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ARTIGO De ReVISO

ReVIeW ARTICLe

Sndrome de Behet: Procura de Evidncias


Behet's Syndrome: Looking for Evidences
Fabrcio de Souza Neves(1), Jlio Csar Bertacini de Moraes(1), Clio Roberto Gonalves(2)

RESUMO
A sndrome de Behet (SB) uma afeco inamatria multissistmica, de acometimento vascular e de causa ainda desconhecida, basicamente caracterizada por lceras orais e genitais recorrentes, uvete e leses cutneas. A perda da viso freqente, resultado de ataques repetidos de inflamao. Reconhecida atualmente como um modelo singular de vasculite, a SB parece apresentar elementos de suscetibilidade gentica do portador e fatores ambientais desencadeantes. O estabelecimento de critrios internacionais de diagnstico/classicao, em 1990, e protocolos clnicos em desenvolvimento para medida da atividade da doena podem permitir a padronizao das pesquisas na rea. Neste artigo so revistos dados epidemiolgicos, clnicos, as hipteses correntes sobre etiogenia e siopatologia e dados atuais sobre as diferentes intervenes teraputicas, considerando as drogas imunossupressoras clssicas e os novos agentes biolgicos, destacando a necessidade de novas informaes baseadas em evidncias nesta rea. Palavras-chave: sndrome de Behet, literatura de reviso, medicina baseada em evidncias, vasculite.

ABsTraCT
Behet's syndrome (BS) is an inammatory disorder, currently known as a singular model of vasculitis, characterized by recurrent oral and genital ulcers, uveitis and skin lesions. Blindness is frequent, resulting from repeated attacks of uveitis. Genetic susceptibility and environmental factors can be associated with this syndrome. International diagnostic criteria, established in 1990, and the development of disease activity measurement criteria may allow worldwide standardization of clinical trials. This article reviews epidemiological and clinical data, the current hypothesis about causation and pathophysiology and presents a discussion about therapeutic interventions. It includes classic immunossupressive drugs and new biologic agents, and points the need for new evidenced based information about BS treatment. Keywords: Behcet's syndrome, review literature, evidenced based medicine, vasculitis.

INTRODUO
A sndrome de Behet (SB) uma afeco inamatria multissistmica, de acometimento vascular e causa ainda desconhecida, basicamente caracterizada por lceras orais recorrentes, lceras genitais, uvete e leses cutneas, alm de mltiplas outras manifestaes sistmicas menos comuns. No se trata de doena com atividade inamatria crnica e persistente, sendo mais comum a apresentao de ataques recorrentes de inamao aguda. Embora a maior parte de suas manifestaes seja considerada benigna e autolimitada, ataques repetidos de inamao ocular podem levar cegueira, principal morbidade seqelar da sndrome. O acometimento do sistema nervoso central (SNC)

e de grandes vasos, manifestao menos comuns, pode ser agudamente grave ou progressivo, com importante letalidade(1,2). Rara em grande parte do mundo, a SB concentra-se em distribuio geogrca peculiar, coincidindo com a antiga Rota da Seda, de Marco Plo - faixa que se estende da bacia do Mediterrneo ao extremo Oriente. A Turquia apresenta as maiores prevalncias, alcanando at 370 casos por 100 mil habitantes(3), e foi a origem dos casos descritos em 1937, pelo dermatologista turco Hulusi Behet, que reconheceu o carter sistmico da sndrome. Atualmente, considerada um modelo singular de vasculite, a SB parece apresentar, implicados em sua origem, elementos de suscetibilidade gentica (dentre os quais se destaca

Disciplina de Reumatologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (USP). Recebido em 12/05/05. Aprovado, aps reviso, em 12/09/05. 1. Mdico Residente da Disciplina de Reumatologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP. 2. Mdico Assistente da Disciplina de Reumatologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP. Endereo para correspondncia: Fabrcio de Souza Neves, Rua Dr. Diogo de Faria 1104, ap 92, Vila Clementino, So Paulo, CEP 04037-003, SP, Brasil, e-mail: nevesfab@bol.com.br
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a associao com o HLA-B51) em interao com fatores ambientais desencadeantes(4). Com o estabelecimento de critrios internacionais de diagnstico/classicao, em 1990(5), e o posterior desenvolvimento de protocolos clnicos para medida de sua atividade(6), instrumentos necessrios padronizao de pesquisas, a sndrome tem despertado maior interesse nos ltimos anos. No entanto, o tratamento da SB compreende diversas estratgias ainda indicadas de forma emprica, devido presente escassez de informao baseada em evidncias na rea.

entre fatores genticos predisponentes e elementos ambientais desencadeantes seria responsvel pelo desenvolvimento da SB em uma determinada populao.

PATOGNESE
Desde a primeira descrio da associao entre a SB e o alelo HLA-B51 (Human Leucocyte Antigen - Antgeno Leucocitrio Humano) do MHC (Major Histocompatibility Complex - Complexo Principal de Histocompatibilidade) classe I, feita por Ohno, em 1982(7), diversos estudos encontraram relao entre a sndrome e o alelo nos pases da Rota da Seda, mas geralmente no nos pases ocidentais. No Japo, a freqncia do HLA-B51 mais alta em doentes de Behet do que na populao geral (55% contra 10 a 15%), e o risco relativo para a doena entre portadores do HLA-B51 de 6,7 (contra apenas 1,3 nos EUA). A presena do HLA-B51 tambm est associada expresso mais completa das manifestaes da sndrome e com um curso clnico mais grave(1, 8). Uma relao direta entre o alelo HLA e o desenvolvimento da sndrome no foi experimentalmente comprovada. Embora os neutrlos do sangue perifrico de camundongos transgnicos com HLA-B51 demonstrem um estado de hiper-reatividade(9), no se conseguiu demonstrar nestes animais respostas proliferativas de linfcitos ou produo aumentada de citocinas, nem alguma manifestao clnica compatvel com a sndrome, face a estmulos com peptdeos considerados desencadeantes da SB em outros modelos experimentais(4). Produtos de outros genes, provavelmente transmitidos em desequilbrio de ligao com o HLA-B51, podem estar mais diretamente envolvidos na patognese da SB. Neste campo de pesquisa, destaque foi obtido pelos alelos do grupo do gene A relacionado ao MHC classe I (MICA - MHC class I related gene A). Na Coria do Sul, Park et al(10) descreveram freqncias elevadas tanto do HLA B-51 quanto do alelo MICA*A6 nos pacientes com SB e suas famlias em relao aos controles saudveis, estando este alelo tambm associado ocorrncia da sndrome em pacientes HLA-B51 negativos. Wallace et al(11), na Inglaterra, descreveram relaes semelhantes tambm para o alelo MICA*009. Os genes do grupo MICA so transcritos por clulas humanas em resposta a situaes de hipertermia, anoxia ou metablitos txicos, gerando produtos que pertencem ao grupo das protenas de choque trmico (HSP - heat shock proteins), e sugerem que sejam capazes de atuar como molculas apresentadoras de antgenos a linfcitos T.
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EPIDEMIOLOGIA
Embora relatos da SB ocorram mundialmente, sua prevalncia marcadamente mais alta em pases situados na Rota da Seda. Um levantamento realizado em rea rural da Anatlia, nordeste da Turquia, encontrou a prevalncia de 370 casos por 100 mil habitantes, valor mximo registrado pela literatura. Na capital turca, Ankara, este valor foi determinado em 110 por 100 mil habitantes maiores de 10 anos de idade(3). As prevalncias da SB so bem inferiores em pases ocidentais (0,64 e 0,33 por 100 mil na Inglaterra e nos Estados Unidos, respectivamente), tendo valores intermedirios nos demais pases da Rota da Seda: no Ir, na Arbia Saudita e na Coria do Sul, ela varia entre 13 a 20 casos por 100 mil habitantes. Fora da Turquia a maior prevalncia foi encontrada na regio de Hokkaido, no Japo, onde h 30,5 casos por 100 mil pessoas. Valores intermedirios de prevalncia tambm foram encontrados em populao de origem turca vivendo em Berlim (21 casos por 100 mil habitantes, proporo inferior descrita na Turquia, mas bem superior prevalncia entre os habitantes de Berlim com origem germnica, estimada em 0,42 por 100 mil pessoas)(1,3). Trata-se de uma doena de adultos jovens, com idade mdia de incio entre 25 e 30 anos. Porm, casos j foram relatados iniciando na oitava dcada de vida, bem como em neonatos. Inicialmente, o sexo masculino era o mais acometido pela sndrome na Turquia e em Israel. Atualmente, a maioria dos estudos epidemiolgicos aponta para propores semelhantes entre os sexos, inclusive nestes dois pases. Descrio de ocorrncia familiar ocorre em at 18% dos casos, na Turquia, sendo bem mais rara nos demais pases. Os dados epidemiolgicos da sndrome (em particular, sua distribuio geogrca peculiar, as prevalncias variveis, conforme grupos tnicos e correntes migratrias, e a proporo varivel entre sexos ao longo do tempo) acabaram sugerindo aos investigadores que uma possvel associao 22

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J se descreveu que alguns peptdeos derivados da HSP 65 kD microbiana so capazes de estimular especicamente linfcitos T + de pacientes com SB. Estes peptdeos especcos guardam homologia com a HSP 60 kD humana que expressa em quantidade aumentada nas clulas epiteliais das leses cutneas de pacientes com SB. Informaes como estas permitiram a Lehner(4) apresentar, em 1999, um modelo imunopatogentico, no qual reao imune cruzada a antgenos compartilhados por agentes microbianos, e protenas expressas por pacientes geneticamente suscetveis em situaes de estresse infeccioso, seriam responsveis pelas leses teciduais na SB(4). Modelos experimentais para induo de uvetes foram obtidos com cobaias, inclusive com a administrao por via oral a ratos Lewis do peptdeo p336-351 derivado da HSP 65 kD(12). Teoricamente, essa situao no paciente humano, cuja mucosa oral ou o trato digestivo exposto a um antgeno microbiano, ainda desconhecido, capaz de provocar direta ou indiretamente as ulceraes orais caractersticas da sndrome, poderia ser reconhecida por linfcitos T especcos e desencadear, no indivduo predisposto, a resposta imune responsvel pelas diversas manifestaes da sndrome(4, 13). Vrios agentes microbianos j ocuparam a posio de suspeitos desencadeadores deste processo. Algumas espcies de estreptococos encontradas na ora oral j foram sugeridas como causadoras de leses aftosas recorrentes. Sorotipos incomuns de Streptococcus sanguis e anticorpos contra esta bactria foram encontrados em ora oral e no sangue, respectivamente, de pacientes com SB. A expresso da HSP 65 kD por esta bactria, demonstrada por Lehner(4), tenta completar seu modelo de patognese. Porm, anticorpos contra o vrus herpes simples e o prprio DNA viral tambm foram encontrados em proporo mais alta em pacientes com SB que em controles saudveis(1). Anticorpos contra Saccharomyces cerevisiae, levedura utilizada como fermento na fabricao de alimentos, foram encontrados em 48,1% dos portadores de SB contra 10,1% dos controles no estudo israelense de Krause et al(14), tornando mais remota a idia de que um nico agente (ou um nico grupo especco de micrbios) possa ser responsvel pela origem da sndrome. Ao contrrio, o conjunto de tais estudos aponta para um estado de hiper-reatividade a antgenos comuns no meio ambiente(1,2).

FISIOPATOLOGIA
O quadro patolgico da SB consiste em vasculite, encontrada em bipsias em torno das leses mucocutneas,
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bem como em vasa vasorum dos grandes vasos acometidos pela sndrome, superimposta a um estado de hipercoagulabilidade tambm caracterstico da SB, com formao de trombos venosos ou arteriais(15). As leses ativas so inltradas por neutrlos, considerados hiper-reativos na SB, com quimiotaxia exacerbada e produo aumentada de diversas enzimas lisossmicas(1). Linfcitos T e B tambm so encontrados no inltrado perivascular. Existem evidncias de que os linfcitos T+ estejam presentes em maior nmero e com maior capacidade funcional nos pacientes com SB(16). Citocinas promotoras de atividade T helper 1 (IFN-, IL-2 e IL-12) so mais comumente encontradas em nveis elevados (IL - interleucina; IFN - interferon). Clulas Natural Killer (NK), embora tambm em maior nmero, apresentam citotoxicidade diminuda(17), sugerindo um direcionamento para a resposta imune do tipo celular, que atuaria de forma inadequada nestes pacientes. A produo aumentada das citocinas pr-inamatrias IL-1 e TNF (Fator de Necrose Tumoral) pode estar relacionada aos mecanismos de leso tecidual(4), inclusive com polimorsmos especcos do TNF e da molcula de adeso intercelular 1 (ICAM-1) identicados em pacientes com SB(18). As razes subjacentes s anormalidades de coagulao observadas na SB so pouco conhecidas. Pesquisando as causas mais freqentes de trombolia, Espinosa et al(19) no encontraram relao da SB com a mutao do fator V de Leiden, decincias de protenas C, S ou de antitrombina III ou ainda com a mutao do gene da protrombina. A relao com hiperhomocisteinemia controversa e, embora sejam descritos nveis mais elevados de homocistena em doentes com SB, Korkmaz(20) demonstrou no haver diferena signicante nestes nveis entre os pacientes com e sem ocorrncia de tromboses. At o momento, auto-anticorpos no so considerados parte do espectro da SB. Ao contrrio de outras condies auto-imunes de acometimento vascular ou hematolgicos, anticorpos anticardiolipina e anticitoplasma de neutrlos no esto associados SB(2). Lee et al(21) recentemente demonstraram que anticorpos IgM contra a alfa-enolase (um tipo especco de auto-anticorpo contra clulas endoteliais) estavam presentes em 18 de 40 pacientes com SB (45%), porm dados atestando a especicidade deste achado tambm no foram conclusivos. Embora leso direta das clulas endoteliais no tenha sido observada, a disfuno destas clulas na forma de um desequilbrio entre fatores trombognicos/vasoconstritores contra antitrombticos/vasodilatadores pode ser suposta e j 23

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foram descritos nveis elevados de endotelina e reduzidos de prostaciclina em SB(4). De forma simplicada (apresentada na Figura 1), o conhecimento atual sugere que o processo siopatolgico se inicia com a exposio a antgenos infecciosos. Estes, ao serem processados pelas clulas apresentadoras de um indivduo com uma predisposio geneticamente determinada (associada ao HLA-B51, ou diretamente expressa atravs do grupo MICA), so capazes de desencadear resposta imune inadequadamente direcionada para a forma celular (envolvendo um nmero excessivo de clulas T+ e linfcitos T helper 1 cittoxicos). Este processo culmina em neutrlos hiper-reativos que so responsveis pela leso tecidual, afetando clulas do paciente que expressam molculas semelhantes s do agente infeccioso inicial. A conseqente disfuno de clulas endoteliais atuaria como principal deagradora de eventos trombticos na circulao sangunea.

Figura 1 - Modelo siopatolgico da sndrome de Behet: antgenos infecciosos (1), provavelmente diversos, mas com destaque para antgenos estreptoccicos, so processados por clulas apresentadoras (2) de indivduos geneticamente predispostos, caracterizados por alelos HLA ou MICA especcos, desencadeando resposta imune inadequadamente direcionada para a forma celular, atravs da participao de linfcitos T gama-delta (3), predomnio de citocinas especcas (IL2, IL-12 e IFN-gama) e linfcitos T helper-1 (4) com hiperativao de neutrlos (5), responsveis pelas leses teciduais em clulas que expressam molculas semelhantes aos antgenos desencadeadores do processo (6).

QUADRO CLNICO E DIAGNSTICO


As primeiras descries de achados clnicos compatveis com a SB so encontradas nos registros de Hipcrates, do sculo V a.C: (...) muitos desenvolveram ulceraes aftosas. Muitas ulceraes sobre os genitais (...) oftalmias lacrimosas de carter crnico, com dores; excrees fngicas das plpebras externamente, e internamente, que destruram a vista de muitas pessoas (...). No incio do sculo passado acumularam-se relatos de casos envolvendo a ocorrncia de leses recidivantes orais, genitais e oculares, culminando com o reconhecimento formal da sndrome no Congresso Internacional de Dermatologia de 1947 com o nome do 24

dermatologista turco Hulusi Behet, que descrevera a trade de ulceraes orais, genitais e inamao ocular como uma entidade nica em 1937(22). Posteriormente, muitas outras manifestaes associadas SB foram sendo reconhecidas, congurando seu carter multissistmico. lceras aftosas orais representam a manifestao inicial da SB em 47% a 86% dos casos, usualmente precedendo em alguns anos as demais manifestaes da sndrome(3). As leses tpicas so dolorosas, menores que 10 mm e curam sem cicatrizes em cerca de dez dias. As lceras genitais tm aspecto semelhante, porm so maiores e costumam deixar cicatriz, que muitas vezes auxilia no diagnstico. Dentre as manifestaes cutneas, eritema nodoso e pseudofoliculite /ndulos acneiformes so aproximadamente equivalentes em freqncia. O primeiro mais comum nas mulheres, doloroso e geralmente cura deixando rea hiperpigmentada, normalmente na face anterior das pernas. A segunda ocorre principalmente em homens, na face, pescoo e dorso, podendo estar associada a traumatismos, como o ato de barbear-se, devido hiper-reatividade cutnea que a base do teste da patergia(1). A insero oblqua de uma agulha de calibre 20 Gauge na pele em condies estreis, sem injeo de salina, deve produzir um ndulo eritematoso ou pustular no local aps 24 a 48 horas para se considerar resultado positivo(23). Tromboebites superciais tambm fazem parte do espectro de manifestaes cutneas. O acometimento ocular mais caracterstico, uvete anterior (iridociclite) ou posterior (corioretinite) em surtos repetidos podem levar deformidade da ris e comprometer a viso, mas leses oclusivas de vasos retinianos mais freqentemente conduzem cegueira na SB e, ao contrrio dos episdios de uvete anterior, so indolores e evoluem de forma silenciosa. Manifestaes articulares correspondem a artralgias ou artrites de grandes articulaes, notadamente em membros inferiores sendo raramente destrutivas(1). No trato gastrintestinal, o acometimento ocorre com formao de lceras (semelhantes s descritas na cavidade oral) ao longo do tubo digestivo e que podem se manifestar como dor abdominal, diarria, hemorragia digestiva ou perfurao(23). Trata-se da manifestao mais comum no extremo Oriente (onde foram descritas lceras nicas e grandes em colonoscopias), do que na Turquia, onde poucos casos so descritos (sendo observadas lceras pequenas e mltiplas em leo terminal)(2). No sistema nervoso central (SNC) qualquer estrutura pode ser afetada. Uma forma de meningite assptica pode ocorrer na fase inicial da SB, de curso benigno. Tromboses dos seios venosos cerebrais levando cefalia, paralisia de nervos cranianos e alteraes
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mentais so uma forma caracterstica de acometimento neurolgico na SB, conhecida como extra-axial, que se acredita estar associada a outras formas de acometimento de grandes vasos. A forma dita intra-axial ou parenquimatosa consiste em dfcits neurolgicos localizados, mais comuns no tronco cerebral, mas tambm podendo ser hemisfricos ou cerebelares, atribudos vasculite de pequenos vasos, de predominncia venosa. Sintomas neuropsiquitricos podem se desenvolver sem relao a anormalidades estruturais detectveis Ressonncia Magntica (RM). Cefalia primria (no-estrutural) tambm um sintoma neurolgico comum na SB(24). O envolvimento de grandes vasos tambm ocorre em conseqncia de vasculite de vasa vasorum, culminando em ocluso (venosa ou arterial) ou na formao de aneurismas. Tais eventos podem ser fatais, particularmente aqueles que ocorrem na rvore arterial pulmonar, com hemorragia alveolar, hemoptise ou ocluso arterial pulmonar(1). Envolvimento pleural muito raro, assim como pericardite ou outras manifestaes cardacas (leses valvares ou de coronrias). No trato genitourinrio, orquiepididimite a manifestao mais freqentemente descrita, embora glomerulonefrite tambm possa ocorrer (2,23). Em tentativas de sistematizar a abordagem diagnstica, tais manifestaes foram classicadas em maiores e menores, conforme a freqncia de suas ocorrncias. Segundo Barnes e Yazici(23), em reviso de 1999, so consideradas manifestaes maiores: ulcerao oral recorrente (97% a 98% dos casos); ulcerao genital (80% a 90%); leses cutneas (80%) e doena inamatria ocular (50%). Manifestaes menores compreendem: artralgias ou artrites (45% a 50%); leses neurolgicas (5% a 25%); leses vasculares (25%); leses gastrintestinais (0 a 25%); epididimite (8%); leses cardacas e pleuropulmonares. Anteriormente, outros autores j haviam apresentado painis de manifestaes maiores e menores com ligeiras diferenas, incluindo ou excluindo associaes menos freqentes como comprometimento renal, amenorria ou histria familiar. Diversas orientaes foram publicadas quanto aos critrios necessrios para o diagnstico da SB, existindo pelo menos cinco conjuntos de critrios em uso at a dcada de 90. Uma tentativa de uniformizao foi apresentada em 1990 pelo International Study Group for Behets Disease (ISGBD) atravs da elaborao de um novo conjunto mais conciso de critrios diagnsticos para a SB (Tabela 1), no qual ulceraes orais recorrentes (trs vezes no perodo de doze meses) devem obrigatoriamente estar presentes, associadas a quaisquer dois dos demais quatro critrios: ulcerao genital recorrente; leses ocuRev Bras Reumatol, v. 46, supl.1, p. 21-29, 2006

lares (uvete anterior ou posterior, clulas no vtreo ou vasculite retiniana observados por oftalmologista); leses cutneas (no recebendo corticosterides) e teste positivo de patergia(5). Embora tais parmetros tenham sido inicialmente publicados sob o ttulo de critrios diagnsticos, os prprios autores enfatizaram que sua principal utilidade assegurar a uniformidade de pacientes includos em estudos, permitindo a comparao entre grupos, no devendo representar a nica ferramenta para diagnstico de casos individuais. A denominao critrios de classicao prefervel, a exemplo do que ocorre em painis elaborados para outras entidades reumatolgicas(23,25).

TABELA 1 CRItRIOS DE cLASSIFIcAO DA SNDROME DE BEhEt (SB)


1. Ulceraes orais recorrentes (pelo menos trs vezes no perodo de 12 meses) 2. Ulcerao genital recorrente 3. Leses oculares (uvete anterior, uvete posterior, clulas no vtreo ou vasculite retiniana) 4. Leses cutneas (eritema nodoso, pseudofoliculite, leses papulopustulares ou acneiformes) 5. Teste de patergia positivo
Um paciente pode ser classicado como portador da sndrome de Behet quando o critrio 1 est presente, associado a quaisquer dois dos demais critrios, no necessariamente de forma simultnea. Fonte: International Study Group for Behets Disease, 1990(5).

A apresentao clnica da SB no uniforme. Diferentes manifestaes so relatadas em populaes diversas, surgindo classicaes conforme sua forma de acometimento preferencial. J se descreveu tambm a ocorrncia da associao freqente de artrites com leses papulopustulares na SB sugerindo-se que, neste grupo de pacientes, possa existir um processo siopatolgico comum s duas leses (talvez desencadeado por um agente especco, possivelmente estreptococos)(26). Considerando que poderiam existir diferenas nos mecanismos imunopatognicos entre os diferentes padres da SB, termos como neuroBehet, vsculo-Behet ou entero-Behet so algumas vezes empregados para caracterizar pacientes com uma forma preferencial de acometimento(25). Existem tambm diferenas geogrcas quanto prevalncia destas formas: a freqncia de acometimento intestinal menor nos pases mediterrneos do que no extremo Oriente, bem como a forma ocular mais comum no sul da Europa (Itlia e 25

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Grcia) em comparao aos pases do norte europeu(2,3). Tais diferenas na forma de apresentao e a inexistncia de agente etiolgico ou mecanismo etiopatognico nico e bem denido fazem com que muitos autores enfatizem que a denominao sndrome de Behet seja prefervel doena de Behet(23). O curso clnico da SB caracterizado por perodos sucessivos de atividade e remisso. As exacerbaes so classicamente descritas como mais freqentes e graves em pacientes masculinos e com idade de incio da doena mais precoce. A maioria dos pacientes alcana remisso ou estabilidade clnica com quadro seqelar aps cerca de quatro a cinco anos de evoluo, exceto nos casos de comprometimento vascular ou neurolgico que podem ter incio tardiamente no curso da doena (aps cinco a dez anos de evoluo). Tambm so estas as manifestaes de pior prognstico: a mortalidade pode alcanar 20% em sete anos nos pacientes com leso neurolgica e 50% em trs anos nos pacientes com hemoptise por leses de vasos pulmonares(1,27). Embora as idias de atividade e remisso estejam presentes em todas as descries e trabalhos sobre SB, seus conceitos nunca foram claramente denidos, sendo diferentes em vrias publicaes e, algumas vezes, signicando impresso subjetiva por parte do clnico. Nenhum marcador laboratorial revelara tambm correlao denida com a impresso clnica de atividade em SB(1,2). Neste contexto, aps a apresentao dos critrios de diagnstico/classicao do ISGBD em 1990, surgiram esforos para instituir um instrumento padronizado, reproduzvel internacionalmente, para medida da atividade da doena(6). Um protocolo, denominado Behets Disease Current Activity Form (BDCAF), foi elaborado em 1994 por um comit internacional, combinando caractersticas de dois protocolos existentes (um europeu e um iraniano). Desde ento, vem sendo aplicado como modelo em estudos de avaliao como instrumento de medida da atividade da doena(6,28). Em 2004, Lawton et al(29)avaliaram a aplicabilidade dos diversos itens deste protocolo na tentativa de calcular um ndice numrico unidimensional para a medida da atividade da SB, denominado Behets Disease Activity Index (BDAI). Consideraram vlidos 14 itens, tratados como variveis dicotmicas. Neste protocolo, apenas dados clnicos, obtidos diretamente da entrevista com o paciente, so considerados marcadores da atividade da SB (Tabela 2). No so descritas, at o momento, provas laboratoriais que se relacionem de forma convel com todas as poss26

veis formas de manifestao. Na apresentao do BDCAF considerou-se que a incluso da dosagem da protena C reativa (PCR) e da velocidade de hemossedimentao (VHS) no acrescentaria valor medida da atividade baseada em dados clnicos, porm os autores recomendaram que valores alterados nestes exames devem abrir margem investigao adicional, em caso de doena aparentemente inativa(6). Na Turquia, Aygunduz et al(30) encontraram VHS e PCR mais elevados que controles saudveis, tanto em pacientes com SB considerada ativa ou em remisso. Porm, mais especicamente, outros autores j relacionaram PCR e VHS elevadas presena de eritema nodoso, artrite e tromboebite ativas em doentes de Behet, mas no atividade ocular, lceras orais, em SNC ou gastrintestinal(31). Sugeriu-se que a determinao da beta-2 microglobulina poderia servir como medida mais dedigna da diferena entre atividade e remisso na SB(30). Odabas et al(32) encontraram nveis de ferritina signicativamente elevados nos pacientes com doena considerada ativa em relao aos controles com doena inativa. E embora algumas observaes a respeito da positividade da patergia em casos considerados ativos da SB j tenham sido relatadas, estudos com este teste so poucos e inconclusivos(33). Faltam tambm dados relacionando os diversos marcadores laboratoriais atividade em sistemas orgnicos especcos, nas diferentes manifestaes da sndrome. TABELA 2 CRItRIOS cLNIcOS PARA AVALIAO DA AtIVIDADE DA SNDROME DE BEhEt (SB)
1. lceras orais 2. lceras genitais 3. Eritema nodoso 4. Pstulas 5. Artralgia 6. Artrite 7. Nuseas ou vmitos 8. Diarria 9. Cefalia 10. Sinais ou sintomas de atividade ocular 11. Sinais ou sintomas de atividade em sistema nervoso central 12. Sinais ou sintomas de atividade em grandes vasos 13. Auto-avaliao do paciente (sobre escala semi-quantitativa) 14. Impresso geral do clnico (sobre escala semi-quantitativa)
A presena dos critrios acima nas quatro semanas anteriores utilizada para quanticar a atividade da sndrome de Behet e um ndice produzido pela soma simples dos critrios positivos. Porm, a reprodutilidade e a validade deste ndice entre diferentes centros ainda no foram convenientemente avaliadas. Fonte: Lawton, 2004(45)
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Sndrome de Behet: Procura de Evidncias

TRATAMENTO
Intervenes teraputicas so variadas e, muitas vezes, exigem interdisciplinaridade entre especialistas. Existem poucas evidncias fundamentadas quanto eccia das drogas tradicionalmente indicadas, de forma ainda emprica, no tratamento das diferentes manifestaes da SB. Uma reviso Cochrane recentemente publicada conseguiu incluir apenas dez ensaios clnicos randomizados e controlados, podendo conrmar eccia apenas da azatioprina e da ciclosporina para proteo ocular e da penicilina benzatina na prolaxia dos episdios de artrite. Porm, foram considerados apenas trabalhos publicados at janeiro de 1998(34). lceras genitais e orais so em geral adequadamente tratadas com corticosterides tpicos. Nos perodos de exacerbao das leses mucocutneas, corticosterides sistmicos podem ser empregados(1). Colchicina, talidomida e dapsona podem ser usados na preveno das recidivas (os trs avaliados em ensaios clnicos controlados), embora apresentando resultados apenas modestos. Colchicina reduziu a freqncia de artrites, lceras genitais e eritema nodoso em mulheres, mas apenas de artrites em homens, em estudo com 116 casos(35). Talidomida manteve a ausncia completa de leses orogenitais em 16% dos pacientes tratados durante o seguimento de dois anos, reduzindo tambm a freqncia das leses papulopustulares, num estudo com pacientes do sexo masculino(36). Dapsona demonstrou resposta positiva no controle de leses mucocutneas apenas num pequeno ensaio com 20 pacientes(37). Colrios de corticosterides e agentes midriticos so ecazes nas uvetes anteriores, mas a via sistmica (tendo como opo a injeo subcapsular de corticosteride, feita por oftalmologista) geralmente necessria no tratamento da uvete posterior. Devido ao risco de seqelas com sucessivos surtos de atividade ocular, o uso de agentes citotxicos est indicado. Azatioprina efetivamente demonstrou melhorar o prognstico da funo ocular a longo prazo(38), com sua eccia avaliada em ensaio clnico controlado. Em 48 pacientes com doena ocular por SB, houve apenas um episdio de uvete com hippio no grupo tratado com azatioprina contra 15 no grupo placebo, ao longo de dois anos de seguimento, havendo tambm reduo na freqncia de lceras orais, genitais e artrites. No mesmo estudo, em um grupo de 25 pacientes com SB sem oftalmopatia, azatioprina foi superior ao placebo na preveno do surgimento de leso ocular (um caso contra oito), sugerindo seu papel como frmaco de controle tambm das manifestaes mais leves e modicadoras do
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curso da doena(39). Quando reavaliados aps sete anos, os pacientes do grupo tratado com azatioprina apresentaram melhor funo ocular e menos complicaes sistmicas que o grupo placebo(38). A superioridade da ciclosporina em relao colchicina na preveno de ataques oculares tambm foi demonstrada por BenEzra em 1988(40). Esta ltima, por sua vez, no parece ser mais ecaz que placebo para este m(34). Ciclosporina tambm promoveu reduo na freqncia de aftas orais e leses cutneas(40). Embora no adequadamente testados, ciclofosfamida e clorambucil tambm so tradicionalmente considerados ecazes em reduzir a freqncia dos ataques de inamao ocular, podendo ser empregados para este m como segunda opo(1). Porm, apesar do amplo emprego de imunossupressores, o prognstico da funo ocular ainda insatisfatrio na SB, havendo risco de perda da viso til em 30% dos pacientes masculinos e 17% dos pacientes femininos aps dez anos(41). Quanto a reaes adversas, alm dos efeitos colaterais j conhecidos dos frmacos imunossupressores, na SB a ciclosporina est associada ao desenvolvimento de leses neurolgicas (demonstrados em at 30% dos casos de SB tratados com este agente, no Japo)(42), cando reservada apenas para os casos de vasculite retiniana refratria s demais drogas, em pacientes sem sinais de acometimento do SNC. Por estes motivos, novas modalidades teraputicas que incluem agentes biolgicos vem sendo avaliadas. O -interferon demonstrou benefcio em casos de uvete refratria ao tratamento habitual, com a vantagem particular de seu rpido incio de ao (duas a quatro semanas). Os interferons (IFN) so citocinas com atividade antiviral, antitumoral e imunomoduladora que supe-se serem ecazes no manejo da SB, basicamente, por sua ao inibidora de LT+ e estimuladora de NK(43). Num ensaio randomizado e controlado, Alpsoy(44) observou diminuio da dor e durao das lceras orais, bem como na freqncia de lceras genitais e de leses papulopustulares com -IFN2a. As demais evidncias para uso de -IFN consistem em relatos e sries de casos. Avaliando os desfechos destes casos, Ktter(43) sugeriu que -IFN pode ser indicado nas manifestaes mais graves da SB (existindo mais evidncias em leses oculares) quando refratrias a pelo menos um agente imunossupressor tradicional, sendo particularmente teis na concomitncia de doena infecciosa ou maligna que contra-indique o uso de imunossupressor. Vem sendo sugerido tambm o uso de agentes antiTNF em vrias manifestaes da SB, porm at o momento a maioria das evidncias consiste em relatos ou sries de 27

Neves e cols.

casos. Skakis(45), por exemplo, relata a rpida melhora de uvete em cinco casos, apenas 24 horas aps uma infuso de iniximabe. Sucesso teraputico com iniximabe tambm j foi relatado para lceras genitais na SB(46). As manifestaes articulares so geralmente controladas com antiinamatrios no-hormonais (AINHs) e colchicina. Casos persistentes tm na sulfassalazina a droga de primeira escolha, podendo ser usados tambm azatioprina ou metotrexato (MTX)(1). Em outra linha de investigao, aps a sugesto de antgenos estreptoccicos como possveis desencadeadores da SB, foi demonstrada reduo na freqncia de episdios de artrites e leses mucocutneas com o uso de penicilina benzatina, num estudo randomizado e controlado que comparou colchicina isolada contra a associao de colchicina com penicilina benzatina(47,48). O tratamento das leses gastrintestinais semelhante ao da doena inamatria intestinal, baseado em corticosterides sistmicos e sulfassalazina. Se uma interveno cirrgica torna-se necessria (perfurao ou hemorragia gastrintestinal), corticosterides esto indicados no psoperatrio para reduzir atividade inflamatria local e deiscncias(1). Pulsoterapia com altas doses de corticosterides utilizada nas leses intra-axiais do SNC, seguida de imunossupressores (ciclofosfamida, clorambucil, MTX ou azatioprina). As formas extra-axiais, como a trombose de seio venoso cerebral, normalmente respondem a corticosterides sem a necessidade de imunossupressores na preveno de recidivas(24). De forma semelhante so tratadas as leses dos grandes vasos, juntamente com antiagregantes plaquetrios ou anticoagulao, esta ltima nas tromboses ativas quando h ausncia de aneurismas com risco de sangramento, que podem exigir interveno cirrgica, sendo a

tcnica endovascular recentemente utilizada com resultados favorveis(2).

COMENTRIOs
Novos conhecimentos vm sendo registrados no campo da SB. Na rea da epidemiologia e apresentao clnica, a descrio da associao de artrites com leses pustulares pode sugerir a existncia de mecanismos etiolgicos ou siopatognicos comuns a estas leses neste grupo de pacientes, com possveis implicaes em pesquisa e teraputica, no que se refere ao papel dos antgenos estreptoccicos em desencadear perodos de atividade. No modelos siopatolgicos, est a possibilidade de interveno com os agentes biolgicos sobre citocinas especcas neste processo que culmina com a leso tecidual. Chegando aos ensaios clnicos, estes sugerem a indicao de terapia imunossupressora (azatioprina como primeira escolha) nos casos com comprometimento ocular denido ou em alto risco de desenvolv-lo (homens jovens, particularmente), enquanto as manifestaes mucocutneas eventualmente podem ter controle satisfatrio com colchicina nos casos mais leves (principalmente em mulheres). Porm, rmar concluses a respeito da SB ainda invivel devido carncia de estudos tecnicamente vlidos com resultados generalizveis. A fundamentao de instrumentos padronizados para diagnstico e medida da atividade da sndrome pode fornecer ferramentas adequadas ao desenvolvimento de novos ensaios clnicos, tecnicamente vlidos e internacionalmente reproduzveis, que so ainda necessrios tanto para fundamentar o papel de frmacos tradicionalmente indicados quanto para avaliar a eccia dos novos agentes biolgicos.

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