Garanta de Calidad de Medicamentos

rea Anlisis de Medicamentos - FCByF-UNR

Tema: Volumetra cido-Base en Medio no Acuoso

Preparado por la Dras. Romina Bianchini y Patricia Castellano

~ Ao 2013 ~
El agua es un solvente muy utilizado en estudios de todo tipo Abundancia en la naturaleza Econmico No es contaminante En valoraciones cido-base se comporta como anfolito

H2O + H2O = H3O+ + OH-

SOLUCIN

CAMBIAR EL SOLVENTE

Si la sustancia a titular es un cido dbil deber emplearse un solvente no cido o levemente bsico Si lo que se quiere titular es una base dbil debe utilizarse un solvente no bsico o levemente cido

RAZONES PARA ELEGIR UN SOLVENTE NO ACUOSO Reactivos o productos son insolubles en agua Reactivos o productos reaccionan con el agua El analito es un cido o una base demasiado dbil para titularse en agua

VENTAJAS DE CAMBIAR EL SOLVENTE

Se puede titular un nmero mucho mayor de Hay una gran variedad de disolventes no Debidamente efectuada, da resultados muy

cidos y bases en disolventes no acuosos

acuosos

exactos

ELECCIN DEL SOLVENTE

permitir un marcado cambio en la [H+] solvatados en las proximidades del punto de equivalencia sustancia a titular debe ser soluble en el disolvente o en un exceso de titulador producto de la titulacin debe ser soluble, o si es un precipitado debe ser compacto disolvente no debe dar reacciones secundarias que interfieran con la sustancia por titular o con el titulador ser de bajo costo, fcil purificacin, lquido a temperatura ambiente, de buena pureza, no txico, no inflamable, no explosivo, etc.
Debe El El La Debe

ELECCIN DEL SOLVENTE

CARACTERSTICAS FSICO-QUMICAS
Capacidad

de disociacin cido base dielctrica de producir ionizacin y disociacin

Caractersticas Constante Efectos

de nivelacin y diferenciacin

Capacidad

CAPACIDAD DE DISOCIACIN
Se disocian H2O = H+ + OHEtOH = H+ + EtOAc2O = Ac+ + OAcNo se disocian (teres, hidrocarburos)
No todos liberan H+ al disociarse

CARCTER CIDO - BASE (Segn la teora de Bronsted)

Protognicos Protoflicos

( H2SO4)
N

Anfiprticos Aprticos

(H2O, CH3OH, AcOH)

(hidrocarburos, CHCl3)
IN LIONIO +
+ + + +

SOLVENTE

IN LIATO

2H2O 2 AcOH 2MeOH Ac2O

H3O+ AcOH2+ MeOH2+ Ac+

OHOAcMeOOAc-

CONSTANTE DIELCTRICA

F r

F = -e2 / D r2

Fuerza de atraccin (F) entre dos iones, representados como cargas puntuales (e) de signo opuesto

Trabajo de disociacin
Cuanto menos polar sea el medio resulta ms difcil separar los iones de signo opuesto

W = -F r W = e2 / D r

IONIZACIN Y DISOCIACIN
HX + AcOH X-.H2OAc+ X- + H2OAc+
IONIZACIN DISOCIACIN

Fuerza relativa de los pares cido conjugado base conjugada Naturaleza de la carga de los constituyentes del par inico Constante dielctrica del medio

EFECTOS DE NIVELACIN Y DIFERENCIACIN

HX + S
HClO4 + H2O
EL AGUA NO DIFERENCIA LA FUERZA DE ESTOS CIDOS

SH+ + XH3O+ + ClO4H3O+ + ClH3O+ + NO3BASE CONJUGADA

HCl + H2O HNO3 + H2O

SI EL DISOLVENTE ES CIDO FRMICO

CIDO

HX + HCOOH
BASE
HO O

HCOOH2+ + XCIDO CONJUGADO

-

UN CIDO DBIL EN AMONACO

+ NH3

NH4+ +

MEDIDA DE LA FUERZA DE CIDOS Y BASES DBILES

La fuerza de un cido (HX) o de una base dbil puede estimarse a travs de la contante de equilibrio (KHX) que mide el grado de reaccin con un solvente determinado. Ejemplo, en agua: HX + H2O = X- + H3O+ KHX = [X-][H3O+]/[HX] Para cidos y bases dbiles puede emplearse un indicador colorimtrico y medir su fuerza relativa en virtud de su capacidad para hacer virar el indicador. En este sistema la constante de equilibrio se llama constante de formacin de sal. Cuando en lugar de un indicador se emplea cido perclrico, la constante de equilibrio se llama constante de formacin de perclorato. B + HClO4 = BH+.ClO4Kf(BH+.ClO4-) = [BH+.ClO4-]/([B]*[HClO4])

FUNCIONAMIENTO DE LOS INDICADORES EN MEDIOS NO ACUOSOS

Los indicadores para titulaciones cido-base en medio no acuosos funcionan en forma similar a la de los empleados en medio acuoso, ya sea donando o aceptando protones. En un disolvente DH:
HIn
COLOR A

DH = In-

COLOR B

DH2+

En medios acuosos: se selecciona el indicador relacionando su pKa con el pH del punto final de la titulacin y el punto final ocurre con un salto de pH. In + H3O+ = InH+ + H2O

COLOR A

COLOR B

DETERMINACIN DEL PUNTO FINAL

El punto final puede determinarse visual o potenciomtricamente La determinacin potenciomtrica es la metodologa mas gil y moderna
300 mV

100 20 mV/V

Puede evaluarse el potencial (mV) en funcin del volumen de titulante agregado, o emplearse mtodos de primera o segunda derivada

0 100 2mV/V2

-100

 Cuando el disolvente es no acuoso no puede emplearse el pH como

una medida de los protones en solucin (por definicin [H+], siendo stos protones solvatados, H3O+). pH = -log

Debe evaluarse el potencial (mV), el cual es generado por los protones solvatados. El electrodo responde a cambios en la concentracin de protones solvatados. Por ejemplo, si se emplea cido actico (AcOH) como disolvente, el electrodo responder a variaciones en la concentracin de AcOH2+. Si se emplea un electrodo de calomel resulta ventajoso sustituir la solucin acuosa saturada de KCl por una solucin no acuosa (LiClO4 en cido actico glacial cuando se efectan titulaciones en solventes acdicos, o con KCl en alcohol metlico para las titulaciones en solventes bsicos).

DETERMINACIN DE BASES
SOLVENTE: Neutro o acdico (cido actico glacial, se suele agregar anhdrido actico) TITULANTES: cido perclrico en cido actico. (Se estandarizan contra biftalato de potasio, TRIS o carbonato de potasio) INDICADORES: constante de formacin de perclorato similar a la del analito. Violeta de metilo o cristal violeta

Bases relativamente fuertes (pKb menor a 10) puede usarse indicador visual Bases ms dbiles requieren deteccin potenciomtrica del punto final

Determinacin de ALBUTEROL
(USP 35)
Disolver aproximadamente 400 mg de albuterol, exactamente pesado, en 50 ml de cido actico glacial, adicionar 2 gotas de violeta cristal y valorar con cido perclrico 0,1 N
ALBUTEROL

OH NH CH3 CH3

HO H3C HO

Determinacin de METIROSINA
(USP 35)
Disolver aproximadamente 300 mg de metirosina, exactamente pesado, en 100 ml de cido actico glacial y valorar con cido perclrico 0,1 N determinando potenciometricamente el punto final

METIROSINA

HO H3C O NH2

HO

Determinacin de ALBENDAZOL
(USP 35)
Transferir aproximadamente 250 mg de albendazol, exactamente pesado, y disolverlo en 100 ml de cido actico glacial (R). Adicionar 1 gota de azul de oracet B (R) y valorar con cido perclrico 0,1 N

H N H3C N O

ALBENDAZOL

O CH3

Determinacin de HALOPERIDOL
(FA VII Ed.)
Pesar exactamente 0,06 g de haloperidol y disolverlo en 25 ml de cido actico glacial (R). Valorar con solucin 0,02 N de cido perclrico usando -naftol bencena (R) como indicador.
Cl

N OH O

HALOPERIDOL

MTODO DE PIFER - WOOLISH

Para determinar halohidratos, mediante la liberacin de la base correspondiente por el agregado de un exceso de acetato de mercurio, que forma el halogenuro mercurial poco disociado

2RNH2.HCl + Hg(OAc)2

HgCl2 + 2RNH2 + 2HOAc

BASE COMO CLORHIDRATO

BASE LIBRE, PUEDE TITULARSE

Determinacin de CLORHIDRATO DE ALFENTANILO (USP 35)

Disolver aproximadamente 350 mg de clorhidrato de alfentanilo exactamente pesado, en 30 ml de cido actico glacial. Adicionar 3 ml de solucin actica de acetato de mercurio (R) y 3 gotas de p-naftol benzena (R), y valorar con solucin de cido perclrico 0,1 N
O N CH3 N N N

H3C O

O N

HCl

H3C

CLORHIDRATO DE ALFENTANILO

Determinacin de CLORHIDRATO DE LOPERAMIDA (USP 35)

Disolver aproximadamente 375 mg de clorhidrato de loperamida exactamente pesado, en 100 ml de cido actico glacial previamente neutralizado. Adicionar 10 ml de solucin de acetato de mercurio y valorar con cido perclrico 0,1 N empleando naftolbencena como indicador
HO Cl N O

HCl

CLORHIDRATO DE LOPERAMIDA

N H3C

CH3

Determinacin de CLORHIDRATO DE AMANTADINA (USP 35)

Disolver aproximadamente 120 mg de clorhidrato de amantadina exactamente pesado, en una mezcla de 30 ml de cido actico glacial y 10 ml de acetato de mercurio (R), y titular con cido perclrico 0,1 N, determinando potenciomtricamente el punto final
CLORHIDRATO DE NH2 AMANTADINA

HCl

Determinacin de CLORHIDRATO DE APOMORFINA (USP 35)

Disolver aproximadamente 300 mg de clorhidrato de apomorfina exactamente pesado, en 100 ml de cido actico glacial. Adicionar 0,1 ml de anhdrido actico, 5 ml de acetato de mercurio (R), 0,25 ml de violeta cristal y valorar con cido perclrico 0,1 N

CH3

HCl

H2O

HO

HO

CLORHIDRATO DE APOMORFINA

DETERMINACIN DE CIDOS
SOLVENTE: Neutro o de carcter bsico como aminas o amidas (piridina, DMF). TITULANTES: Metxidos alcalinos o hidrxidos de amonio cuaternario. Se estandarizan frente a cido benzoico. INDICADORES: Azul de timol o azo violeta. En el caso de cidos ms dbiles como los fenoles se emplea orto nitro anilina.

cidos ms fuertes (pKa menor 7) puede usarse indicador visual cidos ms dbiles requieren deteccin potenciomtrica del punto final o visual empleando azo violeta. Tomar precauciones con respecto a la absorcin de dixido de carbono atmosfrico (valorar rpidamente y con agitador magntico).

Determinacin de CIDO NALIDXICO

(FA VII Ed.)
Pesar exactamente 250 mg de cido nalidxico desecado; disolverlo en 30 ml de DMF previamente neutralizada frente a timolftalena (SR) y valorar con solucin 0,1 N de metxido de litio (SV).
CH3 H3C N N OH O O

C. NALIDXICO

Determinacin de SULFISOXAZOL (USP 35)

Disolver aproximadamente 800 mg de sulfisoxazol, exactamente pesados, en 50 ml de DMF. Agregar 5 gotas de una solucin 1:100 de azul de timol en DMF y valorar con metxido de litio 0,1 N

O S

O NH

N CH3 CH3

H3C

SULFISOXAZOL

Determinacin de ALOPURINOL
(USP 35)
Disolver aproximadamente 100 mg de alopurinol exactamente pesado en 30 ml de DMF. Valorar con hidrxido de tetrabutilamonio 0,1 N, determinando potenciomtricamernte el punto final.

HN O
ALOPURINOL

N NH N

Determinacin de IDOXURIDINA (USP 35)

Disolver aproximadamente 250 mg de idoxuridina, exactamente pesados, en 20 ml de DMF que ha sido neutralizada previamente con metxido de sodio 0,1 N en tolueno y agregar una solucin de azul de timol. Titular con metxido de sodio 0,1 N en tolueno
IDOXURIDINA
O N O HO OH H N O

Determinacin de MERCAPTOPURINA (USP 35)

Pesar exactamente 0,3 g de mercaptopurina y disolverlo 80 ml de DMF. Aadir 5 gotas de azul de timol al 1 % P/V en DMF y valorar con solucin 0,1 N de metxido de sodio
MERCAPTOPURINA

SH N N

H N N