AO DEL DESARROLLO RURAL Y LA SEGURIDAD ALIMENTARIA

UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS GONZAGA DE ICA

Farmacia y bioqumica
Trabajo Individual AGENTES ANTIMICROBIANOS Y SU MECANISMO DE ACCION

Alumno

Laura Santa Mara, Santiago Humberto Rolando

Catedrtica Asignatura Ciclo

: Dra. Elizabeth Ulloa Baca : Microbiologa Teora : V Ciclo A

Ica, 2013

DEDICATORIA: A Dios que nos bendice cada da y a nuestros padres, ya que ellos nos apoyan a continuar nuestros estudios y alcanzar nuestras metas propuestas.

INTRODUCCION
El empleo de agentes farmacolgicos en el tratamiento de infecciones comienza cuando los chinos (2 500 aos antes de ahora), utilizaron la cscara enmohecida de la soja en el tratamiento de carbuncos, fornculos e infecciones similares. En 1877 Pasteur y Joubert reconocen las potencialidades clnicas de los microorganismos como agentes teraputicos. Ehrlich fue el primero en formular los principios de la toxicidad selectiva, en reconocer las relaciones qumicas especficas entre los parsitos y los medicamentos, el desarrollo de resistencia a medicamentos en los parsitos y el papel de la teraputica combinada para combatir dicha resistencia. Los experimentos de Ehrlich en la primera dcada del siglo XX condujeron al descubrimiento del Salvarsn (arsnico que salva) para el tratamiento de la sfilis (1911), primer triunfo importante de la quimioterapia planeada. La era moderna de la teraputica antimicrobiana se inicia en 1935 con la descripcin que hace Dogmak de la efectividad de la primera sulfonamida (Prontosil) en el tratamiento de las infecciones experimentales por estreptococos. Pero la llamada "Edad de Oro" de los antibiticos comienza con el descubrimiento por Alexander Fleming de la penicilina y con su produccin a gran escala por Howard Florey y Ernst Chain en 1941. A partir de aqu la marcha en el desarrollo de nuevos antimicrobianos ha sido indetenible, con frmulas cada vez ms efectivas. A continuacin se hace un pequeo bosquejo de la antibioticoterapia desde Fleming hasta nuestros das, aun a sabiendas de que se cometern omisiones involuntarias por motivo de espacio. 1929. Fleming descubre la penicilina. 1936. Comienza el uso de los sulfamidados. 1941. La penicilina se aplica en la prctica. 1944. Waskman descubre la estreptomicina. 1947. Se descubre el cloranfenicol en Venezuela a partir del Streptomyces venezuelae. 1948. Aislamiento de la primera cefalosporina en la salida de un desage en las costas de Cerdea. 1952. Aislamiento de la tetraciclina. 1957. Se descubre la kanamicina, en Japn. 1967. Descubrimiento de la gentamicina. Dcada del 70. Introduccin de otros aminoglucsidos (tobramicina y amikacina). En la dcada de los 80 aparecen las fluorquinolonas y hoy ya existen varias, entre otras, ciprofloxacino, norfloxacino, enoxacino, lomefloxacino, ofloxacino, plefloxacino y trovafloxacino. En 1984 se introduce el cido clavulnico, que unido al ampicilln, la amoxicilina o la ticarcillina, las hace ms efectivas frente a algunas bacterias productoras de betalactamasas. En la actualidad hay cuatro generaciones de cefalosporinas establecidas y conocidas. Tambin novedosos son los carbapenmicos (imipenem, mezopenem), los monobactmicos (aztreonam, tigemonam y carumonam) y los nuevos macrlidos, que son bacteriostticos y bactericidas en dependencia de la concentracin y del tipo de germen (azitromicina, claritromicina, miocamicina, rokitamicina, roxitromicina, josamicina, etc.), los que tienen sobre todo una excelente utilizacin por va oral. La aplicacin de los antimicrobianos en la medicina moderna no carece de problemas. Algunos de estos medicamentos provocan reacciones adversas importantes en determinados pacientes, interactan con otros frmacos y su uso indiscriminado fomenta el aumento de la resistencia de los grmenes, lo que crea la necesidad cada vez mayor de nuevas drogas, y encarece el tratamiento. En este sentido, resulta imprescindible para nuestro trabajo diario conocer los criterios farmacolgicos y microbiolgicos que permitan el uso ms racional de estos compuestos, pues en la actualidad se calcula que el 50 % (aproximadamente) de todos los pacientes hospitalizados reciben tratamiento con tales sustancias. Los antimicrobianos constituyen un numeroso grupo de frmacos. Antes de estudiar individualmente los que resultan esenciales para la atencin de las afecciones ms frecuentes, es necesario abordar aspectos generales principios bsicos para lograr que el medicamento seleccionado sea efectivo y seguro para el paciente y se administre correctamente.

AGENTES ANTIMICROBIANOS
Antimicrobianos Inhibidores de la sntesis de la pared - Penicilinas - Cefalosporinas - Monobactamas - Carbapenemes - Peptdicos - Otros Alteracin de la permeabilidad de la membrana celular - Polienos - Polimixinas - Imidazoles Inhibidores de la sntesis de Ac. Nucleicos - Quinolonas - Ansamicinas - Sulfonamidas - Diaminopirimidinas - Otros Inhibidores de la sntesis de protenas - Tetraciclinas - Aminoglucsidos - Anfenicoles - Lincosamidas - Macrlidos - Otros ANTIBITICOS INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA La sntesis proteica es uno de los procesos ms frecuentemente afectados por la accin de los antimicrobianos, y su inhibicin selectiva es posible gracias a las diferencias estructurales entre los ribosomas bacterianos y eucariotas. Los ribosomas bacterianos estn formados por dos subunidades (30S y 50S), que contienen ARN ribosmico (ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr 23S en la subunidad 50S) y diversas protenas llamadas S ( small o pequea, en la subunidad 30S) o L (large o grande, en la subunidad 50S). En esta estructura diferentes componentes pueden ser lugares de unin para los antimicrobianos (p. ej., determinados nucletidos para las oxazolidinonas, algunas protenas S para las tetraciclinas o protenas L para el cloranfenicol). La mayora de los antibiticos de este grupo tienen actividad bacteriosttica, aunque los aminoglucsidos se comportan como bactericidas. La accin bactericida o bacteriosttica tambin va a depender de las concentraciones del antimicrobiano, y del microorganismo afectado. La sntesis proteica se desarrolla en diferentes fases, en las cuales actan diferentes antimicrobianos, como se explica a continuacin. Inhibidores de la fase de activacin Los aminocidos son transportados a la cadena peptdica en formacin en el ribosoma, por molculas de ARN de transferencia (ARNt) que se unirn al ARNm codificante de la protena en formacin. Para ello, cada aminocido se une con su ARNt especfico mediante una enzima tambin especfica de aminocido (aminoacil ARNt sintetasa). En las bacterias, el primer aminocido de la cadena peptdica es la metionina, es decir, la sntesis proteica se inicia con la formacin del complejo formilmetionil-ARNt que reconocer el codn de iniciacin AUG del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina). - Mupirocina Antibitico bacteriosttico obtenido de especies de Pseudomonas spp., que inhibe competitivamente la enzima isoleucil-ARNt sintetasa, con lo cual no puede incorporarse el aminocido isoleucina al pptido en formacin y la sntesis de protenas se interrumpe. Su accin es especialmente potente frente a grampositivos, aunque debido a las altas concentraciones que se alcanzan en piel y mucosa nasal tras su aplicacin tpica, puede tener tambin alguna actividad frente a

microorganismos gramnegativos. Se usa fundamentalmente en el tratamiento tpico de infecciones cutneas o para erradicacin del estado de portador de S. aureus. - Inhibidores del inicio de la sntesis proteica El ARNm dispone de un codn especfico para la fijacin del ARNt que porta el aminocido formilmetionina. Ambos se unen en la subunidad 30S, y posteriormente a la subunidad 50S, y constituye el complejo de iniciacin de la sntesis de protenas. En este complejo hay 2 sitios activos, el locus A, en el que se fijan los aminoacil-ARNt, y el locus P, donde se engarza el pptido en formacin y donde se ubicar el formilmetionil-ARNt que inicia la cadena peptdica. En esta fase de inicio de la sntesis actan las oxazolidinonas y los aminoglucsidos. - Oxazolidinonas Representan una de las ltimas familias de antimicrobianos incorporadas a la prctica clnica. Son compuestos obtenidos por sntesis, y su representante en uso es el linezolid .. Las oxazolidinonas inhiben la sntesis proteica e impiden la formacin del complejo de iniciacin 70S, formado por formilmetionilARNt, ARNm, diversas protenas y las subunidades ribosmicos 30S y 50S. El linezolid se fija a la subunidad ribosmica 50S, en el centro peptidiltransferasa dentro del ARN ribosmico 23S (dominio V), distorsiona as el punto de unin del formilmetionil-ARNt y evita, por tanto, la formacin del complejo de iniciacin. Esta familia de antibiticos tiene un mecanismo de accin singular, y al actuar en una diana distinta no hay resistencia cruzada con otros antibiticos que tambin inhiben la sntesis proteica. El linezolid es bacteriosttico frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.) y carece de actividad frente a la prctica totalidad de las bacterias gramnegativas. - Aminoglucsidos Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del suelo o productos semisintticos derivados de ellos. Poseen un anillo aminociclitol al que se unen diferentes azcares. Aunque la diana primaria de actuacin de los aminoglucsidos est en los ribosomas y sus procesos de sntesis proteica, su actividad sobre las bacterias no se entiende sin conocer los fenmenos que se producen en la membrana. Los aminoglucsidos son molculas muy cargados positivamente, lo que les permite concentrarse en torno a las bacterias por atraccin de las cargas negativas de la superficie bacteriana, aportadas por los grupos fosfatos de los fosfolpidos de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y de los cidos teiicos unidos al peptidoglucano de las grampositivas. En consecuencia, desplazan los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las molculas de lipopolisacridos adyacentes; este proceso desestructura la membrana externa y permite al paso de los aminoglucsidos. Una vez pasada fcilmente la barrera de peptidoglucano (grampositivos y gramnegativos), vuelve a concentrarse en torno a la membrana citoplsmica. La difusin a travs de esta membrana ocurre en 2 fases: una inicial lenta y otra posterior rpida; ambas dependientes de la energa generada por el transporte de electrones que implica la participacin de sistemas enzimticos del metabolismo aerobio, que crea un gradiente elctrico a ambos lados de la membrana. Este hecho explica la ineficacia de estos compuestos frente a microorganismos anaerobios. La presencia de iones de magnesio y calcio en el medio y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana (pH cido, ambiente anaerobio o hiperosmolaridad), reducen la difusin del aminoglucsidos al interior de la bacteria y aumentan las CIM de forma importante. Una vez que los aminoglucsidos han empezado a actuar en los ribosomas, comienzan a producirse muchos errores en la lectura del ARNm, que darn como resultado protenas anmalas que se unirn a la membrana, deteriorando su integridad y acelerando la difusin de ms molculas de aminoglucsido (fase rpida). En consecuencia, una gran cantidad de aminoglucsidos alcanza los ribosomas, que llegan a bloquearse, y se detienen irreversiblemente la sntesis de protenas. En el ribosoma, los aminoglucsidos tienen su accin principalmente en la subunidad 30S, donde se unen a diferentes protenas S y al ARN 16S. Bloquean la actividad normal del complejo de iniciacin, impiden el inicio de la sntesis y provocan tambin una lectura errnea del ARNm. Los aminoglucsidos tienen un efecto bactericida dependiente de su concentracin y poseen un importante efecto postantibitico21, es decir que una breve exposicin de la bacteria a estos compuestos induce una supresin de su crecimiento, aun cuando el antimicrobiano no alcance ya concentraciones que inhiban o maten al microorganismo. Son activos frente a un amplio nmero de especies bacterianas, especialmente frente a microorganismos gramnegativos aerobios.
Inhibidores de la fijacin del aminoacil-ARNt al ribososma

Una vez iniciada la sntesis proteica, el proceso contina con la incorporacin de nuevos aminocidos al locus A, donde reconocern los codones internos del ARNm a travs de los nucletidos

complementarios del ARNt que porta el aminocido. Esta fase se ve bloqueada por antibiticos bacteriostticos como las tetraciclinas y sus derivadas, las glicilciclinas. - Tetraciclinas Son molculas naturales o semisintticas con un ncleo hidronaftaceno, que contiene cuatro anillos fundidos al que se pueden unir distintos radicales que darn lugar a las diferentes tetraciclinas. Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso dependiente de energa y se unen de forma reversible a la subunidad 30S del ribosoma (protenas S7, S14, S19), bloqueando el acceso de los complejos aminoacilARN-t, e impidiendo la continuacin de la sntesis proteica. Estos compuestos pueden tambin unirse (aunque menos selectivamente) a los ribosomas 80S de las clulas humanas y efectuar la misma accin; sin embargo, carecen de los medios de transporte especficos de la membrana bacteriana. El compuesto ms usado es la doxiciclina, y en Espaa tambin estn disponibles minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina. Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibiticos de amplio espectro, con actividad tanto para grampositivos como frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los grados de resistencia observados en cada especie, que son muy variables. Son tambin activas frente a micobacterias atpicas, rickettsias, micoplasmas, clamidias, espiroquetas, Coxiella burnetii y algunos protozoos. - Glicilciclinas Son compuestos sintticos derivados de las tetraciclinas, de las cuales est comercializada la tigeciclina, un derivado de la minociclina. Poseen el mismo mecanismo de accin aunque se unen al ribosoma con una afinidad 5 veces superior que la minociclina23. Adems, las glicilciclinas se fijan a la membrana citoplsmica y alteran su permeabilidad. La tigeciclina posee el amplio espectro propio de las tetraciclinas, pero es ms potente e incluso activa contra bacterias con modificaciones ribosmicas resistentes a las mismas, incluyendo enterococos resistentes a glucopptidos, S. aureus resistente a meticilina, S. pneumoniaemultirresistentes y diversas bacterias gramnegativas resistentes a otros compuestos. Inhibidores de la elongacin Una vez que el ARNt que porta un aminocido se ha fijado al locus A, el centro peptidiltransferasa, situado en la subunidad 50S, cataliza la unin entre el aminocido incorporado y el ltimo aminocido del pptido en formacin (locus P), proceso denominado transpeptidacin, que puede estar bloqueado por el cloranfenicol y las lincosamidas. Una vez formado el enlace peptdico, el ARNt fijado al locus P se libera y se separa de su aminocido correspondiente, quedando libre el locus P. Seguidamente se produce la translocacin del peptidil-ARNt del locus A al locus P, desplazndose la subunidad 30S un codn a lo largo del ARNm. De esta manera queda libre el locus A, y preparado para recibir un nuevo ARNt con su correspondiente aminocido. Este proceso, que conlleva gasto de energa, requiere la participacin clave del factor de elongacin G, que puede estar bloqueado por el cido fusdico. El pptido en formacin va pasando a travs de un canal peptdico en la subunidad 50S y emerge por la parte posterior del ribosoma, y este proceso puede estar bloqueado por los antibiticos del grupo MLSB (macrlidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B) y por los cetlidos. La mayora de los aminoglucsidos tambin ejercen su accin interfiriendo con la fase de elongacin peptdica. Todos los antimicrobianos que inhiben la transpeptidacin y la translocacin actan sobre la subunidad ribosmica 50S. - Anfenicoles El cloranfenicol y su derivado, el tiamfenicol, son antibiticos bacteriostticos que bloquean la sntesis proteica bacteriana unindose reversiblemente a la protena L16 localizada en la subunidad 50S. Esta protena es la que media la fijacin del ARNt a la enzima peptidiltransferasa, y por tanto, su bloqueo por el cloranfenicol evita la formacin de los enlaces peptdicos. Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Su espectro incluye a neisserias, Haemophilus spp, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas. - Lincosamidas La principal lincosamida es clindamicina, un derivado semisinttico de la lincomicina, que es un aminocido unido a un aminoazcar. Generalmente bacteriostticos, pueden ser bactericidas dependiendo de su concentracin y del microorganismo considerado. Acta inhibiendo la sntesis proteica tras unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar prximo al del cloranfenicol o los macrlidos, impidiendo la accin de la peptidiltransferasa.

Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y microorganismos anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis. Tambin es activa frente a algunos protozoos como Plasmodium spp. o Toxoplasma gondii. Al igual que los macrlidos y las estreptograminas, no son activas frente a enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios, probablemente porque no pueden atravesar la pared bacteriana. Macrlidos y cetlidos Forman un grupo de antimicrobianos que se caracteriza por la presencia de un anillo lactnico macrocclico al que unen uno o varios azcares. La eritromicina fue el primer macrlido utilizado en clnica, a partir del cual se introdujeron modificaciones en su estructura qumica que dieron lugar a derivados semisintticos con mejores propiedades farmacocinticas aunque, salvo excepciones, no presentaban mejoras en su actividad antimicrobiana. Dependiendo del nmero de elementos contenidos en el anillo, se clasifican en: macrlidos de 14 tomos de carbono como eritromicina, claritromicina, roxitromicina. etc.; macrlidos de 15 tomos de carbono como la azitromicina, en la que se incorpora un tomo de nitrgenos entre los carbonos 9 y 10 que da lugar a una estructura nueva conocida como azlido; macrlidos de 16 tomos de carbono como espiramicina, josamicina, midecamicina, etc. Los cetlidos, como la telitromicina, son un grupo nuevo de antibiticos derivados de la eritomicina, en los que el azcar unido al carbono 3 se sustituye con un grupo cetnico. Se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S del ribosoma, interfiriendo as el proceso de elongacin de la sntesis proteica. Adems los cetlidos interacciona tambin con el dominio II del ARNr 23S por lo que la afinidad de los cetlidos por el ribosoma es mucho mayor que el resto de los macrlidos. Estos lugares de unin se sitan en el orificio de entrada al tnel ribosmico por donde sale la protena en formacin, de manera que al unirse los macrlidos o los cetlidos, se bloquea este canal, impidiendo estricamente el crecimiento del pptido 25. Tambin se ha descrito en los cetlidos, una inhibicin de la formacin de los ribosomas 50S al evitar el ensamblaje de los ARNr 5S y 23S con las riboprotenas, con lo que se impide el inicio de la sntesis. Son generalmente considerados como bacteriostticos, aunque a altas concentraciones y con un bajo inculo pueden mostrar accin bactericida especialmente en Streptococcus spp. Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo actinomicetos e incluso micobacterias),Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter spp., Helicobacter pylori (claritromicina), treponemas, borrelias, Legionella spp., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es ms activa frente a gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias y P. aeruginosa, aunque parecen ser tiles (sobre todo, azitromicina) para el tratamiento de infecciones respiratorias crnicas por P. aeruginosa, tal vez por propiedades antiinflamatorias o inmunomoduladores o por inhibicin de la sntesis de alginato, componente de los biofilms. - Estreptograminas Tambin llamadas sinerginas, forman un grupo de antimicrobianos con un estructura compleja constituida por una macrolactona (estreptogramina grupo A) y un polipptido cclico (estreptogramina grupo B) 27. Ambos compuestos actan sinrgicamente de forma bactericida, bloqueando la accin de la peptidiltransferasa en diferentes puntos. Su principal representante es la asociacin quinupristinadalfopristina en proporcin 3:7, con actividad fundamentalmente frente a bacterias grampositivas (excepto E. faecalis) y tambin frente a algunas bacterias fastidiosas (Moraxella spp.,Neisseria spp., Mycoplasma spp., L. pneumophila) y algunos anaerobios (Prevotella yPorphyromonas spp.). Las estreptograminas A (dalfopristina) se unen al ARNr 23S (subunidad 50S), y modifican la estructura terciaria de ciertas protenas ribosmicas, de manera que aumenta la afinidad por las estreptograminas del grupo B (quinupristina). Este hecho explica su accin bactericida cuando actan juntos, ya que por separado son slo bacteriostticos.

cido fusdico

Es un antibitico de estructura esteroide que se une al complejo causante de la translocacin formado por el factor de elongacin G, GDP y el ribosoma. Al unirse al complejo, lo estabiliza e impide la liberacin del factor de elongacin G para una nueva translocacin. Puede comportarse como bacteriosttico o bactericida segn la concentracin y el microorganismo. Es de espectro reducido a los microorganismos grampositivos como S. aureus, S. epidermidis,Clostridium spp. y Corynebacterium spp., aunque tambin puede ser activo frente a meningococos, gonococos y algunos protozoos como Giardia lamblia y Plasmodium falciparum. Antibiticos que actan en el metabolismo o la estructura de los cidos nucleicos

El genoma bacteriano contiene informacin para la sntesis de protenas que se transmite a travs del ARN mensajero producido a partir del molde de ADN (transcripcin), y para la sntesis de ARN ribosmico que formar parte de los ribosomas bacterianos. La informacin del ADN debe duplicarse (replicacin) cuando la bacteria se divide, para transmitir esta informacin a la descendencia. La replicacin y la transcripcin del ADN se realizan en varias fases con la participacin de diferentes enzimas y sustratos, adems del ADN molde, que constituyen dianas para la accin de diversos antibiticos. Dentro de este grupo incluimos las rifamicinas y las quinolonas que actan en enzimas que participan en los procesos de transcripcin y replicacin, y los nitroimidazoles y nitrofuranos que actan directamente sobre el ADN, dandolo. Por lo general, los antibiticos de este grupo no son particularmente selectivos en su accin y comportan cierta toxicidad para las clulas eucariticas. La mayora de los antibiticos que actan sobre el ADN son bactericidas rpidos y normalmente independientes del inculo y de la fase de crecimiento bacteriano. - Rifamicinas Inhiben la sntesis de ARN ribosmico y mensajero al bloquear la subunidad beta de la ARN polimerasa ADN-dependiente bacteriana codificada por el gen rpoB28. Impide el inicio del proceso de transcripcin, pero carece de efecto antimicrobiano si la transcripcin ya se ha iniciado. La rifampicina, derivado semisinttico de la rifamicina B, es el antibitico representativo de este grupo y tiene actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp. - Quinolonas El cromosoma bacteriano est constituido por una doble cadena de ADN que es 1.000 veces ms largo que la propia bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre s mismo en una forma superenrollada. Esta configuracin no es accesible para que pueda realizarse la replicacin y transcripcin del ADN bacteriano, por lo que debe desenrollarse. Las topoisomerasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y desenrollamiento del ADN, as como del corte, unin y separacin de las hebras de ADN, necesarias para los procesos de sntesis de ADN y de particin del cromosoma a las clulas hijas cuando la bacteria se divide. Las quinolonas ejercen su accin bloqueando las topoisomerasas II (ADNgirasa) y IV. Ambas son enzimas tetramricas compuestas por dos subunidades A y 2 subunidades B, codificadas respectivamente por los genesgyrA y gyrB en el caso de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV. Las topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequeo corte en las hebras de ADN que posteriormente es reparado, y quedan de nuevo libres. Las fluoroquinolonas, se unen al ADN roto y a la topoisomerasa formando un complejo ternario quinolona-ADN-topoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso de transcripcin o replicacin continen. Su accin en las topoisomerasas no explica por s sola su potente accin bactericida, sino que se debe a fenmenos secundarios mal conocidos30, entre los que la activacin del sistema de reparacin de mutaciones SOS parece desempear un papel importante. Las quinolonas constituyen en la actualidad, junto a los -lactmicos, los antibiticos de mayor uso. De forma semejante a lo que ocurre con las cefalosporinas, las quinolonas se han clasificado en generaciones, atendiendo a su espectro de actividad y propiedades farmacocinticas. Las quinolonas de primera generacin (cido nalidxico) tienen un espectro limitado a bacilos gramnegativos y slo se utilizan para infecciones de tracto urinario. La introduccin de un tomo de flor ha permitido la sntesis de nuevas generaciones (fluoroquinolonas) con mejor actividad farmacocintica. Las de segunda generacin (norfloxacino) son mucho ms activas frente a gramnegativos, tienen alguna actividad frente a grampositivos, pero no frente a anaerobios. Las de tercera generacin (ciprofloxacino, levofloxacino) tienen mejor actividad frente a grampositivos y organismos fastidiosos y por sus propiedades farmacocinticas permiten su empleo sistmico. Finalmente, las de cuarta generacin (moxifloxacino, gemifloxacino) son muy activas frente a grampositivos y tienen una buena actividad antianaerobia. - Nitroimidazoles Amplio grupo de compuestos de los cuales metronidazol, tinidazol y ornidazol son los ms conocidos. Estos antibiticos penetran fcilmente en el citoplasma por difusin pasiva y all el grupo NO 2 del anillo imidazlico, que se comporta como aceptor de electrones, se reduce por nitroreductasas bacterianas del metabolismo anaerobio, liberndose radicales nitritos que daan el ADN por oxidacin. Tienen actividad frente a Clostridium spp., microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos microaeroflicos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp.,Gardnerella vaginalis) y protozoos (tricomonas, giardias, amebas, Balantidium coli). Nitrofuranos

La nitrofurantona es el antibitico representativo de este grupo y se usa como antisptico urinario. Al igual que los nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma bacteriano para generar derivados txicos que daan el ADN por un mecanismo no bien conocido. Tambin parecen interferir con la sntesis proteica bacteriana al unirse al ribosoma 30S bloqueando el reconocimiento del codnanticodn. Bloqueo de la sntesis de factores metablicos Para obtener determinados elementos esenciales como los aminocidos o las bases pricas y pirimidnicas de los nucletidos, se requiere la sntesis de folatos, que algunas bacterias son incapaces de obtener del medio, a diferencia de las clulas eucariotas. La sntesis de cido tetrahidroflico se obtiene a partir de una molcula de pteridina y de cido paraaminobenzoico (PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el cido dihidropteroico. Posteriormente, por adicin de cido glutmico se forma el cido dihidroflico (cido flico), que reducido por la dihidrofolato reductasa forma el cido tetrahidroflico (cido folnico). - Sulfamidas, diaminopirimidinas Las sulfamidas son anlogas del cido paraaminobenzoico, y por tanto, compiten por la enzima dihidropteroatosintetasa, impidiendo as la formacin de cido dihidropteroico, precursor del cido flico. Estos antibiticos no afectan a las clulas humanas, que obtienen cido flico de la dieta. De este grupo se usa en clnica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulfisoxazol, suladiazina, sulfacetamida, etc. Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina, compiten por la enzima dihidrofolatoreductasa que cataliza la conversin de cido dihidroflico en cido tetrahidroflico. El trimetoprima tiene mucha menos afinidad por la dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a afectarse con dosis altas o en pacientes con alteraciones hemticas preexistentes. El cotrimoxazol es la combinacin de trimetoprima y sulfametoxazol en proporcin 1:5, y por tanto, acta en dos etapas de la sntesis de cido folnico, pudiendo llegar a tener efecto bactericida por la sinergia ente sus 2 componentes. Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y sulfadiazina para el tratamiento de toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo. Antimicrobianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana La pared celular protege la integridad anatomo fisiolgica de la bacteria y soporta su gran presin osmtica interna (mayor en las bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura condicionara la destruccin del microorganismo, inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el citoplasma bacteriano7. Los antibiticos que inhiben la sntesis de la pared necesitan para ejercer su accin que la bacteria se halle en crecimiento activo, y para su accin bactericida requieren que el medio en que se encuentre la bacteria sea isotnico o hipotnico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared celular se pierde o se desestructura. Suelen ser ms activos sobre las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglucano. En general, son poco txicos por actuar selectivamente en una estructura que no est presente en las clulas humanas. La sntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos: la etapa citoplsmica, donde se sintetizan los precursores del peptidoglucano; el transporte a travs de la membrana citoplsmica, y la organizacin final de la estructura del peptidoglucano, que se desarrolla en la parte ms externa de la pared. Inhibidores de la fase citoplsmica En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindifosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), cido fosfoenolpirvico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el cido uridindifosfato-N-acetilmurmico (UDP-NAM). Despus se unen al azcar una cadena de aminocidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los dos ltimos conforman el dipptido D-alanin-D-alanina. En esta etapa de sntesis de precursores de peptidoglucano actan la fosfomicina y la cicloserina. 1. Fosfomicina. Acta inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adicin del fosfoenolpiruvato a la molcula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta reaccin se inhibe porque la fosfomicina, que es un anlogo estructural del fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina atraviesa la membrana externa mediante las porinas; debido a su pequeo tamao pasa la barrera de peptidoglicano sin dificultad y finalmente atraviesa la membrana citoplsmica a travs de sistemas de transporte activo, uno de los cuales es de expresin inducible, que se favorece en presencia de glucosa-6-fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad de las bacterias a la fosfomicina debe aadirse glucosa-6-fosfato8.

Es un antibitico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos yStaphylococcus spp. (excepto S. saprophyticus y S. capitis). 2. Cicloserina. Acta sobre la base de su analoga estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente la actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alanin-Dalanina-sintetasa (forma dmeros de D-ala). Por su elevada toxicidad slo se usa como frmaco antimicobacteriano de segunda lnea. Inhibidores de la fase de transporte de precursores En esta fase, que se desarrolla en la membrana citoplsmica, un transportador lipdico tomar a su cargo el precursor formado en el citoplasma y lo har atravesar la membrana citoplsmica. Se trata de un fosfolpido de 55 tomos de carbono, el undecaprenilfosfato. Tambin en la membrana citoplsmica, termina de formarse el precursor mediante la adicin de una molcula de N-acetilglucosamina, que se enlaza al tomo C1 del cido murmico, formndose as un polmero lineal de peptidoglucano constituido por unidades de NAG y NAM-pentaptido. Una vez que este precursor disacrido-pentapptido es transferido a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador queda pirofosforilado y se separa, y debe presentar una defosforilacin para convertirse en su forma monofosfato activa, que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de peptidoglucano. - Bacitracina Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su defosforilacin, e impide que pueda utilizarse de nuevo en el transporte de los polmeros lineales de disacrido-pentapptido a travs de la membrana citoplsmica, hasta la pared en formacin. Este antibitico es activo contra cocos grampositivos (excepto estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C. difficile. - Mureidomicinas Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por Streptomyces flavidivirens, que por su analoga estructural con el precursor disacrido pentapptido, se unen competitivamente con el transportador lipdico, bloqueando el transporte de los precursores a travs de la membrana citoplsmica. No existen derivados de uso clnico. Inhibidores de la organizacin estructural del peptidoglucano En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas situados en su superficie conocidos como protenas fijadoras de penicilina ( penicillin binding proteins [PBP]). En esta etapa tienen su accin los glucopptidos y los -lactmicos. - Glucopptidos Los glucopptidos (vancomicina y teicoplanina) actan en un paso previo al de los -lactmicos. Impiden la transferencia del disacrido pentapptido, unido al transportador lipdico de la membrana citoplsmica, al aceptor de la pared celular. Esto se debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-Dalanina del disacrido-pentapptido, evitando as la accin de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia evitando la elongacin del peptidoglucano9. El gran tamao de estas molculas impide su paso a travs de la pared de las bacterias gramnegativas, de forma que slo resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas multirresistentes). Aunque son bactericidas frente a Staphylococcus spp., slo tienen actividad bacteriosttica frente a Enterococcus spp. - -lactmicos Representan el grupo ms numeroso y de mayor uso en clnica. Su nombre deriva de la presencia de un anillo lactmico en su estructura, con un oxgeno en posicin con respecto a un nitrgeno. En funcin de los radicales que se unen a este anillo se distinguen varios subgrupos, de los que los ms importantes son: penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas10. Los -lactmicos son compuestos bactericidas que inhiben las fases finales de la sntesis del peptidoglucano, en la que intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y carboxipetidasa, por lo que pueden entrelazar los componentes del peptidoglucano11. Los -lactmicos bloquean estas enzimas porque el anillo -lactmico tiene una estructura espacial similar a la del residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP. Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones difieren unas de otras. Por esta razn, las consecuencias de su bloqueo tambin son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actan como transpeptidasas causantes de la elongacin, y su bloqueo provoca la formacin de esferoplastos que rpidamente se lisan. La PBP-2 determina la forma bacteriana, y su inhibicin da lugar a formas ovoideas que se lisan fcilmente. La PBP-3 interviene en la divisin bacteriana, y su bloqueo provoca la aparicin de formas filamentosas sin

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septos. Las PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, e intervienen en la liberacin del quinto aminocido del pentapptido, necesaria para la polimerizacin del peptidoglucano. Pese a tener el mismo mecanismo de accin, hay diferencias en la actividad de los diferentes lactmicos, y ello se debe principalmente a 3 factores: rapidez en la difusin de los antibiticos al espacio periplsmico, resistencia a las -lactamasas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsin activa y afinidad variable por las distintas PBP. As, un -lactmico que difunda rpidamente, tenga una gran estabilidad frente a las -lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsin y tenga una alta afinidad por las PBP ms crticas, ser un antibitico de gran actividad como es el caso de las cefalosporinas de cuarta generacin y los carbapnemes. La accin bactericida de los -lactmicos no est relacionada directamente con la inhibicin de la sntesis de peptidoglucano impidiendo su crecimiento (efecto bacteriosttico), sino con la activacin de un sistema de enzimas lticos (autolisinas) que, a la inversa de las PBP, estn implicadas en la degradacin del peptidoglucano12. El peptidoglucano est en continua renovacin, resultante del equilibrio entre los procesos de sntesis (PBP) e hidrlisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este equilibrio por la accin de los -lactmicos (inhibicin de las PBP y activacin de las autolisinas) provoca la muerte bacteriana. Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no destruidas, por lo que se dice que son tolerantes. En clnica, se define el fenmeno de tolerancia como la necesidad de una concentracin al menos 32 veces mayor a la CMI para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana13. El espectro de los -lactmicos abarca las bacterias grampositivos, gramnegativas y espiroquetas. No son activos frente a micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias intracelulares como Chlamydia spp. y Rickettsia spp. Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia Los ms importantes son los inhibidores de -lactamasas de serina, que incluyen cido clavulnico, sulbactam y tazobactam. Carecen (habitualmente) de accin antibacteriana intrnseca de verdadera importancia clnica, pero se unen irreversiblemente a algunas -lactamasas, protegiendo de su accin a los antibiticos -lactmicos. El sulbactam, adems, es activo frente a A. baumannii. Aunque se conocen sustancias que bloquean in vitro las bombas de expulsin activa o las enzimas modificadoras de aminoglucsidos, ninguna de ellas ha podido introducirse en teraputica. Antibiticos activos en la membrana citoplsmica La membrana citoplsmica es vital para todas las clulas, ya que interviene activamente en los procesos de difusin y transporte activo, y de esta forma controla la composicin del medio interno celular. Las sustancias que alteran esta estructura modifican la permeabilidad, y provocan la salida de iones potasio, elementos esenciales para la vida bacteriana, o la entrada de otros que a altas concentraciones alteran el metabolismo bacteriano normal. Los antimicrobianos que actan en esta estructura se comportan como bactericidas, incluso en bacterias en reposo, y pueden tener alta toxicidad sobre las clulas humanas, al compartir algunos componentes de la membrana citoplsmica. A este grupo pertenecen las polimixinas, los lipoptidos, los antibiticos polinicos (activos frente a hongos) y 2 grupos de escaso inters clnico (ionforos y formadores de poros). - Polimixinas Son antibiticos polipeptdicos, cclicos y policatinicos, con una cadena de cido graso unido al pptido y se comportan como detergentes catinicos. Tiene una parte hidroflica (el pptido) con alta carga positiva que por atraccin electrosttica se une a la superficie de la membrana, cuya carga neta es negativa. Por otro lado, el extremo lipoflico (la cadena lateral de cido graso) por interacciones hidrofbicas se une a los fosfolpidos de la membrana. Como resultado se desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su permeabilidad, con la prdida de metabolitos esenciales 15. La mayor presencia de fosfolpidos en la membrana de las bacterias gramnegativas hace que stas sean ms sensibles que las grampositivas a la accin de estos agentes. Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes. No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp., Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia. - Daptomicina La daptomicina es un lipopptido cclico de reciente introduccin en clnica que posee una gran actividad frente a bacterias grampositivas. Acta en la membrana citoplsmica de las bacterias grampositivas, sin entrar en la clula, y se produce una rpida despolarizacin de la membrana con alteracin del potencial

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elctrico y salida de iones potasio exterior. Como consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la sntesis proteica y de cidos nucleicos, que provoca la muerte bacteriana. La daptomicina es una gran molcula cclica peptdica (parte hidroflica), al que se une una cadena lateral de cido graso (parte lipoflica). Se sabe que su actividad antibacteriana depende de la presencia de iones de calcio que es ptima a las concentraciones normales presentes en suero (50 mg/l). Probablemente, el calcio favorece la unin de la parte lipoflica de la molcula de daptomicina a la membrana citoplsmica, donde la estructura de la daptomicina presentar cambios conformacionales que provocar su insercin en la membrana citoplsmica. La unin de varias molculas en la membrana forma canales por los que saldrn los iones potasio. El resultado es una potente actividad bactericida, con efecto postantibitico. Su espectro antimicrobiano se reduce a las bacterias grampositivas, ya que no puede atravesar la pared de los gramnegativos. - Ionforos y formadores de poros Los ionforos son antibiticos polipeptdicos cclicos como la valinomicina o las tirocidinas A y B. Estos compuestos tiene una estructura circular peculiar, es hidrofbica en el exterior e hidroflica o polar en el interior. Los ionforos incorporan cationes monovalentes en su interior, y les permite cruzar la bicapa lipdica. La penetracin elevada de potasio altera el potencial elctrico y el gradiente qumico existente en la membrana, alterando su funcin. Los antibiticos formadores de poros incluyen las gramicidinas, que a diferencia de los ionforos, son cadenas lineales de aminocidos (polipptidos acclicos) con un mecanismo de accin distinto. Varias molculas de gramicidina se acomodan una sobre otra, enroscndose y formando un tnel que atraviesa la membrana, constituyendo un poro que permite el paso selectivo de molculas segn su tamao y caractersticas. La gramicidina se encuentra en formulaciones tpicas para tratamiento de conjuntivitis bacterianas, y resulta efectiva frente a bacterias grampositivas. Es un agente hemoltico potente, y su alta toxicidad lo descarta para uso sistmico. Adems se inactiva en suero y lquidos orgnicos.

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BIBLIOGRAFA http://www.microinmuno.qb.fcen.uba.ar/SeminarioAntibioticos2.htm http://zl.elsevier.es/es/revista/enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28/mecanismosaccion-los-antimicrobianos-13132723-formacion-medica-continuada-2009 http://www.agro.unlpam.edu.ar/catedras-pdf/AGENTES-ANTIMICROBIANOS.pdf http://www.monografias.com/trabajos81/generalidades-uso-antimicrobianos/generalidades-usoantimicrobianos2.shtml

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