O que a Toxicologia?

Toxicologia a cincia dos venenos

Definio da Sociedade de Toxicologia Americana:
Toxicologia a disciplina que integra toda a
informao cientfica de modo a preservar e
proteger a sade e o ambiente da periculosidade
apresentada por agentes qumicos e fsicos
Aspectos histricos
A cultura pr-histrica era familiar com diversos venenos
animais e plantas venenosas
Papiro de Ebers (Egito, 1500 ac)
Registro escrito de diversos venenos: cicuta, aconite (veneno das
setas) pio, metais (chumbo, cobre e antimnio) e venenos de
plantas (abeloura e beladona)
Cultura Grega e Romana
Muitas referncias a venenos e antdotos
Scrates (cicuta), Clepatra (veneno de uma spide) e
Cladio (envenenado pela mulher Agripina com o
cogumelo Amanita phalloides)
Idade Mdia at Renascena
Venenos como arma poltica
Itlia: Cidades de Florena e Veneza e famlias
famosas como os Medici e os Borgia
Rudimentos da toxicologia experimental
Catarina de Medici rapidez da resposta, noo de
potncia, especificidade e local de ao, sinais clnicos
e sintomas
Paracelsus (1493-1541) criador da toxicologia como disciplina
cientfica
O toxikon, ou seja, o agente txico primrio uma
substncia qumica
A resposta a uma substncia est relacionada com a
dose
Todas as substncias so
venenos. No existe nenhuma
que no o seja. a dose que
diferencia o veneno do remdio
Orfila (1787-1853) pai da toxicologia moderna
Primeira correlao sistemtica entre propriedades
qumicas e biolgicas dos venenos.
Demonstrou os efeitos dos venenos em rgos
especficos atravs da anlise dos venenos e do dano
tecidual associado em material para autopsiar.
Desenvolveu a aproximao analtica que se tornou a
base da toxicologia forense
Rachel Carson Silent Spring(1962) Exposio dos danos
ao ambiente causados pelo uso indiscriminado de pesticidas
(DDT)
Pontos fundamentais:
Uma tecnologia que parece incua pode ter efeitos
srios a longo prazo no ambiente
As aes dos humanos tornaram-se a influncia
ambiental dominante na sade e bem estar do
ambiente
O panorama atual
Tipo de produtos qumicos Quantidade
Ingredientes ativos dos pesticidas 1500
Produtos farmacuticos (frmacos) 6000
Aditivos alimentares de valor nutricional 2500
Aditivos alimentares para aumentar a vida do produto 3000
Outros qumicos (incluindo qumicos industriais) 50000
reas da toxicologia
Toxicologia descritiva O qu?
Toxicologia mecanstica Como?
Toxicologia regulatria Que decidir?
- Toxicologia forense
- Toxicologia clnica
- Toxicologia ambiental
- Toxicologia veterinria
Terminologia bsica
em toxicologia
Xenobitico substncia estranha ao organismo (capaz de induzir
efeitos benficos como, por exemplo, frmacos ou efeitos
deletrios).
Agente Txico ou Toxicante Agente causador de efeitos
deletrios em organismos vivos. A sua natureza pode ser qumica
(por ex.: cianeto), fsica (por ex., radiao) ou biolgica (por ex.:
veneno de cobra)
Toxina Substncia natural com efeitos txicos (por ex.: o ttano
provocado por uma neurotoxina segregada pela bactria
Clostridiumtetani)
Toxicidade quantidade do toxicante que causa efeitos txicos ou
alteraes fisiolgicas.
Intoxicao Conjunto de sinais e sintomas que demonstra o
desequilbrio orgnico promovido pela ao de uma substncia
txica.
As Fases da Intoxicao:
EXPOSIO fase de contato das superfcies externas ou
internas do organismo com o toxicante.
TOXICOCINTICA inclui processos envolvidos desde a
disponibilidade qumica at a concentrao do toxicante nos
rgos-alvo.
TOXICODINMICA compreende os mecanismos de interao
entre o toxicante e os stios de ao no organismo.
CLNICA fase em que h evidncias de sinais e sintomas ou
alteraes detectveis por provas diagnsticas que caracterizam
os efeitos deletrios causados ao organismo.
Periculosidade (Hazard) = potencial de uma substncia ou
agente causar um efeito adverso.
Risco = probabilidade que este efeito adverso ocorrer sob
determinadas condies de exposio.
-Risco Individual
Um indivduo que beba gua contendo 60 g/L de
clorofrmio durante a sua vida inteira tem uma
estimativa de risco de ter cncer com um limite
superior de 1 em 100 000.
-Risco Populacional
Uma populao de 1 000 000 de pessoas que beba
gua contendo 60 g/L de clorofrmio durante a sua
vida inteira tem uma estimativa de risco de ter cncer
com um limite superior de 10 casos durante um
perodo de 70 anos.
Risco Aceitvel?
Ser que 1 morte em 1000 aceitvel? E em 10000? E em 1
milho?
Critrios de Avaliao da Toxicidade:
-Exame anatomo-patolgico;
-Peso dos rgos, expresso em % de peso corporal;
-Crescimento do animal;
-Testes Fisiolgicos:
- provas funcionais pulmonares;
- testes de avaliao heptica;
- funo renal;
- EEG, ECG.
-Testes Bioqumicos;
-Avaliao comportamental;
-Efeito teratognico;
- DL50; CL50.
Espectro da dose txica
A dose faz o veneno
Valores de LD50 aguda para diversos agentes qumicos.
LD50 a dosagem (mg/kg de peso corporal) que causa morte
em cinquenta por cento dos animais expostos.
Agente Agente Esp Esp cie cie LD50 (mg/ kg)
Etanol
Cloreto de sdio
Sulfato ferroso
Sulfato de morfina
Fenobarbital sdico
DDT
Picrotoxina
Sulfato de estricnina
Nicotina
d-tubocurarina
Hemicolinium-3
Tetrodotoxina
Dioxina (TCDD)
Botulinumtoxina
Camundongo
Camundongo
Rato
Rato
Rato
Rato
Rato
Rato
Rato
Rato
Rato
Rato
Cobaio
Rato
10000
4000
1500
900
150
100
5
2
1
0,5
0,2
0,1
0,001
0,00001
Classificao dos agentes txicos
rgos alvo (por ex: fgado, rim)
Utilizao (por ex: pesticida, solvente, aditivo alimentar)
Origem(toxinas de plantas ou de animais)
Efeitos (por ex: cancro, mutao, danos ao fgado)
Estado fsico (gs, poeira, lquido)
Estabilidade qumica ou reatividade
(explosivo, inflamvel, oxidante)
Estrutura qumica (por ex: amina aromtica, hidrocarboneto
halogenado)
Potencial txico (por ex: extremamente txico, muito txico,
ligeiramente txico)
Mecanismo bioqumico de ao (por ex: agente alquilante,
produtor de meta-hemoglobina)
Espectro dos efeitos adversos
Reaes alrgicas
- Reao adversa a um composto qumico mediada
imunologicamente
-Resulta de uma sensibilizao prvia ao composto qumico ou a um
composto com uma estrutura semelhante
Reaes idiosincrticas
- Reatividade anormal a um composto determinada geneticamente
-Resposta semelhante qualitativamente mas com uma maior ou
menor intensidade
Toxicidade imediata vs tardia
Efeitos txicos reversveis vs irreversveis
- Dependente da capacidade de reparao
Fgado regenera-se rapidamente mas o sistema nervoso
central no
Efeitos carcingenos e teratgenos so irreversveis
Toxicidade local vs sistmica
- Toxicidade local ocorre no stio onde o composto txico interage
com o sistema biolgico
- Efeitos sistmicos requerem a distribuio do composto desde o
seu local de absoro at ao local onde so produzidos os efeitos
txicos: rgos alvo
Fatores que influenciam os efeitos txicos
Fatores relacionados com o agente txico
- Caractersticas qumicas e fsicas
- Presena de outros qumicos
Dosagem
- Quantidade de substncia administrada por unidade de peso
Fatores relacionados com a exposio
- Via de administrao
- Durao e frequncia
Fatores relacionados com a eliminao (disposition)
- Absoro
- Distribuio
- Metabolismo
- Excreo
Fatores relacionados com a susceptibilidade do
sistema biolgico
- Diferenas entre espcies e estirpes
- Sexo
- Idade
Caractersticas da exposio:
Via e local da exposio
- Trato gastrointestinal (ingesto)
- Pulmes (inalao)
- Pele (tpica, percutnea, ou drmica)
- Outras vias parentais (que no envolvem o
intestino)
Sequncia aproximada de eficincia decrescente:
Intravenosa > inalao> intraperitoneal > subcutnea >
intramuscular > intradrmica> oral > drmica
Caractersticas da exposio:
Durao e frequncia da exposio
Classificaes das Intoxicaes:
INTOXICAO AGUDA a exposio de curta durao e a
absoro do agente txico rpida. A dose administrada poder ser
nica ou mltipla, num perodo que no ultrapasse 24 horas.
INTOXICAO SUB-AGUDA exposies freqentes ou repetidas
num perodo de vrios dias ou semanas antes que os sintomas
apaream.
INTOXICAO CRNICA quando exposies repetidas durante um
longo perodo de tempo precisam ocorrer para se dar a intoxicao.
Os sinais clnicos desta intoxicao se manifestam por dois
mecanismos distintos:
- acumulao do txico no organismo;
- adio dos efeitos causados por exposies
repetidas.
Interaes entre substncias qumicas
Tipos de interaes
Aditividade A resposta obtida da combinao de dois ou mais
qumicos a soma das respostas individuais esperadas
Antagonismo A exposio a um qumico resulta na reduo do
efeito de outro qumico
Potenciao A exposio a um qumico resulta no outro
qumico produzir um efeito maior do que se for dado sozinho
Sinergismo A exposio a um qumico causa um aumento
dramtico no efeito do outro qumico
Tipo de
Interao
Efeito
txico do
qumico A
Efeito
txico do
qumico B
Efeito
combinado
dos
qumicos
A+B
Aditividade
20%
20%
30%
30%
50%
50%
Antagonismo
20%
20%
30%
30%
5%
5%
Potenciao
0%
0%
20%
20%
50%
50%
Sinergismo
5%
5%
10%
10%
100%
100%
Aditividade
A aditividade o tipo mais comum de interao entre
xenobiticos
- Dois compostos que deprimem do sistema nervoso central
tomados simultaneamente, um calmante e lcool, causam
frequentemente uma depresso igual soma do efeito individual de
cada composto.
- Os inseticidas clorados e os solventes halogenados so txicos
para o fgado. A hepatotoxicidade de uma formulao de inseticida
contendo ambos equivalente soma de ambos.
Antagonismo
O antagonismo um efeito frequentemente desejado na
toxicologia e a base de muitos antdotos.
Antagonismo funcional
Dois qumicos tm efeitos opostos na mesma funo fisiolgica
Antagonismo qumico
Reao qumica entre dois compostos que produz um produto
menos txico.
Antagonismo de eliminao
Ocorre quando a eliminao (absoro, biotransformao,
distribuio e excreo) de um composto qumico, alterada de
modo a que a concentrao e/ou a durao do qumico no rgo
alvo so diminudas.
Antagonismo de receptores
Ocorre quando dois qumicos que se ligam ao mesmo receptor
produzem menos efeito quando so dados em conjunto ou quando
um qumico antagoniza o efeito do outro.
Potenciao e Sinergismo
A potenciao ocorre quando um qumico que no tem
um efeito txico especfico torna outro qumico mais txico.
-A hepatotoxicidade do CCl4 muito aumentada na presena
de isopropanol.
- Normalmente o Warfarin (anticoagulante) est ligado
albumina do plasma de modo que apenas 2% do warfarin esta
ativo. Frmacos que competem com os locais de ligao da
albumina aumentam o nvel de warfarin livre para 4%
causando hemorragias fatais.
O sinergismo pode ter efeitos graves para a sade. Com o
sinergismo, a exposio a um qumico pode aumentar
drasticamente o efeito de outro qumico.
- A combinao da exposio ao amianto e ao fumo do tabaco
aumenta mais o risco de cncer de pulmo do que a soma dos
riscos devidos s exposies individuais.
- A hepatotoxicidade de uma combinao de etanol e de CCl4
muito maior do que a soma da hepatotoxicidade de cada.
Expresso quantitativa da
toxicidade:
Dose-resposta
- A toxicologia baseia-se no princpio que existe uma relao entre a
reao txica (a resposta) e a quantidade de substncia txica
recebida (a dose).
- A resposta pode ser medida a diversos nveis e podem ser usados
diversos pontos finais para ver os efeitos txicos a cada nvel.
NIVEL NIVEL PONTO FINAL PONTO FINAL
Molecular Molecular Inibi Inibi o o de de uma uma enzima enzima
Celular Celular Velocidade Velocidade de de prolifera prolifera o o, ,
apoptose apoptose
Tecido Tecido ou ou rgo rgo Aparecimento Aparecimento de de tumores tumores
Organismo Organismo Sobrevivncia Sobrevivncia, , qualidade qualidade de de
vida vida
Premissas na obteno da
relao dose-resposta
1. A resposta est relacionada causalmente com
o composto.
2. A magnitude da resposta est relacionada
com a dose.
a) Existe um local alvo molecular com o qual o composto
qumico interage para produzir a resposta
b) A resposta txica e a sua magnitude funo da
concentrao do composto no local de atuao
c) A concentrao no local de atuao est relacionada
com a dose
3. Existe um mtodo de medio que permite
quantificar a toxicidade e um meio preciso de
exprimir a toxicidade.
Medio das relaes dose-resposta
A resposta de um indivduo a diversas doses de um qumico
Resposta quantitativa (graded) porque o efeito medido
contnuo num largo intervalo de doses.
A distribuio de respostas a doses diferentes numa populao
de indivduos.
Relao entre a dose ou a concentrao de um agente
txico e a incidncia de determinado efeito adverso na
populao exposta.
A relao dose-resposta descreve a proporo de respostas
individuas em relao magnitude da dose para um perodo
especfico de exposio.
Os limites admissveis para a exposio a agentes qumicos se
baseiam na relao dose-resposta, ou seja, na proporo de
membros de uma populao que apresenta resposta especfica
medida diante de uma dose dada.
Curvas dose-resposta quantais (Tudo ou nada)
As relaes dose-resposta em populaes so por natureza quantais
ou seja do tipo tudo ou nada; isto , para uma dada dose, um
indivduo numa dada populao classificado como respondendo
ou no respondendo
Curvas dose-resposta quantais
Curvas cumulativas de distribuio de frequncia de
resposta
Se os nmeros de indivduos que respondem a cada
dose consecutiva forem adicionados, obtm-se uma
relao dose-resposta quantal cumulativa.
Forma da curva dose-resposta
Dose limiar
NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)= Nvel de efeito
adverso no observado. Dose mais alta experimental onde
no se observa efeito adverso.
LOAEL (Lowest Adverse Observed Effect Level)= Nvel mnimo
de efeito adverso observado. Dose mais baixa experimental
onde se observa efeito adverso.
Comparao das diferentes respostas dose
ndice Teraputico= LD50/ED50 ou TD50/ED50
Margem de segurana = LD1/ED99 ou TD1/ED99