nmero de pacientes que precis intubacin orotraqueal (IOT) por una crisis de asma de riesgo vital en 7 centros hospitalarios espaoles durante el perodo comprendido entre 1997 y 2004(5).

captulo 3 de la presente monografa aborda in extenso los aspectos epidemiolgicos relacionados con las muertes por asma.

ANATOMA PATOLGICA Los hallazgos patolgicos observados en las necropsias de pacientes fallecidos por una crisis de asma muestran una proliferacin de clulas inflamatorias (eosinfilos, neutrfilos y basfilos), linfocitos T, engrosamiento de la membrana basal, hipertrofia y acortamiento de las clulas musculares lisas bronquiales, remodelado, acmulo de moco y tapones en las vas areas (Fig. 2). Algunos estudios han objetivado un sustrato inflamatorio diferencial en funcin del tiempo de instauracin de la crisis de ARV. Los asmticos fallecidos por un ataque de instauracin sbita en menos de 3 horas, presentan en la submucosa bronquial un nmero significativamente mayor de neutrfilos y menor de eosinfilos, que los fallecidos por una crisis de instauracin ms lenta, en ms de 8-12 horas; stos adems exhiben una mayor cantidad de secrecin bron-

Figura 2. Hallazgos anatomopatolgicos bronquiales en un paciente fallecido por una crisis de asma.

quial(7,8). Otro estudio constat en pacientes con ARV a diferencia de controles sanos y asmticos en fase estable, un incremento significativo de receptores para fracciones del complemento (C3aR y C5aR), implicados en reacciones de anafilaxia, en clulas epiteliales, musculares y venas de la mucosa bronquial(9). Por otro lado, se ha especulado con la posibilidad de que determinados polimorfismos genticos podran incrementar el riesgo de padecer crisis de ARV, al alterar la

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respuesta inflamatoria de alguno de sus moduladores, como por ejemplo los genes del promotor de TNF--308 y de RANTES-28C/G.

TABLA I. Factores o causas relacionados con episodios de asma de riesgo vital(2) 1. Deficiencias en la actuacin del personal o del equipo sanitario Errores en el diagnstico de crisis de asma como causa de la disnea. No reconocimiento de la gravedad objetiva de la exacerbacin. Deficiencias en el manejo teraputico de la crisis. Retraso en la llegada del paciente al hospital por demora de la ambulancia. Retirada precoz de los esteroides orales tras la agudizacin. Insuficiente tratamiento antiinflamatorio entre las exacerbaciones. Administracin de aspirina o de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Abuso de agonistas 2-adrenrgicos de accin rpida (fenoterol) o larga (salmeterol). Administracin de inmunoterapia subcutnea especfica hiposensibilizante. Falta de control mdico y de la funcin pulmonar de forma peridica. No instauracin de planes de autocontrol. 2. Deficiencias o particularidades del paciente Alteraciones psico-psiquitricas como actitudes de negacin de la enfermedad, depresin-ansiedad, alexitimia. Incumplimiento o abandono de la prescripcin teraputica instaurada. Incumplimiento del plan de autocontrol instaurado. Falta de reconocimiento de la gravedad de la crisis. Problemas psicosociales, como enolismo, paro laboral, bajo nivel eocnmico. Retraso en solicitar ayuda o acudir al hospital. 3. Enfermedad asmtica particularmente grave: Gran variabilidad de la funcin pulmonar. Necesidad de mltiples medicamentos para controlar la enfermedad asmtica. Elevado absentismo laboral y escolar. Antecedentes de frecuentes ingresos hospitalarios. Incremento del nmero de visitas a su mdico en los ltimos 12 meses. Episodios de crisis de ARV que precisaron ventilacin mecnica. Trastornos del control de la ventilacin con hipopercepcin de la disnea. Alergia alimentaria como desencadenante de crisis muy graves en nios y adolescentes. Posible papel de virus respiratorios comunes como desencadenantes de crisis muy graves. Hiperinflacin y prdida de elasticidad pulmonar. Incremento de eosinfilos persistente, pese a tratamiento, en sangre, esputo, lavado broncoalveolar o muestras de tejido pulmonar.

FACTORES FAVORECEDORES Y DE RIESGO RELACIONADOS CON LAS CRISIS DE ARV Mltiples observaciones, la mayora efectuadas durante las epidemias de muerte por asma que padecieron algunos pases anglosajones dos o tres dcadas atrs, han recogido las circunstancias favorecedoras de las crisis de ARV(2). stas se pueden aglutinar en tres grandes grupos, segn la supuesta responsabilidad o culpable que las desencadena o relaciona, tal y como recoge la tabla I. No obstante, estudios ms recientes, en su mayora prospectivos, han caracterizado mejor los factores de riesgo relacionados con las muertes por asma(10-12). Entre stos: mayor morbilidad y nivel de gravedad habitual del asma (persistente moderada y persistente grave); ms aos con la enfermedad; abuso de agonistas 2-adrenrgicos inhalados; frecuentes ingresos hospitalarios previos; antecedentes de episodios de ARV que precisaron intubacin orotraqueal y ventilacin mecnica; mayor psicomorbilidad; limitacin crnica del flujo areo, con un FEV1 inferior al 79% (del valor terico), e hiperinflacin con prdida de la elasticidad pulmonar. Por el contrario no se asocia a una mayor edad, un sexo determinado, tabaquismo, raza o atopia(10).

FENOTIPOS O PERFILES CLNICOS Independientemente de las causas, evitables o no, favorecedoras de crisis mortales de asma, dentro del cajn de sastre que supone agrupar a los diferentes tipos de ARV, se podran diferenciar algunos fenotipos o subtipos clnicos. stos, adems de discriminar clnicamente variantes

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en la forma de presentacin del ARV, podran orientar hacia patogenias inflamatorias a veces diferentes. Entre estos perfiles cabe destacar: Intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Se estima que entre el 3-20% de la poblacin asmtica padece el fenmeno de la intolerancia a la aspirina y a sus derivados, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se considera que est relacionado con la inhibicin selectiva de la enzima ciclooxigenasa (COX)-1 que metaboliza al cido araquidnico y mediante la que se sintetizan las prostaglandinas. Vase el captulo 15 de la presente obra en donde se desarrolla ampliamente las caractersticas de este particular grupo de enfermos. Diversos estudios han mostrado que la asociacin asma e intolerancia a los AINE se asocia, por un lado con asma persistente de mayor gravedad y por otro, con un mayor riesgo de padecer episodios de ARV(13). sta cuando se desencadena puede oscilar entre reacciones leves con pocos sntomas, hasta otras muy graves, incluso mortales. Los sntomas aparecen entre los 15 y 180 minutos tras la ingesta, en forma de rinorrea acompaada de eritema maculoso, nuseas, vmitos y diarrea. La crisis asmtica se presenta a los pocos minutos de forma sbita, broncoespasmo intenso, cianosis, prdida de conciencia, shock y, en ocasiones, muerte. Con menor frecuencia se puede observar angor precordial, con trastornos en el ECG (inversin onda T), taquicardia, convulsiones, fiebre y cefalea. La duracin de los sntomas tambin oscila ampliamente, desde horas hasta varios das. Todava hoy, pese a las campaas informativas generales y programas de educacin especficos impartidos a los asmticos con riesgo, no es infrecuente observar algn bito por dicha causa. Algunas series de pacientes con crisis de ARV han constatado que hasta

un 5% de stas estuvieron desencadenadas por la ingesta de un AINE(14), en ocasiones incluso prescrito por un facultativo. Instauracin sbita Se trata de ataques fulminantes de asma que se instauran en menos de dos o tres horas(15-17). Si bien los diferentes estudios constatan diferencias sustanciales en su frecuencia de aparicin, entre el 0 y el 50% segn las series, probablemente sean ms frecuentes cuanto ms grave sea la crisis y viceversa. As, en series de pacientes fallecidos por asma, su frecuencia alcanz hasta un 50% de los casos analizados. Definiendo al ARV como se ha enunciado en este captulo (exacerbacin grave que cursa con una hipercapnia superior a 50 mmHg y/o una acidosis inferior a pH 7,30, y tanto si se precisa o no ventilacin mecnica), se estima que su frecuencia est alrededor del 20% del total de las crisis de ARV. Estas exacerbaciones de instauracin sbita tienen en comn que no son habitualmente desencadenadas por infecciones respiratorias, sino por exposicin a neumoalrgenos, a diferencia de las de instauracin subaguda. Y si bien los pacientes presentan crisis iniciales ms graves (mayor necesidad de ventilacin mecnica, mayor frecuencia de paro respiratorio, peor intercambio de gases)(18) si logran sobrevivir, su recuperacin posterior es ms rpida, precisando un menor nmero de horas de ventilacin mecnica y de das de ingreso hospitalario, al contrario de lo que sucede en las crisis de ARV de instauracin subaguda o ms lenta. La tabla II recoge algunas de estas diferencias entre los dos subtipos de ARV, sbita o lenta, observadas en el Estudio Multicntrico del ARV espaol(17). Como se coment en el apartado de Anatoma Patolgica anterior, se considera que las crisis sbitas podran tener una patogenia inflamatoria diferente, producida por el reclutamiento

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TABLA II. Diferencias entre el ARV de instauracin sbita (en menos de 2-3 h) y el de instauracin subaguda o lenta (ms de 6 h) observados en el Estudio Multicntrico ARV espaol(17) ARV sbito (n = 37) Edad, en aos 48 (21) Sexo masculino (%) 51 Crisis desencadenadas por infecciones del tracto respiratorio (%) 7 pH al ingreso 7,13 (0,15) Pacientes con alteracin del nivel de conciencia al ingreso (%) 63 Pacientes con silencio auscultatorio al ingreso (%) 68 Pacientes con paro respiratorio al ingreso (%) 43 Duracin ingreso en hospital (mediana) das 8 (6) Duracin ingreso en UCI (mediana) das 1 (2,7) Duracin ventilacin mecnica (mediana) horas 13 (37) ARV no sbito (n = 168) 50 (21) 37 37 7,18 (0,16) 44 42 29 9,5 (7,7) 2 (4) 28 (67) P

0,506 0,181 <0,001 0,051 0,026 0,047 0,062 0,031 0,079 0,005

Valores expresados en medias o en medianas o porcentaje; desviacin tpica entre parntesis. ARV= asma de riesgo vital.

y activacin de neutrfilos, en lugar de eosinfilos(8). Tambin se ha observado que estos pacientes poseen un mayor nmero de linfocitos T CD8+ en la mucosa bronquial(19). Se ha especulado con la posibilidad de que la rapidez de la instauracin de la crisis podra estar relacionada con la magnitud del edema de la mucosa bronquial, promovida por la posible activacin de los neutrfilos, que desencadena la patogenia inflamatoria de la exacerbacin sbita(20). La naturaleza de dicha inflamacin, predominantemente acuosa por exudacin plasmtica y poco organizada, sera concordante con la mencionada favorable y rpida evolucin clnica posterior, al reabsorberse fcilmente el hipottico exudado plasmtico endobronquial. Alternaria alternata Mltiples estudios han relacionado la sensibilizacin a hongos, el asma grave y la agudizacin grave. La inhalacin de esporas de hongos, entre otros neumoalrgenos, constituye una causa bien conocida y documentada de exacerbacin asmtica grave epidmica, habitualmen-

te tras tormentas y durante el verano. Se ha constatado que niveles elevados de esporas de hongos en el aire (superiores a 1.000 por m3) es un factor de riesgo para fallecer por asma(21),y que existe una mayor prevalencia de sensibilizacin a hongos entre los pacientes ingresados por asma en una Unidad de Cuidados Intensivos(22). Entre los hongos potencialmente patgenos destaca Alternaria alternata (AA). Es un hongo de distribucin ubicua, tanto del interior como del exterior de las viviendas e inmuebles, y universal. Con frecuencia sensibiliza a las personas susceptibles (10%). Un estudio constat que 9 de los 11 pacientes menores de 25 aos que haban padecido un paro respiratorio por un ataque asmtico, estaban sensibilizados a AA(23). Recientemente, el Estudio Multicntrico del ARV en Espaa constat que los pacientes sensibilizados a AA presentaban crisis de asma con unas caractersticas clnicas diferenciales en comparacin con las de los pacientes con crisis de ARV no sensibilizados a AA(24). Concretamente, eran ms jvenes, precisaron un menor nmero de das de ingreso

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hospitalario, presentaron una mayor proporcin de muertes o secuelas neurolgicas graves y estaban polisensibilizados a mltiples alrgenos. Estos resultados podran otorgar argumentos a favor de los defensores de la hiptesis que implica al hongo en la patogenia de algunas de las crisis de ARV. La implicacin sera concordante con la elevada proporcin de pacientes con ARV sensibilizados al hongo (10%) observada en el mencionado estudio. Dicha frecuencia duplica la de la poblacin asmtica de nuestro medio, que en adultos jvenes del sur de Europa es inferior al 5%, y muy superior a la observada en poblacin general espaola, del 1,8%, si bien dicha sensibilizacin oscila ampliamente segn el rea geogrfica mundial considerada(24). Por otro lado, es interesante constatar algunas similitudes de las caractersticas clnicas observadas en estos pacientes sensibilizados a AA, con las descritas en los enfermos con crisis por la descarga de soja. Ambos grupos, adems de padecer exacerbaciones muy graves de asma, presentan una significativa mayor prevalencia de sensibilizacin a otros alrgenos. Esta coincidencia permitira especular con un mecanismo patognico comn en el desencadenamiento de la crisis de ARV en algunos pacientes atpicos. No obstante, se desconocen los mecanismos por los que la inhalacin de AA podra desencadenar la crisis de asma. Se ha invocado para ello la conocida mayor capacidad alergnica de sus esporas. La sensibilizacin al mismo se ha asociado con una mayor gravedad del asma. Su inhalacin induce con mayor frecuencia respuestas tardas de broncoconstriccin, que la inhalacin de otros alrgenos, como por ejemplo los plenes. Se ha demostrado que la exposicin mantenida a AA perpeta la hiperrespuesta bronquial y sta, a su vez, constituye un conocido factor de riesgo para fallecer por asma. Como causa de crisis de ARV

se ha especulado con el posible desencadenamiento de una potente reaccin inflamatoria mediada por neutrfilos, tras la inhalacin de endotoxinas junto a las esporas del hongo, ya sea sintetizadas por ste o bien simplemente como contaminante. Alteraciones del control de la ventilacin. Los resultados obtenidos en los estudios retrospectivos que analizaron las muertes por asma mostraban que algunos pacientes eran incapaces de reconocer la grave intensidad de la crisis que padecan, lo cual favoreca el retraso en solicitar ayuda mdica y, en consecuencia, su llegada al hospital. Otros estudios haban observado adems una menor respuesta a la hipoxia establecida mediante P0.1, o una menor percepcin de la broncoconstriccin inducida mediante la inhalacin de metacolina en algunos pacientes con asma. Todo ello aliment la hiptesis que argumentaba hacia un posible trastorno del control de la ventilacin que supuestamente padeceran los enfermos con ARV y que les incapacitara para percibir adecuadamente la magnitud de sus crisis asmticas, favoreciendo la aparicin de crisis muy graves. En 1994, Kikuchi y cols. constataron una pobre respuesta ventilatoria a la hipoxia y una menor percepcin al respirar contra resistencia, en un seleccionado grupo de 11 enfermos con antecedentes de crisis de ARV y funcin pulmonar normal (25). Vase la figura 3, que muestra la ausencia del lgico incremento de la respuesta ventilatoria durante la respiracin hipxica, en un paciente con un trastorno del control de la ventilacin. Sin embargo, este trastorno no explica la patogenia de todos los casos de ARV. Otros estudios, o no han confirmado las observaciones de Kikuchi y cols. antes descritas o se limitan a tan slo un nmero reducido de enfermos(26).

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200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 20 40 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 [min] Figura 3. Estudio del control de la ventilacin en un paciente con baja percepcin a la respiracin hipxica. En donde se observa una falta de incremento de la ventilacin, a pesar de descender la pO2, sin incrementar la pCO2. 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 Pressure PCO2 Flow Sat OHb PO2

Menstruacin Diversos estudios han constatado una significativa reduccin de los flujos espiratorios en algunas mujeres durante la fase perimenstrual. Adems, se ha observado que las pacientes que experimentan una agudizacin asmtica durante la menstruacin, acostumbran a padecer una enfermedad ms grave, con una mayor morbilidad (ms visitas a Urgencias y necesidad de hospitalizacin). A su vez, se han descrito casos aislados de crisis de asma grave coincidentes con el inicio de la menstruacin. Se han postulado diversas hiptesis para explicar dicha asociacin, como factores psicolgicos, yatrgenos (asma desencadenada por la ingesta de un AINE), inmunolgicos o relacionados con los cambios en los niveles de estradiol y progesterona del ciclo menstrual y que podran modificar la accin de citocinas, leucotrienos y la propia respuesta linfocitaria TH1 y TH2. El Estudio Multicntrico del ARV en Espaa constat una asociacin estadsticamente significativa entre padecer una crisis de ARV y el ciclo menstrual, en las 44 mujeres en edad frtil

incluidas en el mismo(27). As, en 11 (25%) de ellas, la exacerbacin se desencaden en el primer da del ciclo y adems, stas haban precisado una significativa mayor necesidad de administrarse salbutamol en los 7 das previos a la crisis, en comparacin con el resto de las 33 mujeres en las que la crisis se estableci fuera de la menstruacin (media de 9 vs 1,8 g/da, respectivamente). Esta observacin es particularmente interesante porque podra proporcionar argumentos para entender la patogenia del ARV durante la menstruacin. Ya que los agonistas 2-adrenrgicos de accin rpida reducen el nmero de receptores en diversas clulas, entre stas los leucocitos. Ello ocasiona que estas clulas pierdan el habitual control homeosttico ejercido por la adrenalina circulante, que junto al descenso cclico observado de la funcin y densidad de los receptores -linfocitarios durante la fase ltea, podran ocasionar un descenso de la capacidad broncodilatadora habitual de dichos frmacos, y en consecuencia, favorecer episodios de exacerbacin asmtica grave.

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Por tanto, la menstruacin puede actuar como desencadenante de ARV en pacientes con asma previa mal controlada. Ello debera contemplarse en los planes de automanejo de las pacientes con un control insuficiente de su enfermedad, y tal vez, adiestrarlas a determinar su nivel de control del asma (por sntomas y medicin domiciliaria del flujo espiratorio mximo) y a incrementar el tratamiento preventivo antiinflamatorio habitual si procede, fundamentalmente en los ltimos y primeros das del ciclo menstrual. Psicopatologa y alexitimia Algunos rasgos o comportamientos psiquitricos y psicolgicos pueden interferir con una conducta apropiada durante las exacerbaciones de asma que podran conllevar a un pobre reconocimiento de la intensidad de la crisis. Y por otro lado, es bien conocido que la depresin y otras enfermedades psiquitricas mayores ocasionan un bajo nivel de adhesin con los tratamientos farmacolgicos prolongados, como sucede con el del asma. Mltiples estudios han mostrado que los pacientes con antecedentes de episodios de ARV padecen a su vez una elevada morbilidad psiquitrica y comportamientos psicolgicos peculiares, como falta de afrontamiento y negacin de la enfermedad, entre otros factores o rasgos psicolgicos inadecuados. Recientemente ha recobrado cierto inters un rasgo psicolgico conocido como alexitimia. Fue introducido en la literatura cientfica en la dcada de los 70 del siglo pasado por Sifneos, Nemiah y cols. del Beth Israel Hospital de Boston. Traducido literalmente del griego significa ausencia de palabras para expresar las propias emociones. En la prctica, hace referencia a un estilo cognitivo caracterizado por la incapacidad para verbalizar sentimientos y discri-

minarlos. Sus rasgos esenciales son la reduccin o ausencia del pensamiento simblico, la limitacin de la capacidad para fantasear y la dificultad para expresar sus propios sentimientos con palabras. Este ltimo aspecto incluye la limitacin para localizar sensaciones y experiencias corporales, como el dolor o la disnea. Se trata de una caracterstica psicolgica, no es una enfermedad en s misma. En la poblacin general, su prevalencia oscila entre el 8% y el 19% de los individuos, aunque esta proporcin es mayor entre las personas con enfermedades crnicas (cardiovascular, inflamatoria intestinal, etc.). Los escasos estudios realizados hasta el momento en pacientes con asma muestran menores niveles de ansiedad, disnea y taquipnea durante las exacerbaciones asmticas en aquellos enfermos que la presentan. El mecanismo por el que se produce la disminucin en la percepcin de la disnea no se conoce, pero no parece relacionado con alteraciones de la respuesta ventilatoria a la hipoxemia y a la hipercapnia(26). El Estudio Multicntrico del ARV espaol tambin evalu prospectivamente esta caracterstica (mediante el cuestionario TAS, Toronto Alexithymia Scale) y constat que hasta un 36% (64/179) de los pacientes a los que se les pudo administrar el cuestionario, eran alexitmicos(28). Adems, en dichos enfermos se asoci de forma estadsticamente significativa con poseer antecedentes de repetidas crisis previas de ARV, independientemente de la edad, sexo y gravedad de la enfermedad. Estos hallazgos sugieren que la alexitimia podra relacionarse con el ARV, quiz condicionando una limitacin para percibir la intensidad de las crisis asmticas y relacionarse con el inexplicable retraso en solicitar ayuda por parte de algunos de estos enfermos. Por tanto, la presencia de alexitimia podra constituir un factor favorecedor para desarro-

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llar crisis de ARV. Adems, podra abrir nuevas expectativas teraputicas, pues algunos estudios han constatado que los pacientes con alexitimia que tras sufrir un infarto agudo de miocardio y tras tratamiento psicoterpico reducan sus niveles de alexitimia, experimentaban una significativa mejor evolucin clnica, con un menor nmero de eventos cardiovasculares, en comparacin con aquellos que no modificaban sus niveles de alexitimia.

CLASIFICACIN CLNICA Se ha propuesto una clasificacin clnica de la crisis de ARV segn el tiempo con el que se instauran: Aguda. De instauracin sbita en menos de 2 o 3 horas, a veces fulminante (muy infrecuente). A su vez podran ser de causa epidmica, como, por ejemplo, las ocasionadas por la inhalacin de polvo de soja y otros alrgenos, o espordica, ocasionadas por la ingesta de un AINE, sulfitos, comidas, por la inhalacin de alrgenos o de causa desconocida. Subaguda. Son las ms frecuentes y se instauran de forma ms lenta, en ms de 6-8 horas, incluso das. De causa variable y que se acostumbra a asociar al resto de causas y factores de riesgo antes descritos.

10%, un 60% de aquellos volva a reingresar por un nuevo episodio de ARV y un 22% falleca en un nuevo episodio. No obstante, estudios prospectivos ms recientes, constataron que los pacientes que reciben un tratamiento farmacolgico apropiado, glucocorticoesteroides y agonistas 2-adrenrgicos de accin prolongada inhalados, junto con una educacin adecuada, tal y como recomiendan las guas de buena prctica clnica habituales, presentan una satisfactoria evolucin clnica. La tabla III resume los principales resultados de uno de dichos estudios, en donde se constat la favorable evolucin clnica de 53 pacientes que tras un episodio de ARV fueron tratados adecuadamente, en comparacin con 40 que no siguieron un control y tratamiento adecuados; tras una media de seguimiento de 49 meses, ninguno de los pacientes convenientemente tratados falleci por una nueva crisis de asma, y slo un 9% de ellos padeci un nuevo episodio de ARV, la mayora por yatrogenia o ingesta inadvertida de AINE(29).

PRONSTICO El pronstico inmediato de la crisis depende de la intensidad y rapidez de la misma. Los niveles de mortalidad en estudios realizados en la UCI oscilan entre el 0-40%. Muchas de estas muertes estn relacionadas con las complicaciones de la propia ventilacin mecnica. Estudios antiguos mostraban que, en general, el pronstico a medio plazo era malo, con una mortalidad en el primer ao tras la crisis del

PREVENCIN En primer lugar se deben identificar los asmticos con riesgo potencial de padecer una crisis de ARV(39), tal y como se coment en apartados previos (vase la Tabla IV en donde se resumen dichas caractersticas). Adems, indistintamente de la gravedad clnica con la que curse su asma habitual, se deberan catalogar como asma persistente grave, tal y como recomiendan algunas de las guas para el manejo y tratamiento del asma. Una vez identificados, estos pacientes deberan incluirse en programas de seguimiento y supervisin especficos para optimizar y garantizar un manejo apropiado. Se deberan controlar peridicamente en lapsos de tiempo cortos y de forma coordinada entre pro-

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TABLA III. Favorable evolucin clnica de los pacientes que tras un episodio de ARV son tratados adecuadamente (grupo intervencin) con frmacos preventivos (glucocorticoesteroides y agonistas 2-adrenrgicos accin larga inhalados) e incluidos en programas de educacin de la enfermedad, en comparacin con los que no siguen dichas recomendaciones teraputicas (grupo control). Comparacin de variables demogrficas y clnicas, funcin pulmonar y anlisis de sangre(29) Grupo intervencin (n=53) Pre ARV Caractersticas demogrficas Edad en aos Varones (%) Caractersticas del asma Aos de evolucin Presumible intolerancia AINES (%) Pruebas cutneas positivas (%) Variables analizadas Muertes (%) Asma moderada-grave (%)* Uso regular de esteroides inhalados (%) Dosis de esteroides inhalados g/da Uso regular de esteroides orales (%) Episodios de ARV (por paciente) Visitas a Urgencias (por paciente) Ingresos Hospitalarios (por paciente) Eosinfilos en sangre (cels x l09x L-1) FEV1 respecto al de referencia (%) Incremento FEV1 tras salbutamol (%) Presuntos no cumplidores (%) Fumadores (%) Post ARV p# Grupo control (n=40) Post ARV p

41 (15) 51

55(19) 35

<0,001 0,1

15 (9) 28 55

27(15) 29 66

<0,001 0,9 0,3

74 41 24 0,4 (0,8) 0,9 (1,8) 3,4 (5,1) 390 (411) 68 (23) 15,8 (12,2)

0 85 100 1.380 (907) 3 0,17 (0,61) 0,3 (0,6) 0,5 (1,4) 170 (139) 78 (23) 12,1 (10,7) 23 9

0,07 <0,001 0,04 0,17 0,03 <0,001 0,01 0,006 0,89

15 85 92 1.315 (623) 17 1,6 (1) 0,7 (0,9) 1,46 (2,15) 291 (586) 74 (24) 18 (16) 51 14

0,003 0,1 0,04 0,7 0,02 <0,001 0,038 0,01 0,2 0,5 0,03 0,007 0,01

Los datos se presentan como medias (DT) o porcentajes. #: comparacin de variables antes y despus del episodio de ARV en el grupo de intervencin; : comparacin de variables tras el episodio de ARV entre los grupos de intervencin y control; *:clasificacin de la Gua Espaola para el Manejo del Asma (GEMA)(30); ARV: asma de riesgo vital; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo.

fesionales, tanto de la medicina especializada como de la primaria. En segundo lugar, se emplear un tratamiento farmacolgico preventivo de mantenimiento eficaz. En la actualidad, la evidencia cientfica que avala que el empleo de los glucocorticoesteroides inhalados reduce significativamente la tasa de mortalidad por asma, es abrumadora(4,6). Por lo tanto, al menos inicialmente, deberan recibir

tratamiento continuo con glucocorticoesteroides inhalados a dosis elevadas (budesnida o beclometasona 800-1.200, fluticasona 500-750 g/da), agonistas 2-adrenrgicos inhalados de accin prolongada (salmeterol o formoterol) y agonistas 2-adrenrgicos de accin corta como medicacin de rescate o alivio (salbutamol o terbutalina). Recientemente, la adicin de omalizumab (anti-IgE) al anterior tratamiento, en pacien-

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TABLA IV. Caractersticas de los pacientes con riesgo elevado de padecer un ataque de asma de riesgo vital (ARV) y medidas de prevencin, basada en parte en las recomendaciones de la Gua Espaola para el Manejo del Asma (GEMA)(30) I. Pacientes con riesgo de padecer una crisis de ARV: Asma persistente grave que cursa con una elevada morbilidad, limitacin crnica del flujo areo, pese a seguir un tratamiento preventivo correcto Antecedentes de episodios de ARV que precisaron intubacin orotraqueal y ventilacin mecnica Escaso (o ningn) tratamiento preventivo Escaso (o ningn) control mdico Malos cumplidores con las pautas teraputicas y de automanejo Concomitancia de enfermedades psiquitricas y/o alexitimia Intolerancia a los AINE II.Medidas de prevencin del ARV: Identificacin de los pacientes con riesgo de ARV (ver apartado anterior) Extremar las medidas educativas: Conducta apropiada de evitacin de exposicin a alrgenos y determinados frmacos (AINE y -bloqueantes) Establecer planes de autotratamiento Empleo del medidor de FEM domiciliario Instaurar un tratamiento antiinflamatorio preventivo eficaz (glucocorticoesteroides inhalados) Considerar incrementar el tratamiento antiinflamatorio preventivo en los das de la menstruacin en las pacientes con antecedentes con mal control de su asma en dichos das Solicitar ayuda psicolgica y/o psiquitrica si se precisa

tes con asma alrgica grave mal controlada, ha mostrado una significativa reduccin de crisis muy graves de asma. En segundo lugar, se extremarn las medidas generales de educacin del paciente y de su familia. En general, las medidas educativas empleadas en estos enfermos no difieren de las utilizadas habitualmente en el resto de los asmticos. Sin embargo, en estos casos se aplicarn

de forma rigurosa y bajo un estrecho y constante control mdico. Mltiples estudios han mostrado que estas medidas disminuyen de forma significativa la morbilidad y mortalidad de la enfermedad. Especialmente, sern contempladas las medidas de evitacin y prevencin en aquellos enfermos con antecedentes de intolerancia a los AINE o con reacciones adversas a -bloqueantes (incluso en presentaciones tpicas oftlmicas). Estos frmacos se sustituirn por otros sin riesgo. En pacientes con hipersensibilidad demostrada a neumoalrgenos, se extremarn (en la medida de lo posible) las medidas de evitacin a aquellos. Asimismo, se establecern planes de autocontrol y autotratamiento, basados en sntomas y en la medicin del flujo espiratorio mximo (FEM). A tal fin es til emplear tarjetas basadas en un semforo, por las que el paciente sigue una pauta teraputica en funcin del color en el que se encuentra. Dicho color se establece en funcin del nmero y cantidad de sntomas asmticos y del nivel obtenido en la medicin del FEM. Tambin se establecern planes de emergencia en caso de presentarse una crisis. Estos planes sern sencillos en su elaboracin y se transmitirn al paciente de forma verbal y por escrito. Adems, se les adiestrar en el correcto empleo de los dispositivos de inhalacin y en el uso de los medidores de FEM. Y en aquellos pacientes con comorbilidad psico-psiquitrica se debera contar con la ayuda de un psiquiatra o psiclogo clnico.

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Crisis de asma y deporte

F. Drobnic Martnez

INTRODUCCIN Al iniciar un trabajo fsico se activa de una forma manifiesta toda la cadena respiratoria, desde la mitocondria del msculo hasta el control de la ventilacin a nivel del sistema nervioso central. El exceso de anhdrido carbnico producido por el ejercicio por las diferentes vas metablicas debe eliminarse con la ventilacin. A medida que el ejercicio es ms intenso, la adecuacin de la eliminacin de este gas y su intercambio con el oxgeno debe estar aceptablemente regulada y sincronizada con el sistema cardiocirculatorio y hematolgico, encargado de facilitar el transporte de ambos gases. Cualquier interferencia en el sistema, en la cadena respiratoria, provocar desde una sensacin de incomodidad respiratoria, a verdaderos sntomas de anoxia celular, y mostrar los signos patognomnicos o indicativos de patologas de base que originan el proceso. Por eso, el ejercicio es una herramienta interesante para alcanzar diagnsticos prematuros de patologas que son todava latentes. Los enfermos respiratorios ponen a prueba su aparato respiratorio cuando lo exponen a un

estrs fsico. El asmtico, quizs en un mecanismo primario de defensa, cierra el calibre de sus vas respiratorias para evitar la entrada y salida del aire mediante una respuesta diversa de origen inflamatorio con edema, aumento de la produccin de moco y contraccin de la musculatura lisa respiratoria. Se conoce como asma inducida por el ejercicio (AIE) a aquel aumento transitorio de la resistencia al paso del aire en las vas areas despus de la prctica de un ejercicio vigoroso y que ocurre en la gran mayora de los pacientes con asma(1), aunque tambin puede evidenciarse en algunos individuos con un aumento de su reactividad bronquial no diagnosticados de asma, como son en ocasiones ciertos deportistas(2,3). La presencia de este fenmeno clnico se conoce en la literatura desde antiguo; sin embargo, hace slo tres dcadas que se ha estudiado con precisin como consecuencia de la observacin clnica, los estudios farmacolgicos y la evaluacin de los mecanismos fisiopatolgicos que lo provocan. El asma de esfuerzo es una manifestacin de la enfermedad asmtica y uno de los estmulos

Departamento de Fisiologa del Deporte, Centro de Alto Rendimiento (CAR), y Servicios Mdicos FCBarcelona (drobnic@car.edu)

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provocadores de crisis en el individuo con asma. Debido a esta razn, los diversos mtodos provocadores de la crisis de asma por el ejercicio se utilizan adems de con un fin diagnstico y epidemiolgico, para valorar la eficacia de los diferentes frmacos frente al asma. Esta valoracin es indispensable para aquellos que tienen una indicacin precisa en este fenmeno clnico, profilctica o sintomtica, como puedan ser los broncodilatadores o las cromonas. Pero, no nos engaemos, tambin lo es para aquellos que nos permiten controlar el asma basal y que, en consecuencia, disminuyen la capacidad de desarrollar la crisis ante ciertos estmulos provocadores al disminuir el estado inflamatorio y elevar el umbral de aparicin de la crisis. Cualquier frmaco en el mercado para el tratamiento del asma, debe ofrecer siempre estudios de investigacin que demuestren la eficacia frente al asma provocada por ejercicio fsico. Por otra parte, aunque es cierto que el asma es una causa de muerte cuando se asocia al ejercicio y al deporte(4), la magnitud absoluta del riesgo de muerte por una crisis durante la prctica deportiva es muy pequeo. Por esta razn los pacientes con asma se les debe estimular a hacer ejercicio sin olvidar que el asma es una condicin potencialmente peligrosa, pero que puede ser controlada con la terapia e indicaciones adecuadas.

LA CRISIS DE ASMA DE ESFUERZO La modificacin del dimetro de las vas areas durante el ejercicio es un patrn que sucede durante el mismo y determina los lmites que el flujo areo puede alcanzar durante la hiperventilacin. En sujetos normales no se alcanza nunca el flujo mximo debido a que se alcanza antes la fatiga perifrica muscular. Para aumentar ese flujo se utiliza la reserva inspira-

toria y espiratoria, aspecto que no puede realizarse en el obstructivo, dado que est reducida, por lo que la hiperventilacin debe ofrecerse a travs de una hiperinsuflacin determinada por un aumento del volumen pulmonar. Por otro lado, la resistencia pulmonar es difcil de determinar debido a los diferentes cambios del patrn de adaptacin respiratoria, de las vas respiratorias y de las resistencias tisulares quiz debidas a un aumento de la elasticidad por el incremento del flujo sanguneo y la tensin superficial(5). Parece ser que en el asmtico durante el ejercicio las resistencias disminuyen, incluso que puede tener un efecto broncodilatador debido a diferentes mecanismos: uno mecnico, que el aumento de volumen corriente reduce la capacidad de la musculatura lisa de generar fuerza debido al estiramiento; otras de carcter qumico, la liberacin de PGE2 y PGI2, liberacin de xido ntrico o inmunomodulador como la inhibicin de la actividad colinrgica o la broncodilatacin noradrenrgica-nocolinrgica. En cualquier caso todas ellas tericas y ninguna con evidencia experimental. La sintomatologa clnica del asma provocada por el esfuerzo se acompaa de tos, disnea, opresin de trax o sibilancias que aparecen a los cinco o diez minutos de finalizado el ejercicio. No es diferente a la de una crisis de asma salvo en su menor duracin. La severidad de la crisis estar determinada por la duracin e intensidad del ejercicio, siendo la primera entre seis y ocho minutos y la segunda entre el 60% y el 85% de la carga mxima predicha(6), aunque por nuestra experiencia es conveniente utilizar cargas de trabajo siempre superiores al 80%, sobre todo en deportistas. Esta circunstancia se debe a que la intensidad de la crisis es directamente proporcional a la prdida de agua y calor por las vas areas durante la actividad, que se ve influenciada por la carga de trabajo (duracin

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300 250 % PEFR (l/min) 200 150 100 50 Ejercicio 0 0 5 10 15

Elevacin % Elevacin = Elevacin * 100 Basal Descenso % Descenso = Descenso * 100 Basal ndice de labilidad bronquial % elevacin + 5 descenso Basal

20

25

Tiempo (min)

Figura 1. Respuesta tpica del PEFR en un asmtico despus de 6 minutos de carrera continua.

e intensidad) y por las condiciones ambientales (temperatura, humedad, contaminacin, etc.). En las primeras fases del ejercicio, la resistencia al paso del aire disminuye y existe un cierto grado de broncodilatacin favoreciendo los volmenes y flujos espiratorios(7), tal como se indic previamente. Esta mejora es transitoria y al cabo de los 6-8 minutos, si el ejercicio ha sido suficientemente intenso, los valores obtenidos de la espirometra forzada son iguales o inferiores a los realizados antes de la prueba (Fig. 1). La reduccin mxima de la funcin pulmonar se observa entre los 5 y los 10 min despus del ejercicio. Aunque la crisis de asma de esfuerzo ocurre al finalizar el mismo, no es infrecuente que si el ejercicio es prolongado o el paciente se halla en un perodo de inestabilidad, la sensacin disneica o incluso el desarrollo de una verdadera crisis de asma, ocurran durante el mismo. Si no se administra un frmaco broncodilatador la crisis revierte sola en unos 20 a 60 min(8). Dos caractersticas importantes del AIE

son que, por un lado, en cerca de un 50% de los pacientes, la mayora nios, la crisis se sigue de un perodo refractario de alrededor de una hora(1), y por otro, que en algunos pacientes, entre un 30% y un 60%, existe una reaccin tarda de broncoconstriccin entre las 4 y las 12 horas postesfuerzo. Esta reaccin es parecida a la que se observa ante la exposicin a un antgeno y aparece en una prevalencia de individuos similar. Cabe destacar que en la crisis tarda no guarda relacin su severidad a la del asma de base o la reactividad del rbol bronquial. El AIE se previene en la mayora de los asmticos mediante nedocromil/cromoglicato o un 2-agonista. En los casos que son ms difciles con la administracin de ambos unos minutos antes del ejercicio se evita la crisis en ms de un 90% de las ocasiones, aunque tambin se puede aadir bromuro de ipatropio en aquellos que no responden(9). Por otro lado, las medicaciones que permiten controlar el asma modulando el estado inflamatorio (corticoides, antileucotrienos, etc.) al disminuir y controlar ese estado

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TABLA I. Estmulos sinrgicos en la aparicin del asma en el esfuerzo Aire fro Aire seco Hiperventilacin Ambiente contaminado Ambiente hipxico Ambiente alergnico para el individuo Infeccin respiratoria concomitante Dieta rica en sal

la edad de inicio de los sntomas, la frecuencia y severidad de la crisis, los estmulos capaces de provocar la presencia de los sntomas y las teraputicas previas. La cronologa de los sntomas es muy importante, as como la frecuencia y afectacin de otros rganos o sistemas (conjuntivitis, rinitis, sinusitis, catarro de vas altas, etc.) y el momento en que ocurre son factores que deben tenerse siempre en consideracin. Cuestionarios No hay muchos cuestionarios para el diagnstico del asma de esfuerzo. El ms importante y utilizado es el elaborado por el Comit Olmpico de Estados Unidos(11). En su origen estaba orientado a la identificacin de sujetos deportistas con asma y/o enfermedades alrgicas, o con una tendencia a padecerlas al objeto de poner en marcha los mecanismos teraputicoadministrativos para preservar la salud del deportista sin temor a ser sancionado por el Comit Antidopaje de la competicin. Este cuestionario se tradujo y actualiz al castellano y se utiliza en nuestro Centro de Alto Rendimiento(2) (Fig. 2). La sensibilidad y la especificidad eran muy altas (>95% para ambos) frente a los diagnsticos de asma y asma de esfuerzo, ello se debe a que eran parte de las herramientas utilizadas para establecer o no el diagnstico de asma. La sensibilidad de este cuestionario frente a la prueba de hiperreactividad por metacolina es de un 65% y frente a la prueba de esfuerzo de slo un 20%, mientras que la especificidad, de un 84% y un 98% para ambas pruebas respectivamente. Exploracin fsica La exploracin es el completo imprescindible de la historia clnica. En lo que se refiere al asma de esfuerzo, la presencia/ausencia de sibilancias en la auscultacin torcica es un elemen-

inflamatorio, aumentarn el umbral de aparicin de la crisis de esfuerzo. Es decir, permitirn realizar un ejercicio con mayor seguridad frente al AIE, aunque per se no sean medicaciones en el estricto sentido de la frase para el asma de esfuerzo. Es fcil pensar que cualquier circunstancia que aumente la inflamacin del sistema respiratorio disminuir el umbral de aparicin de la crisis(10), as como aquellas situaciones que soliciten un mayor trabajo respiratorio facilitarn el desarrollo de la mencionada crisis (Tabla I).

DIAGNSTICO DEL ASMA DE ESFUERZO Historia clnica La historia clnica es la pieza bsica y fundamental del diagnstico mdico. En lo que se refiere al asma y en consecuencia al asma de esfuerzo, los datos que merecen una atencin prioritaria se refieren a la presencia de tos episdica, disnea y sibilancias, en nuestro caso relacionados de alguna manera al ejercicio. El diagnstico de asma es fundamental, por lo que la historia clnica debe explorar siempre estos sntomas con detalle y prestar, adems, especial atencin a los datos que se refieren a la historia familiar y personal de enfermedades alrgicas,

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Datos personales: (Si no lo desea no ponga su nombre, slo las iniciales) Nombre: Apellidos: Fecha de nacimiento: Sexo: M K F K Talla: Peso: Pulso en reposo: Datos sobre la actividad fsica Qu deportes practica con asiduidad: Horas a la semana que dedica (de actividad): K <3 K 3-5 K 5-8 Aos de prctica deportiva (considerados ms de 5 horas semanales): Antecedentes patolgicos: No fuma, o hace ms de 5 aos que no fuma: K Alguna vez le han ingresado en un hospital o le han tratado por ... Pulmona K Asma K Bronquitis K Neumotrax K Otros problemas respiratorios: Esto ha ocurrido en estos ltimos 5 aos: K En este ltimo ao: K Alguna vez algn mdico le ha dicho que tiene asma: K Alguien de su familia tiene asma (padres o hermanos): K Se ha tratado por infecciones durante la ltima temporada Sinusitis K Odos K Respiratorias (resfriados): K

(al levantarse)

K >8

Nunca: K

Ejercicio y sntomas respiratorios: Si corre durante 5-10 minutos (cuatro vueltas a un estadio o un kilmetro y medio) o bien hace un ejercicio intenso durante ese tiempo, al descansar..:
Nunca Alguna Siempre vez Aumenta su presencia si... Resfriados-Infeccin Tiempo fro Polucin Competicin

Tiene pitos al respirar Siente tirantez en el pecho Siente dificultad para respirar cmodo (dificultad para respirar profundo) Problemas de piel (picor, habones, eczema...)

K K K K

K K K K

K K K K

K K K K

K K K K

K K K K

K K K K

Acostumbra a usar algunas de las siguientes medicaciones?

Medicaciones Nombre comercial (ejemplos) Nunca Alguna Siempre vez

Antihistamnicos Descongestionantes/Antigripales Antibiticos Broncodilatadores Corticosteroides Nedocromil

Zasten, Clarityne, Optimin, Alerlisn Frenadol,Couldina,Bisolgrip, Toscal, etc Clamoxyl, Augmentine, Zynnat, etc. Oxis Foradil,Terbasmn,Begln, Ventoln, Serevent, Atrovent, etc. Pulmicort, Becloforte, Flixotide, etc. Tilad, Ildor, Intal, etc.

K K K K K K

K K K K K K

K K K K K K

Figura 2. Cuestionario personal para valorar la presencia de asma de esfuerzo en la prctica deportiva(19). Es aplicable a individuos no necesariamente deportistas de alto nivel. Modificado del utilizado por el Comit Olmpico de Estados Unidos(11).

to que debe valorarse en el diagnstico. La exploracin del rea otorrinolaringolgica y dermatolgica debera siempre tenerse en cuenta para

destacar la presencia de posibles alteraciones acompaantes u orientadoras del proceso. La asociacin de un tipo de ejercicio con la presen-

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cia de sntomas y signos es bsica en la realizacin del diagnstico definitivo, que completaremos si todava queda alguna duda con las pruebas complementarias. Pruebas diagnsticas complementarias Determinar el diagnstico definitivo de asma a un paciente puede ser sencillo o muy difcil considerando la complejidad de la enfermedad. Es interesante destacar que este diagnstico depende en gran medida de los conocimientos del profesional que lo atiende adems de la transparencia de los datos obtenidos de la historia clnica y la exploracin fsica. As, la afirmacin de la sospecha diagnstica depende en gran medida de la responsabilidad del mdico ante la determinacin de definir a un paciente como asmtico o no. Debido a este motivo, la complejidad diagnstica en algunos casos, la utilizacin de pruebas complementarias es de un valor irrefutable para ayudarnos a confirmar las sospechas de la historia clnica. Los sntomas de AIE son parte de ese nudo gordiano donde no conocemos el inicio y el fin. Pueden hallarse fcilmente relacionadas al asma del nio que nos consulta, ser fruto de diversas patologas desde la esfera ORL, la oftalmolgica o la cardiocirculatoria, etc., o acaso slo la respuesta fisiopatolgica a un esfuerzo determinado, o porqu no, deberse a varias razones al mismo tiempo con predominio de una sobre las otras. En el individuo con asma, la presencia del AIE oscila entre el 70% y el 90% dependiendo del estudio analizado. En general se cree que el AIE afecta a todos los pacientes con asma si el estado inflamatorio existe y si el ejercicio aplicado tiene las caractersticas idneas. Adems, a estos individuos debemos aadir aquellos individuos no diagnosticados de asma y que ocasionalmente tienen sntomas relacionados con el ejercicio. Sabemos que aproximadamente un

9% de personas sanas tienen AIE sin antecedentes de asma o alergia(12). En un estudio de Helenius, un 60% de los deportistas con probable AIE por la prueba de broncoprovocacin no haban sido previamente diagnosticados de asma. Estos valores son interesantes si tenemos en cuenta la presencia de asma de esfuerzo en los deportistas de nivel de deportes de larga duracin e intensidad: 26% corredores de larga distancia(3), 22% esquiadores nrdicos(13), 22% nadadores(14), etc. Y hasta parece ser superior en aquellos deportistas amateurs, 44% para sntomas de alergia, 31% de asma y 21% de ambos(15). Brutsche y cols.(16) encuentran, por otra parte, una importante relacin entre niveles de IgE elevados y AIE en soldados sanos cuando se les practica una prueba en la temporada de mayor polinizacin(17). Esto podra deberse a un estado inflamatorio moderado permanente en los individuos atpicos que no son asmticos, una condicin intermedia entre los individuos sanos y los asmticos. Un estmulo como el ejercicio despus de una larga o intensa exposicin al polen sin duda debutara en una crisis de broncoconstriccin. En este grupo entraran aquellos individuos con rinitis alrgica quienes en un 35-40% desarrollaran una crisis de asma de esfuerzo ante un estmulo adecuado(18). La prueba de esfuerzo Es importante recordar que la prevalencia de pruebas positivas, dependiendo de la duracin y tipo de prueba, puede variar entre un 60% y un 80% entre los individuos asmticos(8). La prueba de esfuerzo tiene la ventaja frente a los agentes farmacolgicos que es un estmulo natural. En la tabla II, ligeramente modificada de la Hargreave y cols.(19) y en la que hemos aadido la de aire fro y seco, se muestran las ventajas y desventajas de la prueba de broncoconstriccin por el ejercicio en comparacin con las

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TABLA II. Ventajas y desventajas de las pruebas de metacolina y esfuerzo en la medicin de la respuesta de las vas areas Caracterstica Estmulo Curva dosis-respuesta Sensibilidad Especificidad Reproducibilidad Utilidad clnica Cooperacin del paciente Aspectos tcnicos Coste del equipo Uso en investigacin Metacolina Artificial S Alta Alta Alta Alta Baja Simple Bajo Variable Ejercicio Natural No Baja Alta Baja Moderada Moderada Variable Variable Moderado Ejercicio + Aire fro/seco Artificial o Natural Es posible Moderada/Alta Alta Alta Moderada Moderada/Alta Compleja Variable Moderado

pruebas estndar farmacolgicas y la hiperventilacin isocpnica. Su sensibilidad es algo inferior que la de los agentes farmacolgicos(20) y su reproducibilidad puede llegar a variar de un 10% a un 20% de una visita a otra. Por otra parte, la prueba de esfuerzo es un todo o nada ya que no puede ser administrada de una forma progresiva, en teora. Ello nos obliga a seleccionar un corte de seleccin de padecer/no padecer la enfermedad con respecto a un parmetro observado. Nivel de corte en la seleccin de la respuesta Pueden utilizarse varios ndices funcionales para medir el calibre de las vas areas. El ms comnmente usado es el FEV 1. Este test es esfuerzo dependiente, su reproducibilidad es alta y su coeficiente de variacin bajo (0-8%), de fcil realizacin y que no requiere un equipo complejo. Es, sin embargo, el parmetro con menor sensibilidad, requiere maniobras forzadas que pueden inducir por s mismas variaciones en el calibre de las vas areas y tos. El PEFR (flujo mximo espiratorio), los MEF 50%, 25% y 25-75%, son de menor sensibilidad que la FEV1 y mayor coeficiente de variacin. Propor-

cionan informacin sobre las vas areas de pequeo calibre y son dependientes del volumen y del esfuerzo. La medicin de la resistencia/conductancia (RaW/SGaW) es especfica de las vas areas y es independiente del esfuerzo. Miden los cambios de las vas areas de gran calibre. Su reproducibilidad es menos satisfactoria que con el FEV1. Si realizamos las mediciones adems con plestismografa, requiere ms complejidad, es menos manejable y ms costosa. La introduccin de la oscilometra permite una valoracin de la resistencia ms factible. En principio y para los tests inespecficos, los parmetros de eleccin son FEV1 y SGaW, aunque el PEFR ha sido muy usado en el AIE. La utilizacin del PEFR o ciertos mesoflujos, en la actualidad con los nuevos modelos de monitores espiromtricos porttiles, no tiene ventajas sobre el FEV1 e incluso puede plantear inconvenientes diagnsticos en individuos con una buena capacidad funcional de su musculatura respiratoria. Durante mucho tiempo, el valor de corte ha sido el descenso del 20% y del 15% en la reduccin del FEV1 para definir la reactividad bronquial al ejercicio(22), en primer lugar porque es

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el lmite indicado por la SEPAR(23) y en segundo lugar, porque se encuentra muy prximo al 19,4% encontrado en el anlisis de la distribucin de la R como respuesta anormal o patolgica en un estudio previo(2). En la normativa de la European Respiratory Society se recomienda un corte del 10% en el FEV1(21). En la actualidad, en deportistas, tambin se utilizan criterios similares a los utilizados en pediatra y adultos, un descenso de un 10% del FEV1 con respecto al basal, y que son los referenciados en las normativas nacionales e internacionales. Otra medida utilizada es la labilidad bronquial, tambin llamada delta del FEV1, por el esfuerzo (Fig. 1). Este valor se corresponde al aumento mximo durante el ejercicio y el descenso mximo despus del mismo. Se utiliza sobre todo para el estudio clnico y teraputico individualizado. Tiene el inconveniente que se deben realizar varias maniobras de espirometra forzada durante el ejercicio. Los valores de corte no estn estandarizados y habitualmente se referencia junto con el del descenso con respecto al basal, aunque se consideran positivos los superiores al 15% con respecto a la broncodilatacin mxima(8). Segn nuestro criterio actual, diagnstico, quiz debiera que una cada inferior al 10% hace probable la presencia de asma, una cada superior al 15% la hace virtualmente cierta. Mtodos La carrera libre es uno de los mejores estmulos para provocar el AIE, aunque no nos permite objetivar la cantidad de ejercicio ni temporizar el ejercicio (estmulo) frente al desarrollo de la crisis (respuesta). El ergmetro que se usa con mayor frecuencia es la bicicleta, dado que permite monitorizar la tensin arterial y realizar extracciones sanguneas si se precisan con mayor comodidad. Las diferencias de respuesta al ejercicio que existen entre la bicicleta ergo-

mtrica y la cinta continua son pequeas y sin una gran importancia clnica, aunque se debiera elegir la cinta continua siempre que se pueda dada su mayor asmogenicidad. Si a ese modelo de trabajo aadimos la realizacin de un ejercicio de las caractersticas anteriores inhalando aire fro y seco (15 a 20C), aumenta la sensibilidad de la prueba de esfuerzo sola(24). Podemos obtener unos datos extremadamente precisos para el seguimiento clnico del paciente (prdida de calor, ventilacin, ndice de labilidad bronquial, descenso del FEV1, etc.). Es una medida que con toda probabilidad se realizar en el futuro de una forma habitual dada su idoneidad diagnstica y experimental. Si bien es cierto que parece no existir una mejora en la sensibilidad si utiliza el aire seco sin fro, habr que determinar si una dieta rica en sal definitivamente favorece su presencia (25). Pruebas complementarias Estas valoraciones son determinaciones que se practican para diagnosticar el asma en su ms amplio sentido y que se explican en otros captulos de esta obra. En nuestro caso, estas pruebas se caracterizan por la toma de muestras y datos de las exploraciones en funcin de una crisis provocada artificialmente, la del esfuerzo, y que sirven en el mbito de la investigacin ms que en el procedimiento del diagnstico y seguimiento del paciente. Determinacin de mediadores de la broncoconstriccin y la inflamacin El ejercicio provoca un aumento de la ventilacin de las vas areas con el fin de eliminar el exceso de CO2 y aportar el O2 necesario para mantener la homeostasis metablica generada. Este aumento de la ventilacin condicionar una prdida de calor y humedad que dar origen a la progresiva deshidratacin de las vas

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areas. Estos cambios fsicos provocarn la broncoconstriccin en presencia de un estado inflamatorio del rbol bronquial. Las clulas inflamatorias activadas en las vas areas del asmtico son muy numerosas: mastocitos, eosinfilos, neutrfilos, trombocitos, linfocitos T, etc. Existen mltiples estudios que evalan la presencia o el bloqueo de ciertos compuestos liberados por las clulas que median la inflamacin en relacin al esfuerzo fsico, como son la histamina, la protena catinica del eosinfilo, los leucotrienos, los prostanoides o el xido ntrico. Aunque no siempre la evidencia de su presencia o de su bloqueo se corresponde a la consecucin de las crisis. El estudio de la variacin de los niveles de la sustancias liberadas por estas clulas es interesante para la comprobacin del efecto beneficioso de los frmacos que las bloquean, para el control del tratamiento y en menor medida para el diagnstico. Podemos observar variaciones en los niveles de ciertos compuestos y clulas en el suero, o en las muestras obtenidas por esputo inducido(26) e incluso hasta en el condensado de aire exhalado despus del estmulo broncoprovocador(27). La medicin de forma rutinaria de estos compuestos con fines diagnsticos no es prctica, en la actualidad, para control de tratamiento slo en casos concretos, pero para valorar y comprobar la eficacia de un tratamiento o un nuevo frmaco siempre estar indicada. Los procedimientos de seguridad en la prueba de esfuerzo a un individuo con sospecha de asma deben ser los estndar en este modelo de estudios(28).

su orina, desde entonces el intento de justificar y legalizar el uso de ciertas medicaciones para tratar las enfermedades que pudieran padecer los deportistas se ha venido estudiando desde todos los puntos de vista. Quiz la problemtica del enfermo respiratorio, en concreto el asmtico, es la ms relevante y conocida, por la prevalencia de la enfermedad en la poblacin general y deportiva, pero tambin deben tenerse en cuenta otras enfermedades crnicas, como las de origen endocrino o hematolgico, o agudas, como lesiones que apartan de la vida deportiva por un largo perodo de tiempo y el tratamiento propuesto aconseja el uso de alguna de las sustancias de la lista o su aplicacin por un mtodo prohibido. Durante este tiempo, desde 1972 hasta la fecha, se han confeccionado normativas especiales al respecto de estas sustancias y la forma de uso y dosificacin que se ha expresado a nivel internacional y nacional en sucesivos documentos. Despus de diversas versiones se aprob el Cdigo Estndar Internacional para las Medicaciones con Exencin por Uso Teraputico. La normativa y las condiciones legales se pueden hallar en la web de la World Antidoping Agency http://www.wada-ama.org. International Standard for Therapeutic Use Exemptions, y cada nacin presenta su propia adaptacin de estas normas internacionales.

TERAPIA ANTIASMTICA Y DOPAJE EN EL DEPORTISTA En 1972 Rick De Mont, nadador estadounidense, fue desposedo de sus medallas por presentar un contenido determinado de efedrina en

OTRAS CAUSAS DE DISNEA SIMILAR AL ASMA EN EL DEPORTISTA El nico sujeto que puede poner a prueba las limitaciones del sistema respiratorio cuando est sano es el deportista de deportes de duracin y alta intensidad. Durante el ejercicio, el diagnstico diferencial de la sensacin de disnea en un individuo sano cuando realiza una actividad fsica debe establecerse con la disfuncin larngea o la respuesta larngea anormal que alcanza dife-

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TABLA III. Diagnstico diferencial bsico entre el asma inducida por el ejercicio y la disfuncin larngea por el ejercicio Asma inducida por el ejercicio Ciclo respiratorio Sntomas Relacin con el ejercicio Respuesta a 2-agonistas Prueba de broncorreactividad por ejercicio (HBE) Bronquial, espiratorio Dificultad respiratoria, sibilancias, disnea Disfuncin larngea por el ejercicio Larngeo, inspiratorio Estridor, disea, opresin en garganta

Obstruccin a los 5-10 minutos post esfuerzo Inmediato con el ejercicio mximo, se resuelve en 5 min S hay respuesta Reproducible, incluso con pruebas asociadas No hay respuesta Respuesta inconsistente Variable, posible muestra de obstruccin inspiratoria Anormal durante episodios

Espirometra posterior a HBE Consistente, disminuye la curva flujovolumen espiratoria Laringoscopia Normal

rentes entidades, la disfuncin de cuerdas vocales, el prolapso larngeo y la laringomalacia. Tambin otras patologas y adaptaciones fisiopatolgicas o malas adaptaciones al ejercicio intenso deben explorarse e historiarse bien, como la presencia de un reflujo gastroesofgico concomitante, la hiperventilacin por el ejercicio, el edema intersticial en el ejercicio intenso o la hipoxemia inducida por el ejercicio intenso. Se debe tener en cuenta que, incluso sujetos que padecen estas situaciones pueden ser adems hiperreactivos, y que el tratamiento para el asma no les ofrecer ningn beneficio si no solucionamos el problema real. Dado que la presencia de este problema no es inusual, es oportuno revisar la tabla III del diagnstico diferencial de esta entidad con el asma de esfuerzo(29). El tratamiento del deportista con asma El tratamiento del deportista con asma o con una broncoconstriccin durante la prctica deportiva no difiere de la orientacin teraputica habitual salvo en unas medidas preventivas y un tratamiento preventivo especial y segn los casos,

tal como se muestra en la tabla IV. Es importante tener en cuenta las medicaciones permitidas para su uso en el deportista con este proceso-patologa (Tabla V). Segn la normativa internacional actual y de la que deviene la espaola, se prohben todos los agonistas 2, incluidos sus ismeros D- y L-. Como excepcin, se permite el uso, en inhalacin, de formoterol, salbutamol, salmeterol y terbutalina. Para poder utilizarlos es necesario disponer de una autorizacin de uso con fines teraputicos en las condiciones que se determinen normativamente. A pesar de que se haya concedido una autorizacin de uso con fines teraputicos, el resultado se considerar como positivo cuando el laboratorio informe la deteccin de salbutamol y su concentracin total, como suma de las concentraciones de la fraccin libre y de la conjugada como glucurnido, sea superior a 1.000 nanogramos por mililitro, salvo que en este caso el deportista demuestre que el resultado ha sido consecuencia del uso teraputico de salbutamol inhalado (concentraciones inferiores a 100 nanogramos por mililitro no se considerarn resultado positivo; concentraciones superiores a 100 e inferiores a 1.000 nanogramos por mililitro se considerarn resultado positivo si no existe autorizacin de uso teraputi-

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TABLA IV. Tratamiento de base 1. Antiinflamatorios Corticoides Antileucotrienos Cromonas 2. Broncodilatadores 2-agonistas Bromuro de ipatropio Metilxantinas 3. Docencia sobre el asma 4. Evitacin de estmulos Tratamiento preventivo 1. Buen tratamiento de base 2. Medidas higinico-deportivas Calentamiento duradero Ejercicios de corta duracin e intensidad submxima Evitar ejercicio en ambientes muy fros y secos Utilizar mascarilla protectora si es preciso No realizar la actividad si el asma es inestable No realizar la actividad fsica en ambiente contaminado Disminuir o evitar la actividad fsica si hay infeccin de vas respiratorias altas 3. Tratamiento preventivo de crisis 2-agonista de corta o larga duracin, o Cromona (dos dosis), o 2-agonista + Cromona (dos dosis)

TABLA V. Medicaciones para el deportista con aumento de la reactividad bronquial que pueden ser autorizadas 2-agonistas Slo estn permitidos en forma de inhalacin en aerosol y se precisa una notificacin escrita dirigida a la comisin mdica del organismo federativo pertinente sobre su utilizacin: Corta duracin: terbutalina y salbutamol Larga duracin: salmeterol y formoterol Corticoides Todos los glucocorticosteroides estn prohibidos cuando se administran por va oral o rectal, o por inyeccin intravenosa o intramuscular. En caso de que se necesite deber conseguirse una Autorizacin de Uso Teraputico. Otras vas de administracin (inhalada, intraarticular, periarticular, peritendinosa, epidural o intradermal) exige una justificacin de uso teraputico abreviada. Las aplicaciones tpicas dermatolgicas (incluidas la iontoforesis y fonoforesis), la auricular, nasal, oftlmica, bucal, gingival y perianal no estn prohibidas y no requieren justificacin de uso teraputico abreviada. Otras medicaciones antiasmticas No precisan notificacin: Antileucotrienos Nedocromil Cromoglicato sdico* Bromuro de ipratropio* Aminofilina y teofilina (a dosis teraputicas) Antihistamnicos* *Se aconseja no usar los que son compuestos dado que pueden llevar sustancias que sean consideradas dopaje positivo o hacer que la concentracin de otras (aminofilinas) alcance los niveles de positividad.

co). Como comentario interesante se debe saber que para disponer de una dosis inhalada que

ofrezca niveles superiores a 1.000 ng se debe inhalar ms de 8 dosis al da, una cantidad que jus-

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Sospecha clnica de asma HB

Historia clnica

Patrn normal

Espirometra

Patrn obstructivo

Estudio HB

Citar otro da

Prueba Bd

Metacolina

Criterio +

Certificado

Reevaluacin del cuadro clnico

Evaluacin de proceso y toma de decisiones teraputicas

Figura 3. Protocolo diagnstico para la solicitud de autorizacin de uso de medicaciones prohibidas y tiles para el tratamiento y prevencin de la broncoconstriccin en el deportista hiperreactivo. Es un protocolo para demostrar un estado de hiperreactividad bronquial inespecfica cuyo objetivo es un certificado, no un diagnstico clnico(30).

tifica una reevaluacin del proceso y su tratamiento y, en cualquier caso tambin indica que el deportista est en un momento delicado como para poder competir. Por ello, las condiciones para que pueda autorizarse el uso teraputico por inhalacin de formoterol, salbutamol, salmeterol y/o terbutalina inhalados establece que deben cumplirse las siguientes condiciones: aporte de la historia clnica y la inclusin de toda la documentacin correspondiente a las pruebas diagnsticas realizadas, de entre las descritas en el prrafo siguiente y de las que al menos una de ellas debe tener resultado positivo con respecto a los criterios de positividad. El modelo de certificado que debe cumplimentarse es estndar. Algunas federaciones lo tienen disponible en formato de software, y el internacional en la web de la Agencia Mundial Antidopaje como se indic previamente, existiendo uno abreviado para -agonis-

tas y corticoides inhalados, que es el que interesa al deportista con asma. Los criterios de positividad (en Espaa en el 2007) establecidos para las diferentes pruebas son los siguientes: a) prueba de broncodilatacin, se considerar positiva si hay un incremento del 12% o ms del FEV1 (calculado como un porcentaje del FEV1 basal), y excede de 200 ml despus de la administracin por va inhalada de un 2-agonista permitido; b) espirometra pre y post-esfuerzo, se considerar positiva si se produce una cada en el FEV1 de 10% o ms (calculado como un porcentaje del FEV1 basal) durante los primeros 30 min post ejercicio; c) prueba de hiperventilacin voluntaria isocpnica, se considerar positiva si se produce una cada en el FEV1 del 10% o ms (calculado como un porcentaje del FEV1 basal) despus de 6 min e hiperventilacin con aire seco; d) prueba con metacolina, se considerar positiva si hay una

Crisis de asma y deporte

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cada en el FEV1 de 20% despus de la inhalacin de una solucin con una concentracin menor o igual a 8 mg por mililitro (PC20), es decir, una PC20 FEV1 menor o igual que 8 mg por mililitro y e) prueba con suero hipertnico (aerosol salino hipertnico al 4,5%)que se considerar positiva cuando haya una cada en el FEV1 del 12% o ms (calculado como un porcentaje del FEV1 basal) despus de la inhalacin de una dosis de 22,5 ml de suero salino al 4,5% mg. En la prueba con suero hipertnico (aerosol salino hipertnico al 4,5%) se considerar positiva si hay un descenso del 15% o ms del FEV1 en respuesta al aerosol. A nivel internacional, el nivel de positividad de la PC20FEV1 se refiere a un valor de <4 mg/ml si no toma corticoides y de <13,2 mg/ml si los ha tomado ms de tres meses. Los niveles de corte presentados deben ser tomados con cautela y revisarlos con la normativa del ao en que se consulte este captulo. Son criterios vivos, que dependen de actualizaciones basadas en la experiencia e investigaciones de consultores de los comits que las rigen. En un estudio reciente, Premio Nacional de Medicina del Deporte por la Universidad de Oviedo, se ha observado una mayor especificidad en el diagnstico de la hiperreactividad bronquial mediante la prueba de metacolina frente a esfuerzo ms aire fro, adenosina o manitol, y en base a la experiencia del grupo de trabajo se propone un protocolo de estudio para diagnosticar el proceso en el deportista cuando se desea nicamente demostrar el estado de hiperreactividad bronquial del deportista-paciente(30) (Fig. 3). Muy pocos sern aquellos individuos que demuestren una prueba de metacolina negativa y tengan clnica verdadera de broncoconstriccin por ejercicio. En esos casos debe reevaluarse la historia clnica y la metodologa de la prueba realizada, ausencia

de tratamiento previo, estabilidad de la metacolina, flujo de aire emitido por la vlvula, etc. Y si todo est correcto y la historia realmente nos solicita demostrar la presencia del proceso, hay que seleccionar otra prueba de esfuerzo ms aire fro y seco o bien la de hiperventilacin isocpnica. Las pruebas complementarias se realizarn para vestir el diagnstico de la patologa, evaluacin del estado atpico del individuo, Prick test, analtica con valoracin de IgE total y especfica, serologa de microorganismos que puedan reagudizar una inflamacin de la mucosa respiratoria, etc., tal como se orienta en la tabla I.

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Asma aguda ocupacional

S. Quirce Gancedo

Las exacerbaciones del asma son episodios caracterizados por una broncoconstriccin exagerada, que generalmente ocurren como respuesta a determinadas exposiciones ambientales. Los principales desencadenantes de estas exacerbaciones son los virus, los alrgenos, algunos contaminantes ambientales, diversas sustancias sensibilizantes o irritantes presentes en el medio laboral y ciertos medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos (1). Las sustancias o productos del medio laboral que causan asma ocupacional suelen actuar como sensibilizantes, dando lugar a una reaccin alrgica, que puede estar mediada por anticuerpos IgE especficos o no. Tambin pueden comportarse como irritantes potentes, o tener propiedades irritantes y sensibilizantes al mismo tiempo.

laboral (Fig. 1). Los motivos que justifican esta diferenciacin estn bien fundamentados y se basan en razones clnicas, fisiopatolgicas y mdico-legales(2). Desde el punto de vista patognico es importante diferenciar a las sustancias que son capaces de inducir el asma de novo (inductores) de aquellas que son meros desencadenantes de las agudizaciones (desencadenantes). Los alrgenos actan tanto como inductores que como desencadenantes, mientras que las sustancias irritantes y ciertos estmulos fsicos (fro, ejercicio) son nicamente desencadenantes o precipitantes de las crisis(2). Asma ocupacional El asma ocupacional (AO) se define como una enfermedad caracterizada por la existencia de limitacin variable al flujo areo y/o hiperreactividad bronquial (HRB) y/o inflamacin bronquial, debida a causas y condiciones atribuibles a un determinado medio laboral y no a estmulos que se encuentran fuera del trabajo(3). Se distinguen dos grandes tipos de AO en funcin del mecanismo presuntamente implicado: Inmunolgica: tiene un perodo de latencia (tiempo transcurrido desde que comienza la

ASMA RELACIONADA CON EL TRABAJO El asma relacionada con el medio laboral se divide en dos grandes grupos: 1) asma ocupacional propiamente dicha, causada por agentes especficos que se encuentran en el trabajo y 2) asma agravada o exacerbada por la exposicin

Servicio de Alergologa, Hospital Universitario La Paz, Madrid (squirce@gmail.com)

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S. Quirce Gancedo

Asma relacionada con el trabajo Desencadenantes Inductores

TABLA I. Criterios diagnsticos del RADS (sndrome de disfuncin de la va area) 1. Ausencia de enfermedad respiratoria previa.

Irritantes (concentraciones moderadas/altas)

Irritantes (conc. txicas) Sin latencia

Alergenos/ sensibilizantes Latencia

2. Comienzo de los sntomas tras una exposicin nica accidental. 3. Causado por la exposicin a concentraciones elevadas de un gas, un humo o un vapor con propiedades irritantes. 4. Los sntomas comienzan en las siguientes 24 horas a la exposicin y persisten durante un mnimo de tres meses. 5. Sntomas de broncoespasmo: tos, disnea y sibilancias. 6. Posible obstruccin bronquial en las pruebas de funcin pulmonar. 7. Prueba de provocacin bronquial con metacolina positiva. 8. Se han descartado otras enfermedades pulmonares.

Asma exacerbada en el trabajo

Asma ocupacional no inmunolgica

Asma ocupacional inmunolgica

Figura 1. Tipos de asma relacionada con el trabajo. Es importante distinguir el asma agravada en el trabajo del asma ocupacional, que puede tener un mecanismo inmunitario (bien sea mediado por IgE o no) o ser inducida por irritantes a concentraciones altas.

exposicin hasta que se desarrollan los sntomas), y engloba a todos los casos en los que existe un mecanismo inmunitario documentado o probable, que puede estar mediado por anticuerpos IgE especficos o no. Incluye a la mayor parte de las sustancias de peso molecular alto (>1.000 Da) y algunas de peso molecular bajo (<1.000 Da). No inmunolgica: generalmente no existe un perodo de latencia, est representada por el sndrome de disfuncin reactiva de las vas respiratorias (RADS) o, de forma ms amplia, por el asma inducida por agentes irritantes. El RADS constituye la forma ms rpida y dramtica de asma aguda inducida por la exposicin laboral a concentraciones txicas de sustancias irritantes. Los criterios diagnsticos del RADS se muestran en la tabla I. Asma agravada en el trabajo Se define como el asma preexistente o concomitante que empeora en el lugar de trabajo por la exposicin a agentes irritantes en concentraciones no txicas o por estmulos fsicos.

El empeoramiento del asma preexistente en el trabajo debido a estmulos inespecficos es el principal diagnstico diferencial del AO y posiblemente la causa ms importante de errores diagnsticos. Tambin debe tenerse en cuenta que una historia de asma previa no excluye la posibilidad de que un paciente pueda desarrollar AO tras un perodo de exposicin ocupacional. En un estudio descriptivo de los casos de asma agravada en el trabajo reportados al NIOSH de EE.UU., las causas ms frecuentes de este tipo de asma fueron la exposicin a polvos inorgnicos y minerales, mientras que los isocianatos fueron los agentes etiolgicos ms frecuentes del AO. No obstante, en ambas situaciones los trabajadores tenan los mismos sntomas en el momento del estudio y haban presentado un nmero similar de exacerbaciones que requirieron tratamiento en Urgencias u hospitalario(4).

EPIDEMIOLOGA El asma ocupacional es la enfermedad respiratoria de causa profesional ms frecuente en la

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25 20 15 % 10 5

Cedro del este

Almejas/gambas

Espiramicina

Aves (pollo)

Isocianatos

Goma guar

Floristas

Figura 2. Prevalencia de asma relacionada con el trabajo en estudios transversales realizados en diversos medios laborales (datos tomados de la referencia 12).

mayora de los pases industrializados y la segunda ms comn, tras las neumoconiosis, en los pases en vas de desarrollo. El asma de origen laboral tiene una gran importancia por sus implicaciones clnicas, socioeconmicas y mdicolegales, por lo que el diagnstico precoz es fundamental. Los datos disponibles indican que alrededor del 10-15% de todos los casos de asma en adultos tienen relacin con la exposicin laboral(5). Un estudio realizado en EE.UU. muestra que en aproximadamente uno de cada 10 pacientes con asma tratados en atencin primaria existe una posible asociacin entre la exposicin laboral y el asma(6). En un estudio europeo realizado en la poblacin general se ha encontrado que del 0,2% al 0,5% de los adultos jvenes presentan asma relacionada con su trabajo(7). En Espaa, el riesgo de asma atribuible a la exposicin laboral se sita entre el 9%(8) y el 20%(9), y como media de los estudios realizados en diversas partes del mundo en el 13%(10).

La proporcin de poblacin con AO es similar en los pases desarrollados y en los pases en desarrollo caracterizados por una rpida industrializacin (13-15%), pero es menor en los pases menos industrializados (6%)(11). Las profesiones y tipos de industria que se asocian con un mayor riesgo de AO varan en funcin de los sectores industriales predominantes en cada pas. La exposicin a productos de limpieza y a pesticidas en los pases en desarrollo parece ser tan importante como la exposicin a isocianatos, harina o polvo de cereales, humos de soldadura, serrn de madera y, ms recientemente, a productos qumicos de peluquera, que habitualmente se describen en los pases desarrollados. La incidencia media anual de asma ocupacional reportada en los pases en vas de desarrollo es menor de 2 por 100.000, comparado con las tasas mucho ms altas de hasta 18 por 100.000 en los pases escandinavos(11). Los datos de la prevalencia e incidencia en diversos pases y

Panaderos

Cangrejo

Limpieza

Ratas

Psyllium

Ltex

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S. Quirce Gancedo

segn el medio laboral (Fig. 2) pueden ser consultados en un reciente artculo(12). Los sistemas de vigilancia a travs de registros, que se han desarrollado en muchos pases, nos permiten estimar la incidencia del AO. En Espaa comenz en el ao 2002 en Asturias, Catalua y Navarra, constatando unas incidencias de 48,4, 77,2 y 75,8 casos por milln y ao(13). Las profesiones con un mayor riesgo de asma, segn los resultados observados en la muestra espaola del Estudio Europeo de Salud Respiratoria (ECRHS), fueron los tcnicos de laboratorio, los pintores (pintura a pistola), los panaderos, los trabajadores de la industria del plstico y de la goma, los soldadores y los empleados en tareas de limpieza(8). Segn los datos de un registro de notificacin voluntaria (EROL) de casos de AO, los agentes etiolgicos ms frecuentemente implicados en Catalua fueron los isocianatos (15,5%), los persulfatos (12,1%) y los productos de limpieza (8,6%)(14).

ETIOPATOGENIA El desarrollo de esta enfermedad depende de la procedencia, concentracin y tipo de exposicin ambiental, de las condiciones de trabajo, factores de higiene industrial, as como de la respuesta individual de cada persona expuesta. Puede ocurrir, por tanto, que a concentraciones altas un determinado agente cause una respuesta de broncoconstriccin debido a su accin irritante, y en condiciones de exposicin subirritante pueda producir una respuesta de tipo inmunitario. Se ha sealado que los mecanismos que pueden causar broncoespasmo son la inflamacin aguda, la accin farmacolgica, la broncoconstriccin refleja y la sensibilizacin inmunolgica, pero con fines prcticos estos mecanismos pueden dividirse en inmunolgico y no inmunolgico. Existen ms de 575.000

productos empleados en la industria que son potencialmente nocivos para el aparato respiratorio. Alrededor de 325 de estas sustancias proteicas naturales o agentes qumicos de bajo peso molecular han sido implicados como agentes etiolgicos de AO(12,13,15). Aunque la respuesta inmunitaria frente a estos agentes puede estar mediada tanto por anticuerpos como por clulas, el mecanismo ms frecuentemente implicado es el dependiente de anticuerpos IgE especficos, especialmente en el AO causada por agentes de peso molecular alto. Existen listados de las principales sustancias causantes de AO en varias publicaciones(12,13,15) y pginas web (www.asmanet.com/ asmapro/) (www.asthme.csst. qc.ca). Las sustancias capaces de causar asma por su accin irritante son vapores, gases, aerosoles de lquidos o partculas que tienen un efecto txico directo en las vas respiratorias. La penetracin y toxicidad de estas sustancias va a depender de su solubilidad y del tamao de las partculas. Los agentes etiolgicos implicados en el asma inducida por irritantes son muy variados, pero los ms frecuentemente citados son el dixido de azufre, el cloro, el amonaco y diversos cidos y humos. Los alrgenos y las sustancias irritantes en concentraciones txicas inducen un proceso de inflamacin y remodelacin bronquial, que es la causa subyacente de la hiperreactividad bronquial. Una vez que se han instaurado estas alteraciones, la exposicin a alrgenos o irritantes puede desencadenar sntomas de asma y exacerbaciones (Fig. 3). El patrn inflamatorio en el AO es similar a otros tipos de asma. La proporcin de eosinfilos y la concentracin de protena catinica del eosinfilo en el esputo estn aumentadas en la mayora de pacientes con AO inducida por sustancias de alto o bajo peso molecular(16), aunque en algunos casos, sobre todo con sustancias

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Inflamacin

Exposicin a sensibilizantes ocupacionales

Hiperreactividad bronquial

Remodelacin Sntomas Irritantes Exacerbaciones Figura 3. La exposicin a sensibilizantes ocupacionales induce un proceso de inflamacin y remodelacin bronquial, responsable del desarrollo de la hiperreactividad bronquial. Una vez que se han instaurado estas alteraciones, la exposicin a alrgenos o irritantes puede desencadenar sntomas de asma y exacerbaciones.

de peso molecular bajo, pueden predominar los neutrfilos(17).

INFLUENCIA DE LA EXPOSICIN A SUSTANCIAS LABORALES EN LA GRAVEDAD Y EL CONTROL DEL ASMA Aunque las exposiciones ocupacionales se han considerado como importantes factores de riesgo para sufrir asma, existen muy pocos datos que relacionen la exposicin a sustancias laborales y la gravedad o el control del asma(18). En el estudio EGEA (French Epidemiological Study on the Genetics and Environment of Asthma, bronchial hyperresponsiveness, and atopy) se ha evaluado la relacin entre la exposicin a sustancias causantes de AO y la gravedad de esta enfermedad. En dicho estudio se utiliz una puntuacin de gravedad del asma basada en indicadores clnicos (frecuencia de las crisis, persistencia de los sntomas entre las crisis e ingresos por asma en los ltimos 12 meses) y se desarroll un

mtodo para determinar la exposicin relevante a sustancias causantes de AO. El estudio se llev a cabo en 148 pacientes adultos con asma (edad media 43 aos) reclutados en consultas de neumologa, y en 228 individuos control de la poblacin general. Los tipos de exposiciones laborales se clasificaron en sustancias conocidas como causantes de la enfermedad (de peso molecular alto o bajo y ambientes con exposicin mixta) y en sustancias irritantes no causantes de asma. Se observ que los pacientes con asma grave tenan exposicin laboral a sustancias causantes de asma con mayor frecuencia que los pacientes con asma leve o los individuos control, mientras que se observ un patrn inverso para la exposicin a irritantes (mayor frecuencia de exposicin en los sujetos control) (Fig. 4). En los pacientes con asma de inicio en la infancia no se observ ninguna relacin entre el tipo de exposicin ocupacional y la existencia o gravedad del asma. El asma grave de comienzo en edad adulta se asoci intensamente con la exposicin a cualquier sustancia causante de AO en el trabajo actual o reciente, con una odds ratio (OR) de 4. El anlisis por tipos de agentes ocupacionales mostr de forma consistente OR ms altas para el asma del adulto grave que para el asma leve (Fig. 5). Al considerar agentes concretos causantes de AO, se encontr una asociacin significativa entre la gravedad del asma y la exposicin a sustancias qumicas muy reactivas (OR 4,8, IC95% 1,7-13,2), productos de limpieza industriales (OR 7,2, IC 1,3-39,9) y metales sensibilizantes (OR 6,6, IC 1,5-29,5), el ltex (OR 3,3, IC 0,8-14,1) y tambin para ambientes mixtos como los trabajos de produccin textil (OR 24,8, IC 2,6-240,4). Los resultados de este estudio muestran, por lo tanto, que la exposicin a sustancias causan-

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S. Quirce Gancedo

35 30 25 20 % 15 10 5 0 Controles Asma leve Asma grave Agentes causantes AO Irritantes

Figura 4. Porcentaje de pacientes expuestos a sustancias causantes de asma ocupacional o irritantes en cada grupo (datos tomados de la referencia 18).

8 7 6 5 OR 4 Asma leve 3 2 1 0 Sust. PMA Sust. PMB Mixto Asma grave

Figura 5. Riesgo de padecer asma grave en funcin del tipo de exposicin. OR: odds ratio; PMA: peso molecular alto; PMB: peso molecular bajo (datos tomados de la referencia 18).

tes de AO en el trabajo actual o ms reciente, se asocia fuertemente con la gravedad del asma en

pacientes con asma de comienzo en la edad adulta. Esta relacin se observ tanto para sus-

Asma aguda ocupacional

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tancias de peso molecular alto o bajo, pero no para agentes irritantes no inductores de asma. En el caso del asma leve, las OR tambin fueron superiores a 1, pero no eran significativas. Este estudio tiene aspectos muy positivos, como la definicin de la exposicin laboral mediante una matriz estandarizada y referirla al trabajo actual o previo, as como el hecho de centrar la gravedad del asma en los 12 meses previos. Una posible limitacin, sin embargo, es la definicin de la gravedad, que en buena medida tambin podra corresponder a la falta de control de la enfermedad, dado el solapamiento existente entre ambas variables, al menos en estudios epidemiolgicos. No obstante, cuando en este estudio se incluy en el concepto de gravedad el tratamiento para el asma que reciban los pacientes, los resultados fueron muy similares. En cualquier caso, la exposicin a sustancias laborales inductoras de asma parece influir tanto en la gravedad como en el control del asma.

cin de los sntomas de asma hasta la muerte oscil entre 0,5 y 20 aos. En la mayora de los casos de AO mortal no se haban realizado determinaciones de IgE especfica ni provocaciones con los agentes sospechosos. En slo dos de los casos descritos se demostr la presencia de IgE especfica mediante pruebas cutneas en Prick, en un caso a papana y en otro a cereales (trigo, maz). La provocacin bronquial especfica con la harina fue positiva en este ltimo caso. Entre los casos de asma por isocianatos, la provocacin bronquial especfica fue marcadamente positiva a diisocianato de tolueno (TDI) y en otro, a diisocianato de difenilmetano (MDI), a pesar de que la IgE especfica a diisocianatos era negativa en este ltimo caso(19).

ASMA OCUPACIONAL MORTAL La importancia de las exposiciones de origen laboral en los casos de asma mortal o de riesgo vital puede estar notablemente infravalorada. No obstante, se han descrito varios casos de AO mortal(19). En los casos de AO mortal publicados se han identificado varios agentes responsables, como la harina de cereales en un panadero, varios casos de isocianatos(19,20), polvo de caf verde, goma arbiga en spray de artes grficas, bromuro de bicicloheptadina, papana y polvo de cartlago de tiburn(19). En los casos en los que se conoca, el perodo de latencia entre el comienzo de la exposicin laboral y el desarrollo de los primeros sntomas de asma oscilaba entre 10 meses y 15 aos. El intervalo transcurrido desde la apari-

DIAGNSTICO El diagnstico de AO debe confirmarse de forma precoz y objetiva, puesto que cuanto ms larga sea la duracin de la exposicin tras el comienzo de los sntomas peor es el pronstico(21). El diagnstico de AO requiere, en primer lugar, demostrar la existencia de asma bronquial, y en segundo lugar, confirmar la relacin del asma con el medio laboral. Esto implica la existencia de las siguientes caractersticas: 1) una historia clnica compatible, 2) obstruccin reversible al flujo areo, 3) si no se detectara obstruccin bronquial, es necesario demostrar la presencia de HRB a agentes farmacolgicos, 4) establecer la relacin del asma con el ambiente laboral mediante mtodos objetivos y 5) idealmente identificar al agente etiolgico. Recientemente se ha publicado una normativa espaola sobre el AO(13). En el caso del asma inducida por irritantes, incluyendo el RADS, el diagnstico se basa casi exclusivamente en criterios clnicos y en una

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historia muy detallada sobre el tipo e intensidad de las exposiciones laborales, as como en la objetivacin de la obstruccin bronquial y de la HRB. Curwick y cols.(22) han comparado la utilizacin de mtodos objetivos de diagnstico del asma relacionada con el trabajo segn la especialidad mdica. Estos autores destacan la importancia de un diagnstico preciso del AO para evitar consecuencias mdicas, legales, sociales y econmicas indeseables. Realizaron un estudio transversal descriptivo y una evaluacin comparativa en 301 trabajadores que haban solicitado una incapacidad por asma relacionada con el trabajo. Slo un porcentaje bajo de stos (36,9%) eran tratados por especialistas en asma relacionada con el trabajo (alerglogos, neumlogos o mdicos del trabajo), bien desde el comienzo o durante el curso del proceso. Los trabajadores con AO eran estudiados con ms frecuencia por un especialista que aquellos con asma agravada en el trabajo (47,9% vs 23%; p<0,001). Menos de la mitad de estos trabajadores con asma relacionada con el trabajo (43,2%) haban sido sometidos a pruebas de funcin pulmonar o de reversibilidad de la obstruccin al flujo areo para determinar la relacin de su enfermedad con el trabajo. Los trabajadores que eran vistos por especialistas haban sido sometidos a pruebas de funcin pulmonar con mayor frecuencia que los examinados slo por mdicos generales (82,9% vs 20%; p< 0,001). Por lo tanto, los resultados de este estudio muestran que los pacientes con sospecha de asma relacionada con el trabajo reciben una evaluacin sanitaria inadecuada en la mayora de los casos. Los mdicos que no estn familiarizados con este procedimiento diagnstico deberan remitir a los pacientes al especialista. La creacin de centros de referencia facilitara notablemente esta tarea.

Historia clnica La historia clnica es esencial para el diagnstico del AO y debe ser lo ms detallada y exhaustiva posible. Los sntomas tpicos incluyen crisis recortadas de disnea, sibilancias y tos, que caractersticamente aparecen o empeoran en el trabajo y mejoran fuera del mismo. No obstante, los sntomas pueden ser atpicos tanto en su naturaleza como en su relacin temporal con la exposicin laboral. Por ejemplo, los sntomas pueden desencadenarse una vez concluida la jornada laboral, lo que es debido a la aparicin de respuestas asmticas tardas, que son relativamente frecuentes con los agentes ocupacionales, especialmente los de bajo peso molecular. En un estudio prospectivo se encontr que el valor predictivo positivo de la historia clnica era slo del 63%, mientras que el valor predictivo negativo era del 83%(23), lo que quiere decir que la historia clnica es ms til para descartar el diagnstico de AO que para confirmarlo. Como parte importante de la evaluacin de todo paciente con sospecha de AO tambin deben analizarse cuidadosamente las caractersticas de la exposicin ocupacional y ambiental a agentes potencialmente causantes de AO. La valoracin debe incluir una anamnesis detallada de los diferentes puestos de trabajo y tareas, as como de los procesos de produccin en los que haya estado involucrado el trabajador. Debe investigarse la frecuencia e intensidad de las exposiciones laborales a agentes potencialmente causantes de AO. En muchos casos pueden obtenerse los datos de las fichas de seguridad de los productos presentes en el medio laboral, informes de higiene industrial, as como los datos de los registros mdicos de los trabajadores expuestos. Tambin puede ser muy til realizar una visita de inspeccin al lugar de trabajo, para analizar y comprender mejor los procesos de produccin y las posibles exposiciones laborales.

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Determinacin de la hiperreactividad bronquial La determinacin del grado de hiperreactividad bronquial (HRB) a agentes broncoconstrictores (metacolina o histamina) tiene utilidad en varios aspectos del estudio del AO. La HRB puede aparecer tras desarrollarse la sensibilizacin a un agente especfico y, por otro lado, la HRB disminuye e incluso puede desaparecer tras cesar la exposicin laboral. La ausencia de HRB (medida inmediatamente despus de la jornada laboral) cuando un individuo ha estado trabajando durante 2 o 3 semanas, prcticamente descarta el diagnstico de AO(21). La determinacin seriada de la HRB en el trabajo y fuera del mismo es un buen mtodo para demostrar que el asma bronquial est relacionada con la exposicin laboral. La HRB generalmente aumenta durante un perodo de exposicin en el trabajo y disminuye cuando cesa la misma. Esta prueba se utiliza de forma paralela a la monitorizacin del flujo espiratorio mximo (FEM) cuando se sospecha una posible falsificacin de los resultados del FEM. No obstante, la medicin seriada de la PC20 no aumenta la sensibilidad ni especificidad de la monitorizacin del FEM. Es necesario que el trabajador permanezca un mnimo de 10-14 das sin trabajar para poder observar un aumento en la PC20. Variaciones de ms de dos o tres veces en el valor de la PC20 se consideran significativas. Monitorizacin del flujo espiratorio mximo La monitorizacin del FEM durante perodos de trabajo y de baja laboral es un mtodo frecuentemente utilizado en el diagnstico del AO, que tiene buena sensibilidad y especificidad. Por tanto, esta prueba diagnstica parece ser de gran utilidad siempre que se cumplan ciertos requisitos. Antes de comenzar la monitorizacin del FEM debe estabilizarse el asma y utilizar la mnima cantidad de medicacin nece-

saria para controlar los sntomas. El paciente debe ser instruido en la correcta utilizacin del medidor de FEM y de cmo registrar en un diario los sntomas y el consumo de medicacin, as como anotar la jornada laboral y el tipo de exposicin. La duracin del estudio no est claramente establecida, aunque se ha sugerido que se registre el FEM durante al menos dos semanas mientras el sujeto est trabajando y tambin un mnimo de 10-14 das cuando se encuentra fuera del trabajo. Con respecto al nmero de veces que debe medirse el FEM diariamente, se ha descrito que cuatro mediciones al da tiene la misma sensibilidad y especificidad que la obtencin del FEM cada dos horas, mientras que si las mediciones se efectan nicamente tres veces al da esta tcnica no es suficientemente sensible ni especfica. El uso de medicamentos para el asma no debe cambiarse durante todo el perodo de monitorizacin, ya que los resultados pueden ser difciles de interpretar si el tratamiento se modifica. El anlisis visual de los grficos obtenidos parece ser el mejor mtodo para valorar los resultados. Pruebas inmunolgicas La inflamacin bronquial caracterstica del asma tiene su origen en mecanismos inmunoalrgicos para la mayora de los agentes de alto peso molecular y para algunos agentes de bajo peso molecular. Cuando existe una sensibilizacin mediada por anticuerpos IgE es posible utilizar pruebas cutneas de hipersensibilidad inmediata y pruebas in vitro para su deteccin. No obstante, la presencia de sensibilizacin a un agente ocupacional no es suficiente para el diagnstico de AO, ya que los pacientes sensibilizados pueden estar asintomticos. La respuesta inmunolgica a un determinado agente nicamente significa que ha existido una exposicin sensibilizante previa.

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TABLA II. Casos descritos de asma ocupacional mortal (revisados en referencias 19 y 20) Edad Atopia Sustancia Industria Tiempo en Duracin de IgE Provocacin Confirmado el trabajo los sntomas especfica bronquial mediante (aos) de AO hasta el especfica autopsia episodio mortal (aos) 20 >3 >2 3,5 ND ND >20 >6 20 12 3 2 2 ND ND 20 6 5 ND ND ND Positiva ND ND ND ND ND ND ND ND ND TDI, cada FEV1 60% S S S S No ND S S No

52 26 26 45 ND 40 43 34 42

ND ND No No ND ND S No No

Goma arbiga Bicicloheptadina Dibromuro Papana en polvo

Artes grficas Farmacutica Laboratorio Laboratorio

Caf verde en polvo Alimentaria Isocianatos TDI MDI Harina de cereales Pintura automviles Pintura automviles Fundicin Panadera

Negativa MDI, cada FEV1 44% Positiva a Harina, trigo y cada FEV1 maz 73% ND ND ND ND

38 45

ND S

Cartlago de tiburn Procesamiento (molido) 8 MDI Recubrimiento suelo de carga de camiones >10

0,5 10

S S

ND: no descrito; TDI: diisocianato de tolueno; MDI: diisocianato de difenilmetano.

Esputo inducido y xido ntrico exhalado La monitorizacin de la celularidad del esputo puede complementar el resultado de otras tcnicas diagnsticas, como las mediciones del FEM, la HRB a metacolina o la prueba de provocacin especfica, para establecer el diagnstico de AO(21). Girard y cols.(16) estudiaron a 49 pacientes con AO mediante seguimiento de FEM y anlisis de esputo inducido mientras estaban trabajando y durante un perodo de baja laboral. Encontraron que el hecho de aadir el anlisis del esputo a la monitorizacin del FEM aumenta la especificidad de esta prueba entre un 18% y un 26,8%, dependiendo si se elige el punto de corte en el incremento en porcentaje de eosinfilos de ms del 1% o el 2% cuando estaban trabajando.

Adisesh y cols.(24) estudiaron los niveles de xido ntrico exhalado (FENO) y xido ntrico (ON) nasal en pacientes con sospecha de AO relacionada con sensibilizacin a animales de laboratorio. Encontraron un aumento de FENO y del ON nasal en aquellos sujetos con alergia a animales que estaban sintomticos comparado con los asintomticos. Provocacin bronquial especfica La prueba de provocacin bronquial especfica (PBE) consiste en la inhalacin del agente sospechoso en dosis bajas y progresivamente crecientes, sin sobrepasar la concentracin irritante. Esta prueba debe realizarse de forma controlada en un laboratorio especializado o bien puede efectuarse en el lugar de trabajo expo-

Asma aguda ocupacional

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niendo al paciente durante perodos de tiempo de duracin creciente(21). Tras la provocacin bronquial se debe monitorizar de forma seriada y a intervalos cortos el FEV1. El objetivo de la PBE es confirmar la existencia de broncoconstriccin y/o la aparicin o aumento de la HRB tras la exposicin al agente incriminado. La PBE sirve, al igual que la monitorizacin seriada del FEM, para demostrar de forma objetiva que existe una relacin entre los sntomas asmticos del paciente y la exposicin a una sustancia presente en el medio laboral. Sin embargo, debido a que la monitorizacin del FEM puede manipularse y ser difcil de interpretar(25), la PBE es la prueba ms fiable en el diagnstico del AO. En el caso de alrgenos hidrosolubles de alto peso molecular, que actan a travs de un mecanismo mediado por IgE, la combinacin de una historia compatible, pruebas cutneas positivas y la demostracin de HRB se asocia con una probabilidad de padecer AO del 80%, por lo que a veces no es necesario recurrir a la PBE. Adems, la respuesta bronquial a un alrgeno est relacionada con el grado de HRB y especialmente con la intensidad de la sensibilizacin cutnea(26). La provocacin bronquial especfica tanto con sustancias de alto como bajo peso molecular suele inducir una respuesta inflamatoria bronquial con aumento de los eosinfilos en el esputo, y a menudo tambin de los neutrfilos(27) e incluso de los basfilos activados(28).

TRATAMIENTO Recientemente se han publicado unas directrices sobre el diagnstico, prevencin y manejo del AO basadas en la evidencia(29). Los desencadenantes no ocupacionales, bien sean inespecficos o alergnicos, pueden identificarse por la historia clnica y las pruebas cutneas. Deben

implementarse medidas de control ambiental y abandono del hbito tabquico cuando proceda. El tratamiento antiasmtico debe incluir la utilizacin de medicacin antiinflamatoria de control (corticosteroides inhalados habitualmente), y la utilizacin de broncodilatadores a demanda. El paciente debe ser correctamente instruido sobre su asma, las posibles exacerbaciones y signos de alarma, de las medidas de control ambiental y desalergenizacin, as como de la correcta utilizacin de la medicacin. Si el asma empeora de forma notoria en el trabajo, el paciente debe ser retirado del rea o tarea que le produce el empeoramiento y, cuando se elimine la exposicin, la situacin clnica del asma deber valorarse nuevamente, evaluando la posible mejora. Una vez que el diagnstico de AO por una sustancia sensibilizante se ha confirmado, es imprescindible que cese por completo la exposicin a dicha sustancia, por lo que el paciente debe abandonar el puesto de trabajo que le afecta. Es importante diferenciar entre AO de mecanismo inmunitario del asma por irritantes, ya que el manejo en ambos casos difiere. Los individuos con AO por una sustancia sensibilizante deben evitar por completo la exposicin a la misma, incluso a concentraciones mnimas. Esto implica que el trabajador debe ser reubicado en un rea completamente distinta en la misma empresa o tiene que cambiar de empleo o de profesin. La utilizacin de mascarillas o respiradores por lo general es ineficaz, ya que incluso exposiciones muy bajas pueden desencadenar crisis de asma. Ocasionalmente, puede conseguirse una disminucin efectiva de la exposicin cambiando los sistemas de produccin o aislndolos por completo. Los trabajadores con asma por irritantes pueden continuar en el trabajo trasladndolos a zonas donde haya una menor exposicin y esca-

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Cese de la exposicin y tratamiento

Remisin

Asma ocupacional

AO persistente si sntomas de larga duracin

Exposicin continua

AO crnica con deterioro progresivo y exacerbaciones

Figura 6. Pronstico del asma ocupacional en funcin de la continuidad o no de la exposicin al agente causal de la enfermedad.

so riesgo de escapes accidentales, o bien aplicando medidas de control ambiental e higiene industrial para disminuir la exposicin. No obstante, la exposicin a irritantes puede empeorar los sntomas de asma, como ocurre en todo paciente asmtico. En un paso siguiente, hay que realizar una valoracin del grado de deterioro e incapacidad que el AO le est causando a cada trabajador afectado, lo cual debe efectuarse en cuanto el asma est estabilizada (valoracin temporal) y unos dos aos ms tarde, cuando el deterioro suele alcanzar una meseta. El diagnstico de AO no slo tiene consecuencias clnicas, sino que tambin suele llevar asociado una importante reduccin en el nivel socioeconmico de las personas afectadas(30). El pronstico del AO es malo en los trabajadores que continan expuestos a la sustancia sensibilizante. Por el contrario, el cese de la exposicin al agente incriminado puede mejorar drsticamente la enfermedad e incluso lograr la remisin y la curacin(31) (Fig. 6). En definitiva, el AO es una enfermedad escasamente reconocida, que contina estando infradiagnosticada y tratada, as como inadecuada-

mente compensada, en casi todo el mundo. Por la importante carga que suponen las exposiciones laborales en el desarrollo de una fraccin significativa de asma de adulto, as como por su contribucin a la gravedad y el mal control de la enfermedad, parece ms que probable que muchas agudizaciones del asma sean debidas a este tipo de exposicin. Las estrategias de prevencin primaria y secundaria deberan encaminarse al control de la exposicin laboral, acompaado de programas educativos intensivos y mejoras en su manejo. El tratamiento adecuado consiste en el cese completo de la exposicin, para asegurar que el trabajador no sufrir una exposicin continua al agente causal, tratando de preservar los ingresos. Sin embargo, hasta una tercera parte de los trabajadores con AO continan expuestos al agente causal o sufren bajas laborales, discriminacin profesional y desempleo.

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Papel de la telemedicina en el manejo ambulatorio de las crisis de asma

A. Lpez Via

INTRODUCCIN En las ltimas dcadas los avances en los conocimientos patognicos y en el tratamiento del asma han hecho que esta enfermedad sea considerada fcilmente controlable. Las guas para el tratamiento del asma aparecidas a partir de 1989 ofrecen recomendaciones simples para conseguir un control ptimo del asma, pero estudios actuales siguen mostrando que la mayora de pacientes con asma no estn bien controlados(1), detectndose una mala adhesin teraputica y fallos en la actuacin de los pacientes ante las crisis. Al mismo tiempo se han producido avances tecnolgicos que pueden mejorar la situacin actual de los enfermos con asma ayudando a los pacientes en la adhesin teraputica y en la deteccin precoz y tratamiento de las crisis. Un mtodo tecnolgico relativamente novedoso, con gran implantacin en el cuidado mdico y con futuro en el manejo del asma es la telemedicina. La telemedicina es el trmino utilizado para definir las actividades del cuidado mdico realizadas a distancia(2). Es una combinacin de experiencia mdica, equipo sanitario, hardware

y software de ordenador y sistemas de comunicacin por la cual un paciente puede ser examinado, investigado, monitorizado y tratado por mdicos expertos desde la distancia. En los ltimos aos han aparecido trminos sinnimos, como telesalud, salud online y el ms moderno, e-salud, que implica actividades que tienen lugar a travs de Internet. De cualquier forma, telemedicina es el trmino que puede considerarse genrico y el ms utilizado en la literatura mdica. En la telemedicina es posible aplicar mltiples adelantos tecnolgicos, como la telefona convencional, la vdeo-conferencia, las comunicaciones por satlite, Internet y telefona mvil. Sus aplicaciones son diversas, y van desde facilitar la asistencia a personas o profesionales en lugares aislados de los centros sanitarios (incluyendo barcos, misiones militares y espaciales y situaciones de emergencia), hasta reas como la asistencia domiciliaria a personas mayores y pacientes con enfermedades crnicas, grupos vulnerables, reconocimientos mdicos a distancia y conexiones entre Atencin Primaria y especialistas.

F.E.A. de Neumologa, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid (alopezv@separ.es)

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La telemedicina incluye dos tipos de tcnicas: las que se aplican en tiempo real y las preregistradas. La telemedicina en tiempo real es interactiva y requiere la presencia del especialista y el no especialista (paciente o mdico) al mismo tiempo en lugares diferentes. Por su parte, la que utiliza la tcnica de pre-registro no requiere la presencia simultnea de ambos interlocutores en cada localizacin, sino que se almacena la informacin y posteriormente se transmite la respuesta. Un ejemplo ampliamente utilizado de esta tcnica es la telerradiologa, en la que las imgenes radiolgicas se envan por ejemplo desde un centro de salud al hospital de referencia, donde un radilogo las informa. La telemedicina es utilizada con xito en algunas enfermedades crnicas como, por ejemplo, la diabetes(3). Otra enfermedad crnica que se puede beneficiar de la telemedicina es el asma, tanto en los aspectos relativos a la educacin de pacientes, que podra desarrollarse a travs de vdeo-conferencias, como en hacer un seguimiento mediante consultas telefnicas, aunque quiz las principales ventajas sean las de la monitorizacin de los sntomas y funcin pulmonar, la detencin precoz de las exacerbaciones y el autotratamiento en estas situaciones. Si bien padecer exacerbaciones frecuentes es una caracterstica importante del asma grave, es conocido que los pacientes con asma leve o con asma bien controlada tambin pueden tener crisis graves. El retraso en iniciar el tratamiento de una exacerbacin es un factor de riesgo de morbilidad y mortalidad en asma. Por eso se enfatiza en todas las guas de asma la importancia de identificar y tratar precozmente las exacerbaciones. Para ello se recomienda proveer a los pacientes de planes de accin por escrito, haciendo hincapi en que constituyen una parte esencial del cuidado del paciente con asma. En este

aspecto es donde la telemedicina puede tener una gran aplicacin prctica.

PLANES DE ACCIN POR ESCRITO Parece lgico que una de las habilidades bsicas que deben aprender todos los pacientes con asma es la de hacer cambios en su tratamiento en respuesta a cualquier deterioro de su enfermedad para as detectar y tratar precozmente las exacerbaciones. Los planes de accin por escrito son un instrumento utilizado por los mdicos para conseguir que los pacientes asmticos adquieran esta habilidad de modificar su tratamiento. Evidentemente es necesario instruir a los enfermos dentro de un programa educativo ms amplio. Es conocido que los programas educativos, cuando incluyen planes de accin por escrito elaborados de acuerdo con las necesidades de cada paciente y asociados a un tratamiento ptimo y a revisiones regulares, son muy eficaces, ya que reducen las hospitalizaciones, las crisis graves y las muertes provocadas por el asma(4). Abramson y cols.(5), en un estudio con diseo de casos y controles, muestra que los que moran por asma usaban menos la monitorizacin de flujo espiratorio mximo (FEM) y disponan de menos planes de autotratamiento que aquellos que tenan crisis graves de asma y sobrevivan. Disponer de un plan de accin por escrito y usar esteroides orales durante la crisis se asociaba a una reduccin del riesgo de muerte del 70% y el 90% respectivamente. Un plan de accin por escrito individualizado y completo debe tener estos cuatro componentes(6): 1) cundo hay que aumentar el tratamiento (punto de accin); 2) cmo incrementar el tratamiento; 3) por cunto tiempo, y 4) cundo solicitar ayuda mdica. Respecto a los puntos de accin es recomendable utilizar al menos

Papel de la telemedicina en el manejo ambulatorio de las crisis de asma

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dos (aumentar la dosis de esteroides inhalados y saber cundo iniciar la terapia con esteroides orales), aunque es preferible que sean cuatro, incluyendo tambin el tratamiento de mantenimiento, cundo usar medicacin de alivio y cundo y cmo solicitar ayuda. Los planes de accin por escrito pueden estar basados en sntomas y medidas de flujo espiratorio mximo o solamente en sntomas. Aunque algunos estudios no encuentran diferencias entre los planes basados en medidas de flujo espiratorio mximo o en sntomas(7), es posible que los pacientes con asma ms lbil, aquellos que perciben mal la obstruccin o los que acuden mucho a urgencias o son hospitalizados, sean los que ms se beneficien de los planes basados en medidas objetivas de la funcin pulmonar. Un estudio reciente ha demostrado que en pacientes con numerosas visitas a urgencias y hospitalizaciones, la utilizacin de estos planes es costo-eficiente(8). Adems, en algunos casos la realizacin de los registros de flujo espiratorio mximo puede servir tambin como refuerzo conductual para mejorar la adhesin teraputica(9). No hay duda de que los planes de autotratamiento deben elaborarse de forma individualizada, teniendo en cuenta el tipo de asma, las preferencias del paciente y del tratamiento de mantenimiento que est realizando. En la actualidad existen muchas estrategias para modificar el tratamiento cuando se produce un deterioro del control del asma. En crisis graves no hay duda de la eficacia de aadir una pauta corta de esteroides orales, pero en crisis ms leves se puede optar por aumentar la dosis de esteroides inhalados, triplicndola o incluso cuadruplicndola (doblar la dosis solamente no es eficaz(10)), o bien utilizar la estrategia de inhalador nico(10,11) con la asociacin de budesnida y formoterol.

Los planes de accin por escrito pueden hacerse de diferentes formas, aunque lo ms simple es escribirlos en una hoja con el tratamiento de mantenimiento incluido. Quizs el mtodo ms utilizado sea la tarjeta de diferentes zonas de colores (normalmente los de los semforos). Cuando el plan de accin se basa en cifras de flujo espiratorio mximo, los porcentajes en los cuales hay que modificar el tratamiento deben individualizarse y elaborarse tras un perodo de asma bien controlado. Los lmites que sealan diferentes puntos de accin ms utilizados son los del 80%, 60% y 40% del mejor flujo espiratorio mximo del paciente, aunque pueden no ser las ms adecuadas para pacientes concretos. La implementacin de estos planes por parte de los mdicos es pobre y cuando se llevan a la prctica surgen numerosos fallos y errores en la monitorizacin del FEM y en el seguimiento de los planes de tratamiento, sobre todo por un mal cumplimiento o falseamiento de la monitorizacin y por una pobre adhesin a los planes de accin, lo que convierte un instrumento eficaz en poco eficiente(12). El cumplimiento de las recomendaciones mdicas, como cualquier otra conducta humana, no depende slo de saber qu hacer, cmo hacerlo y de conocer las habilidades necesarias para hacerlo. stos son slo tres requisitos, pero insuficientes para garantizar la adhesin. Una estrategia conductual, adems de lo descrito, que sera la capacidad de comportamiento, debera tener otros componentes relacionados con la autoeficacia, con los resultados esperados y con los refuerzos(13). Sin utilizar una estrategia conductual, la enseanza de una habilidad no es llevada a la prctica. No puede extraar que los pacientes prefieran que sean los mdicos los que tomen decisiones y, por tanto, no acten aunque detecten que su

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enfermedad deje de estar controlada(14). Un sistema que pueda ofrecer intercambios e informacin entre paciente y personal sanitario en cualquier momento, que posibilita la toma de decisiones en tiempo real y que utiliza una estrategia conductual, ser el instrumento ideal para mejorar los errores y el mal cumplimiento de la monitorizacin del flujo espiratorio mximo y de los planes de autotratamiento(13). Es aqu donde la telemedicina ofrece la posibilidad de telemonitorizacin y el desarrollo de planes de autotratamiento, dentro de una estrategia conductual que aumente la eficiencia de los planes de accin.

LA TELEMEDICINA PARA EL DESARROLLO DE PLANES DE ACCIN POR ESCRITO Para la monitorizacin remota de pacientes con asma se usan varios sistemas de telecomunicacin junto con aparatos de telecuidado. En la literatura se describe el uso de telfonos mviles, vdeo, ordenador e Internet con diferentes mtodos. Con los mviles se utilizan mensajes (SMS) para coleccionar datos de morbilidad (15-18) y medidas de flujo espiratorio mximo y para reforzar el cumplimiento(15-18) y dar instrucciones para ajustar la medicacin(16,19). No hay ningn estudio con diseo de ensayo clnico aleatorizado que pruebe el impacto sobre el control del asma utilizando mensajes desde los telfonos mviles, aunque en estudios piloto y observacionales se demuestra su factibilidad y su alta aceptacin por parte de los pacientes(15,16,18). Chan y cols.(20), en un estudio con diez nios, utilizan registros de la tcnica de inhalacin y uso del medidor de flujo espiratorio mximo a travs de un sistema de vdeo por Internet con

respuestas del pediatra va electrnica, y llegan a la conclusin de que el sistema est siendo bien aceptado. A travs de ordenador e Internet se han descrito varios mtodos que, o bien registran manualmente la funcin pulmonar y los sntomas(17,21-24) o los transmiten directamente desde aparatos electrnicos(25). Dos ensayos controlados y aleatorizados demuestran un mejor control del asma utilizando la monitorizacin con este mtodo que la monitorizacin convencional. Guendelman y cols.(21), en un estudio de 12 semanas con 134 nios de 8 a 16 aos con asma, demostraron que un sistema interactivo de educacin y monitorizacin en el que los pacientes contestaban a 10 preguntas y reciban una respuesta de una enfermera al da siguiente con instrucciones teraputicas, permita un mejor control del asma que el seguimiento convencional con un diario donde se registran sntomas, uso de medicacin, restricciones en las actividades cotidianas y medidas de flujo espiratorio mximo. En otro estudio, Rasmussen y cols.(22) investigan la efectividad de la monitorizacin del asma con otro sistema interactivo on-line. Dividen de forma aleatoria a 300 pacientes en tres grupos paralelos: 100 en monitorizacin basada en Internet, donde los pacientes registraban sntomas, medicacin de alivio y valores de flujo espiratorio mximo a travs de Internet, y despus el mdico instrua al paciente por correo electrnico o telfono para aumentar, disminuir o continuar con el mismo tratamiento; otros 100 con monitorizacin por especialista donde el paciente dispona de un medidor de flujo espiratorio mximo con un plan de accin por escrito para ajustar su tratamiento, y otros 100 con monitorizacin por el mdico general, siendo ste quien investigaba los sntomas del pacien-

Papel de la telemedicina en el manejo ambulatorio de las crisis de asma

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te y le haca las pruebas funcionales para ajustar su tratamiento. Los del grupo de Internet tenan menos sntomas, mejor calidad de vida y mejor funcin pulmonar, concluyendo los autores que con la monitorizacin interactiva por Internet se consigue un mejor control del asma. Finkestein et al.(25) desarrollaron un sistema de telemonitorizacin domiciliaria del asma con tres unidades interrelacionadas: una unidad del paciente, un servidor central y una unidad clnica. Utilizan espirmetros porttiles y agendas electrnicas para registrar funcin pulmonar y sntomas. Los datos de funcin pulmonar se transmitan automticamente al servidor central, que a su vez genera, automticamente, mensajes para el paciente. En un estudio con 31 pacientes el sistema result fcil de usar y factible(26). El sistema de comunicacin a travs de ordenador e Internet es el que ofrece ms posibilidades para la deteccin de exacerbaciones y su tratamiento; sobre todo con sistemas sofisticados donde no slo se transmitan, almacenen y analicen datos del paciente, sino que adems exista una comunicacin interactiva y una herramienta que produzca decisiones para el paciente para ajustar su medicacin en tiempo real. Los sistemas telemticos pueden tener tambin algn inconveniente, sobre todo por problemas derivados del cambio en la relacin con los pacientes, de la inexperiencia con los equipos y con la propia tcnica, de los gastos que genera inicialmente, etc., e incluso por temores legales derivados de una posible falta de confidencialidad. Un sistema telemtico que pueda ofrecer intercambio de informacin entre pacientes y personal sanitario en cualquier momento, con toma de decisiones en tiempo real y que utilice una estrategia conductual, sera un instrumen-

Figura 1. Espirmetro porttil AM1 de Jaeger, telfono Siemens S-55 y cable de interconexin.

to ideal para disminuir los errores y mejorar el cumplimiento de la monitorizacin del flujo espiratorio mximo y de los planes de autotratamiento. En nuestro hospital hemos desarrollado un sistema de telemedicina adaptando una plataforma ya en funcionamiento para el seguimiento de otras enfermedades crnicas(27). Este sistema consta de cuatro unidades: unidad del paciente, estacin central, unidad clnica y oficina de coordinacin y gestin. Unidad del paciente. Los pacientes disponen de un espirmetro porttil AM1 de Jaeger y un telfono mvil modelo Siemens S55 (Fig. 1). El paciente realiza dos mediciones diarias de FEM/FEV1 que son enviadas automticamente a la estacin central por el propio espirmetro

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Figura 2. Ejemplo de sesin WAP matinal.

Normalidad UA Sntomas Uso de 2 FEV1

Verde UI

ttoV

Amarillo UR

ttoA

Actuacin URR

Rojo

ttoR

Doble rojo

ttoR Figura 4. Carpeta de un paciente en la aplicacin WEB.

Figura 3. Estados-niveles y parmetros que determinan el plan de tratamiento.

mediante una conexin CSD-GSM a travs del telfono mvil. A continuacin de cada test espiromtrico, el paciente realiza una sesin WAP (Fig. 2) en la que contesta a una serie de preguntas relativas a la presencia de sntomas, uso de medicacin de alivio y adherencia al tratamiento de mantenimiento. Unidad central. Es un sistema de informacin y comunicaciones con funcionamiento permanente y autnomo, sin necesidad de operador. Est conectado a Internet a travs de un enlace permanente y con un ancho de banda asegurado de 2Mbps. Recibe los datos espiromtricos y de la sesin WAP y los transmite a un fichero. En funcin de estos datos y del estado anterior del paciente se determina su estado actual, que puede ser de normalidad o de

actuacin. A su vez, cada uno de estos estados incluye una serie de niveles asociados con colores. El estado de normalidad equivale al nivel verde; el estado de actuacin se subdivide en niveles amarillo, rojo y doble rojo (Fig. 3). Cada nivel refleja el estado puntual del paciente y conlleva un tratamiento especfico asociado. Con estos datos elabora automticamente un mensaje (SMS) que enva al paciente con la pauta a seguir, con una demora mxima de dos minutos desde el envo del paciente. En caso de alerta por la situacin del paciente el sistema emite tambin un SMS al mdico. Unidad clnica. El personal sanitario (mdico y enfermera) tiene acceso a la situacin de los pacientes a travs de una aplicacin web (Fig. 4), puede visualizar la secuencia de envos, ver

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la evolucin temporal de la monitorizacin de FEM y de FEV1 (Fig. 5), modificar los planes de accin pautados o puntos de accin y puede enviar mensajes SMS con indicaciones puntuales (Figs. 4 y 5). Unidad de coordinacin y gestin. Es la entidad que da cobertura organizativa y de entrenamiento de la utilizacin de los dispositivos y soluciona los problemas tcnicos que surgen. A los pacientes se les incluye dentro de un programa educativo donde se les transmite informacin bsica sobre la enfermedad y se le instruye en las habilidades necesarias; se utiliza una estrategia conductual para mejorar el cumplimiento teraputico. Una de las habilidades que se les ensea es la monitorizacin de los sntomas, el uso de la medicacin y el flujo espiratorio mximo. Esto hace que desde el principio el paciente perciba que no es una tarea que le pone su mdico, sino un instrumento para saber cundo est bien controlado y cundo se inicia un deterioro, pudiendo as actuar de forma inmediata. Se le entrega el espirmetro porttil, el telfono mvil y se le instruye en su manejo. Tras un mnimo de dos semanas de monitorizacin (en algunos casos es de seis semanas por falta de control del asma) el mdico pone en la aplicacin web el plan de accin por escrito con puntos de corte normalmente de 85%, 70% y 50% sobre el mejor valor del paciente de FEM, as como el tratamiento a seguir. Aunque las modificaciones son individualizadas, normalmente, cuando el FEM desciende por debajo del 85% del mejor valor del paciente, se le recomienda en el SMS que recibe tras el envo correspondiente que cuadriplique la dosis de esteroides inhalados (el mensaje le da la pauta exacta, por ejemplo, budesnida 400: 2 inhalaciones durante 3 veces al da); cuando el FEM desciende por debajo del 70% se le indica que

Figura 5. Evolucin temporal de la monitorizacin de un paciente.

inicie una pauta de esteroides orales y cuando desciende por debajo del 50% se le indica que, adems de tomar medicacin de alivio y una dosis de esteroides orales, debe ir a Urgencias. Mientras no tenga sntomas y su FEM est por encima del 85%, recibe tras cada sesin de maana y noche un mensaje de refuerzo indicando que debe seguir con el tratamiento prescrito (normalmente est indicado en el SMS). En esta situacin, para la estacin central el paciente est en estado de normalidad. Cuando su FEM baja del 85% o bien tiene sntomas dos o ms das, entra en un estado de actuacin y recibe un SMS indicndole el tratamiento a seguir. Se mantendr el mismo SMS tras cada envo hasta que hayan pasado el doble de das de los que necesita para estar sin sntomas y con un FEM superior al 95% del mejor valor del paciente. Despus volver a recibir el SMS de normalidad. Cuando un paciente se mantiene en estado de actuacin ms de diez das sin llegar al 95% o no desaparecen los sntomas, el mdico recibe un SMS de alerta creado automticamente por la estacin central. Ocurre lo mismo siempre que el FEM desciende por debajo del 70%.

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4.500 4.000 FEV1 Casa 3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 2.000 2.500 3.000
Sq r lineal= 0,945

3.500

4.000

FEV1 Consulta Figura 6. Correlacin entre FEV1 realizado en domicilio sin supervisin y en consulta con supervisin.

grupo de telemedicina. A los pacientes del grupo control se les haca exactamente lo mismo, con la salvedad de que no disponan de telfono mvil y la monitorizacin la hacan apuntando las cifras de FEM y las preguntas sobre sntomas y uso de medicacin en un cuaderno. Los planes los escriban en la ltima pgina del cuaderno. A todos los pacientes se les revis a los 15 das, a los 45 das y posteriormente cada 3 meses, reforzando los aspectos educativos y el cumplimiento. Es muy posible que con un seguimiento menos estrecho existan diferencias a favor del sistema telemtico. De cualquier forma, el cumplimiento de los planes fue muy alto comparndolo con otros estudios(12) sin sistemas telemticos.

Realizamos un estudio (28) con diseo de ensayo controlado con distribucin aleatoria en 37 pacientes con el objetivo de conocer la aceptacin del sistema telemtico por parte de los pacientes as como la factibilidad, el cumplimiento y la validez de los envos y la eficacia de utilizar planes de accin por escrito. El grado de aceptacin de los pacientes del sistema telemtico fue muy bueno. Todos los pacientes aprendieron a enviar datos espiromtricos y de la sesin WAP. El grado de cumplimiento de envos fue del 61% para la totalidad de participantes, siendo superior al 75% en la mitad de ellos. La correlacin de los datos espiromtricos FEV 1 y FEM realizados en el domicilio y los realizados en la consulta con supervisin fue de 0,9 (Fig. 6). Respecto al cumplimiento del plan de accin por escrito fue del 80% (necesitaron usar el plan un 25% de los pacientes). No hubo diferencias en el cumplimiento ni en los parmetros de morbilidad con el grupo control, ambos aspectos haban mejorado durante el seguimiento en ambos grupos. Solamente la satisfaccin de los pacientes con el programa educativo era mejor en el

CONCLUSIONES Hasta el momento sabemos que el desarrollo de la telemedicina para la monitorizacin y tratamiento precoz de las crisis asmticas es posible y bien aceptada por los pacientes, pero las evidencias sobre su impacto en el control de la enfermedad son dbiles, por lo que se puede decir que no hay suficientes evidencias sobre la eficiencia de este sistema. De cualquier forma, cuando se introduce en la prctica una tecnologa nueva, se hace a menudo sin una idea clara de los pacientes que ms se beneficiarn, del balance entre beneficios y daos y de los costes. Adems, los estudios se hacen en situaciones y en poblaciones muy diferentes. Se necesitan ensayos clnicos bien diseados para conocer aquellos aspectos que permiten poder recomendar el uso generalizado de este instrumento: por ejemplo, si es costo-eficiente, cmo influyen en la relacin mdico-paciente, qu pacientes se benefician ms, cules son sus limitaciones en la prctica clnica. En defi-

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nitiva, saber si la telemedicina es superior a la prctica a la que sustituye. El uso de sistemas telemticos se ha demostrado que es costo-eficiente para algunos problemas clnicos como el seguimiento de embarazos de alto riesgo(29) o pacientes peditricos con marcapasos(30), pero probablemente una de las razones de su xito sea que llevan ms tiempo siendo utilizados. En los pacientes con asma, la monitorizacin domiciliaria y el tratamiento precoz de las crisis son esenciales en su manejo. A pesar de que esto est bien establecido, varios estudios demuestran una baja adherencia por parte de los pacientes y numerosos fallos y falseamientos en los datos anotados por ellos mismos. La necesidad de desarrollar nuevos mtodos para mejorar esta situacin parece clara y la telemedicina puede ser un buen instrumento para ello. Probablemente en la prctica slo sea posible utilizarlos en situaciones ideales, fundamentalmente en sitios que ya dispongan de una plataforma telemtica. En opinin de este autor la puesta en marcha de planes de accin por escrito debera plantearse teniendo en cuenta los siguientes requisitos: Que la plataforma pueda utilizarse para el seguimiento de diferentes enfermedades o problemas clnicos. De otra forma resultaran excesivamente caros. Seleccionando los pacientes ms adecuados por las caractersticas de la enfermedad (gravedad, crisis sbitas, malos percibidores de sntomas, etc.) o del paciente (motivados, con domicilio lejano, etc.). Que se desarrollen dentro de un programa educativo completo y con un seguimiento regular. La telemedicina no debe ser una tecnologa nica, sino una parte de un amplio

proceso en cadena del cuidado del paciente con asma. Que existan envos y respuestas inmediatos. Para que sirva de refuerzo para el cumplimiento, debe funcionar de manera similar al apuntador de los actores de teatro, que hace las indicaciones en el momento que tiene que actuar el artista. Para ello, los mensajes deben ser creados por una estacin central de forma automtica sin necesidad de operadores (personal sanitario) en tiempo real. Que disponga de un sistema de alertas para el personal sanitario, tanto para cuando sea necesaria su accin por la situacin del paciente o por la respuesta al tratamiento. Idealmente debera generarlo la estacin central automticamente. Que exista un sistema de almacenamiento de todos los envos distribuidos en carpetas de los diferentes pacientes. Una pgina web con acceso a ella del personal sanitario en cualquier momento, desde la cual se acceda a todos los envos del paciente y de la estacin central y donde se puedan disear o modificar los planes de accin por escrito. En resumen, la telemedicina aplicada al desarrollo de planes de autotratamiento con respuestas en tiempo real es un instrumento bien aceptado por los pacientes que puede ayudar a mejorar el control de la enfermedad. Refuerza la adhesin al tratamiento de mantenimiento, dirigiendo los cambios teraputicos en caso de un deterioro del control de la enfermedad y evitando as la progresin de las crisis. Adems, se evita el retraso en solicitar ayuda mdica o en acudir a urgencias. A pesar de su elevado coste, su aplicacin en determinadas situaciones, como gravedad de las crisis, lejana del paciente o pobre o errnea percepcin de los

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sntomas, puede justificar su aplicacin en la prctica clnica dentro de un adecuado programa de educacin sanitaria.

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Comparacin de las recomendaciones diagnsticas y teraputicas en las guas de buena prctica clnica
P. Cabrera Navarro

INTRODUCCIN Y TRMINOS MS COMUNES En 1993, el Instituto Nacional de la Salud norteamericano, en colaboracin con la Organizacin Mundial de la Salud, edita la primera gua clnica del asma bajo el ttulo Global Strategy for Asthma Management and Prevention. El documento fue el resultado de un grupo de trabajo concebido con el objetivo de manejar el asma de forma que los pacientes se pudiesen integrar a un rgimen de vida normal y con la intencin aadida de disminuir la mortalidad de la enfermedad. Casi simultneamente se desarrolla el programa Global Initiative for Asthma (GINA), patrocinado por una amplia red de lderes de opinin, sociedades mdicas, organizaciones sanitarias de mbito internacional e industrias farmacuticas. Desde su primera publicacin, GINA alcanz el liderazgo internacional como referencia para el diagnstico y tratamiento del asma. Se tradujo a diferentes idiomas y constituy grupos de trabajo con expertos de diferentes pases para incorporar las evidencias cientficas que se iban produciendo en los aos

siguientes. El documento ha conseguido una notoria dinmica de actualizacin; entre actualizaciones y revisiones, ha ido evolucionando ao a ao en la dcada del 2000. Su ltima revisin es de 2006 y desde 1995 GINA mantiene una pgina web que da mxima accesibilidad a sus recomendaciones(1). A partir de la aparicin de GINA, se han publicado mltiples guas para el manejo y tratamiento del asma en diferentes pases, una recomendacin de la propia GINA teniendo en cuenta que la enfermedad puede tener diferentes caractersticas en diferentes localidades geogrficas. En lengua inglesa, aparte de la propia GINA, ha adquirido especial relevancia la gua de la British Thoracic Society (BTS) un documento ms exhaustivo y especialmente cuidado conocido como British Guideline on the Management of Asthma(2). En lengua espaola, se comentan en este captulo dos de las guas ms recientes: la patrocinada por la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR), conocida como Gua Espaola para el Manejo del Asma (GEMA) y el Consenso Mexicano de Asma, bajo el patro-

Hospital Universitario Dr. Negrn. Las Palmas de Gran Canaria (pcabnav@gobiernodecanarias.org)

281

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P. Cabrera Navarro

cinio de la Sociedad Mexicana de Neumologa y Ciruga de Trax(3,4). Aunque existen diferentes sinnimos que podran dar origen a diferentes concepciones del la situacin ms grave del asma, parece existir un acuerdo en la concordancia de trminos como crisis asmtica, agravamiento del asma, exacerbacin del asma, status asthmaticus, ataque de asma o asma aguda, como se titula esta obra. Mayores detalles conceptuales del agravamiento del asma se expresan en el primer captulo de esta obra. Mientras GINA se refiere a exacerbacin del asma, la gua de la BTS prefiere el trmino asma aguda y tanto GEMA como el Consenso Mexicano de Asma hablan de crisis de asma o crisis asmtica. Ser este ltimo trmino el que se adopte en este captulo.

EVALUACIN DE LA GRAVEDAD El anlisis de la situacin clnica del enfermo con una crisis asmtica se establece en la mayora de las guas como respuesta a seis grandes preguntas: 1. Qu grado de consciencia tiene el enfermo? Est agitado, somnoliento o inconsciente? 2. Cul es su frecuencia respiratoria? 3. Cul es su frecuencia cardaca? 4. Existe contraccin muscular respiratoria? Hay movimiento paradjico de trax y abdomen? 5. Existe disnea mientras camina, mientras habla, en reposo? 6. Existen sibilancias moderadas, fuertes o, por el contrario, han desaparecido? Teniendo en cuenta estas premisas, GINA clasifica la crisis asmtica en cuatro grados: crisis leve, crisis moderada, crisis grave y crisis con peligro de parada respiratoria. Los rasgos de cada una de estas situaciones, tal como los expresa

GINA, se sintetizan en la tabla I. Exactamente as, lo asumen el Consenso Mexicano de Asma y GEMA, salvo que esta ltima, lo que GINA denomina crisis con peligro de parada respiratoria, lo llama crisis muy grave. Sin embargo, la gua del asma de la BTS en vez de cuatro grados, como las anteriores, describe cinco y les denomina de forma diferente, como se expresa en la tabla II. Sustituye el asma leve por un cuadro clnico conocido como brittle asthma que puede traducirse al espaol como asma inestable. Se trata de una situacin clnica del asma muy tpica de la literatura mdica britnica. Aunque describe un estado clnico conocido, referido a enfermos asmticos capaces de desarrollar crisis, incluso muy graves, en muy poco espacio de tiempo y que, por otra parte, son capaces de volver a la estabilidad clnica tambin en poco tiempo, no parece oportuno asimilar esta situacin a la de crisis asmtica leve por la capacidad de estos enfermos para desarrollar cualquier tipo de crisis. Ni siquiera guas para el manejo del asma que se consideran prximas a la de la BTS, como la canadiense, mantienen esta categorizacin de la crisis asmtica(5). Todas las guas, de acuerdo con las evidencias cientficas, consideran que el exclusivo anlisis de los sntomas que, en ocasiones, no se relacionan bien con la gravedad de la enfermedad, puede llevar a una infravaloracin de la crisis. ste es el motivo por el que se recomienda disponer de datos objetivos de la funcin respiratoria: flujo espiratorio mximo (PEF), saturacin de oxgeno de la hemoglobina (SatO2) o gasometra arterial. Todas las guas estn de acuerdo en evaluar la gravedad, incluso en el estadio ms leve, con la SatO2 y el PEF (cuantificado este ltimo como un porcentaje del terico o sobre el mejor de los conocidos de cada paciente). Mientras GEMA y la gua de la BTS slo aconsejan la gasometra arterial en el caso

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TABLA I. Clasificacin de la gravedad de la crisis asmtica, segn GINA. Se considera necesaria la presencia de varios parmetros, no todos, para definir el estadio de gravedad Leve Moderada Grave Con riesgo de parada respiratoria

Disnea

Al caminar

Tolera decbito Habla Consciencia Frecuencia respiratoria Oraciones Puede estar agitado Incrementada

Al hablar. En nios: tras un llanto corto, con dificultad para alimentarse Permanece sentado Frases Habitualmente agitado Incrementada

En reposo En nios: deja de comer

Encorvado hacia adelante Palabras Habitualmente agitado > 30/min Somnoliento o confuso

Frecuencia respiratoria normal en nios despiertos: Edad Frecuencia < 2 meses < 60/min 2-12 meses < 50/min 1-5 aos < 40/min 6-8 aos < 30/min Empleo de msculos accesorios Sibilancias Pulso No habitual Moderadas < 100 Pulso normal en nios: Primera infancia Preescolares Escolares Pulso paradjico Ausente < 10 mmHg Superior a 80% Frecuente Abundantes 100-200 2-12 meses 1-2 aos 2-8 aos Ocasional 10-25 mmHg 60-80% < 160/min < 120/min < 110/min Frecuente > 25 mmHg (nios: 20-40) < 60% < 100L/min en adultos o respuesta < 2 h < 60 mmHg Posible cianosis > 45 mmHg < 90% Su ausencia sugiere fatiga muscular Frecuente Abundantes > 120 Movimiento paradjico toracoabdominal Ausencia Bradicardia

PEF tras broncodilatacin % del terico o % del mejor personal

Tcnica no PaO2 respirando aire ambiente necesaria y/o PaO2 normal PaCO2 PaCO2 <45 mmHg SaO2 > 95%

> 60 mmHg

< 45 mmHg 91-95%

Hipercapnia (hipoventilacin) se desarrolla con mayor facilidad en nios que en adolescentes y adultos

de que la SatO2 sea inferior al 92%, GINA relaciona su indicacin con un PEF del 30 al 50%

de su terico, criterio que tambin adopta el Consenso Mexicano de Asma.

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P. Cabrera Navarro

TABLA II. Clasificacin de la gravedad de la crisis asmtica segn la Gua Britnica para el Manejo del Asma de la British Thoracic Society (BTS) Asma de riesgo vital (Near fatal asthma) Asma amenazante (life threatening asthma) Elevacin de PaCO2 y/o necesidad de ventilacin mecnica con elevacin de presin inspiratoria Cualquiera de los signos siguientes en paciente con asma grave: PEF <33% del terico o mejor personal Bradicardia Arritmia SaO2 < 92% PaO2 < 60 mm Hg Hipotensin PaCO2 normal Agotamiento Auscultacin inaudible Confusin Cianosis Coma Dbil esfuerzo respiratorio Cualquiera de los signos siguientes: PEF 33-50% del terico o mejor personal Frecuencia respiratoria 25/min Frecuencia cardiaca 110/min Incapacidad para completar una frase con un movimiento respiratorio Incremento de sntomas PEF > 50-75% del terico o mejor personal Sin signos de asma grave Tipo 1: gran variabilidad del PEF (variacin diurna >40% durante ms de la mitad del tiempo en un perodo de 150 das) a pesar de tratamiento intenso Tipo 2: crisis asmticas repentinas en paciente con asma aparentemente bien controlado

Agudizacin grave del asma

Agudizacin moderada del asma

Asma inestable (brittle asthma)

La radiografa de trax, de forma rutinaria, no la aconseja ninguna de las guas quedando su indicacin slo para casos de mala respuesta, necesidad de hospitalizacin o sospecha de complicaciones.

FACTORES AGRAVANTES Se consideran como factores agravantes de la crisis, aquellos capaces de llevar al enfermo a una crisis de riesgo vital (near fatal asthma en la literatura anglosajona). Salvo GEMA, que prefiere tratar en un captulo aparte este tipo de crisis, las dems guas integran esta entidad en el captulo dedicado a la crisis asmtica para llamar la atencin acerca de la posibilidad de muerte en esta situacin. Sin duda es la gua de la BTS la que le da un mayor tratamiento

a este tipo de crisis y a sus factores de riesgo (Tabla III). La mala respuesta del paciente al tratamiento convencional de la crisis se considera un agravante y un factor pronstico desfavorable. Existen notorias diferencias en la evaluacin de la respuesta al tratamiento de la crisis asmtica. Todas las guas aconsejan valorar la respuesta al tratamiento con medidas de PEF y SatO2. Sin embargo, difieren en el tiempo para la evaluacin de la respuesta; mientras la gua de la BTS preconiza una evaluacin continuada cada 15-30 min, GEMA recomienda una primera evaluacin a los 30 min y GINA la retrasa a una hora. En este sentido, el Consenso Mexicano de Asma aporta un algoritmo interesante, inspirado en GINA, evaluando la respuesta en buena, incompleta y mala con toma de decisiones acorde a cada una de las respuestas (Fig. 1).

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TABLA III. Factores de riesgo para el desarrollo de una crisis de riesgo vital segn la Gua Britnica para el Manejo del Asma de la British Thoracic Society (BTS) Crisis grave y uno o varios de los signos siguientes: Antecedente de crisis de riesgo vital Ingresos previos por asma, especialmente en el ltimo ao Requerir tres o ms frmacos para control del asma Uso excesivo de 2-agonistas Repetidas visitas a servicios de Urgencias, por crisis asmticas, en ltimo ao Asma inestable (brittle asthma) Crisis grave y rasgos anmalos psicosociales o del comportamiento reconocidos por uno o ms de los siguientes signos: Mala adherencia al tratamiento o monitorizacin Faltas repetidas a citas programadas Alta voluntaria Psicosis, depresin, otras enfermedades psiquitricas o autoagresiones Uso de tranquilizantes mayores recientemente o de forma habitual Denegacin Abuso de alcohol o drogas Obesidad Dificultades de aprendizaje Problemas laborales Problemas econmicos Aislamiento social Abuso infantil Graves problemas domsticos, conyugales o legales

TRATAMIENTO DOMICILIARIO La gua GINA dedica apenas unos renglones al tratamiento domiciliario de la crisis y advierte que la mayora de las crisis deben manejarse en un centro sanitario y slo las exacerbaciones ms leves pueden tratarse en casa. Entiende esta situacin, como aquella que cursa con sntomas que slo reducen el PEF menos del 20% y despertares nocturnos aislados por disnea muy leve. A estos condicionantes suma una respuesta teraputica favorable, y rpida, a la inhalacin de un 2-agonista de accin rpida. La gua britnica del manejo del asma no trata estas situaciones leves en el captulo de

la exacerbacin del asma e interpreta estos episodios como sntomas leves de la enfermedad, que han de manejarse por el propio enfermo, y que detalla en un captulo propio de educacin del paciente y automanejo del asma. En este mismo sentido se alinea GEMA. El Consenso Mexicano de Asma asocia el tratamiento domiciliario con lo que se considera en todas las guas como crisis leve, con la advertencia acerca de remitir al paciente al hospital si tiene antecedentes de crisis de alto riesgo. Tanto GEMA como el Consenso Mexicano de Asma aconsejan tratamiento domiciliario con la inhalacin de un 2-agonista de accin rpida. Acorde con evidencias cientficas previas que igualan la efectividad de las cmaras de inhalacin con la nebulizacin en la administracin de los broncodilatadores, tanto GINA como el Consenso Mexicano de Asma aconsejan la dosis en dos pulsaciones en nios y cuatro en adultos de un inhalador presurizado administrado con cmara espaciadora pudiendo repetir esta dosis cada 20 minutos durante una hora. GINA mantiene el tratamiento domiciliario mientras el enfermo se pueda manejar con dosis similares cada 3-4 horas. El tratamiento domiciliario con glucocorticoesteroides orales slo lo contempla GINA, interpretndolo como un paso ms en la descompensacin asmtica del paciente y utilizando una pauta corta de 40-50 mg de prednisona durante 5-10 das.

TRATAMIENTO HOSPITALARIO En el captulo dedicado al manejo de la crisis asmtica en centros sanitarios, la gua de la BTS es la nica que no presenta un diagrama de actuacin. GINA presenta una figura en la que hace un tratamiento inicial comn y posteriormente adeca la pauta a la respuesta. GEMA y

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Historia y exploracin Nivel de conciencia Frecuencia respiratoria-cardaca Auscultacin Pulsioximetra PEF o FEV1 >70% Leve >50-70% Moderada <50% Grave

Valoracin

Confusin, coma Bradicardia, hipertensin Trax silente Cianosis SatO2 < 92% PEF < 33% >50-70% Riesgo vital

Salbutamol, 5 mg nebulizado (4 pulsaciones/10 min) Tratamiento

Tratamiento

Salbutamol, 5 mg, ms bromuro de ipratropio, 0,5 mg, nebulizados o bien 4 pulsaciones cada 10 min, hasta 3 veces en 1 hora Metilprednisolona, 40-60 mg/im Repetir PF cada paso Pacientes de riesgo No mejora

Traslado a UCI

Mejora clnica y PEF mantenida en 60 min

Trasladar al hospital con oxgeno Salbutamol, 5 mg nebulizado No mejora >50% Ingreso

>70% Decisin

Alta

>50-70%

Glucocorticoides inhalados en dosis altas y rescate AA-2-AL 40-60 mg prednisona o equivalente oral Plan escrito de tratamiento Control mdico en 24-48 h

Salbutamol, 5 mg, ms bromuro de ipratropio, 0,5 mg, cada 4-6 h Hidrocortisona iv, 100 mg o equivalente cada 6 h Oxgeno, 40-60% si SatO2 < 92% Control PEF y gases a las 2 h si precisa

Figura 1. Algoritmo para el tratamiento de la crisis asmtica segn la Gua espaola para el Manejo del Asma (GEMA).

el Consenso Mexicano de Asma presentan un algoritmo teraputico adecuado, de inicio, a la gravedad de la crisis (Figs. 1 y 2). La indicacin de oxigenoterapia se hace con SatO2 inferior a 90% en adultos e inferior a 95% en nios, salvo la gua de la BTS que acepta globalmente la cifra de 92%. Durante aos, se especul que administrando helio y oxgeno (heliox) se podran disminuir las resistencias de la va area y mejorar la ventilacin durante la crisis asmtica. Salvo GEMA, que no hace mencin al tratamiento con helio, todas las dems guas estn de acuerdo en que no existen evidencias cientficas para su uso. Existen diferencias en la manera de administrar la inhalacin del 2-agonista de accin rpida: mientras GINA preconiza una administracin nebulizada de forma continuada, duran-

te la primera hora, las dems guas recomiendan tratamiento en administracin peridica, bien nebulizado o por medio de inhaladores presurizados, siempre con cmara espaciadora. La gua de la BTS hace especial referencia a ambos mtodos de administracin y, en su ltima actualizacin, los pone a igualdad de eficacia dejando la nebulizacin continua para crisis graves con mala respuesta al inhalador presurizado. Esta gua pone especial nfasis en las desaturaciones que pueden ocurrir en pacientes en crisis cuando se les administra frmacos nebulizados con equipos elctricos de aerosolterapia, motivo por el que aconseja la administracin de nebulizacin utilizando el oxgeno como fuente generadora. Por otra parte, las pautas teraputicas presentan pocas diferencias entre las diferentes guas,

Comparacin de las recomendaciones diagnsticas y teraputicas en las guas de buena prctica clnica

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Crisis leve Buena respuesta que se mantiene por 4 horas y el PRF es > 80%: continuar con: agonista beta2 de accin corto, inhalado, dos disparos cada 3-4 horas por 1 o 2 das. Solicitar consulta mdica. Iniciar tratamiento de control Atencin a domicilio Agonistas beta2 de accin corta, inhalada (salbutamol, dos disparos en nios, 4 en adultos) cada 20 min por una hora Si existen antecedentes de asma de alto riesgo, enviar a control hospitalario Respuesta incompleta, los sntomas disminuyen, pero vuelven en menos de 3 horas, PEF 60-80%: Continuar con el agonista beta2 de accin corta, inhalado, dos disparos cada 4 horas Aadir corticoide oral Solicitar consulta mdica rpida o ir a urgencias Respuesta mala, los sntomas persisten o empeoran, PEF <60%: Continuar corticoide oral Repetir inmediatamente la administracin de agonista beta2 de accin corta, inhalado, dos disparos Trasladar inmediatamente para atencin mdica

Crisis moderada Buena respuesta que se sostiene por dos horas despus del ltimo tratamiento. Exploracin fsica normal. Paciente tranquilo. PEF > 70%. Saturacin de O2 > 90% en adultos, > 95% en nios Alta para manejo en domicilio (esquema de tratamiento a largo plazo para asma grave)

Crisis grave Buena respuesta la respuesta se sostiene por 3 horas despus del ltimo tratamiento. Exploracin fsica normal. Paciente tranquilo. PEF > 80%. Saturacin de O2 > 90% en adultos, (> 95% en nios) Alta para manejo en domicilio (esquema de tratamiento a largo plazo para asma grave)

Atencin en un centro que cuente con mdico Al ingreso: revisin clnica y exploracin, exmenes necesarios para la clasificacin de la gravedad. Opcional: radiografa de trax. Mantener la vigilancia mdica cercana durante los primeros 15 min, cada 20 min durante la primera hora y cada hora de ah en adelante. Beta2 agonista de accin corta (salbutamol 2 disparos en nios, 4 en adultos), cada 20 min por una hora Oxgeno para mantener una saturacin > 90% (95% en nios) Agregar corticoide oral (prednisona 1 mg/kg) Bromuro de ipratropio inhalado No se recomienda el uso de aminofilina Respuesta incompleta: regresan los sntomas en menos de 3 horas. PEF 60-80%. La saturacin de oxgeno no mejora. Paciente con historia de crisis graves, ingreso a terapia intensa o intubacin por crisis deben manejarse como si su respuesta fuera incompleta. Urgencias. Continuar con beta2 agonista de accin rpida hasta cada hora Bromuro de ipratropio inhalado Oxgeno para mantener una saturacin > 90% (nios 95%) Corticoide oral

Atencin en urgencias Al ingreso: Revisin clnica y exploracin, exmenes necesarios para la clasificacin de la gravedad. Opcional: radiografa de trax. Mantener la vigilancia mdica cercana cada 15 minutos Beta2 agonista de accin rpida (salbutamol IDM, 2 disparos en nios, 4 en adultos), cada 20 min por una hora. Oxgeno para mantener una saturacin > 90% en adultos y 95% en nios Corticoide oral (prednisona 1 mg/kg) o intravenoso (hidrocortisona o metilprednisolona) Bromuro de ipratropio inhalado No se recomienda el uso de aminofilina La sedacin est contraindicada Una hora despus o antes si los parmetros vitales empeoran. Repetir la evaluacin: sntomas, exploracin, SatO2 flujometra o espirometra Respuesta incompleta: despus de 1 hora de inicio del ltimo manejo hay respuesta pero no control. PEF 60-80%. La saturacin de oxgeno no mejora. Clasificar al paciente como de alto riesgo. Hospitalizacin. Beta2 agonista de accin rpida (salbutamol en IDM) de acuerdo a sintomatologa hasta cada hora Bromuro de ipratropio inhalado Oxgeno para mantener una saturacin > 90% (nios 95%) Continuar corticoide No se recomienda el uso de aminofilina La sedacin est contraindicada Mala respuesta: despus de 1 hora de iniciado el ltimo manejo. Se considera paciente de alto riesgo de muerte. Exploracin: sntomas graves, confusin, aletargamiento. PEF <60, PaCO2 > 44 mmgHg. PaO2 < 60 mmHg. La SO2 no mejora o empeora Ignora a terapia intensiva si no hay mejora Beta2 agonista de accin rpida (salbutamol en IDM) de acuerdo a sintomatologa hasta cada hora Oxgeno para mantener una saturacin de oxgeno > 90% (nios 95%) Continuar corticoide oral o intravenoso

Figura 2. Algoritmo para el tratamiento de la crisis asmtica segn el Consenso Mexicano de Asma

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P. Cabrera Navarro

aceptando todas el bromuro de ipratropio nebulizado como frmaco de segunda lnea cuando la respuesta no es satisfactoria tras la administracin de 2-agonistas de accin rpida. Por su inocuidad, se acepta de forma generalizada el uso del sulfato de magnesio iv en dosis nica ante la mala respuesta al tratamiento inicial y en el asma de riesgo vital, aunque GEMA no lo incluye en su algoritmo teraputico. La aminofilina intravenosa queda como ltima opcin en todas las guas, siempre con carcter opcional, recomendando la BTS que antes de su uso se consulte a un mdico con experiencia. Todas las guas hacen nfasis en la contraindicacin de la sedacin.

TABLA IV. Recomendaciones de Global Initiative for Asthma (GINA) para el alta de pacientes desde los servicios de Urgencias Pauta de glucocorticoesteroides orales durante la siguiente semana Utilizacin de un 2-agonista inhalado de accin rpida, tanto cuanto necesite, para encontrar una mejora clnica y objetiva semejante a la situacin previa al empeoramiento Retirada del bromuro de ipratropio Iniciar o continuar una pauta de glucocorticoesteroides inhalados En el momento del ata se ha de instruir al paciente en el uso de la medicacin inhalada y de medidor de flujo Los factores inductores de la crisis deben estar controlados El paciente debe contactar con su mdico de atencin primaria o especialista en las siguientes 24 horas

CRITERIOS DE ALTA En las guas analizadas, existen amplias diferencias acerca de los criterios a seguir en el momento del alta de enfermos con crisis asmticas tras ser atendidos en servicios de Urgencias. Las guas en espaol hacen poca referencia a los criterios de alta del paciente desde el centro sanitario. GEMA plantea el alta en un contexto clnico, en el momento en que la exploracin fsica del enfermo es normal o casi normal. Adems, se apoya en dos datos objetivos un FEV1 o un PEF superior al 70% de su valor terico y una SatO2 superior a 90%. El Consenso Mexicano de Asma no expone criterios de alta y simplemente se refiere a ese momento como el idneo para incidir en consejos de automanejo del asma. La gua de la BTS hace especial nfasis en prevenir la readmisin por un nuevo agravamiento en el mismo da o sucesivos, identificando este riesgo en aquellos enfermos que se van de alta con un PEF inferior al 75% de su terico y con una variabilidad diurna superior al 25%.

GINA difiere del resto de las guas y define tres grupos de asmticos en crisis dentro de los servicios de Urgencias: 1. Pacientes que requieren hospitalizacin, aquellos que tienen un FEV 1 o un PEF menor del 25% antes del tratamiento o bien un FEV1 o un PEF menor del 40% post tratamiento. 2. Pacientes que pueden ser dados de alta pero que exigen un seguimiento mdico en das sucesivos; se trata de aquellos con un FEV1 o un PEF, post tratamiento, del 40-60%. 3. Pacientes que se pueden dar de alta sin especial seguimiento posterior; son aquellos que alcanzan un FEV1 o un PEF superior al 60% despus del tratamiento. Aunque los enfermos del segundo grupo no los asumen otras guas como candidatos al alta, GINA lo hace en el contexto de unas meticulosas pautas de seguimiento en los das sucesivos al alta, pautas que no se reflejan en el resto de las guas y que se expresan en la tabla IV. Especial relevancia tiene su consejo de instituir

Comparacin de las recomendaciones diagnsticas y teraputicas en las guas de buena prctica clnica

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una pauta de glucocorticoesteroides orales durante la semana siguiente al alta.

CRISIS ASMTICA EN NIOS La descripcin ms completa del manejo de la crisis asmtica infantil la hace la gua de la BTS, que diferencia entre nios mayores y menores de dos aos. En cualquier caso se debe asegurar una SaO2 superior a 92% y una correcta hidratacin. En el grupo de nios mayores, aconseja como primer paso el tratamiento con inhalacin de 2-agonistas de accin rpida, a travs de cmara espaciadora, reservando la nebulizacin continua para crisis graves y los traslados en ambulancia. La recomendacin es administrar de dos a cuatro pulsaciones del inhalador presurizado cada 20-30 minutos hasta obtener mejora. No obstante deja un margen muy amplio en la dosificacin, segn la respuesta clnica y la gravedad de la crisis, pudiendo administrarse hasta 10 pulsaciones. Slo en casos de especial gravedad, y en este grupo de edad, admite un papel para el salbutamol iv en bolus, en una dosis de 15 g/kg; mientras que una perfusin continua del mismo slo es aconsejable en una Unidad de Cuidados Intensivos. Si los sntomas son refractarios a la administracin inicial de 2-agonistas, aconseja la prescripcin de bromuro de ipratropio nebulizado a dosis repetidas de 250 g cada 20-30 minutos. En este caso admite que el 2-agonista se puede administrar mezclado con el bromuro de ipratropio en el mismo nebulizador. Por otra parte, aconseja un tratamiento precoz con prednisolona oral, en dosis de 20 mg en nios de 2-5 aos y 3040 mg en mayores de 5 aos. Por debajo de los dos aos de edad, la gua de la BTS hace nfasis acerca de la dificultad

diagnstica del asma, por tratarse de un perodo de la vida en el que los episodios virales y la bronquiolitis son usualmente responsables de la mayora de los cuadros disneicos acompaados de sibilancias torcicas. Tambin advierte que, en este contexto, la respuesta al tratamiento convencional del asma con la inhalacin 2agonistas de accin rpida no suele ser tan eficaz como en nios mayores de dos aos. De cualquier forma, aconseja valorar el efecto de la administracin de broncodilatadores inhalados y desaconseja el uso de este tipo de frmaco por va oral. La administracin ha de hacerse con un inhalador presurizado, mediante espaciador, con mascarilla facial bien ajustada. Si la crisis es grave y no hay respuesta a los broncodilatadores, la gua recomienda asociar glucocorticoesteroides orales y bromuro de ipratropio y buscar un diagnstico alternativo. La gua GINA no hace referencia especial al manejo de la crisis asmtica infantil, sino referencias puntuales dentro de un contexto generalizado. La misma actitud toma el Consenso Mexicano de Asma. La gua GEMA dedica un breve apartado al manejo del asma infantil con pocas connotaciones especficas para este grupo de enfermos ms all del ajuste de dosis.

BIBLIOGRAFA
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